JP2000515156A - 精神病的疾患の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、精神病的疾患を治療するために使用する薬剤の製造における、チアガビンまたは薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 精神病的疾患の治療 発明の分野 本発明は、精神病的疾患、特に精神病的情動障害、より詳しくは躁病的疾患を 治療する方法に関する。 また本発明は、そのような方法において使用する化合物に関する。 更に本発明は、精神病的疾患、特に精神病的情動障害、より詳しくは躁病的疾 患の治療に使用するための薬剤の製造における、上述の化合物または薬学的に許 容されるその塩の使用を提供する。 発明の背景 双極性障害、即ち躁鬱病は、人口の約１％が罹患する間代性の疾患である。躁 病のエピソードは、多くの場合、重度の社会的欠陥に帰着する多動、不眠、解体 型行動、誇大性(grandiosity)および妄想の症状を含む。 リチウム、または精神遮断薬類の併用、並びにベンゾジアゼンピン類が、最も 一般的に使用される急性躁病の治療薬である(R.H．Gerner:急性躁病の治療、Psy chiatr Clin North Am(1993)16:443-460;P．Vestergaard:躁病の治療と予防;北 欧人における展望、神経精神薬理学(1992)7:249-259.)。 しかしながら、前記の治療は、有効性がなかったり、種々の副作用を伴なって いることが多い。 カルバマゼピン、バルプロ酸およびラモトリジン等の抗攣輩性薬物類は、極最 近になって、抗躁病薬としての有効性が証明された薬物であるが、それらの作用 機序については、今までのところ明らかにされていない(J.WaldenおよびB.Hessl inger:Bedeutung alter und neuer Antiepileptika in der Behandlung psychis cher Erkrankungen．Fortschr Neurol Psychiat 63(1995)320-335、P.E.Keck jr .,S.L.McElroyおよびC.B.Nemeroff:双極性障害の治療における抗痙攣薬、J.Neur opsychiatry Clin Neuroscience(1992)4:395-405)。 デンマーク特許第156398号は、γ-アミノ酪酸取り込み(GABA-uptake)阻害性 を示すある種の化合物類を開示しており、前記化合物類は、癲癇および他の関連 する疾患の治療に有効である。 以下では、チアガビン(INN)の一般名で呼ぶN-(4,4-ジ(3-メチルチエン-2-イル )ブタ-3-エニル)ニペコチン酸のR異性体と、薬学的に活性のあるその塩類は、特 に癲癇の治療に有効であることが明らかにされている。 発明の詳細な説明 今回、チアガビンは更に、精神病的疾患、特に精神病的情動障害、より詳細に は躁病的疾患の処置に使用しても、強力な治療効果を得られることが確認された 。 従って、本発明は、精神病的疾患、特に精神病的情動障害、より詳細には躁病 的疾患を治療する方法であって、有効且つ無毒な量のチアガビンまたは薬学的に 許容されるその塩を、精神病的疾患、特に精神病的情動障害、より詳細には躁病 的疾患を患うヒトまたはヒト以外の動物に投与することを具備する方法を提供す る。 また、本発明は、チアガビンまたは薬学的に許容されるその塩の、精神病的疾 患、特に精神病的情動障害、より詳細には躁病的疾患を治療するために使用する 薬剤の製造における使用をも提供する。 薬学的に許容されるチアガビンの塩類の例は、チアガビン塩酸塩であるが、他 の薬学的に許容される塩類、特に、有機酸および無機酸の塩を含む酸付加塩類の 形で製造してもよい。 そのような塩類の例は、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸 、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、琥珀酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香 酸、サリチル酸等の有機酸の塩類を含む。 適切な無機酸付加塩類は、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の塩を含む。 前記の酸付加塩類は、化合物合成の直接的な生成物として得ることができる。 或いは、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、該溶媒を蒸発 すること、または塩と溶媒を分離するための他の方法により、その塩を単離して もよい。 好ましい塩は、結晶チアガビン塩酸塩１水和物である。 精神病的疾患、特に精神病的情動障害、より詳しくは躁病的疾患の治療に使用 するチアガビン剤は、チアガビンまたはその塩を、適切な担体と混合することに より製造することが可能であり、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香料、着色 料、滑沢剤または保存剤を従来の方法で含有していてもよい。 薬学的組成物 本発明の化合物は、所望に応じて薬学的に許容されるその酸付加塩の形態で、 従来の補助剤、担体または希釈剤と共に、薬学的組成物およびその単位投与量の 形態中に配合することが可能であり、このような形態、錠剤若しくは充填カプセ ル剤等の固体、または溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤若しくは同様なものを 充填したカプセル剤等の液剤等、即ち、経口的に使用するための全ての形態で、 直腸投与のための座剤の形態で；または腸管外で使用するための滅菌注射用溶液 (皮下投与液および輸液を含む)として用いることが可能である。そのような薬学 的組成物およびその単位投与量形態は、従来の割合での従来の成分を、追加の活 性化合物若しくは成分を伴なって、または伴なわずに含有してもよい。そのよう な単位投与量形態は、使用されるべく意図した一日投与量範囲に等しい何れか適 切な有効量のチアガビンを含有してもよい。従って、１錠当たり５ミリグラムの 活性成分、より広域には１から100ミリグラムの活性成分を含有する錠剤が、適 切且つ典型的な単位投与量形態である。このように、本発明の化合物類は、例え ば、ヒトを初めとする哺乳動物に対して経口および非経口投与するための薬学的 製剤を処方する場合に、従来の製剤調製方法(methods of glenic pharmacy)に従 って用いることが可能である。 従来の賦形剤は、非経口または経腸適用に適応する薬学的に許容される有機ま たは無機担体物質等であり、これらは、該活性化合物と有害に反応しない。その ような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ ドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトースアミロース、ステアリン 酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペ ンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリ ビニルピロリドンである。 薬学的製剤は、滅菌することが可能であり、且つ所望に応じて補助剤、乳化剤 、浸透圧を調整する塩、緩衝剤および／または着色剤等であって、該活性化合物 と有害に反応しないものと混合することが可能である。 非経口適用に特に適切なものは、注射用溶液または懸濁液であり、より好まし くは、ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した該活性化合物を含む水性溶液であ る。 アンプルは、適切な単位投与量形態である。 タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等(且つ該担体は、好ましく は、ラクトースおよび／またはトウモロコシデンプンおよび／またはジャガイモ デンプンである)を含有する錠剤、糖衣錠、またはカプセルが、特に経口適用に 適切である。シロップ剤、エリキシル剤等は、甘味を付けたビヒクルが使用でき る場合に用いることが可能である。 本発明の化合物は、薬学的に許容される担体中に、単位投与量当たり0.05-100 mgを含有する単位形態に調剤されるのが一般的である。 本発明に従う該化合物の投与量は、患者(例えば、ヒト)に医薬品として投与す る場合には、0.1−300mg/day、好ましくは1-100mg/dayである。 従来の錠剤製造技術により製造することが可能な錠剤の例を以下に示す： ［組成物Ｉ］ チアガビン塩酸塩 5.0mg 乳糖 7.0mg Ph.Eur． アヴィセル TM 31.4mg アンバーライト TMIRP 88 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg Ph.Eur． または、 ［組成物II］ チアガビン塩酸塩 8mg ポリエチレングリコール 6000、NF 16mg ラクトース、無水物、NF 279mg δ-トコフェロール、Ph.Eur 0.8mg タルク、Ph，Eur． 16mg 薬理学的効果 精神運動刺激薬の齧歯目における作用は、躁病の動物モデルとして広く使用さ れている(T.W．RobbinsおよびB.J．Sahakian:躁病の動物モデル:R.H．Belmaker およびH.M．van Praag(編集)躁病:概念の展開(An evolving concept)、ニューヨ ーク:スペクトル(1981)143-216；R.M．Post、S.R.B．WeissおよびA．Pert:躁病 の動物モデル:P．WillnerおよびJ．Scheel-Kruger(編集)、中大脳辺縁ドパミン 系(The Mesolimbic Dopamine System):行動の動機付けから、ウエストサセック ス:John WileyおよびSons Ltd.(1991)443-472)。 d-アンフェタミン誘導性多動の阻害を、雄性NMRIマウス(20+-2g)、または雄性 スプレーグ・ドーレイ・ラット(Sprague Dawley rats)(200+-20g)において評価 した。 生理的食塩水の皮下注射の10分前に、試験化合物を皮下または腹腔内に投与し た(炭酸リチウムは40分前に投与)。生理食塩水の投与の20分後に、動物をプレキ シガラスの箱に配置し、運動活性を20分間測定した。この活性は、赤外光線の中 断として測定した。 d-アンフェタミンの皮下注射の10分前に、問題の試験化合物の投与量(自発的 運動活性を遮断しない)を、皮下または腹腔内に注射した(炭酸リチウムは40分前 に投与)。d-アンフェタミンの投与の20分後に、動物をプレキシガラスの箱に配 置し、運動活性を20分間測定した。 精神運動の変化は、躁病の主要な症状の１つであり、d-アンフェタミンによる 多動を測定する本モデルにおいて直接的に評価される。加えて、リチウム、カル バマゼピンおよびバルプロエート等の臨床学的に有効な抗躁薬が、本モデルにお いてd-アンフェタミン誘導性多動を抑制している。それ故に、現行のモデルは、 躁病の動物モデルとして適切であると評価される。 結果 GABA取り込み阻害剤であるチアガビン(10mg/kg s.c.)は、ラットにおけるd-ア ンフェタミン誘導性多動を阻害する。 GABA取り込み阻害剤である1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチ ル)-1，2，5，6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸(10mg/kg s.c.)は、マウス におけるd-アンフェタミン誘導性多動を阻害する。 炭酸リチウム(100mg/kg i.p.)は、マウスにおけるd-アンフェタミン誘導性多 動を阻害する。 カルバマゼピン(300mg/kg i.p.)は、マウスにおけるd-アンフェタミン誘導性 多動を阻害する。 バルプロエート(300mg/kg i.p.)は、マウスにおけるd-アンフェタミン誘導性 多動を阻害する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 精神病的疾患を治療するために使用する薬剤の製造における、チアガビン または薬学的に許容されるその塩の使用。 ２． 躁病的疾患を治療するために使用する薬剤の製造における、チアガビンま たは薬学的に許容されるその塩の使用。 ３ 請求項１または２に記載の使用であって、チアガビンが、塩酸塩１水和物 の形態にある使用。 ４． ヒトまたはヒト以外の動物における精神病的疾患を治療する方法であって 、有効且つ無毒量のチアガビンまたは薬学的に許容されるその塩を、精神病的疾 患を患うヒトまたはヒト以外の動物に投与することを具備する方法。 ５． ヒトまたはヒト以外の動物における躁病的疾患を治療する方法であって、 有効且つ無毒量のチアガビンまたは薬学的に許容されるその塩を、躁病的疾患を 患うヒトまたはヒト以外の動物に投与することを具備する方法。 ６． 請求項１または２の何れか１項に記載の使用であって、前記薬剤が、経口 投与に適応する使用。 ７． 請求項１または２の何れか１項に記載の使用であって、前記薬剤が、非経 口投与に適応する使用。 ８． 請求項１または２の何れか１項に記載の使用であって、前記薬剤が、0.05 から100mgのチアガビンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する単位投与量 形態にある使用。 ９． 請求項４から５の何れか１項に記載の方法であって、前記チアガビンまた は薬学的に許容されるその塩が、経口投与に適応する方法。 １０． 請求項４から５の何れか１項に記載の方法であって、前記チアガビンま たは薬学的に許容されるその塩が、非経口投与に適応する方法。 １１． 請求項４から５の何れか１項に記載の方法であって、前記チアガビンま たは薬学的に許容されるその塩が、0.05から100mgのチアガビンまたは薬学的に 許容されるその塩を含有する単位投与量形態にある方法。