JP2000516242A - プリン誘導体および抗凝血剤としてのその使用 - Google Patents

プリン誘導体および抗凝血剤としてのその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗凝結剤として有用なプリン誘導体に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物および血栓性の活性を特徴とする疾患状態を治療するために該化合物を使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 プリン誘導体および 抗凝血剤としてのその使用 本発明の技術分野 本発明は、酵素であるＸａ因子を阻害し、従って抗凝血剤として有用なプリン 誘導体およびその薬剤学的に認容性の塩に関する。更に、本発明は、該誘導体ま たはその薬剤学的に認容性の塩を含有する医薬品およびその使用方法に関する。 本発明の背景技術 Ｘａ因子は、酵素であるトリプシン様セリンプロテアーゼ群の一員である。Ｘ ａ因子およびＶａ因子とカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一結合により 、プロトロンビナーゼ複合体が形成され、これはプロトロンビンをトロンビンに 変換する。転じてトロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、これは 重合して不溶性フィブリンを形成する。 凝血カスケードにおいて、プロトロンビナーゼ複合体は、内因性（表面活性化 された）経路および外因性（血管損傷−組織因子）経路の収束点である(Biochem istry(1991)，第30巻，10363頁；およびCell（1988），第53巻，505〜518頁)。 凝血カスケードのモデルは 、更に、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）の作用様式の発見と共に詳述されてい る(Seminars in Hematology(1992)，第29巻，159〜161頁)。ＴＦＰＩは、遊離Ｘ ａ因子に対してＶａ因子と競争する３つのクニッツ(Kunitz)様ドメインを有する 循環マルチドメインセリンプロテアーゼ阻害剤である。一度形成されれば、Ｘａ 因子およびＴＦＰＩの二成分系複合体は、ＶＩＩａ因子および組織因子複合体の 有効な阻害剤となる。 Ｘａ因子は、凝血カスケードにおいて、２つの別個の複合体である、「Ｘａバ ースト」経路での組織因子−ＶＩＩａ因子複合体によって、および「持続性(sus tained)Ｘａ」経路のＩＸａ因子−ＶＩＩＩＡ因子複合体（ＴＥＮアーゼ）によ って活性化されうる。血管損傷後に、「Ｘａバースト」経路は、組織因子（ＴＦ ）によって活性化される。凝血カスケードのアップレギュレーションは、「持続 性Ｘａ」経路を介してＸａ因子生産増加を通じて行われる。凝血カスケードのダ ウンレギュレーションは、Ｘａ因子を除去するだけではなく、「Ｘａバースト」 経路を介して他の因子の形成も阻害するＸａ因子−ＴＦＰＩ複合体の形成と共に 行われる。従って、凝血カスケードは、当然、Ｘａ因子によって調節される。 凝血を阻止するために、トロンビンに優先してＸａ因子を阻害する主な利点は 、トロンビンの多数の作用に対するＸａ因子の局所的役割である。トロンビンは 、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、ＶＩＩＩ因子をＶＩＩＩＡ因子に変換 し、Ｖ因子をＶａ因子に変換し、かつＸＩ因子をＸＩａ因子に変換する触媒作用 を有するだけではなく、単球走化因子である血小板ならびにリンパ球および平滑 筋細胞のマイトジェンも活性化する。トロンボモジュリンに結合された場合に、 トロンビンは、Ｖａ因子およびＶＩＩＩａ因子の生体内抗凝血性不活性化因子で あるプロテインＣを活性化する。循環中に、トロンビンは、迅速に、アンチトロ ンビンＩＩＩ（ＡＴ ＩＩＩ）およびヘパリン補因子ＩＩ（ＨＣ ＩＩ）により 、ヘパリンまたはその他のプロテオグリカン−結合グリコサミノグリカンによる 触媒作用を受ける反応で不活性化され、その際、組織内のトロンビンは、プロテ アーゼ、ネキシンにより不活性化される。トロンビンは、特異的な「束縛リガン ド(tethered ligand)」トロンビンレセプター(Cell(1991)，第64巻，1057頁)に よってその多数の細胞の活性化作用を行い、このレセプターは、フィブリノゲン の結合および開裂に、およびトロンボモジュリンの結合およびプロテインＣの活 性化の際に使用される、同一のアニオン性結合部位および活性部位を必要とする 。こうして、体内分子ターゲットの異なるグループは、トロンビンと結合するの に競争し、かつその後のタンパク分解事象は、どの細胞種およびどのレセプター 、モジュレーター、基質または阻害剤がトロンビンと 結合するかに依存して、極めて異なる生理学的な重要性を有する。 プロテインであるアンチスタシン(antistasin)およびダニ抗凝血性ペプチド（ ＴＡＰ）の刊行データには、Ｘａ因子阻害剤が効果的な抗凝血剤であることが例 証されている(Thrombosis and Haemostasis (1992)，第67巻，371〜376頁；およ びScience(1990)，第248巻，593〜596頁)。 Ｘａ因子の活性部位は、機構に基づいた阻害剤または強固な結合阻害剤（強固 な結合阻害剤は、酵素と阻害剤との間の共有結合がない点で、機構に基づいた阻 害剤と異なる）によってブロックされることができる。２種の機構に基づいた阻 害剤は、公知の、可逆性および不可逆性のものであり、これは酵素−阻害剤結合 の加水分解の容易さによって識別される(ThrombosisRes(1992)，第67巻，221〜2 31頁；およびTrends Pharmacol．Sci．(1987)，第８巻，303〜307頁）。一連の グアニジノ化合物は、強固な結合阻害剤の例である(Thrombosis Res．(1980)， 第19巻，339〜349頁)。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジンカルボン 酸誘導体(Biochem．(1984)，第23巻，85〜90頁)は、３−アミジノフェニルアリ ール誘導体(Thrombosis Res．(1983)，第29巻，635〜642頁)およびビス（アミジ ノ）ベンジルシクロケトン(Thrombosis Res．(1980)，第17巻，545〜548頁)を包 含する一連のアリールアミジ ン含有化合物と同様にトロンビンの強固な結合阻害剤と見なされている。しかし ながら、これらの化合物は、Ｘａ因子の乏しい選択性しか示さない。 関連文献 欧州特許第０５４００５１号明細書(Nagahara他)には、芳香族アミジン誘導体 が記載されており、これらは、Ｘａ因子の可逆的阻害により強い抗凝血効果を示 しうることが述べられている。 α，α’−ビス(アミジノベンジリデン)シクロアルカノンおよびα，α’−ビ ス(アミジノ−ベンジル)シクロアルカノンの合成は、Pharmazie(1977)，第32巻 ，第３号，141〜145頁に記載されている。これらの化合物は、セリンプロテアー ゼ阻害剤として開示されている。 本発明の概要 本発明は、ヒトのＸａ因子を阻害し、従って、血栓活量によって特徴付けられ る疾病状態を治療するための製剤として有用な化合物またはその薬剤学的に認容 性の塩に関する。 従って、一つの態様において、本発明は、以下の式：［式中： Ｚ1およびＺ2は、独立して−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−または−ＯＣＨ2−であり； Ｒ1およびＲ4は、互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ Ｏ）Ｒ10または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり； Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10、 −Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、− Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ ）Ｒ10であり； Ｒ3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ウレイド、シア ノ、グアニジノ、−ＯＲ10、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、（１，２ ）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルで置換されている）、（１ ，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルで置換されている）または（１，２ ）−イミダゾリニル（場合によりアルキルで置換されている）であり； Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール 、アラルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシまたは−Ｎ （Ｒ10）Ｒ11であり； Ｒ6は、−（Ｃ（Ｒ7（Ｒ8））n−Ｒ9（この場合、ｎは１〜４である）、水素、 アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ 、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ 、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま たはジ アルキルアミノカルボニルで置換されている）またはアラルキル（場合によりハ ロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、 ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルで置換されている）であり； 各Ｒ7は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、 ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、であるか、または 各Ｒ7は、アリール（場合によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアル コキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ1 0 ）2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であるか、 または 各Ｒ7は、アラルキル（場合によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロア ルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2からな る群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であるか、または 各Ｒ7は、（場合によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、 アラルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2からなる群から 選択される１つ以上の置換基で置換されている）ヘテロシクリルであるか、また は 各Ｒ7は、ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリル基は場合により、アルキル 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−ＳＲ10 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11）、−Ｓ（ Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2からなる群から選択される１つ以上 の置換基で置換されている）であるか、または 各Ｒ7は、アダマンチル（場合によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロ アルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ Ｒ10）2で置換されている）であるか、または 各Ｒ7は、アダマンチルアルキル（アダマンチル基が場合によりアルキル、ハロ ゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10 、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および− ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2で置換されている）であり； 各Ｒ8は、独立して水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり； Ｒ9は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11であり； 各Ｒ10およびＲ11は、独立して水素、アルキル、アリール（場合によりハロゲン 、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ ノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換さ れている）またはアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒド ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり； Ｒ12は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつ Ｒ13は、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ.ノカ ルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはアラルキ ル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ ルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア ルキルアミノカルボニルで置換されている）である］からなる群から選択される 、１種の立体異性体もしくはその混合物としての、化合物；またはその薬剤学的 に認容性の塩を提供する。 別の態様において、本発明は、血栓性の活性を特徴とする疾患状態を有するヒ トの治療に有用な医薬組成物を提供し、該医薬品は、治療上の有効量の前記の本 発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩および薬剤学的に認容性の賦形剤 を含有する。 別の態様において、本発明は、血栓性の活性を特徴とする疾患状態を有するヒ トの治療方法を提供し、該方法は、それを必要とするヒトに、治療上の有効量の 前記の本発明の化合物を投与することよりなる。 別の態様において、本発明は、Ｘａ因子の阻害により緩和される疾患状態を有 するヒトの治療方法を提供 し、該方法は、それを必要とするヒトに、治療上の有効量の前記の本発明の化合 物を投与することよりなる。 別の態様において、本発明は、本発明の化合物を投与することによる、試験管 内または生体内でのヒトのＸａ因子阻害法を提供する。 本発明の詳細な説明 定義 明細書およびそれに随伴される請求項中で使用されている場合に、次の用語は 、特に記載の無い限り、次に示された意味を有する： 「アルキル」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、かつ１〜６ 個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の一価または二価の基、例えばメ チル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル 、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（第三ブチル）等を表す。 「アルケニル」は、炭素および水素のみからなり、二重結合少なくとも１つを 有し、かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の一価または二 価の基、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１ −エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等を表す。 「アルキニル」は、炭素および水素のみからなり、 三重結合少なくとも１つを有し、かつ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状また は分枝鎖状の一価または二価の基、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト −１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニル等を表す。 「アルコキシ」は、式−ＯＲa[この場合、Ｒaは前記で定義されたアルキルで ある］の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ （イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジメチルエトキ シ（第三ブトキシ）等を表す。 「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲa［この場合、Ｒaは前記で定 義されたアルキルである］の基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル ボニル等を表す。 「アルキレン」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、かつ１〜 ６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の二価の基、例えばメチレン、 エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を表す。 「アルキルチオ」は、式−ＳＲa[この場合、Ｒaは前記で定義されたアルキル である］の基、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｔ−ブチル チオ等を表す。 「アミジノ」は、基−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2を表す。 「アミノカルボニル」は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を表す。 「アリール」は、フェニルまたはナフチル基を表す。 「アラルキル」は、式−ＲaＲb［この場合、Ｒaは前記で定義されたアルキル であり、かつＲbは前記で定義されたアリールである］の基、例えばベンジルを 表す。 「アラルコキシ」は、式−ＯＲc［この場合、Ｒcは前記で定義されたアラルキ ルである］の基、例えばベンジルオキシ等を表す。 「シクロアルキル」は、飽和し、かつ炭素原子および水素原子のみからなる、 安定な３〜７屓の一環式環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル等を表す。 「シクロアルキルアルキル」は、前記で定義されたシクロアルキル基で置換さ れている、前記で定義されたアルキル基、例えば（シクロブチル）メチル、２− （シクロペンチル）エチル、３−（シクロヘキシル）プロピル等を表す。 「ジアルキルアミノ」は、式−ＮＲaＲa[この場合、各Ｒaは独立して、前記で 定義されたアルキル基である］の基、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミ ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等を表す。 「ジアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲa［この場合、各Ｒa は独立して、前記で定義されたアルキル基である］の基、例えばジメチルアミノ カルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプ ロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル等を表す。 「ハロゲン」は、ブロモ、ヨード、クロロまたはフルオロを表す。 「ハロアルキル」は、前記で定義された、１つまたはそれ以上のハロゲンで置 換されている、前記で定義されたアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフ ルオロメチル、トリクロロメチル、２−トリフルオロエチル、３−ブロモ−２− フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等を表す。 「ハロアルケニル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されている、前 記で定義されたアルケニル基、例えば２−ジフルオロエテニル、３−ブロモ−２ −フルオロプロプ−１−エニル等を表す。 「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲf［この場合、Ｒfは前記で定義されたハロア ルキルである］の基、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ クロロメトキシ、２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオ ロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１−ブロモメチル−２−ブ ロモエトキシ等を表す。 「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群か ら選択されるヘテロ原子１〜３個からなり、飽和または不飽和の安定な３〜１０ 員の一環式または二環式基を表し、かつこの場合窒素、炭素または硫黄原子は、 場合によっては酸化されていてもよく、かつ窒素原子は、場合によっては四級化 されていてもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘ テロ原子または炭素原子で主構造に結合されていてよい。このようなヘテロシク リル基の例は、次のものを包含するが、ヘテロシクリル基を制限するものではな い：ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリ ジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリ ル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾ リル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジ ニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダ ニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チア ゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル(quinuclidinyl)、イソチアゾリ ジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オク タヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、 デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チア ジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル 、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チ アモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンお よびオキサジアゾリル。本発明において好ましいヘテロシクリル基は、インドリ ル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、 チエニル、ベンゾチエニル、フリルおよび３，４−ジヒドロ−２，３−ジオキソ −１(２Ｈ)−ピリミジニルである。 「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲaＲg［この場合、Ｒaは前記で定義さ れたアルキル基であり、かつＲgは前記で定義されたヘテロシクリル基である］ の基、例えばインドリニルメチルまたはイミダゾリルメチル等を表す。 「(１，２)−イミダゾリル」は、１位または２位で結合されたイミダゾリル基 を表す。 「(１，２)−イミダゾリニル」は、１位または２位で結合された４，５−ジヒ ドロイミダゾリル基を表す。 「モノアルキルアミノ」は、式−ＮＨＲa［この場合、Ｒaは前記で定義された アルキル基である］の基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ 等を表す。 「モノアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ(Ｏ) ＮＨＲa[この場合、Ｒaは前記で定義されたアルキル基である］の基、例えばメ チルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等 を表す。 「(１，２)−テトラヒドロピリミジニル」は、１位または２位で結合されたテ トラヒドロピリミジニルを表す。 「アダマンチルアルキル」は、式−ＲaＲh［この場合、Ｒaは前記で定義され たアルキル基であり、かつＲhはアダマンチル基である］の基、例えばアダマン チルメチル、２−アダマンチルエチル等を表す。 「場合による」または「場合により」は、その後に記載された状況の結果が起 こってもよいし、または起こらなくてもよく、かつその記載が、前記の結果また は状況が起こる場合およびそれらが起こらない場合を包含することを意味する。 例えば、「場合により置換されたアリール」は、このアリール基が置換されてい てもよいし、または置換されていなくてもよく、かつこの記載には、置換された アリール基および置換基を持たないアリール基の双方を包含することを意味する 。 「薬剤学的に認容性の塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の双方を包含する。 「薬剤学的に認容性の酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学 的性質を保持し、生物学的 に、またはそうではなくとも有害ではなく、かつ無機酸、例えば塩酸、臭化水素 酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プ ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コ ハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等と形 成される塩を表す。 「薬剤学的に認容性の塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および生物学 的性質を保持し、生物学的に、またはそうでなくとも有害ではない塩を表す。こ れらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって製造され る。無機塩基から誘導される塩は、次のものを包含するが、この塩を制限するも のではない：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マ グネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等。好ましい無機塩は、 アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である 。有機塩基から誘導される塩は、次のものを包含するが、この塩を制限するもの ではない：第一アミン、第二アミンおよび第三アミン、天然由来の置換アミンを 包含する置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプ ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ ロピルアミン、エタノール アミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリ メタミン(trimethamine)、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒス チジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレン ジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラ ジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等。特に好ましい有 機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタ ミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。 「治療上の有効量」は、本発明の化合物を必要とするヒトに投与する場合に、 以下に定義されるような、血栓性の活性を特徴とする疾患状態の治療を達成する のに十分な本発明の化合物の量を表す。「治療上の有効量」を構成する本発明の 化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重度ならびに治療すべきヒトの年齢 に依存して変動しうるが、しかしながら、通常、当業者の自身の知識およびこの 開示を考慮して、一般的な当業者によって決定されることができる。 本明細書中で使用されている「治療する」または「治療」は、その疾患状態が 血栓性の活性を特徴とするヒトの疾患状態の治療をカバーしており；その際、次 のものを包含する： （ｉ）殊に、該疾患状態になりやすいが、まだその 状態とは診断されていないヒトの場合に、そのヒトに該疾患状態が発生するのを 予防するか； （ｉｉ）疾患状態を抑制する、即ち、その進行を阻止するか；または （ｉｉｉ）疾患状態を軽減する、即ち、その疾患状態を後退させる。 本明細書中で記載された反応のそれぞれの収率は、理論的収率のパーセンテー ジとして表されている。 本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩は、その構造中に不斉炭素原 子を有していてよい。従って、本発明の化合物およびその薬剤学的に認容性の塩 は、１種の立体異性体、ラセミ体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマ ーの混合物として存在しうる。このような１種の立休異性体、ラセミ体およびそ れらの混合物の全てが、本発明の範囲内であることを意味している。 Ｒ1がＲ3と同じ置換基であり、Ｒ2がＲ4と同じ置換基であり、かつＺ1および Ｚ2が同じである場合には、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と同じで あり、かつ式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と同じであることに注 意する。 本明細書中で使用される命名法は、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃシステムの変形であり 、この場合本発明の化合物はプリン誘導体として命名される。例えば、Ｚ1およ びＺ2が双方とも−Ｏ−であり；Ｒ1が−ＯＲ10（この 場合、Ｒ10はフェニルである）であり；Ｒ2が−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり；Ｒ3が− Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11（この場合、Ｒ10およびＲ11は双方ともメチルである）であ り；Ｒ4が水素であり；Ｒ5がエチルであり；かつＲ6が−(Ｃ(Ｒ7)Ｒ8))n−Ｒ9（ この場合ｎは１である）であり、Ｒ7が水素であり、Ｒ8がエチルであり、かつＲ9 が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10（この場合、Ｒ10はメチルである）である場合の式（ＩＩ） の化合物から選択される本発明の化合物、すなわち、以下の式の化合物： は、本明細書では２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−６−(２− フェノキシ−４−アミジノフェノキシ)−９−(１−メトキシカルボニルプロピル )−８−エチルプリンとして命名される。 有効性および投与 Ａ． 有効性 本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害剤であり、従っ て、凝血カスケードにおけるＸａ因子の役割に基づく血栓性の活性を特徴とする 疾患状態に有用である（前記の本発明の背景技術参照）。該化合物の一次的な適 応は、心筋梗塞後の長期リスクの予防である。付加的な適応は、整形手術後の深 在静脈血栓症（ＤＶＴ）の予防または一過性脳虚血発作後の選ばれた患者の予防 である。更に、本発明の化合物は、クマリンが近年使用されている場合の適応症 、例えばＤＶＴまたはその他の種類の外科的介入、例えば大動脈冠動脈バイパス 術移植および経皮経管冠動脈形成にも有用である。更に、該化合物は、急性前骨 髄球性白血病、糖尿病、多発性骨髄腫に付随する血栓合併症、敗血症性ショック に付随する汎発性血管内凝固、感染に付随する電撃性紫斑病、成人呼吸窮迫症候 群、不安定狭心症および大動脈弁または人工血管に付随する血栓合併症の治療に も使用することができる。該化合物は、血栓疾患の子防に、殊に、このような疾 患を発症する危険性の高い患者に有用である。 加えて、本発明の化合物は、凝血カスケードのその他の成分を阻害せずにＸａ 因子を選択的に阻害するための試験管内の診断試薬として有用である。 Ｂ． 試験 本発明の化合物のＸａ因子に関連する阻害効果を示すために使用される一次バ イオアッセイは、セリンプ ロテアーゼ、試験すべき本発明の化合物、基質および緩衝液のみを含むシンプル な色素原性アッセイ(chromogenic assay)である（例えばThrombosis Res．(1979 )，第16巻，245〜254員参照）。例えば、４種の組織ヒトセリンプロテアーゼは 、一次バイオアッセイにおいて使用されることができる：遊離Ｘａ因子、プロト ロンビナーゼ、トロンビン（ＩＩａ）および組織プラスミノゲン活性化因子（ｔ ｐＡ）。ｔＰＡのアッセイは、線維素溶解プロセスの阻害における望ましくない 副作用を明らかにするために、以前から主に使用されている（例えばJ．Med．Ch em．(1993)，第36巻，314〜319員参照）。Ｘａ因子の阻害における本発明の化合 物の有効性を立証するのに有用なその他のバイオアッセイにより、クエン酸血漿 中での遊離Ｘａ因子に対する該化合物の効力は立証される。例えば、本発明の化 合物の抗凝血有効度は、プロトロンビン時間（ＰＴ）または活性化部分トロンボ プラスチン時間（ａＰＴＴ）を用いて試験され、一方で、該化合物の選択性は、 トロンビン凝固時間（ＴＣＴ）アッセイで確認される。一次酵素アッセイにおけ るＫiと、クエン酸血漿中での遊離Ｘａ因子のＫiとの相関関係により、その他の 血漿成分と相互作用するか、またはその他の血漿成分によって不活性化される化 合物に対して選別される。ＰＴの延長を伴うＫiの相関関係は、遊離Ｘａ因子阻 害アッセイにおける効力が、臨床凝血アッセイに おける効力に移されるために必要な試験管内での実証である。加えて、クエン酸 血漿中でのＰＴの延長は、その後の薬理学的研究における活性期間を測定するた めに使用されることができる。 更に、本発明の化合物の活性を立証するためのアッセイに関する詳細な説明に ついては、R.Lottenberg他，Methods in Enzymology(1981)，第80巻，341〜361 頁およびH.0hno他，Thrombosis Research (1980)，第19巻，579〜588員を参照。 Ｃ． 一般的投与 純粋な形で、または適当な医薬品での本発明の化合物またはその薬剤学的に認 容性の塩の投与は、投与の認容された任意の方法または同様の有効性を提供する 任意の薬剤を介して実施されることができる。従って、投与は、例えば経口、経 鼻、腸管外、局所、経皮または直腸内で、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形また は液体剤形で、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチン カプセル、粉末、溶液、懸濁液またはエアロゾル等で、有利には、正確な投薬の 簡単な投与に好適な剤形ユニットであってよい。医薬品は、常用の薬剤用担持剤 または添加剤および活性剤としての本発明の化合物を含有し、加えて、その他の 治療薬剤、薬剤、担持剤、補助剤等を含有してよい。 通常、投与の所定の方法に依存して、薬剤学的に認容性の医薬品は、本発明の 化合物またはその薬剤学的 に認容性の塩約１重量％〜約９９重量％および好適な薬剤添加物９９重量％〜１ 重量％を含有する。有利に、該医薬品は、本発明の化合物またはその薬剤学的に 認容性の塩約５重量％〜７５重量％を含有し、その残りは好適な薬剤添加物であ る。 好ましい投与経路は経口であり、この際、治療すべき疾患状態の重度に応じて 調整されることができる便利な毎日の投与計画を使用する。このような経口投与 のために、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩を含有する薬剤学的 に認容性の医薬品は、任意の、通常使用される賦形剤、例えば薬剤等級のマンニ トール、ラクトース、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サ ッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチ ン、スクロース、シトレート、没食子酸プロピル等との混合によって成形される 。このような医薬品は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製 剤等の形をとる。 有利に、このような医薬品は、カプセル、カプレットまたは錠剤の形をとり、 従って、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム等；崩壊 剤、例えばクロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)またはその 誘導体；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；および結合剤、例えばデン プン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチ ン、セルロースエーテル誘導体等を含有する。 本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩は、例えば、徐々に、体内で 溶解する担持剤、例えばポリオキシエチレングリコールおよびポリエチレングリ コール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ１０００（９６％）およびＰＥＧ ４０００（ ４％）中に入れた約０．５％〜約５０％の活性成分を使用して座薬に処方される ことができる。 薬剤学的に投与可能な液体の医薬品は、例えば、本発明の化合物（約０．５％ 〜約２０％）またはその薬剤学的に認容性の塩および付加的な薬剤学的補助剤を 、担持剤、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール 等中に溶解、分散させることなどを行い、これから液体または懸濁液を得ること によって製造されることができる。 所望の場合には、本発明の医薬品は、少量の助剤、例えば、湿潤剤および乳化 剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、 トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を含有してよ い。 このような剤形を製造する実際的な方法は、公知であるか、または当業者には 明白なことである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，( Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990年)参照。投与すべき医 薬品は、本発明の教示に従 い、Ｘａ因子の阻害によって緩和される疾患状態の治療のために、いずれの場合 にも、治療上の有効量の本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩を含有 する。 本発明の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩は、使用される特別な化合物 の活性、その化合物の代謝安定性および活性期間、年齢、体重、全身の健康状態 、性別、食餌、投与法および投与回数、排出速度、薬剤の組合せ、特定疾患状態 の重度およびホストの受ける治療を含む様々な因子に依存して変動しうる治療上 の有効量で、投与される。通常、治療学上有効な一日量は、一日当たり、本発明 の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／体 重ｋｇ；有利に、一日当たり、約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ；殊に、一日当 たり、約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／ｋｇである。例えば、７０ｋｇのヒトへの 投与では、用量範囲は、一日当たり、本発明の化合物またはその薬剤学的に認容 性の塩約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、有利に、一日当たり約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ 、殊に、一日当たり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇであろう。 有利な形態 本発明の概要における前記のような本発明の化合物の中では、好ましいグルー プの化合物は、次の化合物 である：Ｚ1およびＺ2は、独立して−Ｏ−または−ＯＣＨ2−であり； Ｒ1およびＲ4は、互いに独立して水素、ハロゲンまたは−ＯＲ10であり； Ｒ2は−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ13または−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ) Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ10であり； Ｒ3は、ウレイド、グアニジノ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｃ( Ｏ)ＯＲ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(１，２)−テトラヒドロピリミジニル（場 合によりアルキルで置換されている）、(１，２)−イミダゾリル（場合によりア ルキルで置換されている）または(１，２)−イミダゾリニル（場合によりアルキ ルで置換されている）であり； Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキル であり； Ｒ6は、アルキル、アリール、アラルキルまたは−(Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8）)n−Ｒ9(この 場合ｎは１である）であり； Ｒ7は、アルキル、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10)−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12 −Ｃ(Ｒ10)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ10)2、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(ＮＲ10 )Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(ＮＲ10 ）Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−Ｒ12−ＳＲ10 、−Ｒ12−Ｓ(Ｏ)2Ｒ13であるか；または Ｒ7は、アラルキル（場合によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアル コキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ( Ｒ10)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ10および−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)2からなる群から選択さ れる１つ以上の置換基で置換されている）であるか；または Ｒ7は、ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリル基は、場合によりアルキル、 ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−ＳＲ10、 −Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11)、−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ10お よび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10）2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換さ れている）であり； Ｒ8は、独立して水素またはアルキルであり； Ｒ9は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11であり； 各Ｒ10およびＲ11は、独立して水素、アルキル、アリール（場合によりハロゲン 、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ ノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換さ れている）またはアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒド ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり； Ｒ12は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつＲ13は、アルキル、 アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコ キシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル キルアミノカルボニルで置換されている）またはアラルキル（場合によりハロゲ ン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミ ノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニ ルで置換されている）である。 このグループの化合物の中では、好ましいサグブループの化合物は、次のサブ グループのものである：Ｚ1およびＺ2は、双方とも−Ｏ−であり；Ｒ1は、水素 または−ＯＲ10であり； Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり； Ｒ3は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、(１，２)−テトラヒドロピリミジニル（場合に よりアルキルで置換されている）、(１，２)−イミダゾリル（場合によりアルキ ルで置換されている）または(１，２)−イミダゾ リニル（場合によりアルキルで置換されている）であり； Ｒ4は、水素であり； Ｒ5は、アルキルまたはアラルキルであり； Ｒ6は、アルキル、アラルキルまたは−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−Ｒ9であり；Ｒ7は、アル キル、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ(Ｒ10) (Ｃ(Ｏ)ＯＲ10)2、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(ＮＲ10)Ｒ13、 −Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(ＮＲ10)Ｎ(Ｒ10) Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10）2、−Ｒ12−ＳＲ10、−Ｒ12− Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13であるか；または Ｒ7は、アラルキル（場合よりハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−Ｏ Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)2からなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては 置換されている）であるか；または Ｒ7は、イミダゾリルアルキルまたはインドリルアルキルであり； Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11であり； 各Ｒ10およびＲ11は、独立して水素またはアルキルであり； Ｒ12は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり ；かつＲ13は、アルキルまたはアリールである。 このサブグループの化合物の中では、好ましいクラスの化合物は、次のクラス のものである：Ｚ1およびＺ2は、それぞれ−Ｏ−であり； Ｒ1は水素であり； Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2であり； Ｒ3は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、(１，２)−テトラヒドロピリミジニル（場合に よりアルキルで置換されている）、(１，２)−イミダゾリル（場合によりアルキ ルで置換されている）または(１，２)−イミダゾリニル（場合によりアルキルで 置換されている）であり； Ｒ4は、水素であり； Ｒ5は、アルキルであり； Ｒ6はアラルキルまたは−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−Ｒ9であり； Ｒ7は、アルキル、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10)−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12 −Ｃ(Ｒ10)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ10)2、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(ＮＲ10 )Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(ＮＲ10) Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−Ｒ12−ＳＲ10、 −Ｒ12−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13であるか；または Ｒ7は、アラルキル（場合によりハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシおよび− ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてい る）であるか；または Ｒ7は、イミダゾリルアルキルまたはインドリルアルキルであり； Ｒ8は、水素またはアルキルであり；Ｒ9は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10または−Ｃ(Ｏ)Ｎ( Ｒ10)Ｒ11であり； 各Ｒ10およびＲ11は、独立して水素またはアルキルであり； Ｒ12は直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり； かつＲ13は、アルキルまたはアリールである。 このクラスの化合物の中では、好ましいサブクラスの化合物は、次のサブクラ スのものである：Ｒ3は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、(１，２)−イミダゾリル（場 合によりアルキルで置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合 によりアルキルで置換されている）であり； Ｒ4は、水素であり； Ｒ5は、アルキルであり； Ｒ6はアラルキルまたは−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−Ｒ9であり； Ｒ7は、アルキル、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ1 2 −Ｃ(Ｒ10)(Ｃ(Ｏ)ＯＲ10)2、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｎ Ｒ10)Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(ＮＲ10 )Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)2、−Ｒ12−ＳＲ10、 −Ｒ12−Ｓ(Ｏ)2ＯＲ13であり； Ｒ8は、水素であり； Ｒ9は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10であり； 各Ｒ10およびはＲ11、独立して水素またはアルキルであり； Ｒ12は、直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり； かつＲ13は、アルキルまたはアリールである。 このサブクラスの好ましい化合物は、次の化合物である：Ｒ3は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ( Ｒ10)Ｒ11であり；Ｒ4は、水素であり；Ｒ5は、メチルまたはエチルであり；Ｒ6 は、ベンジルであり；かつＲ10およびＲ11は、独立して水素またはメチルである 。 このサブクラスのより好ましい化合物は、Ｒ3が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11（この 場合Ｒ10およびＲ11は、双方ともメチルである）であり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5 がメチルであり；Ｒ6がベンジルである場合の式（Ｉ）または式（ＩＩ）からの 化合物、即ち、２−(２−ヒドロキシ−５−シアノフェノキシ)−６−(３−ジメ チルアミノカルボニル)フェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリンおよび６ −（２−ヒドロキシ−５−シアノフェノキシ）−２−（３−ジメチルアミノカル ボニル）フェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリンである。 本発明の化合物の製造 便宜上、本発明の化合物の製造の以下の記載は、式 （Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の調製に関する。しかしながら、同様の合成方 法は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物を調製するのに使用されることが できることが理解される。また、以下の記載において、描写された化合物中の置 換基および／または符号（例えばＲ7およびＲ8）の組合せは、そのような組合せ が安定な化合物を生じる場合にのみ許容されうることが理解される。 Ａ． 式（ＩＩａ）の化合物の調製 式（ＩＩａ）の化合物は、Ｚ1およびＺ2が双方とも−Ｏ−であり、かつＲ2が −Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2である場合の式（ＩＩ）の化合物である。これらの化合物は、 以下の反応図式１に説明されるようにして製造されることができ、この場合；Ｒ1 およびＲ4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ10、−Ｃ( Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ10ま たは−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ13であり； Ｒ3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ウレイド、シア ノ、グアニジノ、−ＯＲ10、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ10、−Ｃ( Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10) Ｒ11、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ( Ｏ)ＯＲ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(１，２)−テトラヒドロピリミジニル（場 合によりアルキルで置換されている）、(１，２)−イミダゾリル（場合によりア ルキルで置換されている）または(１，２)−イミダゾリニル（場合によりアルキ ルで置換されている）であり； Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラ ルキルであり； Ｒ6は、水素、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキ シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはアラ ルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは ジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり； 各Ｒ10およびＲ11は、独立して水素、アルキル、アリール（場合によりハロゲン 、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルニコキシ、アミノ、ジアノレキノ レアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ ルボニル、モノアルキルアミノカ ルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはアラルキ ル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ ルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア ルキルアミノカルボニルで置換されている）であり； Ｒ12は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつ Ｒ13は、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはアラルキル （場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル キルアミノカルボニルで置換されている）であり；かつ Ｒ14は、アルキルである： 式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｄ）、式（Ｇ）および式（Ｋ）の化合物は、商業的 に入手可能な、例えばアルドリヒケミカル社(Aldrich Chemical Co.)、シグマケ ミカル社(Sigma Chemical Co.)またはＩＣＮバイオメディカルス社(ICN Biomedi cals Inc.)製のものであるか、または当業者に公知の方法によって調製されるこ とができる。 一般に、式（ＩＩａ）の化合物は、最初に、式（Ａ）の化合物を、非プロトン 性溶剤中、例えばアセトニトリル中で、約−１０℃〜１０℃の温度、有利に０℃ で、塩基、例えば炭酸セシウムの存在で、等モル量の式（Ｂ）の化合物で処理す ることによって調製された。反応混合物を周囲温度で１２〜２０時間、有利に約 １６時間攪拌した。ついで式（Ｃ）の化合物を、標準 の単離技術、例えば抽出、真空内での溶剤除去およびフラッシュクロマトグラフ ィーによって反応混合物から単離した。 式（Ｃ）の化合物を、非プロトン溶剤中、有利にアセトニトリル中で、塩基、 有利に炭酸セシウムの存在で、約−１０℃〜１０℃の温度、有利に０℃で、等モ ル量の式（Ｄ）の化合物で処理した。生じた反応混合物を、約５０℃で約３〜６ 時間、有利に約４時間加熱した。式（Ｅ）の化合物を、標準技術、例えば濾過、 真空内での溶剤除去およびフラッシュクロマトグラフィーによって反応混合物か ら単離した。 ついで、プロトン溶剤中、例えばメタノール中の式（Ｅ）の化合物を、約−１ ０℃〜約１０℃の温度、有利に０℃で、強酸化剤、例えば水中のメタ重亜硫酸カ リウム（ＫＨＳＯ5）で処理した。生じた反応混合物を、周囲温度で約１２〜１ ６時間、有利に約１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、非プロトン性溶剤、例え ば塩化メチレンで抽出し、相応する式（Ｆ）のスルホニル化合物を得た。式（Ｆ ）の化合物を、非プロトン性溶剤中、有利にアセトニトリル中に、約−１０℃〜 約１０℃の温度、有利に約０℃で、塩基、有利に炭酸セシウムの存在で溶解させ た。ついで、式（Ｇ）の化合物を、この溶液に添加し、生じた反応混合物を、周 囲温度で約１２〜約１６時間、有利に約１６時間攪拌した。ついで、式（Ｈ）の 化合物を、標準の単離技術 、例えば真空内での溶剤除去およびフラッシュクロマトグラフィーによって反応 混合物から単離した。 式（Ｈ）の化合物を、標準の還元条件、例えばＺｎ／ＨＣｌ下で還元した。生 じた式（Ｊ）のアミノ化合物を、標準技術、例えば弱塩基、例えばＮａＨＣＯ3 での中和に続き、有機溶剤、例えば酢酸エチルでの抽出および真空内での溶剤除 去を通して反応混合物から単離した。式（Ｊ）の化合物を、式（Ｋ）のイミド酸 エステルで、極性溶剤中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエタノー ルの混合物中で、約６０℃〜７５℃の温度、有利に約７０℃で、約２〜４時間、 有利に約３時間処理した。ついで、化合物を、真空下に約１５０℃〜約２０℃の 温度、有利に約１７０℃で、１〜３時問、有利に約２時間加熱した。ついで、反 応混合物を濃縮して油を得、これを、さらに標準の精製技術（濾過、抽出および 真空内での溶剤除去）により精製して式（Ｌ）のプリンを得た。 式（Ｌ）の化合物を、０℃でアルカノール中、有利にエタノール中に溶解させ 、生じた溶液を、鉱酸ガス、有利に塩酸で飽和させた。反応混合物を封入し、約 １２時間〜１６時間の期間に亘って周囲温度に暖めた。反応混合物を濃縮し、極 性溶剤、例えばエーテルを濃縮混合物に添加した。生じた沈殿を、アルカノール 中、有利にエタノール中に溶解させ、生じた溶液を約０℃に冷却し、ついで無水 アンモニア（気体）で約５ 〜２０分間処理した。ついで反応混合物を封入し、周囲温度ないし１００℃の温 度、有利に約６０℃で約２時間〜６時間、有利に約２時間加熱した。反応混合物 を冷却し、溶剤を蒸発させた。式（ＩＩａ）の化合物を、標準の単離技術、例え ば濾過、溶剤蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって反応混合物から単離し た。 選択的に、前記の生じた溶液を無水アンモニアで処理する代わりに、生じた溶 液を式ＮＨ2ＯＲ10の化合物で処理し、式（ＩＩ）［この場合、Ｒ2は、−Ｃ(Ｎ Ｈ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ10である］の化合物を得ることができる。 式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ3は、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2または−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｏ Ｒ10である］の化合物は、前記の式（Ｌ）の化合物と同様の方法で相応するシア ノ化合物から生じる。 加えて、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4またはＲ6は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ( Ｒ10)Ｒ11基または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10基（この場合、各Ｒ10およびＲ11は独立して アルキル、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されている アラルキルである）を有する］の化合物を、酸性条件下で加水分解して本発明の 化合物［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4またはＲ6はカルボキシ基を有する］が調製す ることができる。 加えて、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4 またはＲ6は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10基（この場合、Ｒ10は水素、アルキル、場合によ り置換されているアリールまたは場合により置換されているアラルキルである） を有する］の化合物を、標準のアミド化条件下でアミド化して式（ＩＩａ）［こ の場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4またはＲ6は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11基（この場合Ｒ10お よびＲ11は独立して水素、アルキル、場合により置換されているアリールまたは 場合により置換されているアラルキルである）の相応する化合物を形成させるこ とができる。 加えて、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4またはＲ6基は、アミノ基を 有する］の化合物を、適当なアルキル化剤で処理して式（ＩＩａ）［この場合、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4またはＲ6は、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11または−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11（この 場合各Ｒ10およびＲ11は独立して水素、アルキル、場合により置換されているア リールまたは場合により置換されているアラルキルである）を有する］の相応す る化合物を得ることができる。 式（ＩＩａ）の化合物を、さらに、適当な酸ハロゲン化物、有利に、酸塩化物 で、または適当な酸無水物または等価物で処理して、本発明の化合物［この場合 、Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ10（この場合、Ｒ10は水素、アルキル、場 合により置換されているアリールまたは場合により置換されているアラルキルで ある）である］を生じうる。選択的に、式（ＩＩａ）の化合物を、さらに、塩化 カルバモイルまたはその等価物で処理して、本発明の化合物［この場合、Ｒ2は 、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ13（この場合、Ｒ13は前記の本発明の概要に記載 されている）である］を生じうる。 選択的に、式（ＩＩａ）の化合物を、さらに、式Ｒ13−Ｓ(Ｏ)2−イミダゾー ル［この場合、Ｒ13は前記の本発明の概要に記載されている］の化合物で、極性 溶剤中、例えば塩化メチレン中で、周囲温度で処理して、本発明の化合物［この 場合、Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ13である］を得ることができる。 選択的に、式（ＩＩａ）の化合物を、適当なＮＲ10置換フェニルカルバメート で、極性溶剤中、有利に塩化メチレン中で、周囲温度で、約６〜２４時間、有利 に約１２時間処理して、本発明の化合物［この場合、Ｒ2は、−Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ) Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ10である］を得ることができる。. 加えて、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ6は、水素である］の化合物を、Dusert ，P.，Eur．J．Med．Chem．(1980)，第15巻，第3号，199貞に記載されている方 法と同様の方法で処理して、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ6は、−（Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8 ))n−Ｒ9である］の化合物が生じうる。例えば、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ6 は、水素である］の化合物は、最初に、非プロトン性 溶剤中、例えばＤＭＦ中で、強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、続いて 等モル量の式Ｘ(Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8))n−Ｒ9［この場合Ｘはブロモまたはクロロであり 、かつｎ、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、前記の発明の概要に記載されている］の化合 物で処理することができる。ついで、生じた反応混合物を、２〜６時間、有利に 約４時間、周囲温度ないし約８０℃で攪拌することができる。式（ＩＩａ）［こ の場合、Ｒ6は、−（Ｃ（Ｒ7)(Ｒ8))n−Ｒ9である］の化合物は、ついで、標準 の単離技術によって反応混合物から単離されることができる。 選択的に、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5は、水素である］の化合物を、Steve nson，T．M.，J．Org．Chem．(1984)，第49巻，第12号，2158頁に記載されてい る方法と同様の方法で処理して、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5は、ハロである ］の化合物を生じうる。例えば、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5は、水素である ］の化合物を、温和な求電子性ハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド またはＮ−クロロスクシンイミドで、四塩化炭素中で処理して、式（ＩＩａ）［ この場合、Ｒ5は、クロロまたはブロモである］の化合物を生じうる。 加えて、式（Ｊ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ， Ｎ−チオカルボニルジイミダゾールで、適当な反応条件下で処理して、式（Ｌ） ［この場合、Ｒ5は、ヒドロキシ（カルボニル互変異性体として）またはメルカ プトである］の化合物を形成させることができる。こうして形成された化合物を 、前記と同様の方法で処理して式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5は、ヒドロキシま たはメルカプトである］の化合物を生じうる。 加えて、式（Ｊ）の化合物を、Omar，A.他，Synthesis(1977)，864頁；Ram， Ｓ.，Org．Prep．Proced．Int．(1985)，第17巻，第3号，215貞；またはJanssen s，Ｆ.，Ｊ．Med．Chem．(1985)，第28巻，第12号，1925貞に記載されている方 法により、式Ｒ10ＮＣＳ［この場合、Ｒ10は、本発明の概要に記載されているも のである］のチオイソシアネートで処理して、式（Ｌ）［この場合、Ｒ5は、− Ｎ(Ｈ)Ｒ10である］の化合物を生じうる。この化合物は、標準のアルキル化剤、 例えば式Ｒ11Ｘのハロゲン化アルキルまたは式Ｒ11Ｃ(Ｏ)Ｘの酸ハロゲン化物［ この場合、Ｘはハロであり、かつＲ11は、本発明の概要に記載されているもので ある］で処理して、式（Ｌ）［この場合、Ｒ5は−ＮＲ10Ｒ11であり、かつこの 場合５位の窒素が同様にアルキル化されている］の化合物を生じる。 式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5は、メルカプトである］の化合物を、さらに、 ハロゲン化アルキル、例えば臭化メチルで、双極性溶剤、例えばジメチルスルホ キシド中で、温和な塩基、例えば炭酸カリウムの存在 で処理して、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5はアルキルチオである］の化合物を 生じうる。 同様に、式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5はヒドロキシである］の化合物を、さ らに、ハロゲン化アルキルで、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在で、非プ ロトン性溶剤中、例えばＤＭＦ中で処理して式（ＩＩａ）［この場合、Ｒ5はア ルコキシである］の化合物を得ることができる。 Ｂ．式（Ｉａ）の化合物の調製 式（Ｉａ）の化合物は、Ｚ1およびＺ2が双方とも−Ｏ−であり、かつＲ2が− ＣＨ(ＮＨ)ＮＨ2である場合の式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物は、次 の反応図式２に説明されているようにして調製されることができ、この場合、Ｘ はハロであり； Ｒ1およびＲ4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ10、−Ｃ (Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ10ま たは−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ13であり； Ｒ3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ウレイド、グア ニジノ、−ＯＲ10、−ＣＨ(ＮＨ)ＮＨ2、−ＣＨ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｏ) Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)Ｒ11 、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ(Ｏ)Ｏ Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(１，２)−テトラヒドロピリミジニル（場合によ りアルキルで置換されている）、(１，２)−イミダゾリル（場合によりアルキル で置換されている）または(１，２)−イミダゾリニル（場合によりアルキルで置 換されている）であり； Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラ ルキルであり； Ｒ6は、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、シ アノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはア ラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ 、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、シアノ、カル ボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボ ニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり； 各Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、アルキル、アリール（場合によりハロゲ ン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルア ミノ、モノアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミ ノカルボニル、モノアルキ ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）また はアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコ キシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、シアノ、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ ルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり； Ｒ12は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり；かつ Ｒ13は、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、シ アノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはア ラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ 、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、シアノ、カル ボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボ ニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり；かつ Ｒ14は、アルキルである： 一般に、式（Ｉａ）の化合物は、最初に、前記の式（Ｆ）および式（Ｇ）の化 合物から式（Ｈ）の化合物を調製するのと同様の方法で、式（Ａ）の化合物を式 （Ｇ）の化合物で処理して、式（Ｍ）の化合物を得ることにより調製される。つ いで、式（Ｍ）の化合物を、前記の式（Ｃ）の化合物と同様の方法で、式（Ｄ） の化合物で処理して、式（Ｎ）の化合物を得る。ついで、式（Ｎ）の化合物を、 前記の式（Ｅ）の化合物と同様の方法で酸化して相応する式（Ｏ）の化合物を得 る。式（Ｏ）の化合物を前記の式（Ａ）の化合物と同様の方法で、式（Ｂ）の化 合物で処理して式（Ｐ）の化合物を得、これをついで、前記の式（Ｈ）の化合物 と同様の方法で還元して相応する式（Ｑ）の化合物を得る。ついで式（Ｑ）の化 合物を、前記の式（Ｊ）の 化合物と同様の方法で、式（Ｋ）のイミド酸アルキルで処理して式（Ｒ）の化合 物を得、これを、前記の式（Ｌ）の化合物と同様の方法で、式（Ｉａ）の化合物 の相応するアミジン誘導体に変換する。 加えて、式（ＩＩａ）の化合物の前記の様々な置換基の変換の全ては、式（Ｉ ａ）の化合物に適用されて、前記の反応図式に示されていない本発明の付加的な 化合物が得られる。 加えて、同様の反応は、同様の出発物質および中間体に関して実施されて、相 応する、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。 加えて、遊離塩基の形または遊離酸の形で存在する本発明の全ての化合物は、 適当な無機酸もしくは有機酸または適当な無機塩基または有機塩基で処理するこ とによって、その薬剤学的に認容性の塩に変換されることができる。また、本発 明の化合物の塩は、科学工業界において通常の技術を有する者に公知の方法によ り、遊離塩基の形もしくは遊離酸の形に、またはその他の塩に変換されることが できる。 次の特別な製造および例は、本発明の実施において補助するための手引きとし て提供され、かつ本発明の範囲に関連する制限として意味するものではない。 調製１ 式Ｃおよび式Ｐの化合物 Ａ．０℃のアセトニトリル２００ｍｌ中の４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２ −メチルチオピリミジン（５．０ｇ、２０．８ミリモル）に、炭酸セシウム（８ ．８２ｇ、２７．１ミリモル）を添加し、引き続き３−ヒドロキシ−４−ベンジ ルオキシベンゾニトリル（４．６９ｇ、２０．８ミリモル）を添加し、かつ生成 した反応混合物を１６時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、かつ残留物をシリカケ ル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）を実施し、２−メ チルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン（式Ｃの化合物）５．０ｇが得られた。 Ｂ．同様の方法で、以下の式Ｃの化合物を調製した： ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−メトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−エトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−メトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−エトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−フェノキシ−５−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−フェノキシ−５−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−クロロ−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−ブロモ−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−メチル−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−メチル−４−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−ニトロ−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−ニトロ−４−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−カルボキシ−５−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−カルボキシ−４−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル −５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−ｔ−ブトキシカルボニル −４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２ −アミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−アミノカルボニル−４− シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルアミノ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノ−４−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルアミノ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン；および ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノ−４−シ アノフェノキシ）ピリミジン。 Ｃ．同様の方法で、２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジンを、３−ヒドロ キシ−４−ベンジルオキシベンゾニトリルで炭酸セシウムの存在下に処理し、２ −（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５− ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン（式Ｐの 化合物）が得られた。 Ｄ．同様の方法で、以下の式Ｐの化合物を調製した： ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５ −ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニト ロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニト ロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニ トロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニ トロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ニトロ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−ジメチルアミ ノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニ トロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジル アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミ ジン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジル アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミ ジン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５ −ニトロ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）ピリ ミジン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニト ロ−６−（３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ピリミ ジン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニト ロ−６−（３−ｔ−ブトキ シカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニ トロ−６−（３−カルボキシフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−（２−アミノエチル）フェノキシ）ピリミジン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニ トロ−６−（３−エトキシフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ニトロ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ −６−（３−グアニジノフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニ トロ−６−（３−ウレイドフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジル アミノ−５−ニトロ−６−（３−アミノフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジル アミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン；および ２−（２−アミノ−（５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ニト ロ−６−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリミジン。 調製２ 式Ｅおよび式Ｎの化合物 Ａ．０℃のアセトニトリル５０ｍｌ中の６−（２−ベンジルオキシ−５−シア ノフェノキシ）−４−クロロ−５−ニトロ−２−メチルチオピリミジン（２．５ ｇ、５．８３ミリモル）に、炭酸セシウム（２．４７ｇ、７．５８ミリモル）を 添加し、引き続きベンジルアミン（０．６４ｍｌ）を添加し、かつ反応混合物を ５０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、その濾液を蒸発させ、かつ残留 物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）を実施し、６ −（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ− ５−ニトロ−２−メチルチオピリミジン（式Ｅの化合物）１．８２ｇ（６５％） が得られた。 Ｂ．同様の方法で、以下の式Ｅの化合物を調製した： ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−メトキシ− ５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニト ロ−６−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−メトキシ− ５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−エトキシ− ５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−フェノキシ −５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−フェノキシ −５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−クロロ−５ −シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ブロモ−５ −シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−メチル−５ −シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−メチル−５ −シアノフェノキシ）ピリ ミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−メチル−４ −シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−ニトロ−５ −シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロ−４ −シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−カルボキシ −５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−カルボキシ −４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−ｔ−ブトキ シカルボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−アミノカル ボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−アミノカル ボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルア ミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルア ミノ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルア ミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルア ミノ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−メトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−エトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−メトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−エトキシ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−フェノキシ−５−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−フェノキシ−５−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−クロロ−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ブロモ−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−メチル−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−メチル−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−メチル−４−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ニトロ−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロ−４−シアノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−カルボキシ−５−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−カルボキシ−４−シアノ フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル −５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−アミノカルボニル−５− シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−アミノカルボニル−４− シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルアミノ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノ−４−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルアミノ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン；および ２−メチルチオ−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノ−４−シ アノフェノキシ）ピリミジン。 Ｃ．同様の方法で、０℃のアセトニトリル９０ｍｌ中の２−メチルチオ−４− クロロ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミ ジン（式Ｍの化合物：３．１９ｇ、８．６５ミリモル）に、炭酸セシウム（３． ６６ｇ、１１．２ミリモル ）を添加し、引き続きベンジルアミン（０．９５ｍｌ、８．６５ミリモル）を添 加した。反応混合物を７５℃で４時間加熱した。該反応混合物を濾過し、かつそ の濾液を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチ ル：メタノール、１０：１）を実施し、２−メチルチオ−４−（ベンジル）アミ ノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン （式Ｎの化合物）１．７６ｇ（４８％）が得られた。 Ｄ．同様の方法で、以下の式Ｎの化合物を調製した： ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−（２−（ジメチ ルアミノカルボニル）エチル）フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−（２−（ジメチ ルアミノカルボニル）エチル）−５−メトキシフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−（２−（ジメチ ルアミノカルボニル）エチル）−５−クロロフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−クロロ−５−メ トキシフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−トリフルオロメ チル−５−（ジメチルアミ ノカルボニル）フェノキシピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−グアニジノフェ ノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ウレイドフェノ キシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロフェノキ シ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−グアニジノ−５ −メチルフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ウレイド−５− メチルフェノキシ）ピリミジン；および ２−メチルチオ−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロ−５−ア ミノフェノキシ）ピリミジン。 調製３ 式Ｆおよび式Ｏの化合物 Ａ．０℃のＭｅＯＨ４０ｍｌおよびジオキサン４０ｍｌ中の２−メチルチオ− ４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェ ノキシ）ピリミジン（１．８２ｇ、３．７６ミリモル）に、水４０ｍｌ中のメタ 重亜硫酸カリウム（ＫＨＳＯ5）（３．５９ｇ、１１．３ミリモル）を添加した 。その懸濁液を周囲温度に加温させ、かつ１５時間撹拌した。該反応混合物を２ ５ｍｌに濃縮し、かつ塩化メチレン（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン ／酢酸エチル、２：１）を実施し、２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ −５−ニトロ−６−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン （式Ｆの化合物）０．２６ｇが白色固体として得られた。 Ｂ．同様の方法で、以下の式Ｆの化合物を調製した： ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−メト キシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−エト キシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−メト キシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−エト キシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−フェ ノキシ−５−シアノフェノ キシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−フェ ノキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−クロ ロ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ブロ モ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−メチ ル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−メチ ル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−メチ ル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−ニト ロ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ニト ロ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−カル ボキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−カル ボキシ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−ｔ− ブトキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ｔ− ブトキシカルボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−アミ ノカルボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−アミ ノカルボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメ チルアミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメ チルアミノ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５ −ニトロ−６−（２−ジメチルアミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメ チルアミノ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−メトキシ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−エトキシ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−メトキシ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−エトキシ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−フェノキシ−５− シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−フェノキシ−５− シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−クロロ−５−シア ノフェノキシ）ピリミジン ； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ブロモ−５−シア ノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−メチル−５−シア ノフェノキシ）ピリミジン２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６ −（２−メチル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−メチル−４−シア ノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ニトロ−５−シア ノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロ−４−シア ノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−カルボキシ−５− シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−カルボキシ−４− シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ｔ−ブトキシカル ボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ｔ−ブトキシカル ボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−アミノカルボニル −５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−アミノカルボニル −４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルアミノ− ５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノ− ４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメチルアミノ− ５−シアノフェノキシ）ピリミジン；および ２−メチルスルホニル−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノ− ４−シアノフェノキシ）ピリミジン。 Ｃ．同様の方法で、２−メチルチオ−４−ベンジル アミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミ ジン（式Ｎの化合物）を酸化させ、２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ −５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン（ 式Ｏの化合物）が得られた。 Ｄ．同様の方法で、以下の式Ｏの化合物を調製した： ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−（２−（ ジメチルアミノカルボニル）エチル）フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−（２−（ ジメチルアミノカルボニル）エチル）−５−メトキシフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−（２−（ ジメチルアミノカルボニル）エチル）−５−クロロフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−クロロ− ５−メトキシフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−トリフル オロメチル−５−（ジメチルアミノカルボニル）フェノキシピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−グアニジ ノフェノキシ）ピリミジン ； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ウレイド フェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−グアニジ ノ−５−メチルフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ウレイド −５−メチルフェノキシ）ピリミジン；および ２−メチルスルホニル−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ニトロ− ５−アミノフェノキシ）ピリミジン。 調製４ 式Ｈおよび式Ｍの化合物 Ａ．０℃のアセトニトリル１５ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−ベンジル アミノ−５−ニトロ−６−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）ピリ ミジン（式Ｆの化合物：０．６９ｇ、１．３８ミリモル）に、炭酸セシウム（０ ．５８ｇ、１．８０ミリモル）を添加し、引き続き３−（ジメチルアミノカルボ ニル）フェノール（０．２０ｇ、１．２４ミリモル）を添加し、かつ反応混合物 を１６時間撹拌した。揮発 分を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ 酢酸エチル、７：２）を実施し、２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキ シ）−４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（２−ベンジルオキシ−５−シア ノフェノキシ）ピリミジン（式Ｈの化合物）０．２９ｇが得られた。 Ｂ．同様の方法で、以下の式Ｈの化合物を調製した： ２−（３−メチルフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６−（ ２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５− ニトロ−６−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ニ トロ−６−（３−メトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３，５−ジニトロフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ− ６−（３−エトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノ−５−メチルフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −ニトロ−６−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ウレイドフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ニトロ−６− （３−フェノキシ−５−シ アノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−(２−クロロエチル)−５−メチルフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ −５−ニトロ−６−(２−クロロ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５− ニトロ−６−(３−ブロモ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(４−エトキシカルボニルフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−ニトロ −６−(２−メチル−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾール−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(２−メチル−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−ニトロ−６ −(３−メチル−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(２−ニトロ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ｔ−ブトキシカルボニルフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−ニ トロ−６−(３−ニトロ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(３−カルボキシ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−シアノフェノキシ) ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノフェノキシ) ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(２−アミノカルボニル−５−シアノフェノキシ)ピリミ ジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(３−アミノカルボニル−４−シアノフェノキシ)ピリミ ジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(２−ジメチルアミノ−５−シアノフェノキシ)ピリミジ ン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−( ３−ジメチルアミノ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ)−４−(ベンジル) アミノ−５−ニトロ−６−(２−ジメチルアミノ−５−シアノフェノキシ)ピリミ ジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−ニトロ−６−(３−ジメチルアミノ−４−シアノフェノキシ)ピリミジ ン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−アミノ−５− ニトロ−６−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−アミノ−５− ニトロ−６−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−アミノ−５− ニトロ−６−(３−メトキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−アミノ−５− ニトロ−６−(３−エトキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−アミノ−５− ニトロ−６−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６ −(３−フェノキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６ −(２−クロロ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−４−アミノ−５−ニトロ− ６−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６ −(２−メチル−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６ −(２−メチル−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６ −(３−メチル−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６ −(２−ニトロ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６ −(３−ニトロ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５− ニトロ−６−(２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６−(３−カルボ キシ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６−(２−ｔ−ブ トキシカルボニル−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−６−（３−ｔ− ブトキシカルボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６−(２−アミノ カルボニル−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６−(３−アミノ カルボニル−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６−(２−ジメチ ルアミノ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６−(３−ジメチ ルアミノ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−６−（２−ジメ チルアミノ−５−シアノフ ェノキシ）ピリミジン；および ２−(３−グアニジノフェノキシ)−４−アミノ−５−ニトロ−６−(３−ジメチ ルアミノ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン。 Ｃ．同様の方法で、２−メチルチオ−５−ニトロ−４，６−ジクロロピリミジ ンを、炭酸セシウムの存在下に３−（ジメチルアミノカルボニル）フェノールで 処理し、２−メチルチオ−５−ニトロ−４−クロロ−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）ピリミジン（式Ｍの化合物）が得られた。 Ｄ．同様の方法で、以下の式Ｍの化合物を調製した： ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−(３−(２−(ジメチルアミノカ ルボニル)エチル)フェノキシ)ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−(３−(２−(ジメチルアミノカ ルボニル)エチル)−５−メトキシフェノキシ)ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−（２−（ジメチルアミノ カルボニル）エチル）−５−クロロフェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−クロロ−５−メトキシフ ェノキシ）ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−５ −（ジメチルアミノカルボ ニル）フェノキシピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−(３−グアニジノフェノキシ)ピ リミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−（３−ウレイドフェノキシ）ピ リミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−(３−ニトロフェノキシ)ピリミ ジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−(３−グアニジノ−５−メチル フェノキシ)ピリミジン； ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−(３−ウレイド−５−メチルフ ェノキシ)ピリミジン；および ２−メチルチオ−４−クロロ−５−ニトロ−６−(３−ニトロ−５−アミノフェ ノキシ)ピリミジン。 調製５ 式Ｊおよび式Ｑの化合物 Ａ．２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−４−ベンジルアミノ −５−ニトロ−６−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン （式Ｈの化合物：０．２９ｇ、０．４７ミリモル）および粒状亜鉛０．１ｇを、 ＴＨＦ１０ｍｌおよび１０％水性ＨＣｌ １．０ｍｌと混合した。該反応混合物 を８０℃で９０分間加熱した。揮発分を蒸発させた。飽和水性ＮａＨＣＯ3を添 加し、かつその溶液を酢 酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させ 、２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５ −アミノ−６−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン（式 Ｊの化合物）０．２７ｇが得られた。 Ｂ．同様の方法で、以下の式Ｊの化合物を調製した： ２−(３−メチルフェノキシ)−４−（ベンジル）アミノ−５−アミノ−６−（２ −メトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−クロロ−５−メトキシフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−アミ ノ−６−(２−エトキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−アミノ −６−(３−メトキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３，５−ジアミノフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−アミノ−６− (３−エトキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−（３−グアニジノ−５−メチルフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −アミノ−６−(２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−ウレイドフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−アミノ−６−(３ −フェノキシ−５−シア ノフェノキシ)ピリミジン； ２−（３−（２−クロロエチル）−５−メチルフェノキシ）−４−（ベンジル） アミノ−５−アミノ−６−(２−クロロ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ− ５−アミノ−６−(３−ブロモ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−(３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェノキシ)−４−（ベンジル ）アミノ−５−アミノ−６−(２−メチル−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−アミノ −６−（３−メチル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジ ン； ２−(３−ｔ−ブトキシカルボニルフェノキシ)−４−(ベンジル)アミノ−５−ア ミノ−６−(３−アミノ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−（ベンジル） アミノ−５−アミノ−６ −(２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−（ベンジル） アミノ−５−アミノ−６−(３−カルボキシ−４−シアノフェノキシ)ピリミジン ； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−（ベンジル） アミノ−５−アミノ−６−(２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−シアノフェノキ シ)ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−アミノ−６−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノフェノキシ) ピリミジン； ２−(３−(１−メチルイミダゾリン−２−イル)フェノキシ)−４−(ベンジル)ア ミノ−５−アミノ−６−(２−アミノカルボニル−５−シアノフェノキシ)ピリミ ジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−(３−アミノカルボニル−４−シアノフェノキシ) ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（２−ジメチルアミノ−５−シアノフェノキシ） ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（３−ジメチルアミノ−４−シアノフェノキシ） ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（２−ジメチルアミノ−５−シアノフェノキシ） ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（３−ジメチルアミノ−４−シアノフェノキシ） ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４，５−ジア ミノ−６−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４，５−ジア ミノ−６−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４，５−ジア ミノ−６−（３−メトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４，５−ジア ミノ−６−（３−エトキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−４，５−ジア ミノ−６−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（ ３−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）４，５−ジアミノ−６−（２ −クロロ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）４，５−ジアミノ−６−（３ −ブロモ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（ ２−メチル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）４，５−ジアミノ−６−（２ −メチル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）４，５−ジアミノ−６−（３ −メチル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）４，５−ジアミノ−６−（２ −アミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）− ４，５−ジアミノ−６−（３−アミノ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（２−カルボキシ −５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（３−カルボキシ −４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（２−ｔ−ブトキ シカルボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（３−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（２−アミノカル ボニル−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（３−アミノカル ボニル−４−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（２−ジメチルア ミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（３−ジメチルア ミノ−４−シアノフェノキ シ）ピリミジン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（２−ジメチルア ミノ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン；および ２−（３−グアニジノフェノキシ）−４，５−ジアミノ−６−（３−ジメチルア ミノ−４−シアノフェノキシ）ピリミジン。 Ｃ．同様の方法で、２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４ −ベンジルアミノ−５−ニトロ−６−（３−ジメチルアミノカルボニル）フェノ キシピリミジン（式Ｐの化合物：１．２ｇ、１．９５ミリモル）を還元し、２− （２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４−ベンジルアミノ−５−ア ミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシピリミジン（式Ｑの化 合物）が得られた。 Ｄ．同様の方法で、以下の式Ｑの化合物を調製した： ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ −５−アミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５− アミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５− アミノ−６−（３−ジメチ ルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −アミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −アミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −アミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピ リミジン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ− ６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ −５−アミノ−６−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ） ピリミジン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５− アミノ−６−（３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ピ リミジン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５− アミノ−６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −アミノ−６−（３−カルボキシフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−（２−アミノエチル）フェノキシ）ピリミジン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −アミノ−６−（３−エトキシフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−グアニジノフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５ −アミノ−６−（３−ウレイドフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（３−アミノフェノキシ）ピリミジン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフエノキシ）−４−（ベンジ ル）アミノ−５−アミノ−６−（３−アミノフェノキシ）ピリミジン；および ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−４−（ベンジル）アミノ−５−ア ミノ−６−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピリミジン。 調製６ 式Ｌおよび式Ｒの化合物 Ａ．２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−４−（ベンジル）ア ミノ−５−アミノ−６−（２−（ベオキシ−５−シアノフェノキシ）ピリミジン （式Ｊの化合物：０．２６ｇ、０．４４ミリモ ル）を、ＴＨＦ／エタノール中のイミド酸エチル塩酸塩（０．１７ｇ、１．３ミ リモル）によって８０℃で６時間処理し、かつ次いで油状になるように濃縮した 。残留物を、砂浴中、真空下に１７０℃で２時間加熱し、冷却かつシリカのパッ ドを通して濾過し、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出させた。揮発分を蒸 発させ、２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−ベンジ ルオキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン（式Ｌの 化合物）０．２０ｇが得られた。 Ｂ．同様の方法で、以下の式Ｌの化合物を調製した： ２−（３−メチルフェノキシ）−６−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ） −８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−エトキシ−５−シア ノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（３−メトキシ−５−シアノ フェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３，５−ジアミノフェノキシ）−６−（３−エトキシ−５−シアノフェノ キシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−グアニジノ−５−メチルフェノキシ）−６ −（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリ ン； ２−（３−ウレイドフェノキシ）−６−（３−フェノキシ−５−シアノフェノキ シ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（２−クロロエチル）−５−メチルフェノキシ）−６−（２−クロロ −５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−ブロモ−５−シ アノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−シアノフ ェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェノキシ）−６−（２−メ チル−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−６−（３−メチル−４−シアノフェノ キシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−６−（２−アミ ノ−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェノキシ）−６−（３−アミノ−４−シア ノフェノキシ）−８−メチ ル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−カ ルボキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−カ ルボキシ−４−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ｔ−ブト キシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−ｔ −ブトキシカルボニル−４−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプ リン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ア ミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−ア ミノカルボニル−４−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ジ メチルアミノ−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フ ェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ−４−シアノフェノキシ）−８−メチル −９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ジ メチルアミノ−５−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノ−４−シアノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−メ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−エ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−メ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−エ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−フ ェノキシ−５−シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−フェノキシ−５ −シアノフェノキシ）−８ −メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−クロロ−５−シ アノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−ブロモ−５−シ アノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−シ アノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−シ アノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−メチル−４−シ アノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−アミノ−５−シ アノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−アミノ−４−シ アノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−カルボキシ−５−シアノフェノ キシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシ−４−シアノフェノ キシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−５− シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４− シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−アミノカルボニル−５−シアノ フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−アミノカルボニル−４−シアノ フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−５−シアノフ ェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ−４−シアノフ ェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−５−シアノフ ェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ジメ チルアミノ−４−シアノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−メ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−エ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フエノキシ）−６−（３−メ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−エ トキシ−５−シアノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−フ ェノキシ−５−シアノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−フェノキシ−５ −シアノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−クロロ−５−シ アノフェノキシ）−８−ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）６−（３−ブロモ−５−シア ノフェノキシ）−８−ベ ンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−シ アノフェノキシ）−８−ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−シ アノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−メチル−４−シ アノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−アミノ−５−シ アノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−アミノ−４−シ アノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−カルボキシ−５−シアノニフェ ノキシ）−８−ｔ−ブチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシ−４−シアノフェノ キシ）−８−ｔ−ブチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−５− シアノフェノキシ）−ｔ−ブチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４− シアノフェノキシ）−８−トリフルオロメチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−アミノカルボニル−５−シアノ フェノキシ）−８−トリフルオロメチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−アミノカルボニル−４−シアノ フェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−５−シアノフ ェノキシ）−８−エチルプリン。 Ｃ．同様の方法で、２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−４ −（ベンジル）アミノ−５−アミノ−６−（３−ジメチルアミノカルボニル）フ ェノキシピリミジン（１．１４ｇ、１．９４ミリモル）を、イミド酸エチル塩酸 塩（０．３１ｇ、２．５３ミリモル）で処理し、２−（２−ベンジルオキシ−５ −シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ−８ −メチル−９−ベンジルプリン（式Ｒの化合物）０．６５ｇが得られた。 Ｄ．同様の方法で、以下の式Ｒの化合物を調製した： ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミ ノカルボニルフェノキシ− ８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノカルボニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノカルボニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（１−メチル イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブトキ シカルボニル）エチル）フェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカルボ ニルフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェノ キシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（２−アミノエチル） フェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−６−（ ３−（ベンジルオキシ）フェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−エトキシフェノキ シ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−グアニジノフェノキシ −８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ウレイドフェノキ シ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ア ミノフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ア ミノフェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−トリフルオロメトキシ フェノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミ ノカルボニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ−８−メ チルプリン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノカルボニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノカルボニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（１−メチル イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブトキ シカルボニル）エチル）フェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカルボ ニルフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェノ キシ−８−メチルプリン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（２−アミノエチル） フェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（ベンジルオキシ）フ ェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−エトキシフェノキ シ−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−グアニジノフェノキシ −８−メチルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ウレイドフェノキ シ−８−メチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ア ミノフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ア ミノフェノキシ−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−トリフルオロメトキシ フェノキシ−８−エチルプリン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−エチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−エチルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−エチルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ−８−エチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノカルボニルフェノキシ−８−エチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノカルボニルフェノキシ−８−エチルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（１−メチル イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−メトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブトキ シカルボニル）エチル）フェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−エトキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカルボ ニルフェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェノ キシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−（２−アミノエチル） フェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−メチル−５−シアノフェノキシ）−６−（ ３−（ベンジルオキシ）フェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−エトキシフェノキ シ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−グアニジノフェノキシ −８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ウレイドフェノキ シ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ア ミノフェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−シアノフェノキシ）−６−（３−ア ミノフェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン；および ２−（２−アミノ−５−シアノフェノキシ）−６−（３−トリフルオロメトキシ フェノキシ−８−エチル−９−エチルプリン。 例１ 式Ｉおよび式ＩＩの化合物 Ａ．６−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノキシ）−２−（３−ジメチ ルアミノカルボニル）フェ ノキシ−８−メチル−９−ベンジルプリン（０．２ｇ、０．３３ミリモル）を、 圧力容器中、０℃でエタノール５．０ｍｌ中に溶解させ、かつＨＣｌガスで飽和 させた。該反応混合物を密封しかつ１６時間かけて周囲温度に加温させた。次い で、反応混合物を２０ｍｌに濃縮し、かつエーテルを添加した。生成した沈殿物 をエタノール３０ｍｌに溶解させ、０℃に冷却し、かつその溶液にアンモニアガ スを１０分間通気し泡立たせた。反応混合物を密封しかつ６０℃で２時間加熱し た。該反応混合物を冷却させ、注意して管を開放しかつ揮発分を蒸発させ、粗生 成物０．１５２ｇが得られた。分取ＨＰＬＣによって精製し、６−（２−ヒドロ キシ−５−アミジノフキシ）−２−（３−ジメチルアミノカルボニル）フェノキ シ−８−メチル−９−ベンジルプリン（式ＩＩの化合物）０．０１５ｇが得られ た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．１０（ブロード、２）、８．８０（ブロード 、２）、７．８０（ｄ、１）、７．７０（ｄ、１）、７．１０−７．５０（ｍ、 １０）、５．４０（ｓ、２）、３．００（ブロード、６）、２．７０（ｓ、３） 。 Ｂ．同様の方法で、以下の式ＩＩの化合物を調製した： ２−（３−メチルフェノキシ）−６−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−エトキシ−５−アミ ジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（３−メトキシ−５−アミジ ノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３，５−ジアミノフェノキシ）−６−（３−エトキシ−５−アミジノフェ ノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−グアニジノ−５−メチルフェノキシ）−６−（２−フェノキシ−５− アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−ウレイドフェノキシ）−６−（３−フェキシ−５−アミジノフェノキ シ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（２−クロロエチル）−５−メチルフェノキシ）−６−（２−クロロ −５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−ブロモ−５−ア ミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−アミジノ フェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フ ェノキシ）−６−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９− ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−６−（３−メチル−４−アミジノフェ ノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ−６−（２−アミ ノ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェノキシ）−６−（３−アミノ−４−アミ ジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−カ ルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−カ ルボキシ−４−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ｔ −ブトキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジル プリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−ｔ −ブトキシカルボニル−４−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジル プリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ア ミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン ； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−ア ミノカルボニル−４−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン ； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ジ メチルアミノ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノ−４−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−ジ メチルアミノ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フエノキシ）−６−（３−ジ メチルアミノ−４−アミジノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−メ トキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−エ トキシ−５−アミジノフェ ノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−メ トキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−エ トキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−フ ェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−フェノキシ−５ −アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−クロロ−５−ア ミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−ブロモ−５−ア ミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−ア ミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−ア ミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−メチル−４−ア ミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−アミノ−５−ア ミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−アミノ−４−ア ミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−カルボキシ−５−アミジノフェ ノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシ−４−アミジノフェ ノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−５− アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４− アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−アミノカルボニル−５−アミジ ノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−アミ ノカルボニル−４−アミジノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−５−アミジノ フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ−４−アミジノ フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−５−アミジノ フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ−４−アミジノ フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−メ トキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−エ トキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−メ トキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（３−エ トキシ−５−アミジノフェ ノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（２−フ ェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−フェノキシ−５ −アミジノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−クロロ−５−ア ミジノフェノキシ）−８−ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−ブロモ−５−ア ミジノフェノキシ）−８−ベジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−ア ミジノフェノキシ）−８−ベンジルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−メチル−５−ア ミジノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−メチル−４−ア ミジノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−アミノ−５−ア ミジノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（３−アミノ−４−ア ミジノフェノキシ）−８−フェニルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−カルボキシ−５−アミジノフェ ノキシ）−８−ｔ−ブチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシ−４−アミジノフェ ノキシ）−８−ｔ−ブチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−５− アミジノフェノキシ）−ｔ−ブチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４− アミジノフェノキシ）−８−トリフルオロメチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−アミノカルボニル−５−アミジ ノフェノキシ）−８−トリフルオロメチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（３−アミノカルボニル−４−アミジ ノフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（３−グアニジノフェノキシ）−６−（２−ジメチルアミノ−５−アミジノ フェノキシ）−８−エチルプリン。 Ｃ．同様の方法で、２−（２−ベンジルオキシ−５ −シアノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ−８ −メチル−９−ベンジルプリン（０．６５ｇ）を、２−（２−ヒドロキシ−５− アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ−８ −メチル−９−ベンジルプリン（式Ｉの化合物：０．３９ｇ）に変換した。ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．１０（ブロード、２）、８．８０（ブロード、２）、 ７．７０（ｄ、１）、７．６５（ｄ、１）、７．５０（ｄｄ、１）、７．２５− ７．４０（ｍ、８）、７．１０（ｄ、１）、５．４０（ｓ、２）、３．００（ｓ 、３）、２．９０（ｓ、３）、２．７０（ｓ、３）。 Ｄ．同様の方法で、以下の式Ｉの化合物を調製した。 ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）− ８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベジルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（１−メチルイ ミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブト キシカルボニル）エチル）フェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェ ノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−アミノエチル ）フェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ヒドロキシフェノキ シ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−エトキシフェノ キシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−グアニジノフェノキ シ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）− ６−（３−ウレイドフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− アミノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− アミノフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−トリフルオロメトキ シフェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリン； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８− メチルプリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（１−メチルイ ミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブト キシカルボニル）エチル）フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカル ボニルフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェ ノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−アミノエチル ）フェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ヒドロキシフェノキ シ）−８−メチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−エトキシフェノ キシ）−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−グアニジノフェノキ シ）−８−メチルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ウレイドフェノ キシ）−８−メチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− アミノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− アミノフェノキシ）−８−メチルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−トリフルオロメトキ シフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−エチルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６− （３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン ； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（１−メチルイ ミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブト キシカルボニル）エチル）フェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカル ボニルフェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェ ノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−アミノエチル ）フェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ヒドロキシフェノキ シ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−エトキシフェノ キシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−グアニジノフェノキ シ）−８−エチル−９−エ チルプリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ウレイドフェノ キシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− アミノフェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− アミノフェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン；および ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−トリフルオロメトキ シフェノキシ）−８−エチル−９−エチルプリン。 Ｅ．前記に製造したＲ5が水素である式Ｉおよび式ＩＩの化合物を、更に（Dus ert，P.，Eur.J.Med.Chem．（1980），Vol.3，p.199）に記載の同様の方法で処 理してもよく、それにより以下の化合物が得られた： ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシエチル）プリン； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−エトキシカルボニルエチル） プリン； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）− ６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−ア ミノカルボニルエチル）プリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−２−メチルプロピ ル）プリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−２− メチルプロピル）プリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−２−メ チルプロピル）プリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−３−メチルブチル ）プリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（ジメチルアミノカルボ ニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−３−メチ ルブチル）プリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカ ルボニルフェノキシ）−８ −メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル）プリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−２−メチルブチ ル）プリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−２ −メチルブチル）プリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−２− メチルブチル）プリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル ）プリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−２−フ ェニルエチル）プリン； ２−（２−クロロ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−２−フェ ニルエチル）プリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−２−（４−メルカプ トフェニル）エチル）プリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−２−（ ４−メルカプトフェニル）エチル）プリン； ２−（２−メチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−２−（４ −メルカプトフェニル）エチル）プリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−２−（インドリ ン−３−イル）エチル）プリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−２ −（インドリン−３−イル）エチル）プリン； ２−（２−ｔ−ブチル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−２− （インドリン−３−イル）エチル）プリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−２−（イミダゾール −４−イル）エチル）プリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−２−（ イミダゾール−４−イル）エチル）プリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−２−（イ ミダゾール−４−イル）エチル）プリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ エチル）プリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（ジメチルアミノカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−２−ヒ ドロキシエチル）プリン； ２−（２−カルボキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノ カルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−２− ヒドロキシエチル）プリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノ フェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル −９−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）プリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカ ルボニル）−２−ヒドロキシプロピル）プリン； ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカル ボニル）−２−ヒドロキシプロピル）プリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ− ２−（アミノカルボニル）エチル）プリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカ ルボニル）−２−（アミノカルボニル）エチル）プリン； ２−（２−ジエチルアミノカルボニル−５−アミジノフェノキシ）−６−（３− ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１，２−ジ（アミ ノカルボニル）エチル）プリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６− （３−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ）−８−メチル−９−（１−カル ボキシ−３−（アミノカルボニル）プロピル）プリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニル）フェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−３− （アミノカルボニル）プロピル）プリン； ２−（２−アミノ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ジメチルアミノカル ボニル）フェノキシ）−８−メチル−９−（１，３−ジ（アミノカルボニル）プ ロピル）プリン； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）６−（３−（１−メチルイミ ダゾリン−２−イル）フェノキシ）−８−メチル−９−（１，２−ジカルボキシ エチル）プリン； ２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキシ）６−（３−（１−メチルイミ ダゾリン−２−イル）フェノキシ）−８−メチル−９−（１，２−ジ（エトキシ カルボニル）エチル）プリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブト キシカルボニル）エチル）フェノキシ）−８−メチル−９−（１，３−ジカルボ キシプロピル）プリン； ２−（２−メトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−（２−（ｔ−ブト キシカルボニル）エチル） フェノキシ）−８−メチル−９−（１，３−ジ（エトキシカルボニル）プロピル ）プリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−５−アミノペンチル ）プリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−５−ア ミノペンチル）プリン； ２−（２−エトキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−ｔ−ブトキシカル ボニルフェノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−５−アミ ノペンチル）プリン； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェ ノキシ）−８−メチル−９−（１−カルボキシ−４−グアニジノブチル）プリン ； ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェ ノキシ）−８−メチル−９−（１−（エトキシカルボニル）−４−グアニジノブ チル）プリン；および ２−（２−フェノキシ−５−アミジノフェノキシ）−６−（３−カルボキシフェ ノキシ）−８−メチル−９−（１−（アミノカルボニル）−４−グアニジノブチ ル）プリン。 例２ 当該例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば２−（３ −ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−２−ヒドロキシ−４−アミジノ フェノキシ）−９−（１−メトキシカルボニル−プロピル）−８−メチル−９− ベンジルプリンを含有する経口投与のための代表的な医薬組成物の調製法を説明 する： Ａ． 成分 重量％ 本発明の化合物 ２０．０％ ラクトース ７９．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ 前記の成分を混合し、かつ硬質ゼラチンカプセル中に１００ｍｇずつ分配する 。 Ｂ． 成分 重量％ 本発明の化合物 ２０．０％ ステアリン酸マグネシウム ０．９％ デンプン ８．６％ ラクトース ７９．６％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン） ０．９％ ステアリン酸マグネシウム以外の前記の成分を混合し、かつ造粒液体として水 を使用して造粒する。次いで、この製剤を乾燥させステアリン酸マグネシウムと 混合し、かつ適当な打錠機を使用して錠剤を成形する。 Ｃ． 成分 本発明の化合物 ０．１ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ 水 添加して１００ｍｌにする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およ びポリソルベート８０中に溶解させる。次いで、十分な量の水を撹拌しながら添 加し、溶液１００ｍｌが得られ、それを濾過かつ瓶詰めする。 Ｄ． 成分 重量％ 本発明の化合物 ２０．０％ 落花生油 ７８．０％ スパン６０ ２．０％ 前記の成分を溶解させ、混合しかつ軟質カプセルに充填する。 Ｅ． 成分 重量％ 本発明の化合物 １．０％ メチルセルロースまたは カルボキシメチルセルロース ２．０％ ０．９％食塩水 添加して１００ｍｌにする 本発明の化合物を、セルロース／食塩水溶液に溶解 させ使用のために濾過し、かつ瓶詰めする。 例３ 当該例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば２−（３ −ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−フェノキシ−４−アミジ ノフェノキシ）−９−（１−メトキシカルボニルプロピル）−８−メチルプリン を含有する脳管外投与のための代表的な医薬製剤の調製法を説明する： 成分 本発明の化合物 ０．０２ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ ０．９％食塩水溶液 添加して１００ｍｌにする 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およ びポリソルベート８０中に溶解させる。次いで、十分な量の０．９％食塩水溶液 を撹拌しながら添加し、静脈注射用溶液１００ｍｌが得られ、それを滅菌条件下 で０．２μ薄膜フィルタを通過させ濾過しかつパッケージングする。 例４ 当該例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば２−（３ −ジメチルアミノカルボニ ルフェノキシ）−６−（２−フェノキシ−４−アミジノフェノキシ）−９−（１ −メトキシカルボニルプロピル）−８−エチル−９−ベンジルプリンを含有する 坐剤形の代表的な医薬組成物の調製法を説明する： 成分 重量％ 本発明の化合物 １．０％ ポリエチレングリコール１０００ ７４．５％ ポリエチレングリコール４０００ ２４．５％ 該成分を蒸気浴上で一緒に溶解させ、混合し、かつ全量２．５ｇで型に注型す る。 例５ 当該例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば２−（３ −ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−フェノキシ−４−アミジ ノフェノキシ）−９−（１−メトキシカルボニルプロピル）−８−エチル−９− ベンジルプリンを含有する吸入のための代表的な医薬製剤の調製法を説明する： 成分 重量％ 超微粉砕した本発明の化合物 １．０％ 超微粉砕したラクトース ９９．０％ 該成分を粉砕し、混合しかつ投与ポンプを備えた注入器にパッケージングする 。 例６ 当該例では、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば２−（ ３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−フェノキシ−４−アミ ジノフェノキシ）−９−（１−メトキシカルボニルプロピル）−８−エチルプリ ンを含有する噴霧形の代表的な医薬製剤の調製法を説明する： 成分 重量％ 本発明の化合物 ０．００５％ 水 ８９．９９５％ エタノール １０．０００％ 本発明の化合物をエタノール中に溶解させかつ水とブレンドする。次いで、こ の製剤を投与ポンプを備えた噴霧器にパッケージングする。 例７ 当該例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば２−（３ −ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−６−（２−フェノキシ−４−アミジ ノフェノキシ）−９−（１−メトキシカルボニルプロピル）−８−エチルプリン を含有するエアロゾル形の代表的な医薬製剤の製造方法を記載する： 成分 重量％ 本発明の化合物 ０．１０％ 噴射剤１１／１２ ９８．９０％ オレイン酸 １．００％ 本発明の化合物をオレイン酸および噴射剤中に分散させる。次いで、生成混合 物を、計量供給バルブ（metering valve）を備えたエアロゾル容器中に注入する 。 例８ （Ｘａ因子、トロンビンおよび組織プラスミノゲン活性因子に関する試験管内ア ッセイ） 当該アッセイにより、Ｘａ因子、トロンビンおよび組織プラスミノゲン活性因 子に対する本発明の化合物の活性を証明する。該活性は酵素によるペプチドｐ− ニトロアニリドの分解の初速度として測定する。分解生成物であるｐ−ニトロア ニリンは、４０５ｎｍで吸収し、かつ９９２０Ｍ-1ｃｍ-1のモル吸光係数を有す る。試薬および溶液 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ベーカー（Baker）分析等級） アッセイ緩衝液： ５０ｍＭトリス塩酸、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、 2．５ｍＭＣａＣｌ2および０． １％ポリエチレングリコール６０００、ｐＨ７．５。 酵素（エンザイム・リサーチ・ラボ（Enzyme Research Lab）： １．ヒトＸａ因子保存溶液：アッセイ緩衝液中０．２８１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃ で保管（希釈標準溶液 （２×）：アッセイ緩衝液中１０６ｎｇ／ｍｌまたは２ｎＭ、使用前に調製する ） ２．ヒトトロンビン保存溶液：−８０℃で保管（希釈標準溶液（２×）：アッセ イ緩衝液中１２００ｎｇ／ｍｌまたは４０ｎＭ、使用前に調製する） ３．ヒト組織プラスミノゲン活性因子（ｔＰＡ）（２本鎖、シグマ）保存溶液： １ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で保管（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１３ ６１ｎｇ／ｍｌ、使用前に調製する） 発色性基質（ファルマシア・ヘパー社（Pharmacia Hepar Iｎc.））： １．Ｓ２２２２（ＦＸａアッセイ）保存溶液：ｄＨ2Ｏ中６ｍＭ、４℃で保管（ 希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中６５６μＭ）。 ２．Ｓ２３０２（トロンビンアッセイ）保存溶液：ｄＨ2Ｏ中１０ｍＭ、４℃で 保管（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１２００μＭ）。 ３．Ｓ２２８８（ｔＰＡアッセイ）保存溶液：ｄＨ2Ｏ中１０ｍＭ、４℃で保管 （希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１４８４μＭ）。 （全ての基質希釈標準溶液はアッセイ５日目に製造する） 基準阻害剤化合物保存溶液： ＤＭＳＯ中５ｍＭ、−２０℃で保管。 試験化合物（本発明の化合物）保存溶液： ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、−２０℃で保管。アッセイの手順 アッセイは、９６個のウェルを有する微量定量プレートにおいて全量２００μ ｌで実施した。アッセイの成分は、最終濃度が５０ｍＭトリス塩酸、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ポリエチレングリコール６０００、 ｐＨ７．５であり、基準阻害剤または試験化合物の不在または存在下に、かつ酵 素および基質を以下の濃度にする：（１）１ｎＭ Ｘａ因子および１６４μＭ Ｓ２２２２；（２）２０ｎＭトロンビンおよび３００μＭ Ｓ２３０２；ならび に（３）１０ｎＭｔ ＰＡおよび３７１μＭ Ｓ２２８８。アッセイにおける基準 阻害剤化合物の濃度は、１：３希釈で５μＭ〜０．０２１μＭである。典型的に 、アッセイにおける試験化合物の濃度は、１：３希釈で１０μＭ〜０．０４１μ Ｍである。有効な試験化合物に関しては、Ｘａ因子アッセイで使用される濃度は 、更に１００倍（１００ｎＭ〜０．４１ｎＭ）または１０００倍（１０ｎＭ〜０ ．０４１ｎＭ）に希釈する。使用される全ての基質濃度は、そのアッセイ条件下 でのＫm値に等しい。アッセイは周囲温度で実施する。 アッセイの第１段階は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ試験化合物保存溶液（有効な試験 化合物に関しては、１０ｍＭ保存溶液をＸａ因子アッセイのために更に０．１ま たは０．０１ｍＭに希釈する）の調製であり、引き続き試験化合物希釈標準溶液 （４×）を、９６個の深いウェルを有するプレートにおける１０ｍＭ保存溶液の 連続的希釈によってバイオメク（Biomek）１０００（またはMultiprobe 204）を 使用して以下のように調製した： （ａ） ４０μＭ希釈標準溶液は、１０ｍＭ保存溶液をアッセイ緩衝液によって ２段階（１：１００および１：２．５）で１：２５０希釈することによって調製 する。 （ｂ） 更にその４０μＭ溶液に５回の連続的希釈（１：３）を実施する（各濃 度に関して６００μｌ）。合計で６回希釈した試験化合物溶液をアッセイで使用 した。 基準阻害剤化合物（５ｍＭ保存溶液）またはＤＭＳＯ（コントロール）に、試 験化合物に関して前記に記載したように同様の希釈工程を実施した。 アッセイにおける次の段階においては、試験化合物希釈標準溶液５０μｌ（４ ×）（４０μＭ〜０．１６４μＭ）をバイオメクまたはＭＰ２０４を使用して全 く同一に微量定量プレートに分配した。これに酵素希釈標準溶液（２×）１００ μｌをバイオメクまたはＭＰ２０４を使用して添加した。生成溶液を周囲温度で １０分間インキュベートした。 この溶液に基質希釈標準溶液（４×）５０μｌをバ イオメクまたはＭＰ２０４を使用して添加した。 酵素キネティックは、周囲温度下、サーモマックスプレート読み取り装置（TH ERMOmax plate reader）において４０５ｎｍで１０秒間隔で５分間測定した。試験化合物のＫi値の計算 酵素反応速度（enzyme rate）は、最初の２分間の読み取り値に対するｍＯＤ ／分で計算した。ＩＣ50値は、そのデータをＥＸＣＥＬスプレッドシートを使用 してｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ式（log-logit equation）（線形）またはモリソン式（ morrison equation）（非線形）に当てはめることによって決定した。次いでＫi 値は、ＴＣ50を２で割ることによって得られた。慣例的に、３ｎＭ未満のＫi（ Ｘａ因子）値はモリソン式から計算した。 このアッセイにおける試験で、本発明の化合物はヒトのＸａ因子およびヒトト ロンビンを阻害する選択的能力を有することが証明された。 例９ （ヒトプロトロンビナーゼに関する試験管内アッセイ） 当該アッセイにより、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力を 証明する。プロトロンビナーゼ（ＰＴアーゼ）がプロトロンビンの活性化を触媒 することによって、断片１．２に加えて中間体をメイ リトロンビン（meizothrombin）とするトロンビンが得られる。このアッセイは エンドポイントアッセイである。プロトロンビナーゼの活性は、トロンビンの検 量線（ｍＯＤ／分に対するｎＭ）に対するトロンビン（反応生成物の１種）の活 性または形成したトロンビンの量／時間によって測定した。本発明の化合物のＩ Ｃ50（ＰＴアーゼ）の決定のために、ＰＴアーゼ活性をトロンビン活性（ｍＯＤ ／分）で表した。物質 ： 酵素： １．ヒトＶａ因子（Haemotologic Technologies Inc.,Cat# HCVA-0110）希釈標 準溶液：５０％グリセロール中１．０ｍｇ／ｍｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、−２０℃ で保管。 ２．ヒトＸａ因子（Enzyme Res.Lab.cat# HFXa1011）希釈標準溶液：アッセイ緩 衝液（ＢＳＡ不含）中０．２８１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で保管。 ３．ヒトプロトロンビン（ＦＩＩ）(Enzyme Res.Lab.,Cat# HP1002）希釈標準溶 液：ＦＩＩは、アッセイ緩衝液（ＢＳＡ不含）で４．８５ｍｇ／ｍｌに希釈した 。−８０℃で保管。 リン脂質（ＰＣＰＳ）ベシクル： ＰＣＰＳベシクル（８０％ＰＣ、２０％ＰＳ）は、バレンホルツ（Barenholz） 他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1977）、１６巻、２８０６〜２８ １０ページで報告された方法の変法で製造した。フォスファチジルセリン（アバ ンチ・ポラー・リッピッズ社（Avanti Polar Lipids,Inc.）、Cat# 840032）： クロロホルム中１０ｍｇ／ｍｌ、脳から精製した、窒素またはアルゴン下で−２ ０℃で保管。 フォスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids,Iｎc.,Cat# 850457）： クロロホルム中５０ｍｇ／ｍｌ、合成１６：０〜１８：１パルミトイルーオレイ ル、窒素またはアルゴン下で−２０℃で保管 スペクトロザイム−ＴＨ（アメリカン・ディアグノスティカ社（American Diagn ostica Inc.）、Cat# 238L，５０μモル、室温で保管）希釈標準溶液：５０μモ ルをｄＨ2Ｏ１０ｍｌ中に溶解させる ＢＳＡ（シグマ・ケム社（Sigma Chem Co.）、Cat# A-7888，FractionV，ＲＩＡ 等級） アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ ．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ＰＥＧ６０００（ＢＤＨ）、０．０５％ＢＳＡ （Sigma，Fr.V，RIA grade） １つのプレートアッセイのために、以下の希釈標準溶液を調製する： １． プロトロンビナーゼ複合体： （ａ）１００μＭ ＰＣＰＳ：ＰＣＰＳ保存溶液（．５μｌをアッセイ緩衝液で 最終的に１２００μｌに希釈した。 （ｂ）２５ｎＭヒトＶａ因子：Ｖａ保存溶液（１ｍｇ／ｍｌ）５．０８μｌをア ッセイ緩衝液で最終的に１２００μｌに希釈した。 （ｃ）５ｐＭヒトＸａ因子：Ｘａ保存溶液（０．２８１ｍｇ／ｍｌ）をアッセイ 緩衝液で１：１２２００００に希釈した。少なくとも１２００μｌ調製した。 各成分の等量（１１００μｌ）を、ＰＣＰＳ、ＶａおよびＸａの順序で混 合した。周囲温度で５〜１０分間放置し、直ちに使用するかまたは氷中に保管し た（使用前に周囲温度に戻す）。 ２． ６μＭヒトプロトロンビン（ＦＩＩ）：ＦＩＩ保存溶液（４．８５ｍｇ／ ｍｌ）１２４μｌをアッセイ緩衝液で最終的に１４００μｌに希釈した。 ３． ２０ｍＭ ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液：０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．５ ）０．８ｍｌにアッセイ緩衝液１９．２ｍｌを添加する。 ４． ０．２ｍＭスペクトロザイム−ＴＨ／ＥＤＴＡ緩衝液：ＳＰＴＨ保存溶液 （５ｍＭ）０．４４ｍｌに２０ｍＭ ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液１０．５６ｍｌ を添加する。 ５． 試験化合物（本発明の化合物）：１０ｍＭ保存溶液（ＤＭＳＯ）から希釈 標準溶液（５×）を製造し、かつ一連の１：３希釈を実施する。化合物は６種類 の濃度で全く同一にアッセイを実施する。アッセイの条件および手順 ： プロトロンビナーゼ反応は、ＰＴアーゼ（２０μＭＰＣＰＳ、５ｎＭ ｈＦＶ ａ、および１ｐＭ ｈＦＸａ）、１．２μＭヒトのＩＩ因子および種々の濃度の 試験化合物（５μＭ〜０．０２１μＭまたはより低い濃度範囲）を含有する、最 終的に５０μｌの混合物中で実施した。反応をＰＴアーゼの添加によって開始し 、かつ室温で６分間インキュベートした。反応は、ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液を 最終的に１０ｍＭまで添加して停止した。次いで、トロンビン（生成物）の活性 を、基質としてスペクトロザイム−ＴＨ０．１ｍＭの存在下で、サーモマックス 微量プレート読み取り装置において周囲温度、４０５ｎｍで５分間（１０秒間隔 で）測定した。反応は９６個のウェルを有する微量定量プレート中で実施した。 アッセイの第１段階においては、希釈した試験化合物（５×）または緩衝液１ ０μｌをプレートに全く同一に添加した。次いで、プロトロンビン（ｈＦＩＩ） （５×）１０μｌを各ウェルに添加した。次に、ＰＴアーゼ３０μｌを各ウェル に添加し、約３０秒間混合 した。次いで、プレートを周囲温度で６分間インキュベートした。 次の段階には、２０ｍＭ ＥＤＴＡ５０ｐｌ（アッセイ緩衝液中）を各ウェル に添加し反応を停止させた。次いで、生成溶液を約１０秒間混合した。次いで、 ０．２ｍＭスペクトロザイム１００μｌを各ウェルに添加した。次いで、トロン ビンの反応速度を、モレキュラーデバイス（Molecular device）微量プレート読 み取り装置において４０５ｎｍで１０秒間隔で５分間測定した。計算 ： トロンビンの反応速度は、５分間の反応からのＯＤの読み取り値を使用してｍ ＯＤ／分で表した。ＩＣ50値はｌｏｇ−１ｏｇｉｔ曲線の適合プログラムで計算 した。 このアッセイの試験で、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力 が証明された。 例１０ （生体内アッセイ） 以下のアッセイにより、該化合物が抗凝血剤として作用する能力を証明するも のである。 オスのラット（２５０〜３３０ｇ）をナトリウムペントバルビタール（９０ｍ ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、手術の準備をした。左の頚動脈に、血圧測定 ならびに凝固変量（プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラ スチン時間（ａＰＴＴ）を監視するための血液試料を採取するためにカニューレ を挿入した。尾部の静脈に、試験化合物（すなわち本発明の化合物および基準化 合物）の投与およびトロンボプラスチンを注入するためにカニューレを挿入した 。腹部を正中線切開によって切開し、かつ腹部の大静脈の腎静脈に対し２〜３ｃ ｍの遠位で分離した。腹部の大静脈の２〜３ｃｍセグメント中の全ての静脈枝を 結紮した。全ての手術後に動物を安定させ、次いで実験を開始した。試験化合物 を静脈内ボーラスとして投与した（ｔ＝０）。３分後（ｔ＝３）、５分間のトロ ンボプラスチン注入を開始した。注入２分後（ｔ＝５）、腹部の大静脈を近位端 および遠位端の両者において結紮した。該血管を原位置で６０分間放置し、その 後、それを動物から摘出し、切開し、血栓を（存在するならば）慎重に除去し、 かつ検量した。結果の統計分析を、ウィルコックソン−マッチドペア（Wilcoxin -matched-pairs）の符号付順位検定を使用して実施した。 本発明の化合物は、このアッセイによる試験で血液凝固を阻害する能力が証明 された。 一方、本発明は、その特定の実施態様に関して説明したが、数多の変更および 同等物の置換えを本発明の精神および範囲から逸脱することなく行えることは当 業者の当然とするところである。加えて、本発明の精神および範囲から逸脱する ことなく多くの変更および同等物の置換を行ってもよい。更に、状況、物質、物 質組成、処理、処理工程または工程が本発明の目的の精神および範囲から逸脱す ることなく、多くの変更を行ってもよい。全てのかかる変更は本明細書中に係属 する特許請求の範囲内であることを意味する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式： ［式中、 Ｚ1およびＺ2は独立して−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、または−ＯＣＨ2−であり、 Ｒ1およびＲ4は、互いに独立して水素、ハロゲン、ア ルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、 Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ） Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10であり、 Ｒ3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ウレイド、シア ノ、グアニジノ、−ＯＲ10、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、（１，２ ）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルで置換されている）、（１ ，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルで置換されている）または（１，２ ）−イミダゾリニル（場合によりアルキルで置換されている）であり、 Ｒ5は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、 アラルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシまたは−Ｎ（ Ｒ10）Ｒ11であり、 Ｒ6は−（Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8））n−Ｒ9（式中、ｎは１ 〜４である）、水素、アルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）また はアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコ キシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキ シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル 、またはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり、 各Ｒ7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハ ロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 −Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12 −Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（ＯＲ10）−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（ Ｒ10）（ＯＲ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ10）2、 −Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ10）（ＯＲ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10、 Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（ Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（ Ｒ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10）Ｒ11 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12 −ＯＮ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ10、− Ｒ12−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ10）Ｒ11、−Ｒ12−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−Ｐ （Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−ＳＲ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、− Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10） Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12 −Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ （Ｒ10）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− ＳＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、 −Ｒ12−Ｓ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ10）Ｒ11であり、 または各Ｒ7はアリール（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハ ロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2か らなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアラルキル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、 ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2 からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はヘテロシクリル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキ ル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10） Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ Ｒ10）2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり 、 または各Ｒ7はヘテロシクリルアルキル（場合により、ヘテロシクリル基はアル キル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−Ｓ Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ （Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2からなる群から選択される１つ以 上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアダマンチル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル 、ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10 ）2で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアダマンチルアルキル（場合によりアダマンチル基はアルキル、 ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10およ び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2で置換されている）であり、 各Ｒ8は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ9は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11であり、 各Ｒ10およびＲ11は独立して水素、アルキル、アリール（場合により、ハロゲン 、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ ノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換さ れている）またはアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒド ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり、 Ｒ12は直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり、かつ Ｒ13はアルキル、アリール（場合により、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはアラルキル （場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル キル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル キルアミノカルボニルで置換されている）である］からなる群から、１種の立体 異性体もしくはその混合物として選択される化合物、またはその薬剤学的に認容 性の塩。 ２．式中、 Ｚ1およびＺ2が独立して−Ｏ−または−ＯＣＨ2−であり、 Ｒ1およびＲ4が互いに独立して水素、ハロゲンまたは−ＯＲ10であり、 Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、または−Ｃ（ ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10であり、 Ｒ3がウレイド、グアニジノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10） Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、（１ ，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルで置換されている）、 （１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルで置換されている）、または（ １，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルで置換されている）であり、 Ｒ5が水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルで あり、 Ｒ6がアルキル、アリール、アラルキル、または−（Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8））n−Ｒ9 （式中、ｎは１である）であり、 Ｒ7がアルキル、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、 −Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ10）2、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、− Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ（ Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−ＳＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、 またはＲ7がアラルキル（場合によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロ アルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2から なる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、 またはＲ7がヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリル基は場合によりアルキル 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−ＳＲ10 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2からなる群から選択される１つ以上の 置換基で置換されている）であり、 Ｒ8が独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ9が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11であり、 各Ｒ10およびＲ11が独立して水素、アルキル、アリール（場合により、ハロゲン 、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアノレキルア ミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ ニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換 されている）またはアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、アリール、 ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であ り、 Ｒ12が直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり、かつ Ｒ13がアルキル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カル ボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボ ニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）またはアラルキル（ 場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキ ル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ カルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキ ルアミノカルボニルで置換されている）である、請求項１記載の化合物。 ３．式中、 Ｚ1およびＺ2が両者とも−Ｏ−であり、 Ｒ1が水素または−ＯＲ10であり、 Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場 合によりアルキルで置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合により アルキルで置換されている）、または（１，２）−イミダゾリニル（場合により アルキルで置換されている）であり、 Ｒ4が水素であり、 Ｒ5がアルキルまたはアラルキルであり、 Ｒ6がアルキル、アラルキルまたは−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8 ）−Ｒ9であり、 Ｒ7がアルキル、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、 −Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ10）2、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、− Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ（ Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−ＳＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、 またはＲ7がアラルキル（場合によりハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシおよ び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換 されている）であり、 またはＲ7がイミダゾリルアルキルまたはインドリルアルキルであり、 Ｒ8が水素またはアルキルであり、 Ｒ9が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11であり、 各Ｒ10およびＲ11が独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ12が直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり、かつ Ｒ13がアルキルまたはアリールである、請求項２記載の化合物。 ４．式中、 Ｚ1およびＺ2が両者とも−Ｏ−であり、 Ｒ1が水素であり、 Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場 合によりアルキルで置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合により アルキルで置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりア ルキルで置換されている）であり、 Ｒ4が水素であり、 Ｒ5がアルキルであり、 Ｒ6がアラルキルまたは−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）−Ｒ9であり、 Ｒ7がアルキル、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、 −Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ10）2、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、− Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ（ Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−ＳＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、 またはＲ7がアラルキル（場合によりハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシおよ び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2から選択される１つ以上の置換基で置換されている ）であり、 またはＲ7がイミダゾリルアルキルまたはインドリルアルキルであり、 Ｒ8が水素またはアルキルであり、 Ｒ9が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11であり、 各Ｒ10およびＲ11が独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ12が直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり、かつ Ｒ13がアルキルまたはアリールである、請求項３記載の化合物。 ５．式中、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアル キルで置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキ ルで置換されている）であり、 Ｒ4が水素であり、 Ｒ5がアルキルであり、 Ｒ6がアラルキルまたは−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）−Ｒ9であり、 Ｒ7がアルキル、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、 −Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ10）2、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、− Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10 ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12 −ＳＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、 Ｒ8が水素であり、 Ｒ9が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10であり、 各Ｒ10およびＲ11が独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ12が直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり、かつ Ｒ13がアルキルまたはアリールである、請求項４記載の化合物。 ６．式中、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ 11であり、 Ｒ4が水素であり、 Ｒ5がメチルまたはエチルであり、 Ｒ6がベンジルであり、かつ Ｒ10およびＲ11が独立して水素またはメチルである、請求項５記載の化合物。 ７．式（Ｉ）の化合物において、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は両者ともメチルであ る）であり、 Ｒ4が水素であり、 Ｒ5がメチルであり、かつ Ｒ6がベンジルである、すなわち２−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキ シ）−６−（３−ジメチル アミノカルボニル）フェノキシ）−８−メチル−９−ベンジルプリンである、請 求項６記載の化合物。 ８．式（ＩＩ）の化合物において、 Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は両者ともメチルであ る）であり、 Ｒ4が水素であり、 Ｒ5がメチルであり、かつ Ｒ6がベンジルである、すなわち６−（２−ヒドロキシ−５−アミジノフェノキ シ）−２−（３−ジメチルアミノカルボニルフェノキシ）−８−メチル−９−ベ ンジルプリンである、請求項６記載の化合物。 ９．血栓性の活性を特徴とする疾患状態を有するヒトの治療に有用な医薬組成 物において、該組成物が以下の式：［式中、 Ｚ1およびＺ2は独立して−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、または−ＯＣＨ2−であり、 Ｒ1およびＲ4は、互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ Ｏ）Ｒ10、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、 Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ） Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10であり、 Ｒ3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ウレイド、シア ノ、グアニジノ、−ＯＲ10、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、（１，２ ）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルで置換されている）、（１ ，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルで置換されている）または（１，２ ）−イミダゾリニル（場合によりアルキルで置換されている）であり、 Ｒ5は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、 アラルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシまたは−Ｎ（ Ｒ10）Ｒ11であり、 Ｒ6は−（Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8））n−Ｒ9（式中、ｎは１〜４である）、水素、アル キル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）また はアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコ キシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキ シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル 、またはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり、 各Ｒ7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハ ロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 −Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12 −Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（ＯＲ10）−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（ Ｒ10）（ＯＲ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ10）2、 −Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ10）（ＯＲ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10） Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、 −Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、Ｒ1 2 −Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（ Ｒ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10）Ｒ11 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12 −ＯＮ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ10、− Ｒ12−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ10）Ｒ11、−Ｒ12−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−Ｐ （Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−ＳＲ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、− Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10） Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12 −Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ （Ｒ10）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− ＳＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、 −Ｒ12−Ｓ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ10）Ｒ11であり、 または各Ｒ7はアリール（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハ ロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2か らなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアラルキル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、 ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2 からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はヘテロシクリル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキ ル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10） Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ Ｒ10）2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり 、 または各Ｒ7はヘテロシクリルアルキル（場合により、ヘテロシクリル基はアル キル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−Ｓ Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ （Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）２からなる群から選択される１つ 以上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアダマンチル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル 、ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10 ）2で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアダマンチルアルキル（場合によりアダマンチル基がアルキル、 ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10およ び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2で置換されている）であり、 各Ｒ8は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ9は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11であり、 各Ｒ10およびＲ11は独立して水素、アルキル、アリール（場合により、ハロゲン 、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ ノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換さ れている）またはアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒド ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり、 Ｒ12は直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり、かつ Ｒ13はアルキル、アリール（場合により、ハロゲン、 アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ 、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル 、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換され ている）またはアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロ キシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）である］か らなる群から、１種の立体異性体もしくはその混合物として選択される化合物、 またはその薬剤学的に認容性の塩と薬剤学的に認容性の賦形剤とを含有すること を特徴とする医薬組成物。 １０．血栓性の活性を特徴とする疾患状態を有するヒトを治療する方法におい て、該方法が式： ［式中、 Ｚ1およびＺ2は独立して−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、または−ＯＣＨ2−であり、 Ｒ1およびＲ4は、互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ Ｏ）Ｒ10、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13であり、 Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ） Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10であり、 Ｒ3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ウレイド、シア ノ、グアニジノ、−ＯＲ10、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ10 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−ＣＨ（ＯＨ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、（１，２ ）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルで置換されている）、（１ ，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルで置換されている）または（１，２ ）−イミダゾリニル（場合によりアルキルで置換されている）であり、 Ｒ5は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、 アラルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシまたは−Ｎ（ Ｒ10）Ｒ11であり、 Ｒ6は−（Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8））n−Ｒ9（式中、ｎは１〜４である）、水素、アル キル、アリール（場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）また はアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコ キシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、カルボキ シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル 、またはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり、 各Ｒ7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハ ロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 −Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12 −Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（ＯＲ10）−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｃ（ Ｒ10）（ＯＲ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ10）2、 −Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ10）（ＯＲ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10） Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、 −Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｒ13、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、Ｒ1 2 −Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（ Ｒ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10）Ｒ11 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）Ｒ11、−Ｒ12ＯＲ10、−Ｒ12 −ＯＮ（Ｒ10）Ｃ（ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ10、− Ｒ12−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ10）Ｒ11、−Ｒ12−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−Ｐ （Ｏ）（ＯＲ10）2、−Ｒ12−ＳＲ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、− Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ（Ｒ10） Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12 −Ｓ−Ｒ12−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｓ−Ｓ−Ｒ12−Ｃ（Ｒ10）（Ｎ （Ｒ10）Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12− ＳＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、 −Ｒ12−Ｓ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11、−Ｒ12−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ10）Ｒ11であり、 または各Ｒ7はアリール（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハ ロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2から なる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアラルキル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、 ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2 からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はヘテロシクリル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキ ル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10） Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ Ｒ10）2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり 、 または各Ｒ7はヘテロシクリルアルキル（場合により、ヘテロシクリル基はアル キル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ10、−Ｓ Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ （Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2からなる群から選択される１つ以 上の置換基で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアダマンチル（場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル 、ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10 ）2で置換されている）であり、 または各Ｒ7はアダマンチルアルキル（場合によりアダマンチル基はアルキル、 ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10およ び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ10）2で置換されている）であり、 各Ｒ8は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ9は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11であり、 各Ｒ10およびＲ11は独立して水素、アルキル、アリール（場合により、ハロゲン 、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ ノ、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換さ れている）またはアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒド ロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルア ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）であり、 Ｒ12は直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり、かつ Ｒ13はアルキル、アリール（場合により、ハロゲン、 アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ 、モノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル 、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換され ている）またはアラルキル（場合によりハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロ キシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで置換されている）である］か らなる群から、１種の立体異性体もしくはその混合物として選択される化合物、 またはその薬剤学的に認容性の塩の有効量を、それを所望するヒトに投与するこ とを特徴とする治療方法。
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