JP2000510142A - エリスロマイシン誘導体の１０位のメチル基の新規な異性化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の主題は、次式（Ｉ_A）： ［ここで、ＸとＹは一緒になって３−オキソ基を形成するか、或いはＸは水素原子を表し及びＹは次式（ａ）： の基（ここで、Ｒ₂はＯＨ又はＯ−アシル基を表す）、又はＯ−アルキル基、又はＮＨ₂基を表し、Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表し、Ｚは水素原子又はアシル基を表し、Ｒは水素原子、ＮＨ₂基又は式：（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ若しくはＮ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ基を表す）の基を表す］の１０α−異性体又は１０αと１０β−異性体の混合物の形態にある化合物に塩基性試薬を作用させて、１０位のメチル基がβ位置にある相当する式（Ｉ）化合物を得ることを特徴とする、異性化方法にある。

Description

【発明の詳細な説明】 エリスロマイシン誘導体の１０位のメチル基の新規な異性化方法 本発明の主題は、エリスロマイシン誘導体の１０位のメチル基の新規な異性化 方法に関する。 本発明の主題は、次式（Ｉ_A）： ［ここで、 ＸとＹは一緒になって３−オキソ基を形成するか、或いは Ｘは水素原子を表し及びＹは次式： の基（ここで、Ｒ₂はヒドロキシル基又は２〜２０個の炭素原子を含有するＯ− アシル基を表す）、又は２〜２０個の炭素原子を含有するＯ−アルキル基、又は ＮＨ₂基を表し、 Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表し、 Ｚは水素原子又は２〜２０個の炭素原子を含有するアシル基を表し、 Ｒは水素原子、ＮＨ₂基又は式：（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ若しく はＮ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ（ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ａｒは置換され ていてよいアリール又はヘテロアリール基を表す）の基を表す］ の１０α−異性体又は１０αと１０β−異性体の混合物の形態にある化合物に塩 基性試薬を作用させて、１０位のメチル基がβ位置にある次式（Ｉ）： （ここで、Ｒ、Ｒ₁、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、Ｚ'は水素原子又は２〜２０ 個の炭素原子を含有するアシル基を表す） の相当する化合物を得ることを特徴とする、異性化方法にある。 上記の式において、アシル基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ｔ−バレリル若しくはピバリ ル基、又はベンゾイル基である。 アリール基とは好ましくはフェニル又はナフチル基を意味し、またヘテロアリ ール基とは好ましくは酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１個以上のヘテロ 原子を含有する基を意味する。これは、次の基：チエニル、フリル、ピロリル、 チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソ オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフリ ル、ベンゾチエニル、キノリニル又はピリジル−イミダゾリル基の一つであって よい。 ヘテロアリール基としては、例えば、下記の基： を挙げることができる。 本発明の更に特定の主題は、操作を好ましくは触媒量の塩基性試薬の存在下に 実施し、Ｚ及びＺ’が水素原子を表すことを特徴とする上記の方法にある。塩基 性試薬は、好ましくは苛性カリ又は水酸化テトラアルキルアンモニウム、例えば 水酸化若しくは臭化テトラブチルアンモニウム、又はＤＢＵ（１，８−ジアザビ シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、又は炭酸アルカリ、例えば炭酸ナ トリウム若しくは炭酸カリウム、苛性ソーダ、又は燐酸三カリウム、又はナトリ ウムメチラートである。 ある場合には、相移動剤、例えば臭化テトラブチルアンモニウムを添加するこ とが必要であろう。 また、本発明の特定の主題は、操作を例えばテトラヒドロフラン、水溶液状の １−メチル−２−ピロリジノン、塩化メチレン及び特にアルコール、例えばメタ ノールであってよい溶媒中で実施し、このようにしてＺ’が水素原子又は２〜２ ０個の炭素原子を含有するアシル基を表す相当する化合物を得ることを特徴とす る上記の方法にある。 更に、本発明の特定の主題は、 ・式（Ｉ_A）の化合物を、ＲがＮＨ₂基を表す式（Ｉ）の化合物に異性化するため の方法、 ・式（Ｉ_A）の化合物を、Ｒ₁がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物に異性化するた めの方法、 ・式（Ｉ_A）の化合物を、ＸとＹが一緒になって３−オキソ基を表す式（Ｉ）の 化合物に異性化するための方法、 ・式（Ｉ_A）の化合物を、Ｚ及びＺ’が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に異性 化するための方法 にある。 従って、本発明は、１０位のメチル基がα位置にあるか又は１０αと１０βと の混合物の形態にある式（Ｉ_A）の化合物を、１０位のメチル基がβ位置にある 式（Ｉ）の化合物に転化するための方法に関する。１１，１２位置での鎖の形成 中に１０αと１０β異性体の混合物が得られ、従ってヨーロッパ特許出願ＥＰ６ ７６４０９に記載の方法に従えば、下記の反応が達成される。 得られた式（Ｉ_A）の化合物は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ６７６４０９に示さ れるように、α異性体とβ異性体との混合物である。１０β化合物は有用な抗生 物質性を付与された物質であって、またそれは下記の方法に従ってヨーロッパ特 許出願ＥＰ６７６４０９に記載されたその他の抗生物質の製造に使用することが できる。 有用な抗菌性を付与された化合物は、１０位のメチル基がβ位置にあるもので ある。従って、１０α化合物又は１０αと１０βとの混合物を１０β化合物に異 性化することは工業的な見地から有用である。本発明に従う方法は、特にＲがＮ Ｈ₂基である式（Ｉ_A）の化合物、Ｒが水素原子である式（Ｉ_A）の化合物、或い はＲが（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ若しくはＮ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ（ ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ａｒは上で記載した意味を有する）の基で ある式（Ｉ_A）の化合物を１０β異性体に異性化するのを可能にさせる。 これらの化合物は、例えば、ヨーロッパ特許出願ＥＰ６７６４０９、ＥＰ６３ ８５８４、ＥＰ６８０９６７、ＥＰ０５９６８０２、ＥＰ４８７４１１に記載さ れている。 下記の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものでは ない。例１ ０．１ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチルーα−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体（ヨーロッパ特許出願ＥＰ０６７６４０９記載のよ うに製造、化合物Ｂ、１０Ｓ異性体）を２ｍｌのメタノールに溶解し、１０μｌ の１０％苛性カリメタノール溶液を添加する。２０℃で終夜攪拌し、１０β異性 体の生成が確認された。この１０β異性体は、そのＮＭＲスペクトルにより特徴 づけられる。 異性化収率は９０％程度であった。 例１におけるように操作し、０．５ｇの１０α化合物と以下の物質： ・１０容のメタノール、０．１１ｍｌの１０％苛性カリメタノール溶液、 ・１０容のメタノール、２６μｌの４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶 液、 ・１０容のメタノール、０．１３ｍｌの４０％水酸化テトラブチルアンモニウム 水溶液、 ・１０容の２０％水添加メタノール、０．１１ｍｌの１０％ＫＯＨメタノール溶 液、 ・１０容の２０％水添加メタノール、２６μｌの４０％水酸化テトラブチルアン モニウム水溶液、 ・１０容の２０％水添加メタノール、０．１３ｍｌの４０％水酸化テトラブチル アンモニウム水溶液、 ・１０容の２０％水添加メタノール、３０μｌのＤＢＵ から出発することによって、例１の化合物の１０β異性体を得た。例２ ：α異性体とβ異性体との混合物から出発 撹拌装置、温度計プローベ及び清掃用窒素供給管を備えた１０００ｍｌの三つ 口フラスコに下記の物質を導入する。 ・α異性体とβ異性体との混合物３７．８ｇ（α異性体＝１５．８ｇ、β異性体 ＝２２ｇ）：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシン（α異性体＝１５．８ｇ、β異性体＝２２ｇ）、 ・純無水メタノール、 ・１０％メタノール苛性カリ。 反応媒体を２０〜２２℃で２０時間攪拌する。 １０α異性体の消失（＜２％）をＨＰＬＣにより確認し、次いで氷＋水の浴を 使用して温度を２０／２２℃に制御しながら脱塩水を導入する。 所定量（約０．２５０ｍｌ）の酢酸によりｐＨを１０に調節し、２０／２２℃ で３時間攪拌し、次いで０＋２℃に冷却し、０＋２℃で１時間攪拌し、次いで２ ０℃で脱塩水を使用して透明化することにより分離する。 次いで換気したオーブンにおいて３０℃で１６時間乾燥する。 ３２．６ｇの純β異性体を回収した。 収率は、α異性体とβ異性体との混合物に関して８６．２％。例３ ０．２ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体と１０β異性体との混合物（β％／α％＝０．２４ ）を１ｍｌのメタノールに溶解し、５０μｌの１０％苛性カリメタノール溶液を 添加する。２０℃で１６時間攪拌した後、１０α異性体から１０β異性体への転 化が確認された（β％／α％＝２１）。例４ ０．１ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体と１０β異性体との混合物（β％／α％＝０．２４ ）を０．５ｍｌのメタノールに溶解し、０．２５モル／モルの１，８−ジアザビ シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを添加する。２０℃で１６時間攪拌し た後、１０α異性体から１０β異性体への転化が確認された（β％／α％＝１６ ．３）。例５ ０．１ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体と１０β異性体との混合物（β％／α％＝０．２４ ）を０．５ｍｌのジクロルメタンに溶解し、１モル／モルの１，８−ジアザビシ クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを添加する。２０℃で１６時間攪拌した 後、１０α異性体から１０β異性体への転化が確認された（β％／α％＝２．６ ）。例６ ０．１ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体と１０β異性体との混合物（β％／α％＝０．２４ ）を２ｍｌのメタノールに溶解し、１モル／モルの炭酸カリウムを添加する。２ ０℃で１６時間攪拌した後、１０α異性体から１０β異性体への転化が確認され た（β％／α％＝４９）。例７ ０．１ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体と１０β異性体との混合物（β％／α％＝０．２４ ）を２ｍｌのメタノールに溶解し、１モル／モルの燐酸カリウムを添加する。２ ０℃で１６時間攪拌した後、１０α異性体から１０β異性体への転化が確認され た（β％／α％＝１０．２）。例８ ０．１ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体と１０β異性体との混合物（β％／α％＝０．２４ ）を２ｍｌのメタノールに溶解し、０．２モル／モルの炭酸カリウム及び０．２ モル／モルの臭化テトラブチルアンモニウムを添加する。２０℃で１６時間攪拌 した後、１０α異性体から１０β異性体への転化が確認された（β％／α％＝８ ０）。例９ ０．１ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ −メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ −メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル）（ヒドラゾノ）エリ スロマイシンの１０α異性体と１０β異性体との混合物（β％／α％＝０．２４ ）を０．５ｍｌのメタノールに溶解し、３３μｌのナトリウムメチラートメタノ ール溶液（５ｇ％ｍｌ）を添加する。２０℃で１６時間攪拌した後、１０α異性 体から１０β異性体への転化が確認された（β％／α％＝９．７）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 スコル、ジャック フランス国 エフ93230 ロマンビル，ブ ルバール ド ラ ボワシェール，22 【要約の続き】 にある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ_A）： ［ここで、 ＸとＹは一緒になって３−オキソ基を形成するか、或いは Ｘは水素原子を表し及びＹは次式： の基（ここで、Ｒ₂はヒドロキシル基又は２〜２０個の炭素原子を含有するＯ− アシル基を表す）、又は２〜２０個の炭素原子を含有するＯ−アルキル基、又は ＮＨ₂基を表し、 Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表し、 Ｚは水素原子又は２〜２０個の炭素原子を含有するアシル基を表し、 Ｒは水素原子、ＮＨ₂基又は式：（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ若しく はＮ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_nＡｒ（ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ａｒは置換され ていてよいアリール又はヘテロアリール基を表す）の基を表す］ の１０α−異性体又は１０αと１０β−異性体の混合物の形態にある化合物に塩 基性試薬を作用させて、１０位のメチル基がβ位置にある次式（Ｉ）： （ここで、Ｒ、Ｒ₁、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、Ｚ'は水素原子又は２〜２０ 個の炭素原子を含有するアシル基を表す） の相当する化合物を得ることを特徴とする、異性化方法。 ２． 操作を塩基性試薬の存在下に実施し、Ｚ及びＺ’が水素原子を表すことを 特徴とする、請求項１に記載の方法。 ３． 塩基性試薬が苛性カリであることを特徴とする、請求項１又は２記載の方 法。 ４． 塩基性試薬が水酸化若しくは臭化テトラブチルアンモニウム、又は炭酸ア ルカリ、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、苛性ソーダ、又はＤＢＵ （１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、又は燐酸三カ リウム、又はナトリウムメチラートであることを特徴とする、請求項１又は２記 載の方法。 ５． 操作をテトラヒドロフラン、水溶液状の１−メチル−２−ピロリジノン、 塩化メチレン及びアルコールであってよい溶媒中で実施し、Ｚ’が水素原子又は ２〜２０個の炭素原子を含有するアシル基を表す相当する化合物を得ることを特 徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６． 操作をメタノール溶液中で実施することを特徴とする、請求項５に記載の 方法。 ７． ＲがＮＨ₂基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 ８． Ｒ₁がメチル基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 ９． ＸとＹが一緒になって３−オキソ基を形成することを特徴とする、請求項 １〜８のいずれかに記載の方法。 １０． Ｚ及びＺ’が水素原子を表す、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。