JP2000515547A - 双極性障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 双極性障害の治療方法 本発明は有効量の３−（４−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール− ３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（以降「キサ ノメリン(xanomeline)」という）を投与することを含む双極性障害の症状を治療 または軽減する方法を提供する。 双極性障害は種々の文化や年齢群にわたって広くみられる精神医学的病状であ る。双極性障害の生涯罹患率は１．６％にもなることがある（DSM-IV，353頁(Am erican Psychiatric Association，Washington，Ｄ.Ｃ.1994)。双極性生涯は重 い鬱病の発現直前または直後に１回またはそれ以上の躁病が発現することを特徴 とするかまたは少なくとも１回の軽躁病を伴う１回またはそれ以上の重い鬱病が 発現することを特徴とする再発性障害である。さらに、該症状は社会的、職業的 、または他の重要な機能領域における臨床的に重要な困難や障害をもたらすに違 いない。場合によっては、軽躁病の発現自体は障害を引き起こさないが、重い鬱 病の発現や、慢性的パターンの予測不能な気分の発現および不確かな個人間機能 および職業的機能の変動によって障害が生じることがある。双極性障害の症状は 心理学的病状や、薬物療法、鬱病、薬剤の濫用、または毒素への暴露に対する他 の身体への処置による直接的な生理学的効果では十分説明づけられない。 双極性障害は自殺に至る重大な危険性を伴う。さらに双極性障害に罹患した患 者は授業の無断欠席、授業からの落伍、職業からの落伍、または離婚を経験する ようである。 したがって、双極性障害は精神分裂病のような精神病の病状とは明らかに異な る重篤で、はるかに広くみられる心理学的病状である（DSM-IV，353頁(American Psychiatric Association,Washington,Ｄ.Ｃ.1994)。 出願人は、ムスカリン様アゴニストと考えられるキサノメリンが双極性障害の 治療に有用であり得ることを発見した。本発明は双極性障害の治療方法に関する 。 より詳細には、本発明はキサノメリンを用いるヒトの双極性障害の治療方法を提 供する。 前記のように、本発明の方法に用いる化合物は知られている。概化合物および 該化合物を含む医薬製剤の製造方法はSauerbergが米国特許第5043345号（以降「 '３４５特許」という）(この内容は本明細書の一部を構成する)に開示している 。'３４５特許は、キサノメリンがアルツハイマー病の治療および哺乳動物の前 脳および海馬における認識機能の興奮薬として有用であり得ることを開示してい る。出願人は、キサノメリンが双極性障害の治療に有用であり得ることを発見し た。キサノメリンは許容される安全性プロフィールを持つ治療に対する永きにわ たる要求に答え、双極性障害患者に効果的な軽減をもたらすことができよう。 本発明はヒトの双極性障害の治療方法であって、それを必要とするヒトに対し 有効量の式Ｉ： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する ことを含む方法を提供する。 本明細書で用いている用語「有効量」は、双極性障害に感受性であるかまたは 罹患しているヒトに投与した後に、そのようなヒトを治療または予防するのに要 する化合物の量を表す。活性化合物は広い用量範囲にわたって有効である。例え ば、１日あたりの用量は通常約０．００５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあ るであろう。成人を治療するには約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲（単回 量または分割用量で）であることが好ましい。しかしながら、実際に投与される 化合物の量は、治療する病状、個々の患者の年齢、体重ならびに反応、患者の症 状の重症度、選択する投与経路を含む関連する環境に照らして医師が決定するで あろうから、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではない。本化合 物は双極性障害に感受性であるかまたは罹患しているヒトに経口投与してよいが 、該化合物は経皮的に投与するのに特に適している。該化合物を経皮的に供給す る場合は、塩基化合物の有効量が１日あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇであるこ とが好ましい。そのようなパッチは有効量を約１〜７日間供給することが特に好 ましい。 さらに、該化合物は、限定されるものではないが、非経口的、皮下、鼻内、筋 肉内、および静脈内経路を含む種々の他の医薬的に許容される経路で供給するこ とができよう。そのような製剤は当該分野で知られた製剤技術を用いて遅延放出 または制御放出をもたらすよう設計することができよう。 本明細書で用いている用語「治療（処置）する」には、身体的および／または 精神的病状を予防するか、一旦確立された身体的および／または精神的病状の発 現を軽減もしくは除去するか、またはそのような病状の特徴的症状を軽減するこ とが含まれる。 本明細書で用いている用語「双極性障害」はDSM-IV-Rにおいて双極性障害とし て特徴付けられる病状を表す(Diagnostic and Statistical Manual of Mental D isorders，Revised，第３版(1994)、カテゴリー296.xxとして)。さらに明らかに するために、出願人はDSM-IV-Rに記載の双極性障害Ｉおよび双極性障害IIの両方 を治療することを意図する。DSM-IV-RはTask Force on Nomenclature and Stati stics of the American Psychiatric Associationにより作製され、診断カテゴ リーの明瞭な解説を提供する。当業者は代わりとなる心理学的病状の命名法、疾 病分類学、および分類方法があり、これらの方法が医学の科学的進歩をもたらす ことを認識するであろう。 本発明に用いる化合物はヒトにおいてGABA／ベンゾジアゼピン、セロトニンま たはドーパミンレセプター系を介して作用するとは考えられていない。むしろ、 双極性障害の治療における本発明化合物の活性はムスカリン作動性コリン作動性 レセプターに基くと考えらている。しかしながら、本発明化合物の作用メカニズ ムは必ずしも上記メカニズムではなく、本発明はいかなる操作方法にも限定 されるものではない。 キサノメリンはオキソトレモリン−Ｍ対Ｎ−メチルスコポラミン結合試験のよ うな許容される薬理学的方法を用いて試験された（Freemanら、Br.J.Pharmacolo gy、93：437-445(1988)。キサノメリンは阻害定数（Ｋ_i）２ｎＭで³Ｈ−オキソ トレモリン−Ｍの結合を阻害した。海馬におけるｍ１レセプターに対するムスカ リン様ｍ１アンタゴニストリガンド、³Ｈ−ピレンゼピンの結合、および脳幹に おけるｍ２レセプターに対する³Ｈ−キヌクリジニルベンジレートの結合はそれ ぞれＫ_i値５および２４ｎＭで阻害された。 ムスカリン様アゴニストは百日咳菌（pertussisi）毒素で処理したＣＨＯ ｍ ４細胞においてｃＡＭＰの形成を１０倍まで刺激し、その薬理学はｍ４レセプタ ーの介在と一致する(Eckols K．Soc.Neurosci Abstr.，21:2040(1995))。このア ッセイにおいて、キサノメリンはｃＡＭＰの形成を効果的および強力に刺激した 。そのような試験はキサノメリンが主にｍ１およびｍ４レセプターを活性化する ことを示唆する。 キサノメリンは'３４５特許の記載に従って製造することができる。 以下の実施例は、双極性障害を治療するための標記化合物の有用性を確立する ための試験である。実施例１ ヒトにおける臨床試験 双極性障害を治療または軽減するためのキサノメリンの活性は、ヒトにおける 臨床試験により証明することができる。試験はプラセボをコントロールとする二 重盲検多施設平行試験として計画された。対象者をプラセボ、および試験化合物 ２５、５０および７５ｍｇｔｉｄの４グループに無作為化した。用量は食事と共 に経口投与された。対象者を４回の外来時に観察してベースライン測定値を得た 。外来５〜３３を試験の治療期とした。 外来時に対象者の動揺、気持ちの揺れ、震顫、譫妄、社会的離脱、および集中 能力に関する徴候を観察する。 処置グループについて、試験の二重盲検部分（外来５〜３３）においてベース ライン外来（１〜４）よりも悪い重症度の症状を示したことのある対象者の数と パーセントを比較する。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトの双極性障害の治療方法であって、それを必要とするヒトに対し有効 量の式Ｉ： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。 ２．有効量が１日あたり１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである請求項１記 載の方法。 ３．有効量が１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである請求項 ２記載の方法。 ４．有効量が経皮パッチを用いて供給される請求項１記載の方法。 ５．経皮パッチが塩基化合物を１日あたり約１０〜約１００ｍｇ供給する請求 項４記載の方法。 ６．経皮パッチが有効量を１〜７日間供給する請求項５記載の方法。 ７．双極性障害が双極性障害Ｉである請求項１記載の方法。 ８．双極性障害が双極性障害IIである請求項１記載の方法。 ９．双極性障害を治療するための医薬を製造するための式Ｉ： で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。 １０．式Ｉの化合物が経皮パッチを用いて供給される請求項９記載の使用。 １１．経皮パッチが塩基化合物を１日あたり約１０〜約１００ｍｇ供給する請 求項１０記載の使用。 １２．経皮パッチが有効量を１〜７日間供給する請求項１１記載の使用。 １３．双極性障害が双極性障害Ｉである請求項９記載の使用。 １４．双極性障害が双極性障害IIである請求項９記載の使用。