JP2000516588A

JP2000516588A - 細胞増殖阻害のための置換ビスインドリルマレイミド

Info

Publication number: JP2000516588A
Application number: JP10508452A
Authority: JP
Inventors: ディングラ，ウルヴァシ・ホーダ; フリン，ドナ・メアリー; キース，デニス・ダルトン
Original assignee: エフ・ホフマン―ラロシュアーゲー
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1997-07-19
Publication date: 2000-12-12
Also published as: HRP970415A2; CA2262089A1; PT915870E; EP0915870B1; DK0915870T3; EP0915870A1; TR199900186T2; DE69715870T2; WO1998004551A1; MA24354A1; CN1226248A; KR20000029640A; AR007969A1; AU4296397A; CO4900054A1; BR9711607A; DE69715870D1; ATE224889T1; US6228877B1; PE91598A1

Abstract

(57)【要約】Ｒ¹及びＲ^1'は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル又はアルキニルであり；Ｒ²及びＲ^2'は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニル−アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルチオ又はアルキルスルフィニルであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7'は、それぞれ独立して、水素、式（II）、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートであるが、但しＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一つ並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7'の少なくとも一つは、水素以外であり、Ｒ⁶が、メトキシである場合には、Ｒ⁵又はＲ^5'は、メトキシではなく；Ｒ⁸は、アルキル又はアリールであり；Ｒ⁹は、アルキル又はアリールであり；Ｒ^1Oは、水素、アルキル又はアリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルであり；Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてＸ及びＹの一つは、Ｏを意味し、そして他は、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）又は（Ｈ，Ｈ）を意味する式（Ｉ）の化合物、及び製薬学的に許容し得るそれらのプロドラッグ又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との製薬学的に許容し得る塩若しくは式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し得る塩は、ガンの治療に有用な抗増殖剤である。

Description

【発明の詳細な説明】細胞増殖阻害のための置換ビスインドリルマレイミド本発明は、置換ピロールに関する。更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹及びＲ^1'は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル又はアルキニルであり；Ｒ²及びＲ^2'は、独立して、水素又はアルキルであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7'は、独立して、水素、ＣＨ₂ ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＮ( Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アラウキルオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートであるが、但しＲ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一つ並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7'の少なくとも一つは、水素以外であり；Ｒ⁸は、アルキル又はアリールであり；Ｒ⁹は、アルキル又はアリールであり；Ｒ¹⁰は、水素、アルキル又はアリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルであり；Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてＸ及びＹの一つは、Ｏを意味し、そして他は、Ｏ、Ｓ、(Ｈ，ＯＨ)又は（Ｈ，Ｈ）を意味するが；但し、Ｒ⁶がメトキシの場合には、Ｒ⁵及びＲ^5'はメトキシではない）で示される化合物、及び製薬学的に許容し得るそれらのプロドラッグ又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との製薬学的に許容し得る塩若しくは式(I)の塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、癌の治療又は抑制、特に充実性腫瘍の治療又は抑制において有用な抗増殖剤である。本発明の化合物は、特に乳房腫瘍の治療又は抑制において有用である。ここで用いられているように、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせて、最大１０個、好適には最大５個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ −ブチル及びペンチル（それらは、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、チオアルキル又はアルキルスルフィニルよりなる群から選択される１個又は２個以上の置換基により置換されている）を意味する。用語「アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義されている基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。ハロアルキル基は、１個又は２個以上のハロゲン原子を有するが、そのような基の例は、クロロメチル及びトリフルオロメチルである。用語「アシル」は、単独又は組み合わせて、最大１０個、好適には最大５個の炭素原子を有する、アルカン酸から誘導される基、例えばアセチル、プロピオニル若しくはブチリル、又は芳香族カルボン酸から誘導される基、例えばベンゾイル基を意味する。アルカン酸での置換基の例は、以下の１種又は２種以上を含む：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、チオアルキル、カルボキシ、カルボン酸誘導体又はアルキルスルフィニルなど。芳香族カルボン酸の置換基の例は、以下の１種又は２種以上を含む：ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノなど。用語「アリール」は、単独又は組み合わせて、非置換フェニル基、又は１個以上、好適には１〜３個の置換基を有するフェニル基を意味し、その例は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ及びシアノである。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。用語「アミノ」は、単独又は組み合わせて、非置換アミン基、又はアルキル、アリール、アシル、アルキルスルホニル若しくはアリールスルホニルから選択される１個以上の置換基により置換されているアミンを意味する。用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。３〜５個の炭素原子の基が、好適である。用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の基を意味する。３〜５個の炭素原子の基が、好適である。用語「アミノ保護基」は、アルキル、好適にはメチル、トリチル及びトリアルキルシリルエチルのような置換されているアルキル、アシルなどのような通常のアミノ保護基を意味する。ここで述べたように、用語「製薬学的に許容し得るプロドラッグ」は、生理学的条件下、又は加溶媒分解により、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るそれらの塩へ転換することができる化合物を意味する。上記の式（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ^1'は、好適にはアルキルである。特に好適な実施態様において、Ｒ¹及びＲ^1'は、メチルである。好適にはＲ²及びＲ^2'は、水素である。少なくともＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の一つ、及び少なくともＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'及びＲ^7'の一つは、好適には、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨＯ、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、アルキルチオ又はアラルキルオキシである。好適な実施態様においては、少なくともＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の一つ、並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'及びＲ^7'の一つは、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨＯ、又はＣＯＮ(Ｒ¹³)₂である。特に好適な実施態様においては、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の一つ、並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'及びＲ^7'の一つは、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨＯ、又はＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、アルキルチオ又はアラルキルオキシであり、他は水素である。特に好適な実施態様においては、Ｒ⁶及びＲ^6'は、独立して、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、アルキルチオ、アラルキルオキシ、ＣＨＯ又はＣＯＮ( Ｒ¹³)₂であり、そしてＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷並びにＲ^4'、Ｒ^5'及びＲ^7'は、水素である。好適には、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立して、アルキル、特に好適には、メチルであり、Ｒ¹⁰は、水素又はアルキル、好適には、メチルであり、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、水素又はアルキルであり、そしてＲ¹³は、水素又はアルキルである。式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ¹及びＲ^1'が、アルキルであり；Ｒ²及びＲ^2'が、水素であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一つ、及びＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6' 及びＲ^7'の少なくとも一つは、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨＯ、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、アルキルチオ又はアラルキルオキシであり、Ｒ⁸及びＲ⁹が、アルキルであり；Ｒ¹⁰が、アルキルであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²が、アルキルであり；そしてＲ¹³が、アルキルであるものである。特に好適な実施態様においては、Ｒ¹及びＲ^1'は、メチルであり；Ｒ²及びＲ^2' は、水素であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の一つ、及びＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'及びＲ^7' の一つは、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、アルキルチオ、アラルキルオキシ、ＣＨ₂ＮＲ¹ ¹ Ｒ¹²、ＣＨＯ又はＣＯＮ(Ｒ¹³)₂であり、他は水素であり；Ｒ⁸及びＲ⁹は、メチルであり；Ｒ¹⁰は、メチルであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、メチルであり；そしてＲ¹³ は、メチルである。別の好適な実施態様においては、Ｒ¹及びＲ^1'は、アルキルであり；Ｒ²及びＲ^2' は、水素であり、少なくともＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲの一つは、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。特に好適な実施態様においては、Ｒ¹及びＲ^1'は、アルキルであり；Ｒ²及びＲ^2' は、水素であり、Ｒ⁶は、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、少なくともＲ^4'、Ｒ^5'及びＲ^6'の一つは、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートである。更なる好適な実施態様においては、Ｒ¹及びＲ^1'は、アルキルであり；Ｒ²及びＲ^2'は、水素であり、Ｒ⁶は、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、そしてＲ^6'は、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ ＯＲ¹⁰、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートであり；好適には、Ｒ^6'は、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、アルキル、ニトロ又はアシルアミノである。Ｘ及びＹが、両方Ｏを意味する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜３で製造される。（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、上記と同義であるが、Ｒ¹〜Ｒ⁷のいずれも、酸クロリドと反応する置換基であり、Ｒ¹〜Ｒ⁷のいずれかが、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はアミノアルキルである場合には、そのような置換基は、通常の保護基で保護されている）。スキーム１で述べたように、式（II）の化合物（すなわち、既知化合物、又は既知の方法で製造される化合物）は、ＮａＨ及びＣＨ₃Ｉと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約０℃〜約２５ ℃の温度で反応させて、式（III）の相当する化合物を形成させる。式（III）の化合物は、塩化オギザリルと、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）又はジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）のような溶媒中で、約０℃〜２５℃の温度で反応させて、式（IV）の相当する化合物を形成させる。（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'及びＲ^7' は、上記と同義であるが、Ｒ¹〜Ｒ⁷又はＲ^1'〜Ｒ^7'のいずれも、酸クロリドと反応する置換基であり、Ｒ¹〜Ｒ⁷又はＲ^1'〜Ｒ^7'のいずれかが、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はアミノアルキルである場合には、そのような置換基は、通常の保護基で保護されている）。スキーム２で述べたように、式（Ｖ）の化合物（すなわち、既知化合物、又は既知の方法で製造される化合物）は、ＰＯＣｌ₃と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、約０℃〜６０℃の温度で反応させて、式（VI）の相当する化合物を形成させる。式（VI）の化合物は、ＮａＨ及びＣＨ₃Ｉと、ジメチルホルムアミド又はＴＨＦのような不活性溶媒中で反応させて、式（VII）の相当する化合物を形成させる。式（VII）の化合物は、カリウムtert−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）及びトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）と、エチレングリコ− ルージメチルエーテル（ＤＭＦ）のような溶媒中で、−３０℃〜−６０℃の温度で反応させて、次いで、メタノールにより、６５℃の温度で処理して、式（VIII ）の相当する化合物を形成させる。式（VIII）の化合物は、ＨＣｌガスと、イソプロパノール中で反応させて、式（IX）の相当する化合物を形成させる。式（IX）の化合物は、式（IV）の化合物及びＥｔ₃Ｎと、塩化メチレンのような溶媒中で、０℃〜２５℃の温度で反応する。得られた生成物は、次いで、パラ −トルエンスルホン酸(ｐＴｓＯＨ)により、トルエンのような溶媒中で、約２５ ℃の温度で処理して、式（I）の相当する化合物を形成させる。IX及びIVの反応の間に保護基が使用された場合には、この時点で、当業者に既知の方法を使用して除去される。代替的及び好適に、式（I）（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6' 又はＲ^7'は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアシルアミノである）の化合物を製造するために、式（I）（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'又はＲ^7'は、ニトロである）の前駆体ビス−インドリルマレイミドを、既知の方法で還元して、相当するアミノビス−インドリルマレイミドを形成させる。アミノ基を、次いで、既知の方法で、所望するアルキルアミノ、ジアルキル又はアシルアミノ誘導体に改質する。式（I）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれＲ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'及びＲ^7'と同じである）の化合物は、下記のスキーム３により製造できる。（式中、Ｒは、アミノ保護基であり、Ｗは、ハロゲンであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれＲ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'及びＲ^7'と同じであり、上記に記載されたとおりである）。スキーム３で述べたように、式（XI）の化合物（すなわち、既知化合物、又は既知の方法で製造される化合物）は、式（X）の化合物（すなわち、既知化合物、又は既知の方法で製造される化合物）、ヨウ化メチルマグネシウムのような塩基及び水素化ナトリウムのような塩基と、トルエンのような溶媒中で、２５℃〜溶媒の還流温度で反応させて、式（XII）の相当する化合物を形成させる。式（XII）の化合物は、炭酸カリウムのような塩基及びＣＨ₃Ｉのようなアルキル化剤と、Ｎ−メチルピロリジノンのような溶媒中で、室温で反応して、式(XII I)の相当する化合物を形成させる。式（XIII）の化合物を、水酸化カリウムと、エタノールのような溶媒中で反応させ、続いて１，１，１，３，３，３−ヘキサ−メチルジシラザン及びメタノールの混合物を、ＤＭＦのような溶媒中に室温で処理することを含んでもよい、通常の方法により、保護基Ｒは、除去されて、式（Ｉa）の相当する化合物を形成させる。Ｘ及びＹの一つが、Ｏを意味し、そして他がＳを意味する式（Ｉ）の化合物は、Ｘ及びＹの両方が、Ｏを意味する式（Ｉ）の化合物をスルフリル化剤と反応させることにより製造される。通常の方法を、スルフリル化に先立ち置換基の保護及びスルフリル化の後での脱保護を含むスルフリル化の実施で用いることができ、それは、当業者に知られている。スルフリル化は、好都合には、ホスホラスペンタスルフィド、Lawesson試薬［２，４−ビス（メトキシフェニル）−１，２−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタン：Bull．Soc．Chim．Belg．87（1978）229-238］又はDavy試薬［２，４−ビス（４−メチルチオ）−１，３，２，４−ジチアホスフェタン；Su lfur．Lett．1983，1，167］を用いて、実施される。この反応は、好都合には脂肪族又は環状エーテル（例えば、ジメトキシエタン）又は芳香族炭化水素（ハロゲン化されている）（例えば、ベンゼン、トルエン又はクロロベンゼン）のような不活性有機溶媒中、そして上昇した温度、特に反応混合物の環流温度で実施される。Ｘ及びＹが、Ｏを意味し、他が（Ｈ，ＯＨ）を意味する式（Ｉ）の化合物は、Ｘ及びＹが、両方Ｏを意味する（式（Ｉa））の化合物を錯体金属ハライドで還元することにより製造される。還元は、還元に先立ちインドール環上の置換基の保護及び既知の方法による還元後の脱保護を含む既知の方法により実施することができる。ジイソブチルアルミニウムヒドリド及びナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミナートのような他のヒドリドも用いることができるけれども、リチウムアルミニウムヒドリドのようなアルカリ金属ヒドリドが、錯体金属ヒドリドとして好適に用いられる。この還元を実施することができる、適切な不活性有機溶媒は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような脂肪族及び環状エーテル及びヘキサン、ベンゼン及びトルエンのような炭化水素である。好都合には、この還元は、ほぼ室温で実施される。Ｘ及びＹが、Ｏを意味し、他が（Ｈ，Ｈ）を意味する式（Ｉ）の化合物は、Ｘ及びＹの一つが、Ｏを意味し、そして他が（Ｈ，ＯＨ）を意味する化合物を接触水素化することにより製造される。通常の方法を、既知の方法によるインドール環上の置換基の保護及び脱保護を含む接触水素化の実施に用いることができる。したがって、接触水素化は、パラジウム又は白金触媒、例えばパラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）のような貴金属触媒下及びアルカノール（例えば、メタノール又はエタノール）のような不活性有機溶媒の存在下に実施することができる。この接触水素化は、好都合には、ほぼ、室温及び大気圧下で実施される。所望ならば、式（Ｉ）の酸性化合物は、塩基との製薬学的に許容し得る塩に変換することができるか、又は式（Ｉ）の塩基性化合物は、酸との製薬学的に許容し得る塩に変換することができる。式（Ｉ）の酸性化合物の製薬学的に許容し得る塩への転換は、既知の方法で適切な塩基での処理により実施することができる。適切な塩は、例えばナトリウム、カリウム又はカルシウムのような無機塩基ばかりでなく、エチレンジアミン、モノエタノールアミン又はジエタノールアミンのような有機塩基から誘導されるそれらである。式（Ｉ）の塩基性化合物の製薬学的に許容し得る塩への転換は、既知の方法で適切な塩基との処理により実施することができる。適切な塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸ばかりでなく、有機酸、例えば酢酸、クエン酸、フマール酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるそれらである。式（Ｉ）のピロール及びそれらの製薬学的に許容し得る塩は、細胞化過程、例えば細胞増殖を阻害し、器官移植及び腫瘍学と関連して、関節炎、免疫疾患の治療又は抑制に用いることができる。異型乳ガン細胞株、MDAMB-435は、ＡＴＣＣ（American Type Cell Culture Co llection）から購入することができ、ＡＴＣＣから推奨された媒体中の培地で生育させた。これらの細胞の生育における種々の化合物の効果の分析のために、細胞を、９６穴tissue培養プレート（「test plate」）中に１，５００細胞/穴の濃度で置いた。細胞を置いた後の日に、分析すべき化合物を１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解し、１０mM貯蔵溶液を得た。それぞれの化合物を１mMにＨ₂Ｏで希釈し、４０μＭの最終濃度になるように媒体を含む９６穴のマスタープレートの初めの列の三つの穴に添加した。次いで、化合物をマスタープレートの媒体で連続的に希釈した。希釈した化合物を細胞を含むtest plateに移した。ビヒクルの列、「対照の細胞」は、ＤＭＳＯを受けた。それぞれの穴のＤＭＳＯ最終濃度は、０．１％であった。薬剤添加後の５日後に、プレートを以下のように分析した。ＭＴＴ（３−（４−５メチルチアゾール−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリュウムブロミド；チアゾリルブルー）を、それぞれの穴に加え、１mg/mlの最終濃度を得た。次いで、プレートを３７℃で２時間３０分〜３時間インキュベートした。次いで、ＭＴＴを含む媒体を取り出し、１００％エタノール５０μｌをそれぞれの穴へ加え、ホルマザンを溶解した。次いで自動化プレートリーダー（Bio-tek microplate reader）を用いて、吸収を読んだ。ＩＣ₅₀は、Reed及びM unsch式を用いて計算した（参照：Am．J．Hygiene Vol.27 pgs．493-497，1938 ）。式（Ｉa）の化合物の結果を以下の表に示した。式中、Ｒ¹及びＲ^1'はメチルであり；式（Ｉ）のピロール及び上述の塩は、医薬として、例えば製薬学的製剤の形態で用いることができ、それは、経口的に、例えば錠剤、被覆剤、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル、溶液、乳化液又は懸濁液の形態で投与することができる。それらは、直腸的に、例えば座剤の形態、又は非経口的に、例えば注射液の形態で投与することができる。製薬学的製剤の製造のために、これらの化合物は、治療的に不活性な、無機又は有機担体と一緒に製剤することができる。ラクトース、トウモロコシ澱粉若しくはその誘導体、タルク、又はステアリン酸若しくはその塩は、錠剤、被覆剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンセプヤルのための適切な担体は、植物油、ワックス、半−固体又は液体ポリオールである。製薬学的製剤は、また、保存剤、溶解化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、他の治療的に有用な物質も含むことができる。上述のように、式（Ｉ）のピロール及び前述の塩は、腫瘍、炎症、免疫、気管支肺及び心臓血管の病気の治療又は抑制に用いることができる。用量は、広い範囲で変えることができ、もちろん、それぞれの特定の場合に、それぞれの必要により調整することができる。それが好都合であると見出された場合には上限は、超えられるけれども、一般に、ヒト成人への経口投与の場合には、約５mg〜５，０００mgの一日用量が適当であるべきである。以下の実施例は、本発明を説明している。実施例１３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１ −メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンａ）既知の６−ニトロ−１Ｈ−インドール（５ｇ、３１mM）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ml）に含む溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（１ｇ、３７ m）で処理した。０℃で２時間撹拌した後、ＣＨ₃Ｉ（２．３ml、３７mM）を加え、反応混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。Ｈ₂Ｏ（５００ml）の中へ注いだ後、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２００ml×４）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．３４ｇ、９７％）を得た。ｂ）１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールをジエチルエーテル（Ｅｔ₂ Ｏ、５ml）に含む撹拌溶液を、０℃に冷却し、塩化オギザリル（０．１５ml、１．７mM）で処理した。一晩室温で撹拌した後、固形物を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル（２５５mg、９６％）を得た。ｃ）５℃に冷却したＤＭＦ（７ml、９０mM）及びＰＯＣｌ₃（２．２５ml２４．５mMol）の混合物を、既知の６−メトキシ−１Ｈ−インドールで処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を４５℃で１時間加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。反応混合物を氷（１００ml）中に注ぎ、３０分間撹拌し、その間、ＫＯＨ（９．６ｇ、１７１mM）をＨ₂Ｏ（２０ml）に含む溶液を滴下して加えた。３０分間撹拌した後、次いで、６０℃で１時間加熱し、反応混合物を３０℃に冷却し、1NＨＣｌでｐＨを７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ml×３）で抽出し、有機画分を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、メタノールからの結晶化により精製し、６−メトキシ−１Ｈ−インドール− ３−カルボキサルデヒド（１．６５ｇ、６９％）を得た。ｄ）６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒド（１．６５、９．４mmM）をＤＭＦ（１０ml）に含む溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１１．３m M）で処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ＣＨ₃Ｉ（０．７ml、１１．３mM）で処理し、次いで、一晩室温に温めた。Ｈ₂Ｏ（２００ml ）中へ注いだ後、混合物をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ml×２）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒド（１．７８ｇ、９９％）を得た。ｅ）カリウムtert−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、１．６２ｇ、１４．４mM）をジメトキシエタン（ＤＭＥ；２５ml）に含む、冷却した（−３０℃）懸濁液に、トルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ、１．４５ｇ、７．４mM）をＤＭＥ（１５ml）に含む溶液を加えた。混合物を更に−６０℃に冷却した後、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒド（８００mg、４．２３mM）の溶液を徐々に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。メタノール（１１ml）で処理した後、混合物を還流温度で１５分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸（ＨＯＡｃ、５５ml）を含むＨ₂Ｏ（１５mｌ）で処理し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６− メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（０．６ｇ、７０％）を得た。ｆ）ＨＣｌガスを、（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルをイソプロパノール（２５ml）に含む懸濁液の中へ泡立てて、これを０℃に冷却した。３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ、５０ml×２）から蒸発させた。黄褐色の残渣を、高真空下で更に乾燥し、２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）− アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩（１．６ｇ、８２％）を得た。ｇ）（1−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル(２５１mg、０．９４mM)及び２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ −インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩（２８０mg、０．９４mM）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ml）に含む懸濁液を、０℃に冷却し、Ｅｔ₃Ｎ（０．５３ml、３．７mM）で処理し、室温に温めながら一晩撹拌した。混合物を、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ml）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２０ml）及び０．５N ＨＣｌ（２０ml）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、次いで、トルエン（４ml）と合わせて、０℃に冷却し、ｐＴｓＯＨ（１９７mg、１mM）で処理し、３時間撹拌した。沈殿した赤色の固形物を収集し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）及びＨ₂Ｏ（２５ml）に分割した。有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５mｌ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ですすぎ洗いをして、３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１ −メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点３０８〜３１０℃、を収率３１％で得た。実施例２実施例１ｇ）に記載されたものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。出発物質は、１ｂ）及び１ｆ）に記載されたものと同様な方法で製造した。ａ）３−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール− ２，５−ジオン、融点１６０〜１６５℃、を、（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｂ）３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１ − メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオン、融点３００〜３０２℃、を、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール −３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ −インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｃ）３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２４０〜２４５℃、を、（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｄ）３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２６８〜２７２℃、を、（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｅ）３，４−ビス−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２５８〜２６０℃、を、（６−メトキシ −１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２− （６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｆ）３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオン、融点２７０〜２７２℃、を、（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ −１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｇ）３，４−ビス−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点＞３６０℃、を、（１−メチル−６−ニトロ −１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル −６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｈ）３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２５５〜２５７℃、を、(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル)−オキソ−塩化アセチル及び２−(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｉ）３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６ −メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオン、融点２８３〜２８５℃、を、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（６−メトキシ−１−メチル −１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｊ）１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、融点２９４〜２９６℃ 、を、（１−メチル−６−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イル） −オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｋ）１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、融点２５３〜２５５℃（分解）、を、（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）− アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。１）３−［４−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５ −ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ −インドール−６−カルボニトリル、融点３１０〜３１２℃、を、（６−シアノ −１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２− （１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｍ）３−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル） −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−インドール−６−カルボニトリル、融点２６１〜２６３℃、を、（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｎ）３−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２７３〜２７５℃、を、（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｏ）３−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１ −メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオン、融点３１９〜３２１℃、を、（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｐ）３−(６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１ −メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオン、融点３１７〜３２１℃、を、（６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｑ）３−(６−アジド−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６ − メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンを、（６−アジド−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ− 塩化アセチル及び２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｒ）３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオン、融点２９０〜２９２℃、を、（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ −１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｓ）３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２７０〜２７３℃、を、(４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル)−オキソ−塩化アセチル及び２−(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｔ）３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２８３〜２８５℃、を、(４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル)−オキソ−塩化アセチル及び２−(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｕ）３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンを、（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３− イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｖ）３−［４−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル） −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、融点３２６〜３２８℃、を、（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｗ）３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(５ −メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオン、融点２８９〜２９２℃、を、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（５−メトキシ−１−メチル −１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｘ）３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２６１〜２６４℃、を、（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２− （５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｙ）３−（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２２９〜２３２℃、を、(６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル)−オキソ−塩化アセチル及び２−(５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｚ）３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，５ −ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２４８〜２５０℃、を、（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）− オキソ−塩化アセチル及び２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ａａ）３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２４７〜２４９℃、を、（5−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール −３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−(１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｂｂ）３−[４−(１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２，５ −ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、融点２６９〜２７１℃、を、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２ −（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｃｃ）３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１− メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２４８〜２５０℃、を、（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３− イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｄｄ）１−メチル−３−[４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、融点２５７〜２６０℃、を、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｅｅ）３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオン、融点３０１〜３０３℃、を、(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−オキソ−塩化アセチル及び２−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｆｆ）３−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオン、融点２７０℃、を、（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３ − イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｇｇ）３−(５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４− （４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２５０〜２５４℃、を、(４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル)−オキソ−塩化アセチル及び２−(５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｈｈ）３，４−ビス−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２３６〜２３８℃、を、（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２ −（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｉｉ）３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５− メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２１７〜２２０℃、を、（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３ −イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｊｊ）３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４ −（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２４５〜２４８℃、を、(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル)−オキソ−塩化アセチル及び２−(５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｋｋ）３−［４−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１２Ｈ−ピロール−３−イル]−１ −メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、融点２５２〜２５５℃、を、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。１１）３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンを、（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ −塩化アセチル及び２−（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｍｍ）３−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４− (１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− オンを、（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ −塩化アセチル及び２−（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｎｎ）３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１− メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点２５９〜２６１℃、を、（１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−(１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｏｏ）３−(４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４− （６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点＞２８０℃、を、（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（６−エトキシ−１−メチル −１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｐｐ）３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点＞２６６℃、を、（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（６−エトキシ−１−メチル− １Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｑｑ）３−(６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオン、融点２６０℃、を、（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３ −イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｒｒ）３−｛６−［２−（２−エトキシ一エトキシ）−エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点１２４℃、を、{６− ［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル}−オキソ−塩化アセチル及び２−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ −インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。ｓｓ）Ｎ−｛１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール− ３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝アセトアミドを、（６−アセチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。実施例３３−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール− ２，５−ジオンａ）メタノール（２００ml）中で金属Ｎａ（８．６５ｇ、０．３８M）から製造されたナトリウムメトキシドの溶液に、０〜５℃で、４−（メチルチオ）−ベンズアルデヒド（１２．６ml、９４．７mM）及びメチルアジドアセタート(４４ｇ、０．３８２M)をメタノール（３０ml）に含む溶液を加えた。同じ温度で３時間撹拌した後、懸濁液をＨ₂Ｏ（３００ml）で希釈した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、メチル−２−アジド−３−（４−メチルチオ−フェニル）プロペノアート１９．４ｇ（８２．０％）を、黄色の固形物として得た。メチル−２−アジド−３−（４−メチルチオフェニル）プロペノアート（２０．６ｇ、８３mM）をキシレン（２００ml）に含む溶液を、沸騰させたキシレン（２５０ml）に２時間かけて、滴下して加えた。反応混合物を還流温度で更に２時間加熱し、次いで、徐々に冷却して、冷凍庫の中に一晩配置した。固形物を濾過し、少量のＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン（１：３）で洗浄し、乾燥して、メチル−６− メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１１．２ｇ（６１％）を得た。メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１１．２ｇ、５１mM）及び２NＮａＯＨ（１２５ml）の混合物を、還流温度で３０分間加熱した。透明な溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性画分を濃ＨＣｌによりpH＝１に酸性化し、形成された沈殿物を濾過し、乾燥して、６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(９．６ｇ、９１．０％) を得た。６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９．６ｇ、４６mMol）、Ｃｕ粉末（２．１ｇ、３３mM）及びキノリン（１００ml）の混合物を、２１５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をＨ₂Ｏ（５００ml）で希釈した。冷却した混合物を濃ＨＣｌにより酸性化（pH＝１）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、６−メチルースルファニル−１Ｈ−インドール（６．８ｇ、９０％）を得た。ｂ）実施例１ｆ）のものと同様な方法で、２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩を、（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルから製造した。ｃ）実施例１ｇ）のものと同様な方法で、３−(１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ −インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオン、融点２７３〜２７５℃ 、を、（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）− オキソ−塩化アセチル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩から製造した。実施例４３，４−ビス−(６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンａ）ＣＨ₃ＭｇＩ（Ｅｔ₂Ｏ中１５mM）の溶液を、６−メトキシ−１Ｈ−インドール（２．２１ｇ、１５mM）をトルエン（２０ml）に含む溶液で処理した。室温で３．５時間撹拌した後、３，４−ジクロロ−１−メチルマレイミド（１．２ｇ、６．５mM）をトルエン（２０ml）に含む溶液を、懸濁液に滴下して加えた。還流温度で２時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ＮａＨ（２６mM）で処理した。混合物を還流温度で１５時間加熱した後、混合物を２０％クエン酸水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機画分をＨ₂Ｏ及び飽和ＮａＣｌ液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３，４−ビス−（６−メトキシ−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−メチルマレイミド（３．６５ｇ、７０％）を得た。ｂ）３，４−ビス−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルマレイミド（０．９７ｇ、２４mMol）及びＮ−メチルピロリジノン（２５ml ）の溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（５．８ｇ、４２mMol）及びＣＨ₃Ｉ（２．１３ｇ、１５m M）で処理した。１５時間撹拌した後、揮発性の液体を除去し、生成物を、Ｈ₂Ｏ（５０ml）を加えることにより沈殿させ、収集し、Ｈ₂Ｏ（２０ml）及びヘキサン（１０ml）で洗浄して、３，４−ビス−（６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル）−１−メチルマレイミド（１ｇ、９６％）を得た。ｃ）３，４−ビス−（６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル）− １−メチルマレイミド（０．９６ｇ、２．２３mM）をエタノール（３０ml）に含む懸濁液を、５NＫＯＨ（３０ml）で処理し、ＴＬＣが出発物質の消滅を示すまで（約２２時間）還流温度で加熱した。大部分のエタノールを除去した後、溶液のｐＨを、2NＨＣｌを加えることにより２に調整した。固形物を濾過により収集し、Ｈ₂Ｏにより洗浄した。ＤＭＦ（１６ml）中のこの物質（０．９２ｇ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４ｇ、２５mM）及びＣＨ₃ ＯＨ（４ｇ、１２．５mMol）の予め混合した溶液で処理した。溶液を室温で１５時間撹拌した後、Ｈ₂Ｏ（２０ml）を加え、沈殿した固形物を濾過により収集し、Ｈ₂Ｏにより更に洗浄して、３，４−ビス−（６−メトキシ−１−メチル− インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、融点＞３５０℃、を得た。実施例５下記の３つの方法は、ニトロビス−インドールマレイミドをアミノビス−インドリルマレイミドに還元する方法論を例示している。ａ）３−［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル） −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル３−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１− メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（９．０ｇ、２１mM）をエタノール（１．８リットル）に懸濁し、塩化スズ（ II）二水和物（３５ｇ、１５６mM）で処理した。これを還流しながら１６時間機械的に撹拌した。反応混合物を冷却し、１リットルの容量に減少させた。これを酢酸エチル（２リットル）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１リットル）の混合物中に注ぎ、充分に混合した。有機層をデカントし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。生成物を、テトラヒドロフラン／ヘキサンからの結晶化により更に精製して、３−［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６− カルボニトリル、融点２５５〜２６０℃、６．５ｇを得た。ｂ）３，４−ビス−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール −２，５−ジオン実施例２ｇ）で製造した３，４−ビス−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（５０mg、０．１１mM）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、活性化したラネーニッケルの触媒量を加え、反応混合物をParr Hydrogenatorにより４５psiで２０時間振とうした。反応混合物を、セライト台を酢酸エチルと共に通して濾過し、濃縮した。生成物を、アセトン及びヘキサンからの再結晶化により精製して、３，４−ビス−（１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（３５mg）を得た。ｃ）３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６ −フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール２，５−ジオン３−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１− メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオン１．０ｇ(２．３９mMole）をエタノール２０ml及びテトラヒドロフラン１０ml に含む懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃの０．５５ｇ及び５％塩酸０．５４mlを加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ヒドラジン−水和物（８５％）０．５４ml（１４．３４mM）を５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を、２時間撹拌しながら、室温に温めた。触媒をセライトで濾過することにより除去した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフラン／ヘキサンから結晶化して、３−（６ −アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６−フルオロ− １−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン７０８ mg（７６％）を得た。実施例６実施例５で概説された、示された一般的な方法に従って、下記の化合物を製造した：ａ）３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６ −クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンを、３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−( １−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンから、実施例５の方法ｃ）を使用して製造した。ｂ）３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６ −ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンを、３−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−( １−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンから、実施例５の方法ａ）を使用して製造した。ｃ）３−［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）− ２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを、３−［４−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２，５−ジオキソ−２，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６ −カルボン酸メチルエステルから、実施例５の方法ａ）を使用して製造した。ｄ）３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１ −メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール −２，５−ジオンを、３−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３− イル）−ピロール−２，５−ジオンから、実施例５の方法ａ）を使用して製造した。ｅ）３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを、３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンから、実施例５の方法ｃ）を使用して製造した。ｆ）３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６ −メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンを、３−(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４ −(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５ −ジオンから、実施例５の方法ｂ）を使用して製造した。実施例７アミノビス−インドリルマレイミドの塩酸塩を製造するための一般的な方法３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６− フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６− フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン７５mg（０．１９３mM）をアセトニトリル２mlに含む混合物に、水１０mlを加え、固形物を沈殿させた。この混合物に、１．２M塩酸０．６４ml（０．７７２mM）を加え、透明な溶液を形成した。１０分後、混合物を濃縮して乾固した。これをアセトニトリルに再び溶解し、濃縮して乾固した。残渣を水４mlに溶解し、一晩凍結乾燥して、３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３− イル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩８０mg（９７％）を得た。同様な方法で、他のアミンの塩酸塩を製造した。実施例８３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１− メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンａ）エタノール４００ml中の１−メチル−６−ニトロインドール５．２９ｇ及び１０％Ｐｄ／Ｃの７．５ｇを、２N塩酸３０ml及び８５％ヒドラジン水和物２．０４mlにより０℃で処理した。これを室温で撹拌し、ヒドラジン水和物lmlで１部づつ処理した。混合物をセライトの床で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を５０mlに濃縮して、０℃で１時間冷却した。細い針状の結晶を、塩酸ヒドラジンとして濾取した。濾液を２５mlに濃縮し、冷蔵し、濾過して更に副産物を除去した。濾液を冷却６N塩酸で一部づつ処理し、約２５mlに濃縮し、冷蔵し、黄褐色の生成物の結晶を収集した。濾液を約１０mlに再び濃縮し、冷却６N塩酸で再び処理し、濃縮し、エタノール及びヘキサン５mlに再溶解し、生成物を更に結晶化した。黄褐色の結晶を収集し、合わせた収量は、６−アミノ−１−メチルインドール塩酸塩２．８０ｇであった。ｂ）６−アミノ−１−メチルインドール塩酸塩２．５ｇを、無水ピリジン３０ mlに取り、トリフルオロ酢酸無水物１．９３mlにより０℃で処理した。これを冷蔵庫に一晩保存した。冷水に取り、酢酸エチルで抽出し、冷却５％リン酸及び５％ブラインで洗浄した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより更に精製した。生成物を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して、１−メチル−６−トリフルオロアセチルアミノインドール１．１ｇを得た。ｃ）１−メチル−６−トリフルオロアセチルアミノインドール２００mgをエーテル５mlに取り、０℃に冷却した。これを２．０M塩化オギザリル／メチレンジクロリド０．４８５mlで処理し、０℃で２時間撹拌した。黄色の結晶を収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、（６−トリフルオロアセチルアミノ−１ −メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル２４０mgを得た。ｄ）(６−トリフルオロアセチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３ −イル)−オキソ−塩化アセチル２４０mg及び２−（１−メチル−６−ニトロ− １Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩１８１mgを、塩化メチレン中に、トリエチルアミン４９４mgと共に０℃で２時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、冷却０.５N 塩酸及び５％ブラインで洗浄した。これを塩化メチレンで逆抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムの充填物（plug）を通過させ、濃縮した。粗残渣を塩化メチレンに取り、ｐ−トルエンスルホン酸２４４mgにより室温で５時間処理した。これを塩化メチレンで希釈し、メタノールの数滴を加えて可溶性にした。これを１０％重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、塩化メチレンで逆抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を分取ＬＣ（２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により更に精製し、Ｎ−｛１−メチル−３−［４−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２，５−ジオキソ−２，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−トリフルオロアセトアミド４８mgを、赤色−橙色の固形物として得た。ｅ）Ｎ−｛１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３ −イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−トリフルオロアセトアミド１２０mg を、水／メタノール（１／１）８mlに取り、炭酸カリウム２４０mgで処理し、４５℃に５時間温めた。これを室温に冷却し、塩化メチレンに取り、水で洗浄し、塩化メチレンで逆抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。アセトニトリル２５mlを加え、これを５mlに濃縮し、アセトニトリル／水（１／１）２５mlで希釈し、１．０N塩酸０．２５mlで酸性化した。これを濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して、３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン５０mgを、赤色橙色の固形物として得た。実施例９Ｎ−｛１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアミド（６−アセチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ −塩化アセチルを、６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドールから、実施例８ｂ）及びｃ）で記載されたものと同様な方法を使用して製造した。これを次いで、Ｎ−｛１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアミドに、実施例８ｄ）で記載されたものと同様な方法を使用して変換した。実施例１０３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［６− （４−アジド−３−ヨード−フェニル）−２−オキソ−ブチル］−１−メチル− １Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン３，４−ビス−（１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）− ピロール−２，５−ジオン（４０mg、０．１mM）をテトラヒドロフラン（３ml）に溶解し、０℃に冷却した。３−（４−アジド−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（２９．６mg、０．０９mM）を加え、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（１６mg、０．１mM）及びジイソプロピルカルボジイミド（１６μｌ、０．１mM）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮し、３％メタノール／塩化メチレンのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［６−（４−アジド−３−ヨード−フェニル）−２−オキソ−ブチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（１８．７mg、２９％）を得た。実施例１１実施例１０に記載されたものと同様な方法で、下記の化合物を製造した：ａ）３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− ［６−（４−アジド−３−ヨード−フェニル）−２−オキソ−ブチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを、３−(６ −フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１−メチル−６ −アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンから製造した。ｂ）３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− ［６−（４−アジド−３−ヨード−フェニル）−２−オキソ−ブチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを、３−(６ −メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１−メチル−６ −アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンから製造した。ｃ）Ｎ−｛３−［４−（６−ホルミルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール −３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−ホルムアミドを、３，４− ビス−（１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール− ２，５−ジオン及びギ酸から製造した。ｄ）Ｎ−｛３−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］− １−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−ホルムアミドを、３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン及びギ酸から製造した。実施例１２Ｎ−{３−[４−(６−アセチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル)−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル]−１ −メチル−１Ｈ−インドール−６−イル}−アセトアミド３，４−ビス−（１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）− ピロール−２，５−ジオン(５０mg、０．１３mM)をテトラヒドロフラン(２．５m l)に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３８．５μｌ、０．２７mM）を加え、続いて、塩化アセチル（１９．４μｌ、０．２７mM）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、０．１N塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、５％メタノール／酢酸エチルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［４−（６−アセチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３− イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アセトアミド（１４mg、２３％）を得た。実施例１３Ｎ−｛３−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１− メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アセトアミド実施例１２に記載されたものと同様な方法で、Ｎ−｛３−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６− イル｝−アセトアミドを、３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール −３−イル）−４−（１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル） −ピロール−２，５−ジオンから得た。実施例１４３−(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１− メチル−６−メチル−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンａ）６−アミノインドールを、６−ニトロインドールから、実施例５ｂ）で記載されたものと同様な方法で製造した。ｂ）Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミンを、６−アミノインドールから、実施例１ａ）で記載されたものと同様な方法で製造した。ｃ）メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミン（５０mg 、０．３１mM）を、塩化メチレン（２ml）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５５μｌ、０．３９mM）を加え、続いて、ベンジルクロロホルマート（５２μ１、０．３９mM）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．１N塩酸で洗浄し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６７mg、７３％）を得た。ｄ）(３−クロロオギザリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから、実施例１ｂ）で記載されたものと同様な方法で製造した。ｅ）実施例１ｆ）で製造した２−(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩及び（３−クロロカルボンカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メチル− カルバミン酸ベンジルエステルを、実施例１ｇ）で記載されたものと同様な方法でカップリングさせて、{３−[４−(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３ −イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル}−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。Ｆ）｛３−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１− メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル (２６mg、０．０４８mMole)を、トルエン（４ml）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０m g×１０％、０．００９mM）を加え、反応混合物を、Parr Hydrogenatorにより５０psiで１３時間振とうした。粗反応混合物をセライトの床を通して濾過し、濃縮して、３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４ −（１−メチル−６−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール −２，５−ジオン（１６mg、８１％）を得た。実施例１５錠剤配合化合物Ａは、本発明の化合物を表す。製造方法１．項目１、２及び３を、適切なミキサー中で１５分間混合する。２．工程１からの粉末混合物を２０％ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ３０溶液（項目４）と一緒に粒状にする。３．工程２からの粒状物を５０℃で乾燥する。４．工程３からの粒状物を適切な粉砕装置を通して通過させる。５．項目５を、粉砕された工程４の粒状物に加え、次いで３分間混合する。６．工程５からの粒状物を適切な圧力で圧縮する。実施例１６カプセル配合製造方法１．項目１、２及び３を、適切なミキサー中で１５分間混合する。２．項目４及び５を加え、次いで３分間混合する。３．適切なカプセルへ充填する。実施例１７注射溶液／乳剤製法製造方法１．項目１を、項目２中に溶解する。２．項目３、４及び５を、項目６に加え、分散するまで混合し、次いで均質化する。３．工程１からの溶液を、工程２からの混合物へ加え、次いで分散物が半透明になるまで、均質化する。４．０．２μｍフィルターを通した濾液を無菌化し、バイアルへ充填する。実施例１８注射溶液／乳剤製法製造方法１．項目１を、項目２中に溶解する。２．項目３、４及び５を、項目６に加え、分散するまで混合し、次いで均質化する。３．工程１からの溶液を、工程２からの混合物へ加え、次いで分散物が半透明になるまで、均質化する。４．０．２μｍフィルターを通した濾液を無菌化し、バイアルへ充填する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月３０日（１９９８．６．３０）【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹及びＲ^1'は、独立して、アルキルであり；、Ｒ⁶は、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；Ｒ^6'は、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹ Ｒ¹²、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートであり；Ｒ⁸は、アルキル又はアリールであり；Ｒ⁹は、アルキル又はアリールであり；Ｒ^1Oは、水素、アルキル又はアリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルであり；Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてＸ及びＹの一つは、Ｏを意味し、そして他は、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）又は（Ｈ，Ｈ）を意味する）で示される化合物、及び製薬学的に許容し得るそれらのプロドラッグ又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との製薬学的に許容し得る塩若しくは式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し得る塩。２．Ｒ^6'が、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ、アルキル、ニトロ又はアシルアミノである、請求項１記載の化合物。３．Ｘ及びＹが、両方Ｏである、請求項１記載の化合物。４．３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６− フルオロ−１−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５ −ジオンである、請求項１記載の化合物。５．３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６− ブロモ−１−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。６．３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(６− メトキシ−１−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５ −ジオンである、請求項１記載の化合物。７．３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１− メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。８．３−［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル −１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物。９．３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−( １−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。１０．３−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール− ２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１１．３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−( １−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。１２．３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１３．３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１４．３，４−ビス−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１５．３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。１６．３，４−ビス−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１７．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１８．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１９．Ｎ−｛３−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］− １−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アセトアミドである、請求項１記載の化合物。２０．３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （１−メチル−６−メチル−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール −２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２１．３−［４−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５ −ジオキソ−２，５ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ −インドール−６−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物。２２．３−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２３．３−｛６−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−メチル −１Ｈ−インドール−３−イル}−４−(１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド −ル−３−イル)−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２４．請求項１〜２３のいずれか１項記載の、式（Ｉ）の化合物若しくは製薬学的に許容し得るそれらのプロドラッグ、又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との製薬学的に許容し得る塩若しくは式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し得る塩の有効量及び不活性担体を含む製薬学的配合物。２５．細胞増殖阻害又は相当する医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の用途。２６．前述の発明。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＴＲ，ＹＵ (72)発明者キース，デニス・ダルトンアメリカ合衆国、ニュージャージー 07042、モンクレア、メンデル・テラス８

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹及びＲ¹'は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル又はアルキニルであり；、Ｒ²及びＲ²'は、独立して、水素又はアルキルであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁴ ^’、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7'は、独立して、水素、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ^1O、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＮ (Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートであるが、但しＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一つ並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7'の少なくとも一つは、水素以外であるが、Ｒ⁶ が、メトキシである場合には、Ｒ⁵又はＲ^5'は、メトキシではなく；Ｒ⁸は、アルキル又はアリールであり；Ｒ⁹は、アルキル又はアリールであり；Ｒ¹⁰は、水素、アルキル又はアリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル又はアシルであり；Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；そしてＸ及びＹの一つは、Ｏを意味し、そして他は、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）又は（Ｈ，Ｈ）を意味する）で示される化合物、及び製薬学的に許容し得るそれらのプロドラッグ又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との製薬学的に許容し得る塩若しくは式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し得る塩。２．Ｒ¹及びＲ^1'が、独立して、アルキルである、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹及びＲ^1'が、メチルである、請求項１記載の化合物。４．Ｒ²及びＲ^2'が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。５．Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一つ並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7' の少なくとも一つが、独立して、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ^llＲ¹²、ＣＨＯ、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、アルキルチオ又はアラルキルオキシである、請求項１記載の化合物。６．Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一つ並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7' の少なくとも一つが、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨＯ、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂である、請求項５記載の化合物。７．Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の一つ並びにＲ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^6'、及びＲ^7'の一つが、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂ Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＨＯ、アルキルチオ、アラルキルオキシ、又はＣＯＮ(Ｒ¹³)₂であり、そして他が、水素である、請求項５記載の化合物。８．Ｒ¹及びＲ^1'が、アルキルであり、そしてＲ²及びＲ^2'が、水素である、請求項５記載の化合物。９．Ｒ⁸が、アルキルであり、Ｒ⁹が、アルキルであり、Ｒ¹⁰が、水素又はアルキルであり、Ｒ¹¹が、アルキルであり、Ｒ¹²が、アルキルであり、そしてＲ¹³が、アルキルである、請求項７記載の化合物。１０．Ｒ¹及びＲ^1'が、アルキルであり、そしてＲ²及びＲ^2'が、水素である、請求項６記載の化合物。１１．Ｒ¹⁰が、アルキルである、請求項９記載の化合物。１２．Ｒ⁶及びＲ^6'が、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、アルキルチオ、アラルキルオキシ、ＣＨＯ又はＣＯＮ(Ｒ¹³)₂であり、そしてＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷、Ｒ^4'、Ｒ^5'、及びＲ^7'が、水素である、請求項８記載の化合物。１３．Ｒ⁶及びＲ^6'が、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、アルキルチオ、アラルキルオキシ、ＣＨＯ又はＣＯＮ(Ｒ¹³)₂であり、そしてＲ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁷ 、Ｒ^4'、Ｒ^5'、及びＲ^7'が、水素である、請求項８記載の化合物。１４．Ｒ²及びＲ^2'が、それぞれ水素であり、そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一つが、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである、請求項２記載の化合物。１５．Ｒ⁶が、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、そしてＲ^4'、Ｒ^5'及びＲ^6'の少なくとも一つが、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸ 、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートである、請求項１４記載の化合物。１６．Ｒ⁶が、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、そしてＲ^6'が、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＮ(Ｒ¹³)₂、ハロゲン、シアノ、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アジド、ホスファート又はホスホナートである、請求項１５記載の化合物。１７．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１８．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （６−ブロモ−１−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。１９．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２０．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−( １−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。２１．３−［４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）− ２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物。２２．３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。２３．３−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール− ２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２４．３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−( １−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。２５．３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２６．３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２７．３，４−ビス−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。２８．３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− (１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２，５− ジオンである、請求項１記載の化合物。２９．３，４−ビス−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。３０．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４ー(1 −メチル−６−メチルスルファニル−ＩＨ−インドール−３−イル）−ピロール −２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。３１．３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。３２．Ｎ−｛３−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］− １−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アセトアミドである、請求項１記載の化合物。３３．３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （１−メチル−６−メチル−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール −２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。３４．３−［４−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５ −ジオキソ−２，５ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ −インドール−６−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物。３５．３−（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。３６．３−｛６−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−メチル −１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１記載の化合物。３７．請求項１〜３６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物若しくは製薬学的に許容し得るそれらのプロドラッグ、又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との製薬学的に許容し得る塩若しくは式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し得る塩の有効量及び不活性担体を含む製薬学的配合物。３８．細胞増殖阻害又は相当する医薬を製造するための、請求項１〜３６のいずれか１項記載の化合物の用途。３９．前述の発明。