JP2000516929A - トロンビン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造（Ａ） 例えば式（ａ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 トロンビン阻害剤発明の背景 トロンビンは、血漿中に前駆体のプロトロンビンの形態で存在するセリンプロ テアーゼである。トロンビンは溶液性（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）血漿タンパク質であ るフィブリノーゲンを不溶性のフィブリンに変換することにより、血液凝固の機 序において中心的な役割を果たす。 Ｅｄｗａｒｄｓ等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４，ｐｐ．１８５ ４−１８６３，１９９２に、セリンプロテアーゼであるヒト白血球エラスターゼ 及びブタ膵臓エラスターゼの可逆的阻害剤であるペプチジルα−ケトベンゾオキ サゾールが記載されている。 ヨーロッパ特許出願公開第３６３ ２８４号には、ペプチダーゼ基質の類似体 であって、基質ペプチドの開裂性（ｓｃｉｓｓｉｌｅ）アミド基の窒素原子が水 素または置換されたカルボニル部分によって置換されたものが開示されている。 オーストラリア特許出願公開第８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケ トンまたはα−ケトカルボキシル誘導体などの、活性化された求電子ケトン部分 を有するペプチダーゼ阻害剤が開示されている。 これまでに刊行物に開示されたトロンビン阻害剤はアルギニン及びリシンの側 鎖を有する。このような構造がトロンビンを、他のトリプシン様酵素に優先して 選択する比率は低い。上記トロンビン阻害剤のうちの幾つかは低血圧症誘発毒性 及び肝毒性を示す。 ヨーロッパ特許出願公開第６０１ ４５９号には、Ｎ−［４−［（アミノイミ ノメチル）アミノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ −フェニルアラニル］−Ｌ−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環状トロ ンビン阻害剤が開示されている。 国際特許出願公開第９４／２９３３６号には、トロンビン阻害剤として有用な 化合物が開示されている。発明の概要 本発明は、次の構造 〔式中 ｎは０、１または２であり、 ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ₂であり、 Ｒ¹は Ｈ、 Ｃ_{1 〜4}低級アルキル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルケニル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルキニル であり、 Ｒ²は −Ｃ₆Ｈ₅、 −Ｃ₆Ｈ₁₁、 −（ＣＨ₂）_mＣ₆Ｈ₅、または −（ＣＨ₂）_mＣ₆Ｈ₁₁ であり、その際 ｍは１または２であり、 Ｒ³は Ｈ、 Ｃ_{1 〜4}低級アルキル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルケニル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルキニル である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明の化合物は、トリプシン及び他のトリプシン様酵素に優先してトロンビ ンを阻害する選択性を示す。トリプシン様酵素（トリプシン、トロンビン、第Ｘ ａ因子、カリクレイン、プラスミン、ウロキナーゼ、及びプラスミノーケン活性 化因子）は、アルギニル及びリシルペプチド結合における加水分解を触媒するセ リン依存性酵素である。 本発明は、医薬に許容可能なキャリヤ中に存在する本発明の化合物を含有する 、哺乳動物において血小板の消失を抑制し、血小板凝集塊の生成を抑制し、フィ ブリンの生成を抑制し、血栓形成を抑制し、または塞栓生成を抑制する組成物を 包含する。前記組成物は場合によっては抗凝血薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬を 含有し得る。本発明の組成物は、所望の抑制を実現する べく血液や血液製品に添加したり哺乳動物の臓器に投与したりすることができる 。 本発明は、医薬に許容可能なキャリヤ中に存在する本発明の化合物を含有する 、哺乳動物において不安定性アンキナ、抗療性アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血 発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、 眼球でのフィブリン生成、及び再疎通血管の再閉塞または再発性狭窄（ｒｅｓｔ ｅｎｏｓｉｓ）を予防または治療する組成物も包含する。前記組成物は場合によ っては抗凝血薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含有し得る。 本発明は、哺乳動物において表面の凝血塊形成を、当該表面に本発明の化合物 を共有結合または非共有結合させることによって低減する方法も包含する。 本発明は、哺乳動物において血栓形成を抑制し、血栓形成を予防し、トロンビ ンを阻害し、フィブリン生成を抑制し、かつ血小板凝集塊生成を抑制する医薬の 製造への本発明の化合物の使用も提供する。発明の詳細な説明 本発明は、次の構造（式Ｉ）〔式中 ｎは０、１または２であり、 ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ₂であり、 Ｒ¹は Ｈ、 Ｃ_{1 〜4}低級アルキル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルケニル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルキニル であり、 Ｒ²は −（ＣＨ₂）_mＣ₆Ｈ₅、または −（ＣＨ₂）_mＣ₆Ｈ₁₁ であり、その際 ｍは０、１または２であり、 Ｒ³は Ｈ、 Ｃ_{1 〜4}低級アルキル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルケニル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルキニル である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその一具体例において、次式〔式中 ｎは１または２であり、 ＷはＯまたはＣＨ₂であり、 Ｒ¹はＨまたはＣＨ₃であり、 Ｒ²は −Ｃ₆Ｈ₅、 −Ｃ₆Ｈ₁₁、 −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、または −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₁ であり、 Ｒ³はＨまたはＣＨ₃である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩を提供す る。 本発明の化合物の特定例に、 及びこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。 本明細書中に場合によっては用いた略号の意味は次のとおりである。表記 ＢＯＣ（Ｂｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル ＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＢＢＣ試薬 ベンゾトリアゾリルオキシービス（ピロリ ジノ）−カルボニウムヘキサフルオロホス フェート ＰｙＣＩＵ １，１，３，３−ビス（テトラメチレン） −クロロウロニウムヘキサフルオロホスフ ェート ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミド塩酸塩 （ＢＯＣ）₂Ｏ 二炭酸ジ−ｔ−ブチル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｅｔ₃ＮまたはＴＥＡ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＢＨ３−ＴＨＦ ホラン−トラヒドロフラン複合体 Ｄ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ₂） Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニン Ｄ−３，３−ｄｉｃｈａ Ｄ−３，３−ジシクロヘキシルアラニン Ｐｒｏ プロリン Ａｒｇ アルギニン Ｇｌｙ グリシン Ｄ−３，３−ｄｉｐｈｅ Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム Ｃｙ シクロヘキシル 本発明の化合物は、キラル中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、 また個々のジアステレオマーやエナンチオマーとして生成し得、その際いずれの 異性体形態も本発明に含まれる。 「アルキル」という語は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖 アルカン、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オク チルラジカル等を意味する。「アルケニル」という語は、２〜約１０個の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖アルケン、例えばプロピレニル、ブテン−１−イル 、イソブテニル、ペンテニレン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、 ３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル及びオ クテン−１−イルラジカル等を意味する。「アルキニル」とい う語は、２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキン、例えばエ チニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イ ル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、 ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル ラジカル等を意味する。 式Ｉの化合物の医薬に許容可能な塩（水溶性もしくは油溶性、または水中もし くは油中分散性化合物の形態）には、例えば無機または有機の酸もしくは塩基か ら形成される通常の無毒塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような 酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、 安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩 、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシ ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリ ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ タンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ 酸塩、ペクチ ン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、 プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデ カン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウ ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土 類金属塩、有機塩基との塩即ちジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グ ルカミンなど、並びにアルギニン、リシン等といったアミノ酸との塩が含まれる 。また、塩基の窒素含有基は塩化、臭化並びにヨウ化メチル、エチル、プロピル 及びブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチ ル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化並びにヨウ化デシル、ラウリ ル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェ ネチルなどのアラルキルハロゲン化物等の物質で四級化し得る。 本発明の化合物は、次の一般的合成法に従って製造することができる。２−ヒ ドロキシアセトフェノン及びアルデヒドなどの適当な出発物質を環化してベンゾ ピラノンを得、これを還元してベンゾピラン 〔式中Ｒは例えば水素またはＣＨ₃であり、Ｒ¹は例えばフェニル、シクロヘキシ ル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルである〕を生成させる。次に、ベンゾ ピランを例えばジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リンで酸化し、次いで例え ばリン酸ナトリウム一塩基酸及び亜塩素酸ナトリウムで更に酸化して を生成させ、これを標準的なアミドカップリング条件下に４−アミノピリジンか 、または４−アミノ−２−メチルピリジンや４−アミノ−３−メチルピリジンと いった置換４−アミノピリジンとカップリングして 〔式中Ｒ²は４−アミノピリジンに結合した置換基である〕を得る。この物質を 、例えばテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムで還元して を生成させる。実施例１ １−１０の製造 ３−フェニル−１−（２−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン （１−２） ２３℃においてベンズアルデヒド（１６．５ｍｌ；０．１６２ｍｏｌ；１．３ ０当量）及び２’−ヒドロキシアセトフェノン１−１（ＡＬｄｒｉｃｈ）（１５ ．０ｍｌ；０．１２５ｍｏｌ；１当量）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解させ た溶液に水酸化カリウム（７０．０ｇ；１．２５ｍｏｌ；１０．０当量）の溶液 を添加した。得られた赤色の溶液を２３℃で１．５時間攪拌したところ、この間 に黄色の沈澱物が少量生じた。懸濁液を硫酸の水溶液（２Ｎ；１．０Ｌ）中へ注 ぎ、沈澱した黄色の塊を混合物から濾別して風乾し、標記エノンを鮮黄色の結晶 質固体として得た（ｍｐ＝７２〜７５℃）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１２．７９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ）、７．９１（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ［ＯＨに対してメタ、ＣＯに対して オ ルト］）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ）、７．６ ５（ｍ，２Ｈ，ＰｈＨ）、７．４９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，Ａ ｒＨ）、７．４２（ｍ，３Ｈ，ＰｈＨ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４， １．１Ｈｚ，ＡｒＨ［ＯＨに対してオルト］）、６．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ．３，１．３Ｈｚ，ＡｒＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（エノン生成物）：０．２７（見 て分かる程度に黄色）。化合物１−４ フェノール１−２（１０．０ｇ；４４．６ｍｍｏｌ；１ ０ｇ；４３ｍｍｏｌ；０．９６当量）をメタノール（１５０ｍｌ）中に懸濁させ た懸濁液を還流温度で３時間加熱した。 懸濁液を２３℃に冷却後、固体を濾別し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄した 。一つに合わせた濾液を体積１００ｍｌに濃縮し、その後０℃に冷却した。ホウ 水素化ナトリウム（３．０ｇ；７９ｍｍｏｌ；１．８当量）を添加し、得られた 混合物を２３℃に加温し、３時間攪拌した。余分のホウ水素化ナトリウムの反応 を、アセトン（５×２ｍｌ）を２時間掛けて添加することにより停止させた。混 合物を体積１５ｍｌに濃縮し、その後水（５００ｍｌ）で稀釈した。得られた水 性混合物を各２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。一つに合わせた有機層を 硫酸ナトリウムで脱水し、かつ濃縮してアルコール１−４を無色の油状物質とし て得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．５１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４６〜７．３４（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、７．２１（ ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．６，１．０Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈ ｚ，ＡｒＨ）、５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１．７Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ ）、５．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，８．８，６．１Ｈｚ，ＣＨＯＨ） 、２．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，６．１，２．０Ｈｚ，ＣＨ₂）、２ ．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，１１．５，１０．８Ｈｚ，ＣＨ₂）、１ ．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＯＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）Ｒ_f（アルコール生成物）：０．３３ 。オレフィン１−５ ０℃においてアルコール１−４（２．００ｇ；８．８４ｍｍｏｌ；１当量）及 びトリエチルアミン（３．７０ｍｌ；２６．５ｍｍｏｌ；３．００当量）をジク ロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた溶液にメタンスルホン酸無水物（１．８０ ｇ；１０．３ｍｍｏｌ；１．１７当量）を添加した。反応混合物を２３℃に加温 してから２．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を、溶媒和（ヘキサン中の １０％酢酸エチル）させたフラッシュ等級（ｆｌａｓｈ−ｇｒａｄｅ）のシリカ ゲルのカラムに載せた。溶離（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって、脱水 生成物１−５を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６（ｍ，２Ｈ，ＰｈＨ）、 ７．４０〜７．３１（ｍ，３Ｈ，ＰｈＨ）、７．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６ ， １．７Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，Ａｒ Ｈ）、６．８６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．７９（ ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９． ８，１．５Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈ ｚ，ＯＣＨＰｈ）、５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，３．３Ｈｚ，ＣＨ＝Ｃ Ｈ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）Ｒ_f（オレフィン生成物）：０．６４ 。化合物１−６ オレフィン１−５（３５０ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；１当量）及び１０％パラ ジウム−炭（１５２ｍｇ；０．１４３ｍｍｏｌ；０．０８５当量）を酢酸エチル （４０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を気球圧の水素下に（ｕｎｄｅｒ ａ ｈｙ ｄｒｏｇｅｎ ｂａｌｌｏｏｎ）２３℃で２時間攪拌した。触 ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ベンゾピラン１−６を無色の油状物質として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．４５〜７．３０（ｍ，５Ｈ， ＰｈＨ）、７．１２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５ ． ０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ）、３．００（ｄｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１１．２，６．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．８０ （ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，４．８，３．８Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２． ２３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（ベンゾピラン生成物）：０．４ ０。アルデヒド１−７ ０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３０ｍｌ；２９．７ｍｍ ｏｌ；１０．４当量）にオキシ塩化リン（２．７０ｍｌ；２９．０ｍｍｏｌ；１ ０．２当量）を１分掛けて滴下し加えた。反応混合物を２３℃に加温し、１５分 間攪拌した。この反応混合物に、ベンゾピラン１−６（６００ｍｇ；２．８５ｍ ｍｏｌ；１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させた溶液 を添加した。得られた混合物を１００℃に予熱した油浴に浸し、６．２５時間前 記温度に維持した。混合物を２３℃に冷却し、その後氷水（１００ ｍｌ）中へ注いだ。得られた水性混合物を水（５０ｍｌ）で稀釈し、ジクロロメ タン（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱 水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の 酢酸エチル；濃度勾配１０％→３０％）により精製して、アルデヒド１−７を無 色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、 ７．６７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６５（ｂｒ ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、７．４３〜７．３３（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、７．０５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，２．６ Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ）、３．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，１１．４，５． ８Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，４．４Ｈｚ ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．１３（ｍ， １Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（アルデヒド生成物）：０．０９ 。酸１−８ ８０重量％亜塩素酸ナトリウム（１１４ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ；１．８５当 量）及び第一リン酸ナトリウム（１１６ｍｇ；０．８４１ｍｍｏｌ；１．５４当 量）を水（２ｍｌ）に溶解させた溶液を二つの等量部分に分け、これらを、２３ ℃においてアルデヒド１−７（１３０ｍｇ；０．５４５ｍｍｏｌ；１当量）及び ２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中に２Ｍ；１．００ｍｌ；２．００ｍｍｏｌ； ３．６７当量）をｔ−ブタノール（１ｍｌ）に加えた溶液に５分掛けて添加した 。反応混合物を更に５分間攪拌後、８０重量％亜塩素酸ナトリウム（１２０ｍｇ ；１．０６ｍｍｏｌ；１．９５当量）と第一リン酸ナトリウム（１１４ｍｇ；０ ．８２６ｍｍｏｌ；１．５２当量）とから成る固体混合物を二つの等量部分に分 け、これらを１０分掛けて添加した。反応混合物を更に２５分間攪拌し、その後 揮発性成分を真空下に除去した。残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、得 られた混合物を重亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（５０ｍｌ）と硫酸水素カリウ ムの１０％溶液（１ｍｌ）との水性混合物で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２ ×３０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、かつ 濃縮してカルボン酸１−８を 白色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。 ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）Ｒ_f（カルボン酸生成物）：０．１８ （ＵＶ）。ピリジンアミド１−９ ２３℃においてカルボン酸１−８（１５０ｍｇ；０．５４５ｍｍｏｌ［補正後 ］；１当量）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリ ル（２００ｍｌ；２．２９ｍｍｏｌ；４．２０当量）及び触媒量（２ｍｌ）のＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを逐次添加した。ガスの発生が（Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド添加の約５分後に）止んだところで揮発性成分を真空下に除去した 。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を、０℃におい て４−アミノピリジン（１１６ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ；２．２ ６当量）及びトリエチルアミン（７００ｍ１；５．０２ｍｍｏｌ；９．２１当量 ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液にカニューレを介して加え た。反応混合物を２３℃に加温し、その後１時間攪拌した。生成物混合物を、溶 媒和（酢酸エチル）させたフラッシュ等級のシリカケルのカラムに載せた。溶離 （初め酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の５％メタノール）によって、生成物の アミド１−９を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．５３（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７０（ｂｒｓ ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ） 、７．６１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．４２〜７．３３ （ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、５． １５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ）、３．０２（ｄｄ ｄ，１Ｈ，J＝１６．８，１１．０，５．８Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．８５ （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．２７（ｍ， １Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．１１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ_f（アミド生成物）：０．１２（ＵＶ）。アミノピリジン１−１０ ０℃においてアミド１−９（１００ｍｇ；０．３０３ｍｍｏｌ；１当量）をテ トラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化アルミニウムリチウムの テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；１．００ｍｌ；１．００ｍｍｏｌ；３．３０当 量）を添加した。反応混合物を２３℃に加温して３０分間攪拌し、その後４５分 間５０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、余分の水素化アルミニウムリチウ ムの反応を水（２０ｍｌ）の添加によって停止させた。水酸化ナトリウムの１５ ％水溶液（６０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を逐次添加し、生じたアルミニウム塩 を濾別し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（アンモニアを飽和させたクロロホルム中の１％ メタノール）により精製して、最終生成物１−１０を白色の固体として得た（ｍ ｐ＝１１９〜１２２℃）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．２０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、７．０８（ ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．４７（ｂｒ ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、５．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，２． ４Ｈｚ，ＯＣＨＰｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２５（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ₂）、２．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１０ ．９，６．ＯＨｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．７７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８， ４．６Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２． ０９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ＮＨ₃を飽和させたＣＨＣｌ₃中の１％ＣＨ₃ＯＨ）Ｒ_f：０．２０（ＵＶ ）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₁［（Ｍ＋Ｈ）⁺］のＬｏｗ−Ｒｅｓ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ３１７ 実測値 ３１７実施例２ １，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキシル−６−（４’−ア ミノピリジル）メチル−ベンゾピラン（２−７）の製造 ２，３−ジヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキシル−ベンゾピラン−４−オン（２ −２） シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．４０ｍｌ；４ ４６ｍｍｏｌ；１当量）及びピロリジン（８．６０ｍｌ；１０３ｍｍｏｌ；２． ３１当量）をベンゼン（３０ｍｌ）に加えた溶液を還流温度で１６時間、Ｄｅａ ｎ−Ｓｔａｒｋ装置で水を共沸除去しながら加熱した。２３℃に冷却後、揮発性 成分を真空下に除去し、残留物を無水メタノール（３０ｍｌ）に溶解させて２− １ を得た。１−１（５． ２１ｍｌ；４３３ｍｍｏｌ；０．９７０当量）を添加し、得られた赤色の混合物 を２３℃で１６時間攪拌した。生成物混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、クロマ ノン生成物２−２を淡褐色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７． ７，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ， ＡｒＨ）、７．９９（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９７（ ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．２１（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、２ ．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，１２．４Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂）、２．６ ６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７，３．５Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂)、１．９９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ＣｙＨ）、１．８７〜１．６８（ｍ，５Ｈ，Ｃ ｙＨ）、１．３８〜１．１０（ｍ，５Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の５％酢酸エチル）Ｒ_f：０．１８（ＵＶ）。１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキシル−ベンゾピラン（ ２−３） クロマノン２−２（２．１３ｇ；９．２５ｍｍｏｌ；１当量）及び１０％パラ ジウム−炭（３２０ｍｇ；０．３０１ｍｍｏｌ；０．０３２５当量）を酢酸（２ ０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を気球圧の水素下に７０℃で１６時間加熱した。 エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムク ロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、ベンゾピラ ン２−３を無色の油状物質として得ると共に出発物質のクロマノンを回収した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．７８（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、２．８３（ｍ ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、２．０３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣｙＨ）、１ ．９０〜１．７０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣｙＨ）、１．６５（ｍ，１ Ｈ，ＣｙＨ）、１．４０〜１．１０（ｍ，５Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の５％酢酸エチル）Ｒ_f：０．５７（ＵＶ）。１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキシル−ベンゾピラン− ６−カルボキシアルデヒド（２−４） ０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０８ｍｌ；２６．８ｍｍ ｏｌ；５．００当量）にオキシ塩化リン（２．５０ｍｌ；２６．８ｍｍｏｌ；５ ．００当量）を３０秒掛けてゆっくり添加した。反応混合物を２３℃に加温し、 １５分間攪拌した。この反応混合物に、ベンゾピラン２−３（１．１６ｇ；５． ３６ｍｍｏｌ；１当量）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解さ せた溶液を添加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、１．５時間前記温度に 維持した。混合物を２３℃に冷却し、その後氷水（１００ｍｌ）中へ注いだ。水 性混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機 層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマト グラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、アルデヒド２− ４ を黄色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：９．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、 ７．６１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５９（ｂｒ ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８４（ ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、２．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、２．０１（ｍ，２Ｈ ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣｙＨ）、１．８５〜１．６８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｃ Ｈ₂及びＣｙＨ）、１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣｙＨ）、１．３６〜１．１０（ｍ， ５Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f：０．５４（ＵＶ）。１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキシル−ベンゾピラン− ６−カルボン酸（２−５） ２３℃においてアルデヒド２−４（２０３ｍｇ；０．８３２ｍｍｏｌ；１当量 ）をｔ−ブタノール（４ｍｌ）と２−メチル−２−ブテン（１ｍｌ）との混合物 に溶解させた溶液に、８０重量％亜塩素酸ナトリウム（４５ｍｇ；０．５０ｍｍ ｏｌ；０．６０当量）及び第一リン酸ナトリウム（６８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ ；０．６０当量）を水（３ｍｌ）に溶解さ せた溶液を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、８０重量％亜塩素酸ナ トリウム（７５ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ；１．０当量）及び第一リン酸ナトリウ ム（１１４ｍｇ；０．８２６ｍｍｏｌ；０．９９３当量）を水（５ｍｌ）に溶解 させた溶液を添加した。反応混合物を２５分間攪拌し、その後揮発性成分を真空 下に除去した。残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を重亜 硫酸ナトリウムの１０％溶液（２０ｍｌ）と硫酸水素カリウムの１０％溶液（１ ｍｌ）との水性混合物で洗浄した（２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し 、かつ濃縮してカルボン酸２−５を白色の固体として得、これを更に精製するこ となく次のステップに用いた。Ｎ−４−ピリジル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキ シル−ベンゾピラン）−６−カルボキサミド（２−６） ２３℃においてカルボン酸２−５（５４ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１当量）を ジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル（５４ｍｌ； ０．６２ｍｍｏｌ；３．０当量）を添加した。ガスの発生が（前記添加の約５分 後に）止んだところで揮発性成分を真空下に除去した。残留物をジクロロメタン （２ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を、０℃において４−アミノピリジン（９ ７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；５．０当量）及びトリエチルアミン（２３０ｍｌ；１ ．６５ｍｍｏｌ；７．９７当量）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に懸濁させた懸 濁液にカニューレを介して加えた。反応混合物を２３℃に加温し、その後２時間 攪拌した。生成物混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（酢酸エチル）により精製して、生成物のアミド２−６を白色の固体として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．５０（ｂｒ ｍ，２Ｈ，Ｐｙ Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ ）、７．５５（ｂｒ ｍ，３Ｈ，ＰｙＨ及びＡｒＨ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、２．８１（ｍ，２Ｈ ，ＡｒＣＨ₂）、１．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣｙＨ）、１．８３ 〜１．５５（ｍ，６Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣｙＨ）、１．３２〜１．０５（ｍ ，５Ｈ， ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ_f（アミド生成物）：０．３０（ＵＶ）。１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキシル−６−（４’−ア ミノピリジル）メチル−ベンゾピラン（２−７） ２３℃においてアミド２−６（５４ｍｇ；０．１６１ｍｍｏｌ；１当量）をテ トラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化アルミニウムリチウムの テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ；６４０ｍｌ；０．６４０ｍｍｏｌ；３．９ ８当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１．５時間前記温度に維持 した。混合物を０℃に冷却し、余分の水素化アルミニウムリチウムの反応を水（ ３０ｍｌ）の添加によって停止させた。水酸化ナトリウムの１５％水溶液（３０ ｍｌ） 及び水（９０ｍｌ）を逐次添加し、生じたアルミニウム塩を濾別し、酢酸エチル （５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（アンモニアを飽和させたクロロホルム中の１％メタノール）により精 製して、２−７を白色の固体として得た（ｍｐ＝１６３〜１６５℃）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．１４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ５．７Ｈｚ，ＰｙＨ）、６．９８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ） 、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ ，ＡｒＨ）、６．４１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＰｙＨ）、４．４０ （ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ₂）、３ ．６９（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、２．７２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、１．９３（ ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣｙＨ）、１．７９〜１．６２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ ＣＨ₂ＣＨ₂及びＣｙＨ）、１．５５（ｍ，１Ｈ，ＣｙＨ）、１．３０〜１．０２ （ｍ，５Ｈ，ＣｙＨ）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₁［（Ｍ＋Ｈ）⁺］のＬｏｗ−Ｒｅｓ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ３２３ 実測値 ３２３ ＴＬＣ（ＮＨ₃を飽和させたＣＨＣｌ₃中の１％ＣＨ₃ＯＨ）Ｒ_f：０．３３（ＵＶ ）。実施例３ １，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ベンジル−６−（４’−アミノピ リジル）メチル−ベンゾピラン（３−８）の 製造 アルコール３−２ −７８℃においてカルボン酸３−１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，ｐ．２５９７，１９８７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５，ｐ． ５８３，１９７２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐ．８４４，１９６８）（３ ．７６ｇ；２１．１ｍｍｏｌ；１当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶 解させた溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ Ｍ；８４．０ｍｌ；８４．０ｍｍｏｌ；３．９８当量）を添加した。反応混合物 を−７８℃で１時間攪拌し、その後０℃に加温し、２時間前記温度に維持した。 余分の水素化ア ルミニウムリチウムの反応を水（３．０ｍｌ）の添加によって停止させた。水酸 化ナトリウムの１５％水溶液（３．０ｍｌ）及び水（９．０ｍｌ）を逐次添加し 、生じたアルミニウム塩を濾別し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液 を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ 酢酸エチル）により精製して、アルコール３−２を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．１２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、３．８３（ｍ ，１Ｈ，ＣＨ₂ＯＨ）、３．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ＯＨ）、２．８９（ｄｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝１７．２，１１．０，５．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．７７（ｂ ｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．１１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ，ＯＨ）、１．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．８７（ｍ，１Ｈ，Ａ ｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）Ｒ_f（アルコール生成物）：０．５３ （ＵＶ）。化合物３−３ −５℃（氷−塩浴）においてアルコール３−２（１．４１ ｇ；８．５９ｍｍｏｌ；１当量）及びピリジン（１．６３ｍｌ；２０．２ｍｍｏ ｌ；２．３５当量）をジクロロメタン（３５ｍｌ）に加えた溶液に、トリフルオ ロメタンスルホン酸無水物（１．７３ｍｌ；１０．３ｍｍｏｌ；１．２０当量） をジクロロメタン（５ｍｌ）に加えた溶液を２分掛けて滴下し加えた。得られた 溶液を０℃に加温し、１時間前記温度に維持した。反応混合物を水（２０ｍｌ） 、塩酸水溶液（１Ｎ；３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和水 溶液（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で逐次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ ムで脱水し、かつ濃縮してトリフレート３−３を赤褐色の油状物質として得、こ れを更に精製することなく直接次のステップに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＴｆ）、４．３ ４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、２．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，１１．０， ５．４Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７，５． ９，３．２Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．０７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、 １．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）Ｒ_f（トリフレート生成物）：０．７ ０（ＵＶ）。化合物３−４ −５℃（氷−塩浴）において未精製のトリフレート３−３（８．５９ｍｍｏｌ ）をテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解させた溶液に臭化銅（Ｉ）−ジメチ ルスルフィド複合体（３０７ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ；０．１７４当量）を添加 した。得られた淡褐色のスラリーに臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテ ル溶液（３．０Ｍ；７．８６ｍｌ；２３．６ｍｍｏｌ；２．７５当量）を５分掛 けて滴下し加えた。反応混合物を−５℃で２時間攪拌し、その後塩化アンモニウ ムの１５％水溶液（７０ｍｌ）とジクロロメタン（３５ｍｌ）とから成る二相混 合物中へ注いだ。有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３×５０ｍ ｌ）で洗浄した。一つに合わせた水性層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で 抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初めヘキサン １００％、次いでヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、所望のベン ゾピラン３−４を淡褐色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．３５〜７．２１（ｍ，５Ｈ， ＰｈＨ）、７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４ ．２２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＢｎ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，６． １Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，Ｃ Ｈ₂Ｐｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．９９（ｍ，１Ｈ，Ａ ｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．７１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（ベンゾピラン生成物）：０．７ ４（ＵＶ）。化合物３−５ ０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３０ｍｌ；２９．６ｍｍ ｏｌ；５．００当量）にオキシ塩化リン（２．７６ｍｌ；２９．６ｍｍｏｌ；５ ．００当量）を３０秒掛けてゆっくり添加した。反応混合物を２３℃に加温し、 １５分間攪拌した。この反応混合物に、ベンゾピラン３−４（１．３３ｇ；５． ９３ｍｍｏｌ；１当量）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解させ た溶液を添加した。得られた混合物を１００℃に加熱し、３時間前記温度に維持 した。混合物を２３℃に冷却し、その後氷水（１００ｍｌ）中へ注いだ。水性混 合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫 酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（ヘキサン中の濃度勾配５％→２０％の酢酸エチル）により精製して、アル デヒド３−５を黄色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：９．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、 ７．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６０（ｂｒ ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、７．３８〜７．２３（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、６．９１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．３１（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＢｎ）、３．１６ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．９２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂）、２．０６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．７３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ ＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（アルデヒド生成物）：０．２４ （ＵＶ）。化合物３−６ ２３℃においてアルデヒド３−５（２２５ｍｇ；０．８９２ｍｍｏｌ；１当量 ）をｔ−ブタノール（４ｍｌ）と２−メチル−２−ブテン（１ｍｌ）との混合物 に溶解させた溶液に、第一リン酸ナトリウム（２４６ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ； ２．００当量）を水（２ｍｌ）に溶解させた溶液及び固体の８０重量％亜塩素酸 ナトリウム（１６１ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ；２．００当量）を逐次添加した。 反応混合物を１時間攪拌した後、８０重量％亜塩素酸ナトリウム（１６１ｍｇ； １．７８ｍｍｏｌ；２．００当量）と第一リン酸ナトリウム（２４６ｍｇ；１． ７８ｍｍｏｌ；２．００当量）との混合物を二つの等量部分に分け、これらを１ ５分の間隔を置いて添加した。反応混合物を更に１５分間攪拌し、その後揮発性 成分を真空下に除去した。残留物に酢酸エチル（７５ｍｌ）を添加し、得られた 溶液を、重亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（２４ｍｌ）と硫酸水素カリウムの１ ０％溶液（１ｍｌ）との水性混合 物で洗浄した（２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮してカル ボン酸３−６を白色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップ に用いた。化合物３−７ ２３℃においてカルボン酸３−６（２３５ｍｇ；０．８７６ｍｍｏｌ；１当量 ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル（２３０ ｍｌ；２．６４ｍｍｏｌ；３．０１当量）を添加した。ガスの発生が（前記添加 の約５分後に）止んだところで揮発性成分を真空下に除去した。残留物をジクロ ロメタンに溶解させ、得られた溶液を、２３℃において４−アミノピリジン（４ １２ｍｇ；４．３８ｍｍｏｌ；５．００当量）及びトリエチルアミン（９８０ｍ ｌ；７．０３ｍｍｏｌ；８．０３当量）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に懸濁さ せた懸濁液にカニューレを介して加えた。反応混合物を２．５時間攪拌した後、 揮発性成分を真空下に除去し た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し て、生成物のアミド３−７を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．５０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ及びＰｙＨ）、７．３５〜７ ．２３（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ） 、４．２８（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＢｎ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７， ６．２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．０４（ｍ，１Ｈ ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．７３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ_f（アミド生成物）：０．２４（ＵＶ）。化合物３−８ ２３℃においてアミド３−７（２０９ｍｇ；０．６０７ｍｍｏｌ；１当量）を テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化アルミニウムリチウム のテトラヒドロフラン 溶液（１．０Ｍ；２．４３ｍｌ；２．４３ｍｍｏｌ；４．００当量）を添加した 。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間前記温度に維持した。混合物を０℃に冷 却し、余分の水素化アルミニウムリチウムの反応を水（９５ｍｌ）の添加によっ て停止させた。水酸化ナトリウムの１５％水溶液（９５ｍｌ）及び水（２８５ｍ ｌ）を逐次添加し、生じたアルミニウム塩を濾別し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で 洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アン モニアを飽和させたクロロホルム中の１％メタノール）により精製して、３−８ を白色の泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．２０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．３５〜７．２２（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、７．０５（ ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．４６（ｂｒ ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＰｙＨ）、４．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２ ３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ及びＯＣＨＢｎ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３ ．７，６．２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，６． ９Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．００（ｍ ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．７１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₁［（Ｍ＋Ｈ）⁺］のＬｏｗ−Ｒｅｓ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ３３１ 実測値 ３３１ ＴＬＣ（ＮＨ₃を飽和させたＣＨＣｌ₃中の１％ＣＨ₃ＯＨ）Ｒ_f：０．２７（ＵＶ ）。実施例４ 化合物４−１ Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２９，ｐ．４３１，１９９２に述 べられた操作を用い、−５℃（氷−塩浴）において未精製のトリフレート３−３ （８６７ｍｇ；２．９２ｍｍｏｌ；１当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ） に溶解させた溶液に臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（１０４ｍｇ；０ ．５０５ｍｍｏｌ；０．１７３当量）を 添加した。得られた淡褐色のスラリーにシクロヘキシルマグネシウムクロリドの ジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ；３．９５ｍｌ；７．９０ｍｍｏｌ；２．７１ 当量）を５分掛けて滴下し加えた。反応混合物を−５℃で１時間攪拌し、その後 ０℃に加温し、２時間前記温度に維持した。反応混合物を、塩化アンモニウムの 飽和水溶液（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）とから成る二相混合物中 へ注いだ。有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ｍｌ）で洗浄 した。一つに合わせた水性層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（ヘキサン中の１％酢酸エチル）により精製して、所望のベンゾ ピラン４−１を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．１０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＣＨ₂Ｃｙ）、２ ．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１１．０，６．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ）、２．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７，３．８Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１ ．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．８３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２． ６Ｈｚ，ＣｙＨ）、１．８０〜１．５５（ｍ，６Ｈ，ＣｙＨ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及 びＣＨ₂Ｃｙ）、１．４２（ｍ，１Ｈ，ＣｙＨ）、１．３６〜１．１３（ｍ，４ Ｈ，ＣｙＨ）、０． ９７（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（ベンゾピラン生成物）：０．７ ６（ＵＶ）。化合物４−２ ０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２２ｍｌ；８．０３ｍｍｏ ｌ；５．００当量）にオキシ塩化リン（７４８ｍｌ；８．０２ｍｍｏｌ；５．０ ０当量）を３０秒掛けてゆっくり添加した。反応混合物を２３℃に加温し、１５ 分間攪拌した。この反応混合物に、ベンゾピラン４−１（３７０ｍｇ；１．６１ ｍｍｏｌ；１当量）（上記式中Ｃｙはシクロヘキシル部分）をＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（６ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を１００ ℃に加熱し、２時間前記温度に維持した。混合物を２３℃に冷却し、その後氷水 （１００ｍｌ）中へ注いだ。水性混合物をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で抽 出した。一つに合わせた有機 層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマト グラフィー（ヘキサン中の濃度勾配１％→５％の酢酸エチル）により精製して、 アルデヒド４−２を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：９．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＨ）、 ７．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６０（ｂｒ ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．２０（ ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＣＨ₂Ｃｙ）、２．８６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２． ０４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．８３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，ＣｙＨ）、１．７９〜１．５７（ｍ，６Ｈ，ＣｙＨ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及び ＣＨ₂Ｃｙ）、１．４３（ｍ，１Ｈ，ＣｙＨ）、１．３６〜１．１３（ｍ，４Ｈ ，ＣｙＨ）、０．９７（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の５％酢酸エチル）Ｒ_f（アルデヒド生成物）：０．１５（ ＵＶ）。化合物４−３ ２３℃においてアルデヒド４−２（６２ｍｇ；０．２４ｍ ｍｏｌ；１当量）をｔ−ブタノール（４ｍｌ）と２−メチル−２−ブテン（１ｍ ｌ）との混合物に溶解させた溶液に、第一リン酸ナトリウム（６６ｍｇ；０．４ ８ｍｍｏｌ；２．０当量）を水（１ｍｌ）に溶解させた溶液及び固体の８０重量 ％亜塩素酸ナトリウム（４３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；２．０当量）を逐次添加 した。反応混合物を２．５時間攪拌した後、揮発性成分を真空下に除去した。残 留物に酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加し、得られた溶液を、重亜硫酸ナトリウム の１０％溶液（２４ｍｌ）と硫酸水素カリウムの１０％溶液（１ｍｌ）との水性 混合物で洗浄した（２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して カルボン酸４−３を白色の固体として得（＞１００％）、これを更に精製するこ となく次のステップに用いた。化合物４−４ ２３℃においてカルボン酸４−３（０．２４ｍｍｏｌ；１ 当量）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル（６ ３ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ；３．０当量）及び触媒量（２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミドを逐次添加した。ガスの発生が（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド添加の約５分後に）止んだところで揮発性成分を真空下に除去した。残留物を ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を、４−アミノピリジン（ １１３ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；５．００当量）及びトリエチルアミン（２７０ ｍｌ；１．９４ｍｍｏｌ；８．０７当量）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に葱濁 させた懸濁液にカニューレを介して加えた。反応混合物を２．５時間攪拌した後 、揮発性成分を真空下に除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（酢酸エチル）により精製して、生成物のアミド４−４を白色の固体として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．５０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，ＰｙＨ）、８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ及びＰｙＨ）、６．８４（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．１７（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＣＨ₂Ｃｙ） 、２．８３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｃ Ｈ₂）、１．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣｙＨ）、１．７８〜 １．５４（ｍ， ６Ｈ，ＣｙＨ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣＨ₂Ｃｙ）、１．４２（ｍ，ＩＨ，ＣｙＨ ）、１．３４〜１．１２（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ）、０．９６（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ） 。 ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ_f（４−４）：０．２１（ＵＶ）。化合物４−５ ２３℃においてアミド４−４（６４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１当量）をテト ラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化アルミニウムリチウムのテ トラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ；７３０ｍｌ；０．７３０ｍｍｏｌ；３．９９ 当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間前記温度に維持した。 混合物を０℃に冷却し、余分の水素化アルミニウムリチウムの反応を水（３０ｍ ｌ）の添加によって停止させた。水酸化ナトリウムの１５％水溶液（３０ｍｌ） 及び水（９０ｍｌ）を逐次添加し、生じたアルミニウム塩を濾別し、酢酸エチル （５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（アンモニアを飽和させ たクロロホルム中の１％メタノール）により精製して、アミンを無色の油状物質 として得た。２３℃において前記アミン生成物の酢酸エチル溶液に塩酸ガスを短 時間通気した。溶液を濃縮して、アミン生成物の塩化ピリジニウム塩４−５を白 色の固体として得た（ｍｐ＝１８８〜１９０℃）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．１８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．２Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ） 、７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ ，ＡｒＨ）、６．４６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＰｙＨ）、４．３７ （ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨ） 、4．０９（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＣＨ₂Ｃｙ）、２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６ ．８，１０．８，５．９Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、２．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝ １６．７，３．８Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｃ Ｈ₂）、１．８２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣｙＨ）、１．７８〜 １．５４（ｍ，６Ｈ，ＣｙＨ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＣＨ₂Ｃｙ）、１．４０（ｍ ，１Ｈ，ＣｙＨ）、１．３５〜１．１２（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ）、０．９６（ｍ， ２Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ＮＨ₃を飽和させたＣＨＣｌ₃中の１％ＣＨ₃ＯＨ）Ｒ_f：０．２６（ＵＶ ）。実施例５ 化合物５−１ １−１（１．７２ｍｌ；１４．３ｍｍｏｌ；１．００当量）、シクロヘキシル アセトン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（２．００ｇ；１４．３ｍｍｏｌ；１当量）及 びピロリジン（１．２０ｍｌ；１４．４ｍｍｏｌ；１．０１当量）を無水メタノ ール（２５ｍｌ）に加えた溶液を２３℃で１日間攪拌した。生成物混合物を濃縮 し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初めにヘキサン中の５％酢 酸エチル、次いでヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、所望のクロ マノンと出発物質の２’−ヒドロキシアセトフェノンとの混合物 （１：１；¹Ｈ ＮＭＲによる）を無色の油状物質として得た（１．０６ｇ）。 生成物混合物（１．０５ｇ）及び１０％パラジウム−炭（１．１２ｇ；１．０ ５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を６０℃で２５． ５時間加熱した。２３℃に （２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマト グラフィー（ヘキサン）により精製して、生成物のベンゾピラン５−１を無色の 油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．０７（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＡｒＨ） 、６．８０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．７５（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，ＡｒＨ）、２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂）、１．９４〜１．３８（ｍ，８Ｈ，ＣｙＨ及びＣＨ₂Ｃｙ）、 １．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．７ ６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．３０（ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃）、１．２８〜０．８４（ｍ，５Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（ベンゾピラン生成物）：０．６ ３（ＵＶ）。 先の実施例に述べたようにして、５−１をホルミル化し、得られたアルデヒド を酸化してカルボン酸５−２を得た。化合物５−３ カルボン酸５−２を４−アミノピリジンとカップリングしてアミド５−３を得 るのに次の操作を用いた。 ０℃においてカルボン酸５−２（８６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１当量）及び トリエチルアミン（５０ｍｌ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２当量）をテトラヒドロ フラン（３ｍｌ）に溶解させた溶液にジフェニルホスフィン酸クロリド（６２ｍ ｌ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加した。０℃で３０分間攪拌後、反応 混合物に４−アミノピリジン（１４０ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ；４．９７当量） を添加した。得られた混合物を２３℃に加温し、この温度で２時間攪拌した。生 成物混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈し、得られた溶液を重炭酸ナトリウ ムの飽和水溶液（２×２５ｍｌ）、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（２× ２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して、生 成物のアミド５−３を無色の油状物質として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ_f：０．２４。化合物５−４ 先の実施例に詳述したようにして、アミド５−３を水素化アルミニウムリチウ ムを用いて還元し、それによってアミン５−４を得た。 アミン５−４：¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．１９（ｂｒ ｄ，１２Ｈ，Ｊ ＝６．２Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ ）、７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ ｚ，ＡｒＨ）、６．４６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、４．３ ９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ₂Ｎ Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂）、１．９０〜１．４ ０（ｍ，１１Ｈ，ＣｙＨ、ＣＨ₂Ｃｙ及びＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．３０（ｓ，３ Ｈ，ＣＨ₃）、１．２８〜０．８４（ｍ，５Ｈ，ＣｙＨ）。 Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₁［（Ｍ＋Ｈ）⁺］のＬｏｗ−Ｒｅｓ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ３５１ 実測値 ３５１ ｍｐ：５５〜５７℃。 ＴＬＣ（ＮＨ₃を飽和させたＣＨＣｌ₃中の１％ＣＨ₃ＯＨ）Ｒ_f：０．２８（ＵＶ ）。実施例６ 化合物６−３ ２’−ヒドロキシプロピオフェノン６−１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔｅｒｓ ３８，ｐ．３６８５，１９７９に記載された操作に従い１−１から製 造）（２．５０ｇ；１６．６ｍｍｏｌ；１当量）、シクロヘキシルアセトアルデ ヒド６−２（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌ ｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ VI，ｐ．３７３に記載された、ヘプタノールか らヘプタナールを製造する操作を用いて２−シクロヘキシルエタノール（Ａｌｄ ｒｉｃｈ）から製造）（２．５０ｇ；１９．８ｍｍｏｌ；１．１９当量）及びピ ロリジン（１．４０ｍｌ；１６．８ｍｍｏｌ；１．０１当量）を無水メタノール （２００ｍｌ）に加えた溶液を２３℃で３日間攪拌した。生成物混合物を濃縮し 、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル ）により精製してｔｒａｎｓ−クロマノン６−３を無色の油状物質として得（１ ．０５ｇ；２４％）、またこれとは別にｃｉｓ−クロマノン６−３とｔｒａｎｓ −クロマノン６−３との１：１混合物も無色の油状物質として得た。 ｔｒａｎｓ−クロマノンの¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．８ ７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４６（ｔｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．２４ （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，３．１Ｈｚ，ＡｒＯＣＨＣＨ₂Ｃｙ）、２．５７（ ｍ，１Ｈ，ＡｒＣ（Ｏ）ＣＨＣＨ₃）、１．８４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２． ８Ｈｚ，ＣｙＨ）、１．７９〜１．６１（ｍ，６Ｈ，ＣｙＨ及びＣＨ₂Ｃｙ）、 １．５３（ｍ，１Ｈ，ＣｙＨ）、１．４７〜１．１０（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ）、１ ．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ₃）、１．０２（ｍ，１Ｈ，ＣｙＨ） 、０．９０（ｍ，１Ｈ，ＣｙＨ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（ｔｒａｎｓ−クロマノン）：０ ．４４（ＵＶ）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）Ｒ_f（ｃｉｓ−クロマノン）：０．３ ７（ＵＶ）。化合物６−４ 先に実施例２（ステップＢ〜Ｆ）に述べたようにして、ｔｒａｎｓ−クロマノ ン６−３を還元し、ベンゾピラン環をホルミル化し、得られたアルデヒドを酸化 してカルボン酸とし、この酸を４−アミノピリジンとカップリングし、得られた アミドを続いて還元してアミン６−４を得た。 アミン６−４：¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．２０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．３Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ） 、６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ ，ＡｒＨ）、６．４７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、４．３９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨ ）、3．８０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，ＯＣＨＣＨ₂Ｃｙ）、２． ７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，５．４Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂）、２．４４（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，９．３Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂）、１．８５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ Ｈ及びＣＨＣＨ₃）、１．７０（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ）、１．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂Ｃｙ）、１．２５（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ）、１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃）、０．９５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）。 Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₁［（Ｍ＋Ｈ）⁺］のＬｏｗ−Ｒｅｓ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ３５１ 実測値 ３５１ ｍｐ：１０５〜１０７℃。実施例７ 化合物７−２ −４０℃において６−メトキシテトラロン７−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ ０ｇ；２８．４ｍｍｏｌ；１当量）をトルエン（２５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁 液にカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ；６０．０ｍｌ ；３０．０ｍｍｏｌ；１．０６当量）を添加した。２０分間攪拌後、反応混合物 を０℃に加温し、２５分間前記温度に維持し、その後−４０℃に冷却した。臭化 ベンジル（３．６０ｍｌ；３０．３ｍｍｏｌ；１．０７当量）を添加し、得られ た混合物を０℃に加温し、この温度で２５分間攪拌し、その後２３℃に加温し、 ３０分間攪拌した。生成物混合物を水（３００ｍｌ）中へ注ぎ、得られた水性混 合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸 ナトリウムで 脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初めにヘキ サン中の２０％酢酸エチル、次いでヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製 して、７−２とジアルキル化生成物との分離できない混合物（比２．５：１；そ れぞれ¹Ｈ ＮＭＲによる）を無色の油状物質として得た。７−２ の¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３４〜７．１１（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、６．８４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、３．５０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．８９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₂ 、ＣＨ₂Ｐｈ及びＣＨＣＨ₂Ｐｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、２．０ ８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．７７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）Ｒ_f（７−２）：０．５８（ＵＶ） 。化合物７−３ ７−２及び対応するジアルキル化不純物並びに１０％パラジウム−炭（１．０ ｇ；０．９４０ｍｍｏｌ；０．０４７当量）の懸濁液を気球圧の水素下に７０℃ で１６時間加熱した。酢酸（１５ｍｌ）、次いで１０％パラジウム−炭（１．０ ｇ；０．９４０ｍｍｏｌ；０．０７０当量）を添加した。混合物を気球圧の水素 下に７０℃で更に５時間加熱した。２３℃に冷 ００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラ フィー（初めにヘキサン中の１％酢酸エチル、次いでヘキサン中の３％酢酸エチ ル）により精製して、テトラヒドロナフタレン７−３と対応する不純物との分離 できない混合物（比２．５：１；それぞれ¹Ｈ ＮＭＲによる）を無色の油状物 質として得た。７−３ の¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．３３〜７．１８（ｍ ，５Ｈ，ＰｈＨ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．６６ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、２．７６（ｍ，３Ｈ ，ＡｒＣＨ₂及びＣＨ₂Ｐｈ）、２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐ ｈ）、２．４０（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，１０．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂ ）、２．０２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨＣＨ₂Ｐｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ，Ａ ｒＣＨ₂ＣＨ₂ ）、１．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡＣ）Ｒ_f（７−３）：０．４０（ＵＶ） 。化合物７−４ −７８℃においてテトラヒドロナフタレン７−３と対応する不純物との混合物 （２．５：１；それぞれ¹Ｈ ＮＭＲによる）（１．５０ｇ；テトラヒドロナフ タレン混合物として５．３９ｍｍｏｌ、７−３としては¹Ｈ ＮＭＲ比に基づき ３．８５ｍｍｏｌ；１当量）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた溶液に 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ；７．０ｍｌ；７．０ｍｍｏｌ； １．３当量）を添加した。反応混合物を０℃に加温し、１時間前記温度に維持し た。生成物混合物を水（２００ｍｌ）中へ注ぎ、得られた二相混合物を ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで脱水し、かつ濃縮したところ、フェノール７−４と対応する不純物と の分離できない混合物（比２．５：１；それぞれ¹Ｈ ＮＭＲによる）が褐色の 油状物質として残留した。 ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡＣ）Ｒ_f（７−４）：０．２１。 ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡＣ）Ｒ_f（７−３）：０．５３。化合物７−５ −７８℃においてフェノール７−４及び対応する不純物（フェノール混合物と して５．３９ｍｍｏｌ、７−４としては２．５：１の¹Ｈ ＮＭＲ比に基づき３ ．８５ｍｍｏｌ；１当量）並びに２，６−ルチジン（９００ｍｌ；７．７ｍｍｏ ｌ；１．４当量）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に加えた溶液にトリフルオロメ タンスルホン酸無水物（１．２ｍｌ；７．１ｍｍｏｌ；１．３当量）を添加した 。反応混合物を０℃に加温し、１時間前記温度に維持した。生成物混合物を重炭 酸ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍｌ）中へ注いだ。得られた二相混合物をジ クロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸ナト リウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘ キサン中の５％酢酸エチル）により精製して、トリフレート７−５と対応する不 純物との分離できない混合物（¹Ｈ ＮＭＲ比２．５：１；それぞれ¹Ｈ ＮＭＲ による）を無色の油状物質として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡＣ）Ｒ_f（７−５）：０．４１。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡＣ）Ｒ_f（７−４）：０．０９。化合物７−６ ２３℃においてトリフレート７−５及び対応する不純物（¹Ｈ ＮＭＲ比２． ５：１；８６０ｍｇ；トリフレート混合物として２．１７ｍｍｏｌ、トリフレー ト７−５としては¹Ｈ ＮＭＲ比に基づき１．５５ｍｍｏｌ；１当量）、トリエ チルアミン（１．０ｍｌ；７．２ｍｍｏｌ；３．３当量）、１，３−ビス（ジフ ェニルホスフィノ）プロパン（５５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．０６０当量） 並びに酢酸パラジウム（II）（３０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．０６０当量） をメタノール（１０ｍｌ）とジメチルスルホキシド（５ｍｌ）との混合物に加え た溶液を脱酸素し、これに一酸化炭素ガスを５分間通気した。反応混合物を気球 圧の一酸化炭素下に８０℃で３時間加熱した。この反応混合物に１，３−ビス（ ジフェニルホスフィノ）プロパン（５５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ； ０．０６０当量）及び酢酸パラジウム（II）（３０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０ ．０６０当量）を追加し、加熱を３時間継続した。反応混合物を冷却し、その後 水（２００ｍｌ）で稀釈した。得られた水性混合物を酢酸エチルとヘキサンとの １：１混合物（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸ナト リウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘ キサン中の５％酢酸エチル）により精製してメチルエステル７−６を無色の油状 物質として得、また望ましくないジベンジル化メチルエステル不純物も無色の油 状物質として、メチルエステル７−６から分離した状態で得た。７−６ の¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ，ＡｒＨ）、７．７２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３ ３〜７．１７（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ａ ｒＨ）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、２．８２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₂及び ＣＨ₂Ｐｈ）、２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．４８（ ｂｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂）、２．０４（ｍ ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨＣＨ₂Ｐｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、 １．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ）Ｒ_f（７−６）：０．２８（ＵＶ） 。化合物７−７ エステル７−６（１９５ｍｇ；０．６９６ｍｍｏｌ；１当量）をｔ−ブタノー ル（６ｍｌ）と、水（２ｍｌ）と、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｎ；４ｍｌ； ４ｍｍｏｌ；６当量）との混合物に溶解させた溶液を７５℃で２時間加熱した。 生成物混合物を２３℃に冷却し、その後硫酸水素カリウムの１０％水溶液（１０ ０ｍｌ）で稀釈した。得られた水性混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽 出した。一つに合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、かつ濃縮して、カル ボン酸７−７を白色の固体として得た。化合物７−８ ベンゾピランに関する一連の実施例に述べたようにして、カルボン酸７−７と ４−アミノピリジンとをカップリングし、得られたアミドを還元して７−８を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ： ８．１８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝６．２Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．３４〜７．１６（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、７．０２ （ｂｒ ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．４５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｐ ｙＨ）、４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨ）、２．７９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、２．６７（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，１０． ６Ｈｚ，ＡｒＨ）、２．０５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨＣＨ₂Ｐｈ）、１．９５ （ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₂［（Ｍ＋Ｈ）⁺］のＬｏｗ−Ｒｅｓ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ３２９ 実測値 ３２９ ＴＬＣ（ＮＨ₃を飽和させたＣＨＣｌ₃中の１％ ＣＨ₃ＯＨ）Ｒ_f：０．３１（Ｕ Ｖ）。実施例８ 化合物８−２ −１０℃（氷−塩浴）において６−メトキシテトラロン７−１（２．１８ｇ； １２．４ｍｍｏｌ；１当量）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させた溶液に トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（２．０Ｍ；６．２０ｍｌ；１２．４ｍ ｍｏｌ；１．００当量）を添加した。反応混合物を−１０℃で１５分間攪拌した 後、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液（２．０Ｍ；７．０ｍｌ ；１４．０ｍｍｏｌ；１．１３当量）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、 その後２３℃に加温して２．５時間攪拌した。生成物混合物を水（２００ｍｌ） 中へ注ぎ、得られた二相混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した 。一つに合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して 、主として所望のシリルエノールエーテル生成物を無 色の油状物質として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ）Ｒ_f（シリルエノールエーテル）： ０．６４。 ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ）Ｒ_f（テトラロン出発物質）：０． ３６。 ２３℃において上記シリルエノールエーテルをメタノール（５０ｍｌ）に溶解 させた溶液に過剰量（５ｇ）の５０重量％ １時間攪拌した。固体を濾別し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃 縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸 エチル）により精製して、所望のケトン８−２を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．７０（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ）、３．６５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｃ（Ｏ））、２．９１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣ Ｈ₂）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＡｒＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂）、２ ．００（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡＣ）Ｒ_f（ケトン生成物）：０．２３（ ＵＶ）。化合物８−３ ０℃においてケトン８−２（３００ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；１当量）をテト ラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させた溶液にベンジルマグネシウムクロリドの テトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ；３．０ｍｌ；６．０ｍｍｏｌ；３．８当量 ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後ｐＨ７の水性リン酸緩 衝溶液（２００ｍｌ）で稀釈した。得られた水性混合物を酢酸エチルとヘキサン との１：１混合物（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸 ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、付加物８−３を無色の油状 物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．３３〜７．１９（ｍ，５Ｈ， ＰｈＨ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．６７（ｄ，１ Ｈ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ， ＡｒＨ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、２．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ） 、２．７３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、１．７５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及 びＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）Ｒ_f（付加物）：０．５４（ＵＶ） 。化合物８−４ ２３℃においてアルコール８−３（３９０ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ；１当量） 及びトリエチルシラン（５００ｍｌ；３．１３ｍｍｏｌ；２．２７当量）をジク ロロメタン（１０ｍｌ）に加えた溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ；過剰量）を 添加した。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌し、その後濃縮した。残留物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（初め ヘキサン１００％、次いでヘキサン中の３％酢酸エチル）により精製して、還元 生成物８−４を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．３３〜７．１２（ｍ，５Ｈ， ＰｈＨ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．６６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈ ｚ，ＡｒＨ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、２．８３〜２．６２（ｍ，４ Ｈ，ＡｒＨ）、２．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．５Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、１．８ ６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂及びＡｒＣＨ₂ＣＨＣＨ₂Ｐｈ）、１．４７（ｍ， ２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）。 ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）Ｒ_f（還元生成物）：０．５５（Ｕ Ｖ）。化合物８−５ 合成手順の残りのステップを先の実施例に述べたように実施し、即ちメチルエ ステルを脱メチル化し、得られたアルコール をその対応するトリフレートに変換し、前記トリフレートをカルボニル化し、メ チルエステル生成物を鹸化し、カルボン酸を４−アミノピリジンとカップリング し、得られたアミドを還元して生成物８−５を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：．１９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６ ．４Ｈｚ，ＰｙＨ）、７．３３〜７．１１（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ）、７．０４（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，Ａ ｒＨ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．４６（ｂｒ ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＰｙＨ）、４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４． ２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨ）、２．８７〜２．６５（ｍ，４ Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，７．５Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐ ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５，７．３Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ）、１． ８９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨＣＨ₂Ｐｈ及びＡｒＣＨ₂ＣＨ₂）、１．４７（ｍ ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₂［（Ｍ＋Ｈ）⁺］のＬｏｗ−Ｒｅｓ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値 ３４３ 実測値 ３４３ ＴＬＣ（ＮＨ₃を飽和させたＣＨＣｌ₃中の１％ ＣＨ₃ＯＨ）Ｒ_f（生成物８−５ ）：０．１２（ＵＶ）。 本発明の範囲内に有る他の化合物を次表に示す。 表１及び２に示した化合物はヒトトロンビンを、後述するアッセイで測定して ９０〜４０００ｎＭのＫ_iで阻害した。プロテイナーゼ阻害を確認するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ ヒトα−トロンビン及びヒトトリプシンのアッセイを、ｐＨ７．４の０．０５ Ｍトリス緩衝液、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１％ ＰＥＧ中で２５℃で実施し た。トリプシンアッセイでは１ｍＭ ＣａＣｌ₂も用いた。 ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を調べるアッセイにおいて Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ ９６ウェルプレート読み取り機を用い、ｐ−ニトロアニリ ンの経時出現を（４０５ｎｍにおいて）測定した。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サル コシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いてヒトα−トロンビン（ Ｋ_m＝１２５μＭ）及びヒトトリプシン（Ｋ_m＝５９μＭ）をアッセイした。ｐ− ニトロアニリド基質濃度は、８２７０ｃｍ^-1Ｍ^-1の消衰係数を用いて３４２ｎｍ における吸光度測定値から求めた。 強力な阻害剤（Ｋ_i＜１０ｎＭ）を用い、トロンビン阻害度が高かった幾つか の試験では、より高感度の活性アッセイを行なった。このアッセイでは螢光発生 基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ−４− トリフルオロメチルクマリン）のトロンビン触媒加水分解（Ｋ_m＝２ ７μＭ）の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に関連 する５００ｎｍの螢光（４００ｎｍで励起）の増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａ ｆｃのストック溶液の濃度は、トロンビンによるストック溶液のアリコートの加 水分解が完了した時の、生成した７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン の３８０ｎｍにおける吸光度測定値から求めた。 活性アッセイは、基質のストック溶液を、酵素、または阻害剤と平衡した酵素 を含有する溶液で少なくとも１０倍に稀釈して最終濃度０．５Ｋ_mとすることに より行なった。酵素と阻害剤とを平衡させるのに必要な時間は対照実験で確認し た。阻害剤不在下（Ｖ_o）または存在下（Ｖ_i）での生成物形成の初速度を測定し た。競合的阻害を仮定し、またＫ_m／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ及び［Ｓ］／ｅ（［Ｓ ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ基質、阻害剤及び酵素の総濃度）を比較して１は無 視できる値であると仮定すると、式１ Ｖ_o／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋ_i （１） に示したようにＶ_o／Ｖ_iが［Ｉ］に依存することから、酵素 からの阻害剤の解離に関する平衡定数（Ｋ_i）を求めることができる。 このアッセイによって判明した活性は、本発明の化合物が、不安定性アンギナ 、抗療性アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性 卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、及び再疎通血管の再閉塞または再発性 狭窄に罹患した患者の様々な状態を治療する治療薬として有用であることを示し ている。トロンビン阻害剤―治療薬としての用途 抗凝血薬療法は様々な血栓性状態、特に冠動脈疾患及び脳血管疾患の治療及び 予防に適用される。抗凝血薬療法を必要とする事態は、当業者なら容易に認識で きる。本明細書中に用いた「患者」という語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、 ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスなどの哺乳動物を意味するも のとする。 トロンビンの阻害は、血栓性状態を有する個体に施す抗凝血薬療法において有 用なだけでなく、貯蔵全血の凝固防止、及び他の試験または貯蔵用生物試料にお ける凝血防止など、凝血の抑制が必要なあらゆる場合に有用である。即ち、トロ ンビン阻 害剤は、トロンビンを含有するかまたは含有すると疑われる媒質であって、その 中で例えば哺乳動物の血液を、血管移植片、ステント、整形外科的プロテーゼ、 心臓プロテーゼ及び体外循環系の中から選択される物質と接触させる場合に凝血 を抑制することが望ましい任意の媒質に添加し、または当該媒質と接触させるこ とができる。 本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放製剤及び時限 放出製剤を包含）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、 シロップ剤及び乳濁液剤などの経口形態で投与可能である。本発明のトロンビン 阻害剤は静脈内投与（ホーラスまたは注入）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉 内投与形態でも投与し得、用いる投与形態はいずれも医薬分野の当業者に良く知 られている。有効だが有毒でない量の所望化合物を抗凝集薬として用い得る。眼 球でのフィブリン生成の治療では、化合物を眼内投与または局所投与し得、また 経口的または非経口的に投与することも可能である。 本発明のトロンビン阻害剤は、活性成分の徐放が可能となるように調製し得る デポ注射または埋没剤の形態でも投与可能である。活性成分を圧縮してペレット または小型円筒状とし、こ れをデポ注射剤または埋没剤として皮下または筋肉内に埋め込み得る。埋没剤に は、生分解性ポリマーや合成シリコーン、例えばＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏ ｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造のシリコーンゴムであるＳｉｌａｓｔｉｃまたは他のポ リマーなどの不活性物質を用い得る。 本発明のトロンビン阻害剤は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞及び 多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与可能である。リポソーム はコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといった様々 なリン脂質から形成し得る。 本発明のトロンビン阻害剤は、化合物分子を結合させる個別担体としてモノク ローナル抗体を用いることによっても送達可能である。また、本発明のトロンビ ン阻害剤を標的指向性薬物キャリヤとしての可溶性ポリマーと結合させることも 可能である。前記のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリ マー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキ シエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換された ポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明のトロンビン 阻害剤は、薬物の制御放出に有用な一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、 ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプ ロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリ ジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、並びにヒドロゲルの架橋または両親 媒性ブロックコポリマーに結合させ得る。 本発明のトロンビン阻害剤を用いての投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、 体重、性別及び医学的状態；治療するべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎及 び肝機能；並びに用いる特定の化合物またはその塩を含めた様々な要因に従って 選択する。通常の技量を具えた医帥または獣医であれば、状態の進行を予防、抑 制（ｃｏｕｎｔｅｒ）または阻止するのに必要な薬物の有効量を決定及び処方す ることは容易に可能である。 指摘した作用を求めて本発明のトロンビン阻害剤を用いる場合、その経口投与 量は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは１．０〜 １００ｍｇ、最も好ましくは１〜２０ｍｇである。静脈内投与の場合は、最も好 ましい投与量は定速注入１分当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１０ｍｇと なる。本発明のトロンビン阻害剤は、１日に２回、３ 回または４回分割投与すると有利である。更に、本発明のトロンビン阻害剤は、 適当な鼻腔内投与用賦形剤の局所使用を介して鼻腔内投与形態で投与したり、当 業者に良く知られた経皮投与用皮膚パッチの形態を用いて経皮経路から投与した りすることができる。経皮送達系の形態での投与は、当然ながら投薬計画の全体 を通じて断続的ではなく連続的となる。 例えば、１００〜５００ｍｇ、即ち１００、２００、３００、４００または５ ００ｍｇといった量の活性化合物を含有する経口用錠剤を製造し得る。典型的に は、トロンビン阻害剤化合物を必要とする患者に、当該患者の体重及び代謝に応 じて１日当たり約１００〜１０００ｍｇの活性化合物を投与する。１日当たり１ ０００ｍｇを必要とする患者には２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝に ２錠投与し、夜再び２錠投与し得る。１日当たり５００ｍｇを必要とする患者の 場合は、２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝１錠、夜１錠投与し得る。 本発明のトロンビン阻害剤は典型的には活性成分として、経口用錠剤、カプセ ル剤、エリキシル剤、シロップ剤といった所期の投与形態に合わせて適宜選択し た、通常の実際的調剤法に合致する適当な医薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ （本明細 書中ではまとめて「キャリヤ物質」と呼称）と混合して投与する。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を無 毒で医薬に許容可能なラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセル ロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ ンニトール、ソルビトール等の経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。液剤形 態での経口投与の場合は、経口薬物成分を無毒で医薬に許容可能なエタノール、 グリセロール、水といった任意の経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。その うえ、所望または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混 合物に添加し得る。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースやβ−ラク トースなどの天然糖、コーン甘味剤（ｃｏｒｎ−ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、アラ ビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴ ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が含まれる。 上記投与形態に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナ トリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、 塩化ナトリウム等 が含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサ ンタンゴム等が非限定的に含まれる。 本発明のトロンビン阻害剤をプラスミノーゲン活性化因子やストレプトキナー ゼなどの適当な抗凝血薬または血栓溶解薬と同時投与し、それによって様々な血 管病態の治療において相乗効果を上げることも可能である。例えば、本発明のト ロンビン阻害剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子が媒介する血栓溶解再循環 （ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の効率を高める。血栓形成後、まず本発明のトロン ビン阻害剤を投与し得、組織プラスミノーゲン活性化因子または他のプラスミノ ーゲン活性化因子は後から投与する。本発明のトロンビン阻害剤はヘパリン、ア スピリンまたはワルファリンとも配合し得る。実施例９ 錠剤の製造 １００．０ｍｇ、２００．０ｍｇ及び３００．０ｍｇの１，２，３，４−テト ラヒドロ−２（ＲＳ）−シクロヘキシル−６−（４’−アミノピリジル）メチル −ベンゾピランをそれぞれ含有する錠剤を後述のように製造する。成分 量（ｍｇ） １，２，３，４−テトラヒドロ− ２（ＲＳ）−シクロヘキシル− ６−（４’−アミノピリジル） メチル−ベンゾピラン １００．０ ２００．０ ３００．０ 微晶質セルロース １６０．０ １５０．０ ２００．０ 改質食用コーンスターチ ２０．０ １５．０ １０．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ １．０ １．５ 活性化合物及びセルロースの全量並びにコーンスターチの一部を混合し、コー ンスターチ１０％含有ペーストから顆粒を製造する。得られた顆粒を分篩し、乾 燥し、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。こ のようにして得られた顆粒を圧縮して、１錠当たり１００．０ｍｇ、２００．０ ｍｇ及び３００．０ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する錠剤とする。実施例１０ 先に示した活性化合物の静脈内投与形態を次のように実現する。 １，２，３，４−テトラヒドロ− ２（ＲＳ）−シクロヘキシル− ６−（４’−アミノピリジル） メチル−ベンゾピラン ０．５〜１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ クエン酸 １〜１５ｍｇ 塩化ナトリウム １〜８ｍｇ 注射用水（ＵＳＰ） ｑ．ｓ．（１Ｌとなるまで） 上記量を用い、塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを注射用水 （ＵＳＰ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎ ｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ発行のＵｎ ｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏ ｒｍｕｌａｒｙ ｆｏｒ １９９５，ｐ．１６３６（ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９ ９４）参照）に溶解させて予め製造した溶液に活性化合物を室温において溶解さ せる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ユンゲート，ランドール・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ネイラー―オルセン，エイデル・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バツカ，ジヨージフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の構造 〔式中 ｎは０、１または２であり、 ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ₂であり、 Ｒ¹は Ｈ、 Ｃ_{1 〜4}低級アルキル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルケニル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルキニル であり、 Ｒ²は −（ＣＨ₂）_mＣ₆Ｈ₅、または −（ＣＨ₂）_mＣ₆Ｈ₁₁ であり、その際 ｍは０、１または２であり、 Ｒ³は Ｈ、 Ｃ_{1 〜4}低級アルキル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルケニル、 Ｃ_{2 〜4}低級アルキニル である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩。 ２． 式〔式中 ｎは１または２であり、 ＷはＯまたはＣＨ₂であり、 Ｒ¹はＨまたはＣＨ₃であり、 Ｒ²は −Ｃ₆Ｈ₅、 −Ｃ₆Ｈ₁₁、 −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、または −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₁ であり、 Ｒ³はＨまたはＣＨ₃である〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物 とその医薬に許容可能な塩。 ３． 構造 を有することを特徴とする請求項２に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。 ４． 請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを含有する、血液 中のトロンビンを阻害する組成物。 ５． 哺乳動物において血液中のトロンビンを阻害する方法であって、哺乳動物 に請求項４に記載の組成物を投与することを含む方法。 ６． 哺乳動物において血液中での血小板凝集塊生成を抑制する方法であって、 哺乳動物に請求項４に記載の組成物を投与することを含む方法。 ７． 哺乳動物において血液中でのフィブリン生成を抑制する方法であって、哺 乳動物に請求項４に記載の組成物を投与することを含む方法。 ８． 哺乳動物において血液中での血栓形成を抑制する方法であって、哺乳動物 に請求項４に記載の組成物を投与することを 含む方法。 ９． 貯蔵血液中のトロンビンを阻害する方法であって、哺乳動物に請求項４に 記載の組成物を投与することを含む方法。 １０． 哺乳動物において血栓形成を抑制する、血栓形成を予防する、トロンビ ンを阻害する、フィブリン生成を抑制する、または血小板凝集塊生成を抑制する 医薬の製造への請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用。