JPH0476995B2 - - Google Patents
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- JPH0476995B2 JPH0476995B2 JP57142228A JP14222882A JPH0476995B2 JP H0476995 B2 JPH0476995 B2 JP H0476995B2 JP 57142228 A JP57142228 A JP 57142228A JP 14222882 A JP14222882 A JP 14222882A JP H0476995 B2 JPH0476995 B2 JP H0476995B2
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- methyl
- salt
- glucamine
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- oxothieno
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は塩基対酸分子割合１：１をもつ３，４
−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−メチルプロ
ピル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンの酸付加塩に関する。 本発明の化合物は一般に生体に影響を与える治
療型化合物薬品として分類される。本発明の塩の
酸成分はコード番号MJ12175とされ次の構造式： によつて表わされる。 D.L.テンプルJr.の米国特許第4054656号および
4159377号はMJ12175の製法、そのアレルギー治
療剤としての用途およびそのカリウム塩について
記載している。後者の特許はその改良された水溶
性によつて有利であるが、その溶液がアルカリ性
PHのため鼻注入には好ましくない。それに記載の
とおりMJ12175は酸又はその金属塩の形でアレル
ギー治療目的に使用できる。したがつてその例に
はアルカリ金属、ナトリウム又はカリウムの塩が
ある。治療目的においてアレルギー治療剤で急速
な応答をえるには粘膜に局部投与できる投薬形態
が必要である。一般にこれには非刺戟性溶液又は
乾燥粉末の様な薬剤が必要である。例えば鼻に注
入の様な場合薬量調節が容易なので溶液が好まし
い。 したがつて本発明の主目的は局所投与できるア
レルギー治療剤MJ12175の水溶性安定性な製薬上
許容される形態を提供することにある。本発明の
他の目的は鼻注入に適する即時型過敏反応を防ぐ
に有効な量の３，４−ジヒドロ−５−メチル−６
−（２−メチルプロピル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ
−メチル−Ｄ−グルカミン塩を含む製薬担体液よ
り成る稀釈液を提供することにある。 上記のとおり本発明は酸対塩基分子比が各１：
１当量比であるMJ12175とＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンより成るアミン塩に関する。 限られた溶解度、安定性不良、および組織刺戟
が問題となる程生理学的PH（7.4）からはなれた
PH範囲のためMJ12175の普通の多くの製薬上許容
されるアミン塩は上述の用途に適していない。 次表はMJ12175の種々の塩の室温（約25℃）に
おける溶解度とPHを示している。
−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−メチルプロ
ピル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンの酸付加塩に関する。 本発明の化合物は一般に生体に影響を与える治
療型化合物薬品として分類される。本発明の塩の
酸成分はコード番号MJ12175とされ次の構造式： によつて表わされる。 D.L.テンプルJr.の米国特許第4054656号および
4159377号はMJ12175の製法、そのアレルギー治
療剤としての用途およびそのカリウム塩について
記載している。後者の特許はその改良された水溶
性によつて有利であるが、その溶液がアルカリ性
PHのため鼻注入には好ましくない。それに記載の
とおりMJ12175は酸又はその金属塩の形でアレル
ギー治療目的に使用できる。したがつてその例に
はアルカリ金属、ナトリウム又はカリウムの塩が
ある。治療目的においてアレルギー治療剤で急速
な応答をえるには粘膜に局部投与できる投薬形態
が必要である。一般にこれには非刺戟性溶液又は
乾燥粉末の様な薬剤が必要である。例えば鼻に注
入の様な場合薬量調節が容易なので溶液が好まし
い。 したがつて本発明の主目的は局所投与できるア
レルギー治療剤MJ12175の水溶性安定性な製薬上
許容される形態を提供することにある。本発明の
他の目的は鼻注入に適する即時型過敏反応を防ぐ
に有効な量の３，４−ジヒドロ−５−メチル−６
−（２−メチルプロピル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ
−メチル−Ｄ−グルカミン塩を含む製薬担体液よ
り成る稀釈液を提供することにある。 上記のとおり本発明は酸対塩基分子比が各１：
１当量比であるMJ12175とＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンより成るアミン塩に関する。 限られた溶解度、安定性不良、および組織刺戟
が問題となる程生理学的PH（7.4）からはなれた
PH範囲のためMJ12175の普通の多くの製薬上許容
されるアミン塩は上述の用途に適していない。 次表はMJ12175の種々の塩の室温（約25℃）に
おける溶解度とPHを示している。
【表】
表１に示されたMJ12175のアミン塩は塩の４％
水溶液とするに十分な水量中のMJ12175懸濁液中
にアミンを加えて先づその場で製造した。表１の
No.４から８の塩の場合の様にアミン添加により沈
澱が生じた場合（比較的非溶解性を示している）
PHは測定しなかつた。その場で生成された他の塩
においては溶液がえられたが、分離された４塩
（No.２，３，９および11）は再溶解において溶解
度４％以下であつたので上記溶液の過飽和ができ
たと思われる。精製すると３種の分離塩は安定結
晶性物質の様であつたが、第４のNo.11塩は非結晶
性タールのままであつた。３結晶性塩は放置によ
つて固体が溶液からその場で沈澱する少ない例で
あつた。MJ12175の３結晶性単離アミン塩のうち
グルカミン塩が水溶解度とPH基準に最適合してい
る。更にグルカミン塩について研究の結果その水
溶液の長期間にわたる安定性が証明された。第１
の試験が示すとおり、種々のアミン塩の適合性は
水溶解度とPHに基づいて予言できない。 MJ12175のグルカミン塩の製法はMJ12175をア
ルコールに懸濁させ懸濁液をＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンの熱アルコール性溶液を処理することよ
り成る。連続撹拌と過して酸対塩基比率１：１
を含む純塩生成物がえられる。 上記の望む溶解度の他にこの塩によつて示され
る物理的適合性とPH性質その他の物理的性質は塩
を局所投与用の緩衝溶液に生成するに何の問題も
ない程である。 局所投与用に好ましい溶液は5.0乃至8.0のPH範
囲内に緩衝され約0.2乃至約1.2％（Ｗ／Ｖ）濃度
のMJ12175グルカミン塩を含む保存水溶液であ
る。この溶液はメチルプラバン、プロピルプラバ
ン、フエニルエチルアルコールおよびベンジルア
ルコールの様な防腐剤；シトレイト、ホスフエイ
トおよびアセテイトの様な緩衝剤；エチレンジア
ミン、４酢酸塩；ビス−（２−ヒドロキシエチル）
グリシンおよび酒石酸の様なキレート剤；および
重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびスス
テイン塩酸塩の様な酸化防止剤を含んでもよい。
これら製薬添加剤はこの種の製品にしばしば使わ
れる。 MJ12175のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩はま
た他の投薬形態を用いて投与できる。この塩はハ
ロカーボン又は炭化水素発射系に溶解又は懸濁さ
せられまた一定服用量エーロゾル容器につめられ
る。この投薬形態には共溶剤、表面活性剤、およ
び懸濁剤も含まれる。この塩はまた適当な粒子径
をもつグルカミン塩の適当量と混合した不活性成
分の混合物より成る吸入用粉末として粉末吸入器
によつて投与できる。 次の実施例は本発明を例証するものであるが、
本発明を限定するものではない。 実施例 １ MJ12175カルボン酸、３，４−ジヒドロ−５−
メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−２−カ
ルボン酸の製造 40℃の水1.1中に２カリウム３，４−ジヒド
ロ−５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−
カルボキシレイト水化物37.6ｇ（0.01モル）の溶
液を活性炭５ｇと処理し過した。液を35−38
℃に保ちこれに0.5の水中に37％塩酸21mlの溶
液を３時間にわたり添加撹拌した。混合物を更に
２時間撹拌後固体を過捕集し水洗し風乾して灰
白色生成物26.5ｇをえた。融点140.5−141.5（分
解）生成物を250mlのメタノール中にスラリとし
淡黄色がなくなつた。過し風乾した。IRと
NMRの結果はMJ12175の構造と一致した。 C12H14N2O3S・H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，50.69；Ｈ，5.67；Ｎ，9.85；
H2O，6.34 測定値：Ｃ，50.87；Ｈ，5.65；Ｎ，10.00；
H2O，5.19。 上記実施例に用いたMJ12175の２カリウム塩は
前記テンプルの米国特許第4159377号の方法97に
記載の方法によつてえることができる。上記特許
は参考のため本明細書に加えておく。 実施例 ２ MJ12175グルカミン塩、３，４−ジヒドロキシ
−５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２
−カルボン酸 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
の製造 実施例１の生成物MJ12175 48.2ｇ（0.18モル）
を25℃のメタノール1.5中に撹拌した。騰とう
するメタノール300ml中にＮ−メチル−Ｄ−グル
カミン35.3ｇ（0.18モル）の溶液を上記メタノー
ル液中に一度に加え激しく撹拌した。殆んどの固
体がとけた後多量の沈澱が生じた。混合物を２時
間撹拌した後10℃に冷却した。固体を過捕集し
更にメタノールで洗い風乾し、白色固体75.5ｇを
えた。収率理論値の90.4％。融点180.5−182℃
（発泡を伴なう）。 C12H14N2O3S・C7H17NO3に対する分析値％： 計算値：Ｃ，49.45；Ｈ，6.77；Ｎ，9.10；
Ｓ，6.95。 測定値：Ｃ，49.47；Ｈ，6.84；Ｎ，9.06；
Ｓ，6.98。 NMR（DMSO−d6）：化学シフト（プロトン
数、多重性）−0.94（6.d）；1.85（１，ｍ）；2.40
（３，ｓ）；2.60（３，ｓ）；2.64（２，ｄ）；3.10
（２，ｍ）；3.52（４，ｍ）；3.71（１，ｍ）；3.97
（１，ｍ）；6.00（8.bs）。 IR（KBr）：1080、1370、1470、1570、1635、
1670、2900、2930、2960、3260、3370、および
3460cm-1。 実施例 ３ 局所鼻投与用溶液 本発明のMJ12175グルカミン塩は保存緩衝水溶
液として投与できる。MJ12175グルカミン塩の代
表的投与用溶液組成は下の表２に示されている。
水溶液とするに十分な水量中のMJ12175懸濁液中
にアミンを加えて先づその場で製造した。表１の
No.４から８の塩の場合の様にアミン添加により沈
澱が生じた場合（比較的非溶解性を示している）
PHは測定しなかつた。その場で生成された他の塩
においては溶液がえられたが、分離された４塩
（No.２，３，９および11）は再溶解において溶解
度４％以下であつたので上記溶液の過飽和ができ
たと思われる。精製すると３種の分離塩は安定結
晶性物質の様であつたが、第４のNo.11塩は非結晶
性タールのままであつた。３結晶性塩は放置によ
つて固体が溶液からその場で沈澱する少ない例で
あつた。MJ12175の３結晶性単離アミン塩のうち
グルカミン塩が水溶解度とPH基準に最適合してい
る。更にグルカミン塩について研究の結果その水
溶液の長期間にわたる安定性が証明された。第１
の試験が示すとおり、種々のアミン塩の適合性は
水溶解度とPHに基づいて予言できない。 MJ12175のグルカミン塩の製法はMJ12175をア
ルコールに懸濁させ懸濁液をＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンの熱アルコール性溶液を処理することよ
り成る。連続撹拌と過して酸対塩基比率１：１
を含む純塩生成物がえられる。 上記の望む溶解度の他にこの塩によつて示され
る物理的適合性とPH性質その他の物理的性質は塩
を局所投与用の緩衝溶液に生成するに何の問題も
ない程である。 局所投与用に好ましい溶液は5.0乃至8.0のPH範
囲内に緩衝され約0.2乃至約1.2％（Ｗ／Ｖ）濃度
のMJ12175グルカミン塩を含む保存水溶液であ
る。この溶液はメチルプラバン、プロピルプラバ
ン、フエニルエチルアルコールおよびベンジルア
ルコールの様な防腐剤；シトレイト、ホスフエイ
トおよびアセテイトの様な緩衝剤；エチレンジア
ミン、４酢酸塩；ビス−（２−ヒドロキシエチル）
グリシンおよび酒石酸の様なキレート剤；および
重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびスス
テイン塩酸塩の様な酸化防止剤を含んでもよい。
これら製薬添加剤はこの種の製品にしばしば使わ
れる。 MJ12175のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩はま
た他の投薬形態を用いて投与できる。この塩はハ
ロカーボン又は炭化水素発射系に溶解又は懸濁さ
せられまた一定服用量エーロゾル容器につめられ
る。この投薬形態には共溶剤、表面活性剤、およ
び懸濁剤も含まれる。この塩はまた適当な粒子径
をもつグルカミン塩の適当量と混合した不活性成
分の混合物より成る吸入用粉末として粉末吸入器
によつて投与できる。 次の実施例は本発明を例証するものであるが、
本発明を限定するものではない。 実施例 １ MJ12175カルボン酸、３，４−ジヒドロ−５−
メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−２−カ
ルボン酸の製造 40℃の水1.1中に２カリウム３，４−ジヒド
ロ−５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−
カルボキシレイト水化物37.6ｇ（0.01モル）の溶
液を活性炭５ｇと処理し過した。液を35−38
℃に保ちこれに0.5の水中に37％塩酸21mlの溶
液を３時間にわたり添加撹拌した。混合物を更に
２時間撹拌後固体を過捕集し水洗し風乾して灰
白色生成物26.5ｇをえた。融点140.5−141.5（分
解）生成物を250mlのメタノール中にスラリとし
淡黄色がなくなつた。過し風乾した。IRと
NMRの結果はMJ12175の構造と一致した。 C12H14N2O3S・H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，50.69；Ｈ，5.67；Ｎ，9.85；
H2O，6.34 測定値：Ｃ，50.87；Ｈ，5.65；Ｎ，10.00；
H2O，5.19。 上記実施例に用いたMJ12175の２カリウム塩は
前記テンプルの米国特許第4159377号の方法97に
記載の方法によつてえることができる。上記特許
は参考のため本明細書に加えておく。 実施例 ２ MJ12175グルカミン塩、３，４−ジヒドロキシ
−５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２
−カルボン酸 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
の製造 実施例１の生成物MJ12175 48.2ｇ（0.18モル）
を25℃のメタノール1.5中に撹拌した。騰とう
するメタノール300ml中にＮ−メチル−Ｄ−グル
カミン35.3ｇ（0.18モル）の溶液を上記メタノー
ル液中に一度に加え激しく撹拌した。殆んどの固
体がとけた後多量の沈澱が生じた。混合物を２時
間撹拌した後10℃に冷却した。固体を過捕集し
更にメタノールで洗い風乾し、白色固体75.5ｇを
えた。収率理論値の90.4％。融点180.5−182℃
（発泡を伴なう）。 C12H14N2O3S・C7H17NO3に対する分析値％： 計算値：Ｃ，49.45；Ｈ，6.77；Ｎ，9.10；
Ｓ，6.95。 測定値：Ｃ，49.47；Ｈ，6.84；Ｎ，9.06；
Ｓ，6.98。 NMR（DMSO−d6）：化学シフト（プロトン
数、多重性）−0.94（6.d）；1.85（１，ｍ）；2.40
（３，ｓ）；2.60（３，ｓ）；2.64（２，ｄ）；3.10
（２，ｍ）；3.52（４，ｍ）；3.71（１，ｍ）；3.97
（１，ｍ）；6.00（8.bs）。 IR（KBr）：1080、1370、1470、1570、1635、
1670、2900、2930、2960、3260、3370、および
3460cm-1。 実施例 ３ 局所鼻投与用溶液 本発明のMJ12175グルカミン塩は保存緩衝水溶
液として投与できる。MJ12175グルカミン塩の代
表的投与用溶液組成は下の表２に示されている。
【表】
塩
【表】
て
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
メチルプロピル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン塩。 ２ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの上記酸に対す
る分子比率が、１：１である特許請求の範囲第１
項に記載の塩。 ３ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
メチルプロピル）−４−オキソチエノ（２，３−
ｄ）ピリミジン−２−カルボン酸を溶媒に懸濁さ
せ、次いでＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの熱溶液
と、両反応剤が生成する塩が、１：１の酸−塩基
分子比を有するような量比にて、反応させること
を特徴とする、３，４−ジヒドロ−５−メチル−
６−（２−メチルプロピル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ
−メチル−Ｄ−グルカミン塩の製造法。 ４ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
メチルプロピル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン塩を含む、製薬担体液体より成る
即時型過敏反応を防ぐための鼻注入用溶液。 ５ 該グルカミン塩約0.2乃至約1.2％（Ｗ／Ｖ）
を含む、鼻に適用するための実質的に粘膜を刺激
しない緩衝された、請求項４記載の溶液。 ６ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
メチルプロピル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン塩を、製薬上許容しうる担体に溶
解させることを特徴とする、即時型過敏反応を防
ぐ鼻注入に好適な局所用溶液の製造法。 ７ 溶液が約0.2乃至約1.2％（Ｗ／Ｖ）の該塩を
含む、水性の緩衝された水溶液である、特許請求
の範囲第６項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/294,962 US4377583A (en) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid |
| US294962 | 1981-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5843976A JPS5843976A (ja) | 1983-03-14 |
| JPH0476995B2 true JPH0476995B2 (ja) | 1992-12-07 |
Family
ID=23135663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57142228A Granted JPS5843976A (ja) | 1981-08-21 | 1982-08-18 | Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン塩 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377583A (ja) |
| JP (1) | JPS5843976A (ja) |
| KR (1) | KR870001240B1 (ja) |
| AT (1) | AT381314B (ja) |
| AU (1) | AU558004B2 (ja) |
| BE (1) | BE894162A (ja) |
| CA (1) | CA1224465A (ja) |
| CH (1) | CH651569A5 (ja) |
| DE (1) | DE3231103A1 (ja) |
| DK (1) | DK164059C (ja) |
| ES (1) | ES8401074A1 (ja) |
| FI (1) | FI74965C (ja) |
| FR (1) | FR2511680B1 (ja) |
| GB (1) | GB2104521B (ja) |
| GR (1) | GR76250B (ja) |
| IE (1) | IE53804B1 (ja) |
| IT (1) | IT1149064B (ja) |
| LU (1) | LU84346A1 (ja) |
| MY (1) | MY8800122A (ja) |
| NL (1) | NL8203280A (ja) |
| PT (1) | PT75446A (ja) |
| SE (1) | SE453504B (ja) |
| ZA (1) | ZA826019B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753701A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-19 | University Of Kentucky | N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection |
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| US11571431B2 (en) * | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| MX2020010884A (es) * | 2018-04-17 | 2021-02-26 | Cardurion Pharmaceuticals Llc | Sales de meglumina de tienopirimidinas. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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