【発明の詳細な説明】
アベルメクチン（Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）化合物の製造
技術分野
本発明は、醗酵により誘導されるアベルメクチン産生物である一般式（ＩＩ）
のアベルメクチンＢ２化合物から一般式（Ｉ）のアベルメクチン化合物を調製す
る新規な改善された方法に関する。この一般式（Ｉ）のアベルメクチン化合物は
、抗寄生虫薬として価値があることが知られている。この方法は、全体の収率の
顕著な改善に帰する。
背景技術
従来技術によれば、抗寄生虫薬として価値があることが公知である特定の化合
物が既に述べられてきた。これらの中に含まれるものは、国際特許出願ＷＯ ９
４／１５９４４にビショップベルナードフランク(Bishop Bernard Frank)等によ
り、およびヨーロッパ特許出願ＥＰ０ ３７９ ３４１ Ａ２にフィッシャー，ミ
カエル Ｈ．(Fisher,Michael H.)等により述べられ特許請求されているようなア
ベルメクチン化合物である。しかしながら、上記の従来法による最終反応生成物
の収率は、常に満足が行くとは限らなかった。一般式（ＩＩ）のアベルメクチン
化合物を高収率で一般式（Ｉ）のアベルメクチン化合物に変換することが、本発
明の目的である。
発明の簡単な説明
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
｛ここで、Ｒ1は、Ｈまたはヒドロキシイミノ保護基であり；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-4
アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル（好ましくはＣ1 -4
アルキル)、Ｃ2-8アルケニル（好ましくはＣ2-5アルケニル）またはＣ3-8シク
ロアルキル（好ましくはシクロヘキシル）であり；Ｒ4は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アル
キルまたはＣ1-4アルコキシである｝を調製する方法であって、
（ａ）一般式（ＩＩ）の化合物：
と酸化剤とを反応させて５−オキソ化合物を形成し；
（ｂ）５−オキソ化合物と一般式Ｒ1−Ｏ−ＮＨ2の化合物（ここで、Ｒ1は、
Ｈまたはヒドロキシイミノ保護基である）とを反応させて５−イミノ化合物を形
成し；
（ｃ）５−イミノ化合物とチオノ炭化剤とを反応させて４”，２３−ビスチオ
ノカルボニルエステルを形成し；
（ｄ）４”，２３−ビスチオノカルボニルエステルと脱酸素剤とを反応させて
４”，２３−ジデオキシ化合物を形成し：そして
（ｅ）４”，２３−ジデオキシ化合物と酸とを反応させて一般式（Ｉ）の化合
物を形成する工程を含む、前記方法を提供する。
この方法は、Ｒ1がＨである場合、工程（ｂ）の後、ヒドロキシイミノ基を保
護するために、ハロトリフェニルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、ハ
ロトリメチルシラン、ハロ（ハロメチル）シラン、ハロアリルジメチルシラン、
ハロトリエチルシラン、ハロトリイソプロピルシラン、ハロ（３−シアノプロピ
ル）ジメチルシラン、ハロジメチルオクチルシラン、ハロトリベンジルシランま
たはハロトリヘキシルシラン等（好ましくはハロトリフェニルシラン）、および
トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
イミダゾール、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンを加えることを更に
含む。また、工程（ｅ）の反応（任意に脱保護処理が続いても良い）は、Ｒ1が
アリル基である場合、パラジウム触媒の存在下で行うことができる。前に述べた
ように、本発明のこの方法により製造される最終生成物は、抗寄生虫薬として有
用な化合物である。
発明の詳細な説明
本明細書で用いる場合、゛Ｃ1-8アルキル゛とは、１個から８個の炭素原子の
直鎖または分枝鎖の飽和した基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
ープロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
本明細書で用いる場合、゛Ｃ2-8アルケニル゛とは、２個から８個の炭素原子
の直鎖または分枝鎖の未飽和基を意味し、１−エテニル、１−プロペニル、２−
プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル-１−プロペニル等が挙
げられるが、これらに限定される訳ではない。
本明細書で用いる場合、゛Ｃ3-8シクロアルキル゛とは、３個から８個の炭素
原子の炭素環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
本明細書で用いる場合、゛ハロ゛とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドを意味する。
本明細書で用いる場合、゛アリル基゛とは、２，３の位置に炭素−炭素二重結
合を有するアルキルまたは置換したアルキル基を意味し、アリル、メチルアリル
、クロチル、クロロアリル、シンナミル等が挙げられるが、これらに限定される
訳ではない。
本発明の方法を、下記に詳細に説明する。
工程（ａ）の反応において、一般式（ＩＩ）の化合物：は、酸化剤と反応して相当する５−オキソ化合物を形成する。更に詳しくは、こ
の反応において、化合物（ＩＩ）の５の位置の水酸基を、酸化によりオキソ基に
変換する。一般式（ＩＩ）の化合物は、醗酵により誘導されるアベルメクチン生
成物であるアベルメクチンＢ２化合物である。一般式（ＩＩ）の化合物は、米国
特許第５，０８９，４８０号に記載のＡＴＣＣ３１２６７、３１２７１または３
１２７２のようなストレプトマイセス・アベルミチリス(Streptomyces avermiti
lis)のアベルメクチン産生菌株の醗酵を通じて単離することができる。一般式（
ＩＩ）の化合物を得る他の方法としては、デュトン(Dutton)等，Journal of Ant
ibiotics，44，357-65(1991)に記載のようなストレプトマイセス・アベルミチリ
スＡＴＣＣ５３５６８の醗酵ブロスからの単離が挙げられる。
適切な酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、過酸化ニッケルまたは二ク
ロム酸ピリジニウムが挙げられる。好ましいものは、二重結合のαの位置の選択
的酸化を考えると二酸化マンガンである。工程（ａ）で用いる酸化剤は、処理し
ようとする一般式（ＩＩ）の化合物に対し１から２００当量、好ましくは１０か
ら７０当量の量で用いることができる。工程（ａ）の反応は、０から８０℃の温
度で10分間から10時間行うことができる。この反応は、それらに限定される訳で
はないが、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニト
リル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びその混合物から選ばれる不活性な
溶媒中で行うことができる。好ましいのは、ジクロロメタンである。
工程（ｂ）の反応において、得られた５−オキソ化合物は、一般式Ｒ1−Ｏ−
ＮＨ2の化合物（ここで、Ｒ1は、Ｈまたはヒドロキシイミノ保護基である）と反
応して５−イミノ化合物を形成する。適切なヒドロキシイミノー保護基としては
、例えば、トリフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒド
ロピラニル、メチルチオメチル、アリル、メチルアリル、クロチル、クロロアリ
ル、シンナミルまたはアリルオキシカルボニル(好ましくは、トリフェニルシリ
ルまたはアリル［ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2−］)が挙げられる。工程（ｂ）で用いるイ
ミノ化剤（Ｒ1−Ｏ−ＮＨ2）は、処理しようとする５−オキソ化合物に対し０．
５から５０当量、好ましくは１から１０当量の量で用いることができる。工程（
ｂ）の反応は、−１０から８０℃の温度で５分間から２０時間行う。この反応は
、それらに限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン
、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、イソプロ
パノール、水及びその混合物から選ばれる不活性な溶媒中で行うことができる。
好ましいのは、メタノール、ジオキサンおよび水の混合物である。
工程（ｃ）の反応において、５−イミノ化合物は、チオノ炭化剤と反応して４
”，２３−ビスチオノカルボニルエステルを形成する。適切なチオノ炭化剤とし
ては、例えば、Ｒ5Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ハロまたはＲ5Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ハロ(好ましく
は、ハロはクロロである)が挙げられる{ここで、Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、フェニ
ルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシ、ハロ置換したＣ1-4アルキル、ハロ置換したＣ1-4アルコキシ、ニトロ
、ヒドロキシ、アミノおよびハロから選ばれる１個または２個の置換基で任意に
置換されても良い}。好ましいのは、クロロチオノ蟻酸フェニルである。工程（
ｃ）で用いるチオノ炭化剤は、処理しようとする５−イミノ化合物に対し１から
２０当量、好ましくは２から５当量の量で用いることができる。この反応は、０
から１３０℃の温度で５分間から１０時間、それらに限定される訳ではないが、
クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル及び
その
混合物から選ばれる不活性な溶媒中で行う。好ましいのは、トルエンである。
工程（ｄ）の反応において、４”，２３−ビスチオノカルボニルエステルは、
ラジカル脱酸素剤と反応して４”，２３−ジデオキシ化合物を形成する。適切な
脱酸素剤としては、例えば、水素化トリブチル錫、トリス（トリメチルシリル）
シラン、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、フェニルシラン、ジフェニル
シラン、トリフェニルシラン、亜燐酸ジアルキルまたは次亜燐酸が挙げられる。
好ましいのは、トリス（トリメチルシリル）シランとラジカル開始剤である。適
切なラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルが挙げられる。工程
（ｄ）で用いるラジカル脱酸素剤は、処理しようとする４”，２３−ビスチオノ
カルボニルエステルに対し、１から１０当量、好ましくは２から４当量の量で用
いることができる。この反応は、０から１４０℃の温度で５分間から１５時間、
それらに限定される訳ではないが、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
及びその混合物から選ばれる不活性な溶媒中で行う。好ましいのは、トルエンで
ある。
工程（ｅ）の反応において、４”，２３−ジデオキシ化合物は、酸と反応して
一般式（Ｉ）の化合物を形成する。適切な酸としては、例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ＨＦ、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4およびＨＣ
ｌＯ4が挙げられる。好ましいのは、ｐ−トルエンスルホン酸である。工程(ｅ)
で用いる酸は、処理しようとする４”，２３−ジデオキシ化合物に対し０．０１
から２０当量、好ましくは０．５から５当量の量で用いることができる。この反
応は、０から１００℃の温度で５分間から１５時間、それらに限定される訳では
ないが、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール
、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、水及びその混合物か
ら選ばれる不活性な溶媒中で行う。好ましいのは、メタノールである。
また、工程（ｅ）において、アリル基を脱保護するために脱保護反応をパラジ
ウム触媒の存在下で行う場合、パラジウム触媒は、アリル化合物と反応する際π
−アリル錯体を容易に形成することのできるパラジウム化合物である。更に適切
なパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）およびジクロロビス（ト
リイソプロポキシホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなリガンドを有するも
の又はトリフェニルホスフィンもしくは亜燐酸トリエチルと連結した二酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）が挙げられる（ジロツジ(Jiro Tsuji)，“有機合成における遷移
金属”，化学同人，1991参照）。脱保護剤として蟻酸を用いる従来法では、反応
は、沸騰ジオキサン中で行う（ヤマダＴ．(Yamada,T.)等，Tetrahedron Lett.，
27，2368(1986)）。しかしながら、本発明の方法では、脱保護は、本反応システ
ムの高反応速度ゆえに室温で進行する。
パラジウム錯体触媒は、脱保護反応を触媒するのに十分な量で、通常、工程（
ｅ）で処理しようとする４”，２３−ジデオキシ化合物の０．１から５０モルパ
ーセント、好ましくは１から１０モルパーセントの量で用いることができる。
脱保護反応は、反応に不活性な好適な溶媒中で行う。適切な溶媒としては、ア
ルコール、例えばメタノール、エタノール、および水のような水酸基を有する溶
媒が挙げられ；そして非水酸基溶媒としては、例えば、ジクロロメタンおよびク
ロロホルムのようなハロアルキル化合物;酢酸メチルおよび酢酸エチルのような
エステル；ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル;アセ
トニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル；アセトンおよびメチルエ
チルケトンのようなケトン;ならびにベンゼンおよびトルエンのような芳香族炭
化水素；並びにその混合物が挙げられる。
脱保護反応は、実質的に中性条件下で行うことができる。従って、本発明の方
法は、酸性または塩基性条件に敏感である出発材料および最終化合物を用いる合
成に有用である。
脱保護反応の条件は、処理しようとする化合物の種類、脱保護剤、触媒、用い
る溶媒等に依存して決定することができる。通常、脱保護反応は、−２０℃から
１００℃、好ましくは１０℃から４０℃の温度で、１分間から１８時間、好まし
くは５分間から６時間行うことができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、抗寄生虫薬として有用であり、従って、イヌおよび
ネコのノミおよびイヌ糸状虫、ネコの線虫等の治療に用いることができる。
以下の代表的実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、本発明の範囲
を制限するものではない。
実施例
本発明を、以下の実施例により具体的に説明する。しかしながら、本発明は、
これらの実施例の特定の細部に制限されるものではないことは当然である。負の
ＦＡＢ質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）を、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−７００により記録
した。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を、島津赤外分光計（ＦＴＩＲ−８２００
ＰＣ）により測定した。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、ＪＥＯＬ ＮＭＲ
分光計（ＪＮＭ−ＬＡ２７０）により、それぞれ、２７０ＭＨｚおよび６７．５
ＭＨｚで記録した。化学シフトは、1Ｈ−ＮＭＲにはテトラメチルシランおよび1 3
Ｃ−ＮＭＲにはＣＨＣｌ3（δ）に相対する百万分率（δ）で表す。
実施例１１−Ａ． ５−オキソ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
５−オキソ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２（２．００ｇ）２．１
８ミリモル）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、活性化二酸化マンガン（
８．０ｇ）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、濾過助剤（３ｇ）を用
いて濾過した。濾過ケーキを、塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄した。塩化メチ
レン溶液を合わせ、真空で濃縮して標記化合物を樹脂様黄色結晶（１．９９ｇ）
として定量的に得た。標記化合物のＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、J.Agri
c.Food，Chem.，29，881(1981)の５−オキソ−アベルメクチンＢ１ａおよび５−
オキソ−アベルメクチンＢ２ａの特徴的シグナルと一致した。1
Ｈ−ＮＭＲδ６．６０（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），３．４２（ｓ，２ｘ３Ｈ，４’
−ＯＣＨ3，４”−ＯＣＨ3）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７２０，１６８０，１４５５．１−Ｂ． ５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−２５−シクロヘキシ ルアベルメクチンＢ２
５−オキソ−２５−シクロヘキシル−アベルメクチンＢ２（１．９２ｇ、２．
１０ミリモル）を、メタノール（９．６ｍｌ）およびジオキサン（９．６ｍｌ）
の混合液に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（４５１ｍｇ、６．４９ミリモル）
の水溶液（２．０ｍｌ）を加えた。２．５時間後、塩酸ヒドロキシルアミン（５
００ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）を加え、続いて３．５時間後、塩酸ヒドロキシル
アミン（１．０ｇ）の水溶液（３ｍｌ）を加えた。混合液を室温で５時間攪拌し
、水の添加後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和塩（ＮａＣｌ）水
溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し
、残分を、塩化メチレンに溶解した。析出した白色固形物を、ヘキサンを添加す
ることにより濾過した。真空で乾燥した後、５−ヒドロキシイミノ−２５−シク
ロヘキシルアベルメクチンＢ２を得た（１．９０ｇ、９７％収率）。
この５−ヒドロキシイミノ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２（１．
００ｇ、１．０８ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に溶解し、
３−５℃に冷却した。クロロトリフェニルシラン（９５１ｍｇ、３．２３ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．３０ミリモル）を加えた。反
応溶液を室温に温め、３０分間攪拌した後、水を加えた酢酸エチルで抽出した。
濾液を真空で濃縮し、残分を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は
、ヘキサン−酢酸エチル、１：１−２：３である）により精製して標記化合物を
明るい白色樹脂様結晶（１．０９ｇ、８５％収率）として得た。1
Ｈ−ＮＭＲδ ７．７５−７．６０（ｍ，６Ｈ，芳香族），７．４８−７．３
２（ｍ，９Ｈ，芳香族），３．４４（ｓ，２ｘ３Ｈ，４’−ＯＣＨ3，４”−Ｏ
ＣＨ3）．
負のＦＡＢＭＳ ｍ／ｅ １１８７（Ｍ）-．１−Ｃ． ４”，２３−ビス（フェノキシチオノカルボニル）−５−（Ｏ−トリ フェニルシリルオキシイミノ）−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキシイミノ）−２５−シクロヘキシルアベル
メクチンＢ２（１．０９ｇ、０．９１８ミリモル）を、トルエン（１１ｍｌ）に
溶解し、ピリジン（３．３ｍｌ、４０．８ミリモル）を加えた。溶液を８０℃に
加熱し、クロロチオノ蟻酸フェニル（０．６３５ｍｌ、４．５９ミリモル）を滴
下した。反応混合液を８０℃で５０分間攪拌し、３−５℃に冷却した。水性０．
２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加えた後、混合液をトルエン（１０ｍｌ）で抽出した。
水層をトルエン（１０ｍｌ）で抽出した。トルエン抽出液を合わせ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および飽和塩（ＮａＣｌ）水溶液（２０ｍｌ）で
洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥および濾過後、濾液を真空で濃縮し、残分
を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、
７：２である）により精製して標記化合物を明るい白色樹脂様結晶（１．２６ｇ
、９４％収率）として得た。1
Ｈ−ＮＭＲδ ７．７０−７．６１（ｍ，６Ｈ，芳香族），７．４８−７．２４
（ｍ，１５Ｈ，芳香族），７．１５−７．０７（ｍ，４Ｈ，芳香族），３．４６
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），３．４３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４８０，２９３１，１７１６．
負のＦＡＢＭＳｍ／ｅ １４５９（Ｍ）-，１２０１（Ｍ−Ｐｈ3ＳｉＨ）-．１−Ｄ． ４”−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（Ｏ−トリフェニルシ リルオキシイミノ）−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
４”，２３−ビス（フェノキシチオノカルボニル）−５−（Ｏ−トリフェニル
シリルオキシイミノ）−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２（１．２６ｇ
、０．８６２ミリモル）を、トルエン（１２．６ｍｌ）に溶解した。次いで、水
素化トリブチル錫（０．９３ｍｌ、３．４６ミリモル）およびアゾビスイソブチ
ロニトリル（１４２ｍｇ、０．８６５ミリモル）を加えた。溶液を１００℃に加
熱し、５５分間攪拌し、真空で濃縮した（３ｍｌ）。このように得た残分を、シ
リカゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、４：１
−５：２である）により精製して標記化合物を明るい白色樹脂様結晶（７４８ｍ
ｇ、７５％収率）として得た。1
Ｈ−ＮＭＲδ ７．７０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，９
Ｈ），５．９９−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．６９（ｍ，２Ｈ），５
．５０−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．
８８（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．５２（ｍ
，６Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３６
（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．００（
ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１２（ｍ，３Ｈ
），２．
０８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．０５（ｍ，３８Ｈ），０．９０−
０．７０（ｍ，４Ｈ）．13
Ｃ−ＮＭＲδ１７３．２，１５７．８，１５５．６，１３８．６，１３８．２
，１３５．８，１３５．０，１３３．３，１３２．７，１３０．０，１２７．６
，１２５．３，１２４．８，１２１．２，１１８．４，９９．２，９７．４，９
４．９，８１．９，８０．２，７９．３，７８．９，７８．５，７２．９，７２
．３，６８．７，６８．６，６７．３，６７．１，６４．４，５６．６，５５．
２，４６．４，４１．１，３９．９，３９．１，３８．５，３６．９，３６．２
，３５．６，３４．６，３４．１，３３．９，３１．２，３０．６，２８．０，
２６．９，２６．５，２５．１，２４．７，２３．４，２１．３，２０．１，１
８．３，１７．５，１７．４，１５．１
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４８１，２９２９，２８５４，１７１６．
負のＦＡＢＭＳｍ／ｅ １１５５（Ｍ）-，８９６（Ｍ−Ｐｈ3ＳｉＨ）-．１−Ｅ． ２２，２３−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−２５−シクロヘキシ ルアベルメクチンＢ１単糖類
４”−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（Ｏ−トリフェニルシリルオキ
シイミノ）−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１（７４８ｍｇ、０．６４
７ミリモル）を、メタノール（２２．５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸（２４６ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えた。室温で６０分間攪拌後、トリエ
チルアミン（０．２ｍｌ）を加え、真空で濃縮した。濃縮した残分を、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、１：１である
）により精製して標記化合物を無色樹脂様結晶（２９０ｍｇ、５８％収率）とし
て得た。標記化合物のＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、国際特許出願ＷＯ９
４／１５９４４に開示された方法により合成した２２，２３−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシイミノ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖類の特徴的シグ
ナルと一致した。1
Ｈ−ＮＭＲδ ８．１０（ｓ，１Ｈ，＝Ｎ−ＯＨ），３．４７（ｓ，３Ｈ，４’
−ＯＣＨ3），３．１８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５０，２９２０，１７１５．
実施例２２−Ａ． ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−２５−シクロヘキシルアベルメク チンＢ２
実施例１−Ａで調製した５−オキソ−２５−シクロヘキシルーアベルメクチン
Ｂ２（９９３ｍｇ、１．０９ミリモル）を、メタノール（７．０ｍｌ）およびジ
オキサン（７．０ｍｌ）の混合液に溶解し、次いで、水性塩酸Ｏ−アリルヒドロ
キシルアミン（５９７ｍｇ、５．４４ミリモル）を加えた。室温で１７時間攪拌
後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル
相を、飽和塩（ＮａＣｌ）水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過した。濾液を真空で濃縮して標記化合物を淡黄色樹脂様結晶（９９２ｍｇ、
９４％収率）として得た。1
Ｈ−ＮＭＲδ ６．１０−５．７０（ｍ，５Ｈ），５．４５−５．２０（ｍ，４
Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，４Ｈ），４
．６０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．３７（ｍ，１７Ｈ
），３．２５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，
１Ｈ），２．６０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．４０（ｍ，２２Ｈ）
，１．３４−１．１５（ｍ，１２Ｈ），０．９６−９．８０（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５２７，２９３１，１７３５，１７１８．
負のＦＡＢＭＳｍ／ｅ９６８（Ｍ−Ｈ）-．２−Ｂ． ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−４”，２３−ビス（フェノキシチ オノカルボニル）−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
（９９２ｍｇ、１．０２ミリモル）を、トルエン（１０．７ｍｌ）に溶解し、ピ
リジン（３．７ｍ１、４５．７ミリモル）を加えた。溶液を７０℃に加熱し、ク
ロロチオノ蟻酸フェニル（０．６４ｍｌ、４．６２ミリモル）を滴下した。８０
−８５℃で９０分間攪拌した後、混合液を室温に冷まし、析出した黒色油状物質
を、トルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。トルエンを合わせ、酢酸エチル（６０ｍ
ｌ）により希釈した。酢酸エチル溶液を、水（２０ｍｌ）、水性１Ｎ塩酸（１０
ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムによる乾燥および濾過後、濾液を真空で濃縮し、残分を、シリカゲル上
のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、６０：１６である
）により精製して標記化合物を明るい赤色樹脂様結晶（９４９ｍｇ、７５％収率
）として得た。1
Ｈ−ＮＭＲδ ７．５０−７．０５（ｍ，１０Ｈ，芳香族），４．６２（ｓ，１
Ｈ，６−Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），３．４３（ｓ，３Ｈ，−Ｏ
ＣＨ3）．
負のＦＡＢＭＳｍ／ｅ １２４１（Ｍ）-．２−Ｃ． ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−４”−デオキシ−２２，２３−ジ ヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−４”，２３−ビス（フェノキシチオノカル
ボニル）−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２（９４９ｍｇ、０．７６４
ミリモル）を、トルエン（２５ｍｌ）に溶解した。次いで、トリス（トリメチル
シリル）シラン（０．７１ｍｌ、２．３６ミリモル）およびアゾビスイソブチロ
ニトリル（１２５ｍｇ、０．７６１ミリモル）を加えた。溶液を、８０−１００
℃で５０分間攪拌し、次いで、真空で濃縮した。このようにして得た残分を、シ
リカゲル上のクロマトグラフィー(展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、４：１
である)により精製して標記化合物を明るい淡黄色樹脂様結晶(３５６ｍｇ、５０
％収率)として得た。1
Ｈ−ＮＭＲδ ３．４２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ3），３．３７（ｓ，３Ｈ，
４’−ＯＣＨ3），全ての芳香族のシグナルが、消失した。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ- 1
）３４８１，２９２９，２８５４，１７１６，１４５０．13
Ｃ−ＮＭＲδ １７３．３，１５０．３，１３８．３，１３５．０，１３４．
０，１３２．４，１２４．８，１２４．５，１２１．３，１１８．４，１１７．
７，９９．２，９７．５，９４．９，８１．９，８０．３，７９．４，７８．６
，７８．５，７５．９，７３．２，７２．４，６８．７，６７．３，６７．１，
６４．５，５６．６，５５．２，４６．４，４１．０，３９．９，３９．２，３
８．６，３６．９，３６．３，３５．７，３４．６，３４．１，３１．２，３０
．６，２８．１，２６．８，２６．６，２４．７，２１．４，２０．１，１８．
３，１
７．４，１５．２．
負のＦＡＢＭＳ ｍ／ｅ ９３７（Ｍ）-．２−Ｄ． ５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−２２，２３−ジヒドロ−２５−シ クロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖類
５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−４”−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−
−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１（３５６ｍｇ、０．３７９ミリモル
）を、メタノール（１２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１０８ｍｇ
、０．５６８ミリモル）を加えた。室温で９０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（１２ｍｌ）を加えた。このように、析出した白色固形物を、濾過し、
水により洗浄し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィー（展開溶液は、ヘ
キサン−酢酸エチル、３：１である）により精製して標記化合物を無色樹脂様結
晶（２１８ｍｇ、７３％収率）として得た。1
Ｈ−ＮＭＲδ ６．１０−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．６８（ｍ，２
Ｈ），５．５０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．１８（ｍ，２Ｈ），４
．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
，４．８０−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８
０（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ，４’
−ＯＣＨ3），３．３９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３，１６（ｔ，Ｊ＝９
．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４
５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．０９（ｍ，
３１Ｈ），０．９１−０．７２（ｍ，４Ｈ）．
負のＦＡＢＭＳ ｍ／ｅ ８０９（Ｍ）-．２−Ｅ．２２，２３−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−２５−シクロヘキシル アベルメクチンＢ１単糖類
５−（Ｏ−アリルオキシイミノ）−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１単糖類（２１８ｍｇ、０．２６９ミリモル）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ、０．０２８ミリモル）お
よびベンゼンスルホン酸（６９ｍｇ、０．４８５ミリモル）を、クロロホルム（
２．５ｍｌ）に加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、トリフェニ
ルホ
スフィン（７２ｍｇ、０．２７４ミリモル）を加え、次いで、２時間後にテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ、０．０４５ミリモル）
加えた。５．５時間攪拌した後、反応溶液を、シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（展開溶液は、ヘキサン−酢酸エチル、２：１−１：１である）により精製し
て標記化合物を無色樹脂様結晶（１７５ｍｇ、８５％収率）として得た。標記化
合物のＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、国際特許出願ＷＯ９４／１５９４４
に開示された方法により合成した２２，２３−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ
−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖類の特徴的シグナルと一致した
。1
Ｈ−ＮＭＲδ ８．１０（ｓ，１Ｈ，＝Ｎ−ＯＨ），３．４７（ｓ，３Ｈ，４’
−ＯＣＨ3），３．１８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５０，２９２０，１７１５．
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，
ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，
ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ
Ｕ，ＺＷ