JP2000512991A - 新規な形のｎ’ｎ―ジアセチルシスチン有機塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規なＮ,Ｎ'−ジアセチルシスチン水和物塩、並びに、その製造法を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な形のＮ'Ｎ−ジアセチルシスチン有機塩 本発明は、新規なＮ,Ｎ−ジアセチルシスチン塩水和物およびその製造法に関 する。発明の背景 Ｎ−アセチル−Ｌ−システインは周知の化合物であり、慢性閉塞性肺疾患およ び慢性気管支炎の治療薬として使用されている。最初の特許は１９６４年（ＧＢ 954268）に提出されたが、この化合物の作用機構は確立されていない。また、Ｎ −アセチル−Ｌ−システインの対応するジスルフィドであるＮ,Ｎ−ジアセチル −Ｌ−シスチン、すなわちＬ−DiNACは強力な免疫賦活剤としての効果があり(Ｓ Ｅ特許出願第9002067-8)、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムまたは２,２' −ジチオビスエタノールなどの現代の免疫賦活剤と同程度の活性を示す。 DiNACの有機塩基との特定の塩は、非吸湿性および結晶性が組み合わされた望 ましい特性を示すため、固体形でこれらの塩を単離し調剤することができる。こ れらは、易結晶性、非吸湿性および化学的安定性、並びに、DiNACの免疫調節活 性を有するという利点があり、従って、医学的に有用である。これらの塩は、Ｗ Ｏ93/11104に記載されている。 有機塩基とＮ,Ｎ−ジアセチルシスチン（DiNAC）から構成される塩は、一般的 に、各々、溶媒または溶媒混合物中に溶解または拡散させた、上記に定義したDi NACと有機塩基を混合物することにより製造される。水、アルコール、グリコー ル、ケトン、アミド、スルホキシドまたは他の極性溶媒などの溶媒を使用し得、 溶媒混合物もまた使用し得る。塩は、反応混合物から直接沈殿させるか、または より極性の低い溶媒の添加により、蒸発により、または凍結乾燥により得られる 。反応は、媒体中における溶解度により、高温または室温で実施する。代案とし て、塩は、また、水溶液またはアルコール溶液中で、適当なＮ−アセチル−シス テイン塩を酸化し、次いで、上記のように沈殿させることによっても製造するこ とができる。酸化は、例えば、過酸化水素またはハロゲンを用いて化学的 に、または電気化学的に実施し得る。 上記の方法により、無水形のDiNAC有機塩が得られる。発明の開示 我々は、今回、新規なＮ,Ｎ'−ジアセチルシスチンの特定の塩の水和物を製造 した。本発明は、１つの実施態様において、式 ［式中、 Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンはＤ−、Ｌ−またはメソ形であるか、またはその任 意の混合形であり、 Ｒ⁺はリジン、アンモニアまたはＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプ ロトン付加形であり、 ｘは１、１.５または２であり、これはそれぞれ、一水和物、セスキ水和物、お よび二水和物を示し、 ただし、Ｒ⁺がＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプロトン付加形であ る場合、その場合だけ、ｘは１.５である］ を有するＮ,Ｎ'−ジアセチルシスチン水和物塩を提供する。 Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンは好ましくはＬ−形である。リジンは好ましくは Ｌ−リジンである。 別の実施態様において、本発明は、水和物塩を得る方法を提供する。この方法 は、リジン、アンモニアまたはＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、また はそのプロトン付加形の存在下、水溶液またはアルコール溶液中、好ましくは触 媒量のアルカリ金属水酸化物の存在下でのＮ−アセチルシステインの酸化、およ びアルコールまたはケトン、好ましくはエタノールまたはアセトンを含有する溶 媒を用いた水和物の結晶化が含まれる。 水和物塩が、二水和物またはセスキ水和物である場合、結晶化は、アルコール 、好ましくはエタノールを含有する溶媒を用いて実施する。水和物塩がリジニウ ム 一水和物である場合、結晶化は、アルコール、好ましくはエタノールを含有する 溶媒を用いて実施し、水和物塩がアンモニウム一水和物である場合、結晶化は、 ケトン、好ましくはアセトンを含有する溶媒を用いて実施する。 特に、ジ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチネートの水和物形は、例え ば、水溶液またはアルコール溶液中、リジンまたはリジンのプロトン付加形を含 む塩および触媒量のアルカリ金属水酸化物の存在下、Ｎ−アセチルシステインを 酸化し、次いで、 ａ）一水和物リジン塩を得るために、好ましくは約４５℃の温度でその水溶液を エタノールに加えることにより生成物を結晶化する； ｂ）二水和物塩を得るために、約６０℃またはそれ以下の温度でエタノールをそ の水溶液に添加することにより、または約６０℃以下、例えば約２０℃またはそ れ以下の温度で、生成物の水溶液をエタノールと水の混合物に添加することによ り生成物を結晶化することで製造し得る。 Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンのリジン塩の一水和物形は準安定であるが、二水 和物形は安定であり、特に吸入装置での使用に適している。 ジ−アンモニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチネートの水和物形は、例えば、 水溶液中、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの存在下、またはアンモニアの プロトン付加形を含む他の塩および触媒量のアルカリ金属水酸化物の存在下、Ｎ −アセチルシステインを酸化し、 ａ）一水和物塩を得るために、アセトンを添加することにより生成物を結晶化す る、 ｂ）二水和物塩を得るために、エタノールをその水溶液に添加することにより生 成物を結晶化することにより製造し得る。 上記の二水和物アンモニウム塩の結晶化は、好ましくは、約４０℃ないし約８ ０℃、好ましくは約４０℃ないし約７８℃、例えば約７８℃の温度で実施する。 別の二水和物アンモニウム塩の結晶化法は、酸化した生成物をエタノールと水 の混合物に加えることである。 ジ−Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン・セスキ水和物は、例えば、水 溶液またはアルコール溶液中、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンまたは Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプロトン付加形を含む塩および触媒 量のアルカリ金属水酸化物の存在下、Ｎ−アセチルシステインを酸化し、次いで 、エタノールを加え、０−５℃で放置して結晶化させることにより製造し得る。 「触媒量」は、微量のアルカリ金属水酸化物、好ましくはＮ−アセチル−Ｌ− システインに対して少なくとも０.００１モル等量、または０.０１または０.１ モル等量以下を使用することを意味する。 好ましくは、０.５モル等量以上は使用しない。本発明の１つの実施態様にお いて、約０.１モル等量のアルカリ金属水酸化物を使用する。 適当なアルカリ金属水酸化物は、例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウ ム水酸化物である。酸化は、例えば、過酸化水素またはハロゲンを用いて化学的 に、または電気化学的に実施し得る。 本発明の水和物塩は、免疫調節活性を示し、例えば、免疫応答アネルギーまた は異常な免疫応答または宿主応答の無効が疑われる疾患の治療に使用し得る。か かる疾患には、ＷＯ93/11104に記載の疾患が含まれ、これは引用して本明細書に 取りこむ。例えば、この水和物塩による治療が奏効する疾患には、慢性気管支炎 、悪性疾患および慢性感染がある。水和物塩の免疫応答調節能は、ＷＯ93/11104 に記載の、マウスにおける動物遅延型過敏症（ＤＴＨ）試験において説明するこ とができる。この水和物塩は慢性Ｂ型および／またはＣ型肝炎感染の治療に有用 であり、これは、例えばConnell et al.により記載されたLeishmaniaモデルにお けるＴＨ−１型応答の強化により説明することができる (N.Connell,E.MedinaAcosta,W.McMaster,B.Bloom and D.Russell,1993,リーシュ マニア表面プロテイナーゼを発現する組換えバチルスCalmette-Guerinを有する 皮膚リーシュマニア症に対する効果的免疫感作、p.63、Proc.Natl.Acad.Sci.USA ,90:11473)。 新規な水和物塩は、例えば、乾燥粉末吸入器または加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ ）からの吸入投与用に調剤することができ；また、経口、局所または非経口投与 用にも調剤できる。製剤には、医薬的に許容される担体が含まれていてもよい。 本発明の水和物塩は、例えば、乾燥粉末、エアゾール、錠剤、コーティング錠 、ゼラチンカプセルおよび溶液などの種々の剤形をとることができる。 乾燥粉末吸入器からの吸入用製剤の調製において、本発明の水和物塩を、例え ば、医薬的に許容される希釈剤または担体と組合せ、吸入可能な粒子形で提供し 得る。 ｐＭＤＩからの吸入用製剤の調製において、本発明の水和物塩を、所望により 共溶媒および／または１つ以上の医薬的に許容される界面活性化剤または他の添 加剤と共に、適当な噴霧剤中に溶解または懸濁し得る。 錠剤、コーティング錠およびゼラチンカプセル剤の調製において、本発明の水 和物塩は、医薬的に許容される物質、例えば、ラクトース、デンプン、リン酸二 カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース 誘導体、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびステアリン酸またはその塩と組 合せることができる。 経口溶液の調製において、適当な添加剤は、水、サッカロース、グルコース、 ソルビトール、フルクトースまたはキシリトールである。 製剤は、記載の添加剤の他にも、保存剤、安定化剤、粘度調節剤、乳化剤、甘 味剤、着色剤、香料、浸透圧調節剤、緩衝剤または抗菌剤を含有することができ る。それらはまた、他の治療に有効な物質も含むことができる。 本発明は下記の制約のない実施例により説明する。実施例１ ジ−Ｌ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート一水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン(５０.０ｇ、１.０等量)、Ｌ−リジン一水和物 (５０.５g、１.０等量)、水酸化カリウム（１.６g、０.０８等量）および精製水 （７５ｍＬ）を混合し、溶液が透明となるまで撹拌した。次いで、過酸化水素（ ３５％溶液、０．５等量）を、添加する間、温度を約２０℃ないし約４０℃に維 持しつつ滴下しながら加えた。溶液を４５℃に加熱し、エタノール（１５００ｍ Ｌ）を加えた。４５℃で１時間撹拌した後、結晶を濾別すると、７１g（７０％ ）の表題物質が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルで、下記のピークが示された：¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)：δ４.５０(dd,２Ｈ)、３.７５(t,２Ｈ)、３.２６(dd,２Ｈ )、３.０３(t,４Ｈ)、２.９６(dd,２Ｈ)、２.０６(s,６Ｈ)、１.８４−１.９ ６(m,４Ｈ)、１.７３(４重線,４Ｈ)、１.３５−１.６０(m,４Ｈ)。¹³ Ｃ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)：δ１７７.６、１７５.５、１７４.４、６７.３、５５.２ 、５４.９、４０.７、３９.８、３０.７、２７.２、２２.７、２２.２。 ２θが１−４０°において測定した生成物の粉末Ｘ線回折図で、一水和物の特 徴である下記のピークが示された： 角度 ｄ−値 強度 ［°２θ］ CuKα¹ ［Å］ ４.６８ １８.８７ 強い ５.３０ １６.６６ 強い ６.５４ １３.５０ 非常に強い ７.５０ １１.７９ 非常に強い １０.５６ ８.３７ 強い １３.９７ ６.３３ 強い １４.２４ ６.２１ 強い １８.６６ ４.７５ 強い １９.４６ ４.５６ 強い ２０.１５ ４.４０ 非常に強い ２１.１７ ４.１９ 強い ２２.３３ ３.９８ 強い ２２.５９ ３.９３ 強い ２２.８１ ３.９０ 強い ２３.０５ ３.８６ 強い ２３.３８ ３.８０ 強い ２３.８０ ３.７４ 強い カール−フィッシャー滴定により、２.８％(w/w)の水が示され、これは理論値 と一致する。実施例２ ジ−Ｌ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート二水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン(５０.０g、１.０等量)、Ｌ−リジン一水和物( ５０.５g、１.０等量)、水酸化カリウム（１.６g、０.０８等量）および精製水 （７５ｍＬ）を混合し、溶液が透明になるまで撹拌した。次いで、過酸化水素（ ３５％溶液、０.５等量）を、添加する間、温度を約２０℃ないし約４０℃に維 持しつつ滴下しながら加えた。 次いで、二水和物を、各々下記の方法を用いて、上記の溶液から結晶化させた ： １）溶液を６０℃で８００mlのエタノールに加えた。３時間撹拌した後、結晶を 濾別すると、７４g（７０％）の表題物質が得られた。 ２）溶液を１０％の水を含有する８００mlのエタノールに２０℃にて加えた。１ ０時間撹拌した後、結晶を濾別すると６６.５g（６３％）の表題物質が得られた 。¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲは一水和物のものと一致した。 ２θが１−４０°において測定した生成物の粉末Ｘ線回折図で、二水和物の特 徴である下記のピークが示された： 角度 ｄ−値 強度 ［°２θ］ CuKα¹ ［Å］ ９.４４ ９.３６ 非常に強い １０.９３ ８.０９ 強い １６.７０ ５.３１ 強い １７.３８ ５.１０ 強い １７.６２ ５.０３ 強い １７.９９ ４.９３ 非常に強い ２０.０１ ４.４３ 強い ２１.９５ ４.０５ 強い ２２.６６ ３.９２ 強い ２４.１１ ３.６９ 強い ２４.３４ ３.６５ 強い ２４.６４ ３.６１ 強い ２５.２７ ３.５２ 非常に強い ２５.９３ ３.４３ 強い カール−フィッシャー滴定により、５.５％(w/w)の水が示され、これは理論値 と一致する。実施例３ ジ−アンモニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート一水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（５０g、１.０等量）および精製水（４２ｍＬ ）を１５分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２５％溶液、２４ｍＬ、１.１５ 等量）を２０分間かけて滴下しながら加えた。得られた透明な溶液に、過酸化水 素（１４.６ｍＬ、１.０等量）を、温度が５０℃を超えないように維持しつつ、 ３０分間かけて加えた。アセトン（１９０ｍＬ）をゆっくりと（３０分間かけて ）加え、結晶化させた。スラリーを０℃で１６時間撹拌しながら放置し、次いで 、結晶を濾別し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると２８.８g（５１ ％）の表題物質が得られた。 一水和物のＸＲＤ値は下記の通りであった： 角度 ｄ−値 強度 ［°２θ］ CuKα¹ ［Å］ ６.００ １４.７３ 弱い ９.３１ ９.４９ 非常に弱い １１.４８ ７.７１ 中程度 １１.９９ ７.３７ 非常に強い １３.９７ ６.３４ 非常に弱い １８.０１ ４.９２ 中程度 １８.５１ ４.７９ 非常に弱い １８.７７ ４.７３ 非常に弱い １９.３９ ４.５８ 弱い ２０.５７ ４.３１ 弱い ２２.２１ ４.００ 弱い ２２.７８ ３.９０ 弱い ２３.０４ ３.８６ 中程度 ２３.８６ ３.７３ 弱い ２５.１５ ３.５４ 中程度 ２５.９１ ３.４４ 弱い ２７.７１ ３.２２ 非常に弱い ２８.１４ ３.１７ 非常に弱い ２８.８４ ３.０９ 非常に弱い ３０.２４ ２.９５ 弱い ３３.５７ ２.６７ 非常に弱い ３４.１６ ２.６２ 非常に弱い ３４.８５ ２.５７ 非常に弱い ３６.４５ ２.４６ 非常に弱い実施例４ ジ−アンモニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート二水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（５０g、１.０等量）および精製水（４２ｍＬ ）を１５分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２５％溶液、２４ｍＬ、１.１５ 等量）を２０分間かけて滴下しながら加えた。得られた透明な溶液に、過酸化水 素（１４.６ｍＬ、１.０等量）を、温度が５０℃を超えないように維持しつつ、 ３０分間かけて加えた。次いで、溶液を、４０−７８℃で４５分間かけてゆっく りとエタノール（１７０ｍＬ）に加えた。添加終了後、温度を０−５℃に下げて 、結晶を沈殿させた。濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると 、１２.９g（２２％）の表題物質が得られた。 一水和物のＸＲＤ値は下記の通りであった： 角度 ｄ-値 強度 ［°２０］ CuKα¹ ［Å］ ６.２８ １４.０６ 弱い ７.４０ １１.９４ 弱い ７.６７ １１.５２ 中程度 １１.６３ ７.６１ 中程度 １３.６１ ６.５０ 弱い １３.８８ ６.３８ 非常に弱い １４.６１ ６.０６ 非常に弱い １４.８６ ５.９６ 非常に弱い １５.０２ ５.９０ 非常に弱い １５.６０ ５.６８ 非常に弱い １５.８７ ５.５８ 弱い １７.１５ ５.１７ 弱い １８.６９ ４.７５ 中程度 １９.１３ ４.６４ 弱い ２２.２０ ４.００ 中程度 ２３.９６ ３.７１ 非常に弱い ２４.３５ ３.６５ 非常に弱い実施例５ ジ−Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ− シスチネート・セスキ水和物 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（５０g、１.０等量)、精製水(７５ｍＬ)、水 酸化カリウム（１.８g、０．１等量）およびＮ−ベンジル−２−フェニルエチル アミン（６４.６g、２.０等量）を約２５℃で混合した。混合物に、過酸化水素 を冷却しながら加え、反応温度を２５−３０℃に維持した。次いで、エタノール （１７７ｍＬ）を加え、得られた混合物を一晩０−５℃で放置して結晶化させた 。得られた結晶を濾別し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると１７ .２g（１０％）の表題化合物が得られた。 セスキ水和物のＸＲＤ値は下記の通りであった。 角度 ｄ−値 強度 ［°２θ］ CuKα¹ ［Å］ ６.２０ １４.２６ 強い ９.６３ ９.１８ 強い １０.０１ ８.８３ 中程度 １２.４２ ７.１２ 非常に弱い １２.７８ ６.９２ 弱い １３.６１ ６.５０ 中程度 １４.９２ ５.９３ 弱い １５.２２ ５.８２ 弱い １５.８３ ５.５９ 非常に弱い １６.５４ ５.３６ 中程度 １７.３５ ５.１１ 弱い １８.６７ ４.７５ 強い １９.２６ ４.６０ 強い ２０.４９ ４.３３ 強い ２０.８３ ４.２６ 中程度 ２１.４７ ４.１４ 強い ２１.８２ ４.０７ 中程度 ２２.０５ ４.０３ 中程度 ２３.１８ ３.８３ 中程度 ２３.８５ ３.７３ 非常に弱い ２４.２３ ３.６７ 中程度 ２５.６８ ３.４７ 非常に弱い ２６.０１ ３.４２ 非常に弱い ２６.１１ ３.４１ 非常に弱い ２７.８９ ３.２０ 中程度 ２９.１６ ３.０６ 弱い ３１.０８ ２.８８ 非常に弱い ３３.１２ ２.７０ 非常に弱い ３３.４９ ２.６７ 非常に弱い ３５.１９ ２.５５ 非常に弱い ３６.２０ ２.４８ 非常に弱い ３７.４４ ２.４０ 非常に弱い Ｘ線回折図にはまた、数個の中程度、弱いおよび非常に弱いピークが含まれて いるが、明瞭にするために削除した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年６月１７日（１９９８．６．１７） 【補正内容】 １．水和物塩は、式 ［式中、 Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンはＤ−、Ｌ−またはメソ形であるか、またはその任 意の混合形であり、 Ｒ⁺はリジンのプロトン付加形であり、二水和物を示す］ を有するものである、Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチン水和物塩。 ２．Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンはＬ−形である、請求項１に記載の水和物塩。 ３．塩は、ジ−Ｌ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート二水和 物から選択する、請求項１に記載の水和物塩。 ４．（ａ）ｉ）Ｎ−アセチルシステイン、ii）リジン、またはそのプロトン付加 形、iii）溶媒(この溶媒は水またはアルコールである)、およびiv）所望により 、触媒量のアルカリ金属水酸化物からなる第一溶液を準備し； （ｂ）酸化剤を溶液に加え； （ｃ）第一溶液に、エタノールを含有する第二溶液を加えるか、または第一溶液 を、エタノールと水の混合物を含む第二溶液に加える（ただし、Ｒ⁺はリジンの プロトン付加形であり、ｘは２である）ことを含む、水和物塩が、式、 ［式中、 Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンはＤ−、Ｌ−またはメソ形であるか、またはその任 意の混合形であり、 Ｒ⁺はリジンのプロトン付加形であり、二水和物を示す］ を有するものである、Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチン水和物塩の製造法。 ５．有効成分として請求項１−３のいずれか１つに記載の水和物塩を含む治療組 成物。 ６．乾燥粉末吸入器からの吸入投与用に調剤した、請求項５に記載の治療組成物 。 ７．免疫調節活性を有する医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１つ に記載の水和物塩の使用。 ８．慢性気管支炎治療用医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１つに 記載の水和物塩の使用。 ９．悪性疾患治療用医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１つに記載 の水和物塩の使用。 １０．慢性感染治療用医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１つに記 載の水和物塩の使用。 １１．慢性Ｂ型および／またはＣ型肝炎感染の治療用医薬品の製造における、請 求項１−３のいずれか１つに記載の水和物塩の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 319/24 Ｃ０７Ｃ 319/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水和物塩は、式 ［式中、 Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンはＤ−、Ｌ−またはメソ形であるか、またはその任 意の混合形であり、 Ｒ⁺はリジン、アンモニアまたはＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプ ロトン付加形であり、 ｘは１、１.５または２であり、これはそれぞれ、一水和物、セスキ水和物、お よび二水和物を示し、 ただし、Ｒ⁺がＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプロトン付加形であ る場合、その場合だけ、ｘは１.５である］ を有するものである、Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチン水和物塩。 ２．Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンはＬ−形である、請求項１に記載の水和物塩。 ３．塩は、ジ−Ｌ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート一水和 物およびジ−Ｌ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート二水和物 からなる群から選択する、請求項１に記載の水和物塩。 ４．（ａ）ｉ）Ｎ−アセチルシステイン、ii）リジン、アンモニアまたはＮ−ベ ンジル−２−フェニルエチルアミンまたはそのプロトン付加形、iii）溶媒(この 溶媒は水またはアルコールである)、およびiv）所望により、触媒量のアルカリ 金属水酸化物からなる第一溶液を準備し； （ｂ）酸化剤を溶液に加え； （ｃ）（ｉ）第一溶液を第二溶液に加えるか(ただし、第二溶液は、エタノール を含み、Ｒ⁺はリジンのプロトン付加形であり、ｘは１である)；または （ii）第一溶液に第二溶液を加えるか(ただし、第二溶液はアセトンを含み、Ｒ⁺ はアンモニアのプロトン付加形であり、ｘは１である)；または （iii）第一溶液に、エタノールを含有する第二溶液を加えるか、または第一溶 液を、エタノールと水の混合物を含む第二溶液に加えるか(ただし、Ｒ⁺はリジン またはアンモニアのプロトン付加形であり、ｘは２である)；または （iv）第一溶液に第二溶液を加える（ただし、第二溶液はエタノールを含み、Ｒ⁺ はＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプロトン付加形であり、ｘは１. ５である）ことを含む、水和物が、式、 ［式中、 Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチンはＤ−、Ｌ−またはメソ形であるか、またはその任 意の混合形であり、 Ｒ⁺はリジン、アンモニアまたはＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプ ロトン付加形であり、 ｘは１、１.５または２であり、これはそれぞれ、一水和物、セスキ水和物、お よび二水和物を示し、 ただし、Ｒ⁺がＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンのプロトン付加形であ る場合、およびその場合に限定して、ｘは１.５である］ を有するものである、Ｎ,Ｎ'−ジアセチルシスチン水和物塩の製造法。 ５．段階(ｃ)(ｉ)を実施する、請求項４に記載の方法。 ６．段階(ｃ)(ii)を実施する、請求項４に記載の方法。 ７．段階(ｃ)(iii)を実施する、請求項４に記載の方法。 ８．段階(ｃ)(iv)を実施する、請求項４に記載の方法。 ９．有効成分として請求項１−３のいずれか１つに記載の水和物塩を含む治療組 成物。 １０．乾燥粉末吸入器からの吸入投与用に調剤した、請求項９に記載の治療組成 物。 １１．免疫調節活性を有する医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１ つに記載の水和物塩の使用。 １２．慢性気管支炎治療用医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１つ に記載の水和物塩の使用。 １３．悪性疾患治療用医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１つに記 載の水和物塩の使用。 １４．慢性感染治療用医薬品の製造における、請求項１−３のいずれか１つに記 載の水和物塩の使用。 １５．慢性Ｂ型および／またはＣ型肝炎感染の治療用医薬品の製造における、請 求項１−３のいずれか１つに記載の水和物塩の使用。 １６．ジ−Ｌ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート一水和物。 １７．ジ−Ｌ−リジニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート二水和物。 １８．ジ−アンモニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート一水和物。 １９．ジ−アンモニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル−Ｌ−シスチネート二水和物。 ２０．ジ−Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミニウム−Ｎ,Ｎ'−ジアセチル −Ｌ−シスチネート・セスキ水和物。