JP2002541237A - カスパーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬品化学の分野にあり、一般式（Ｉ）によって表される新規のジペプチドに関する：ここで、Ｒ₁−Ｒ₃、Ｘ、およびＹは、本明細書中で規定される。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物がカスパーゼおよびアポトーシス性細胞死の強力なインヒビターであるという発見に関する。従って、本発明のインヒビターは、細胞、組織、または器官全体の損失が生じる種々の臨床状態における細胞死を、遅延し得るか、あるいはブロックし得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、新規のＮ−末端ブロッ
ク基を有するジペプチドカスパーゼインヒビターに関する。本発明はまた、アポ
トーシス性の細胞死を減少もしくは処置および／またはインターロイキン１−β
の産生を減少するためのこれらのカスパーゼインヒビターの使用に関する。

【０００２】 （背景技術の説明） 生物は、調節された細胞死、プログラムされた細胞死またはアポトーシスとし
て多様に公知のプロセスにより望ましくない細胞を排除する。このような細胞死
は、動物の発生の正常な局面として、ならびに組織のホメオスターシスおよび加
齢において生じる（Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ，Ａ．、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃａｍｂ
ｒｉｄｇｅ Ｐｈｉｌｏｓ．Ｓｏｃ．２６：５９−８６（１９５１）；Ｇｌｕｃ
ｋｓｍａｎｎ，Ａ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ ７６：４１
９−４３７（１９６５）；Ｅｌｌｉｓら、Ｄｅｖ．１１２：５９１−６０３（１
９９１）；Ｖａｕｘら、Ｃｅｌｌ ７６：７７７−７７９（１９９４））。アポ
トーシスは、細胞数を調節し、形態発生を促進し、有害もしくは他の異常な細胞
を除去し、そしてすでにその機能を果たした細胞を排除する。さらに、アポトー
シスは、低酸素または虚血のような種々の生理的ストレスに応答して生じる（Ｐ
ＣＴ公開出願ＷＯ９６／２０７２１）。

【０００３】 調節された細胞死を経験した細胞に共有されている多くの形態学的変化が存在
し、これは血漿および核膜小疱形成、細胞減縮（核細胞質および細胞質の凝結）
、オルガネラ再配置および充填、クロマチン凝結ならびにアポトーシス小体（細
胞内物質を含んだ膜包囲粒子）の産生を含む（Ｏｒｒｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｉ
ｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９−５３６（１９９５））。

【０００４】 アポトーシスは、細胞自殺の内因性メカニズムを介して達成される（Ｗｙｌｌ
ｉｅ、Ａ．Ｈ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ、ＢｏｗｅｎおよびＬｏｃｋｓｈｉｎ編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎ
ｄ Ｈａｌｌ（１９８１）、９〜３４頁）。細胞は、内在性あるいは外因性シグ
ナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化
する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化を
通して遂行される（Ｗｙｌｉｅら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔ．６８：２５１（１
９８０）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．７：６６３（１
９９１））。アポトーシス性の細胞および遺骸は、通常、溶解の前に、隣接する
細胞またはマクロファージにより認識され、そして除去される。この除去メカニ
ズムがあるため、多数の細胞の除去にもかかわらず炎症は誘導されない（Ｏｒｒ
ｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９
−５３６（１９９５））。

【０００５】 哺乳動物インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）は、慢性および急性の炎症お
よび自己免疫疾患を含む種々の病理的プロセスにおいて重要な役割を果たす（Ｏ
ｐｐｅｎｈｅｉｍ Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、７，４
５−５６（１９８６））。ＩＬ−１は、ＩＬ−１レセプターに結合できない、そ
して生物学的に不活性である細胞関連前駆体ポリペプチド（ｐｒｏ―ＩＬ−１）
として合成される（Ｍｏｓｌｅｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：２９４
１−２９４４（１９８７））。ＩＬ−１βを成熟させるために前駆体ＩＬ−１β
の転換を阻害することにより、インターロイキン１の活性は阻害され得る。イン
ターロイキン１β転換酵素（ＩＣＥ）は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）
の活性を担うプロテアーゼである（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔ
ｕｒｅ ３５６：７６８（１９９２））；Ｙｕａｎ、Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ ７５
：６４１（１９９３））。ＩＣＥは不活性なプロインターロイキン１を開裂する
ことで、成熟ＩＬ−１を産生する基質特異的システインプロテアーゼである。Ｉ
ＣＥおよびＣＰＰ３２をコードする遺伝子は、現在、少なくとも１２のメンバー
：ＩＣＥ、ＣＰＰ３２／Ｙａｍａ／Ａｐｏｐａｉｎ、ｍＩＣＥ２、ＩＣＥ４、Ｉ
ＣＨ１、ＴＸ／ＩＣＨ−２、ＭＣＨ２、ＭＣＨ３、ＭＣＨ４、ＦＬＩＣＥ／ＭＡ
ＣＨ／ＭＣＨ５、ＩＣＥ−ＬＡＰ６およびＩＣＥ_re1ＩＩＩを含む哺乳動物ＩＣ
Ｅ／Ｃｅｄ−３遺伝子ファミリーのメンバーである。このシステインプロテアー
ゼの（その活性部位（システイン残基）がＩＣＥ−媒介アポトーシスに必須であ
る）ファミリーのタンパク質分解活性は、細胞死の仲介において重要であるよう
である（Ｍｉｕｒａら、Ｃｅｌｌ ７５：６５３−６６０（１９９３））。この
遺伝子ファミリーは、最近、カスパーゼと名付けられており（Ａｌｎｅｒｎｒｉ
、Ｅ．Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ，８７：１７１（１９９６）およびＴｈｏｒｎｂｅｒｒ
ｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２、１７９０７−１７９１１（
１９９７））、そして公知の機能に従って、３つの群に分類される。表Ｉは、こ
れらの公知のカスパーゼをまとめる。

【０００６】

【表１】 ＩＬ−１はまた、炎症、敗血症性ショック、創傷治癒、造血およびある種の白
血病の発達を含む、広い範囲の生物学的反応の媒介に関与するサイトカインであ
る（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．Ｂｌｏｏｄ ７７：１６２７−１６５２（１
９９１）；ｄｉＧｉｏｖｉｎｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １１
：１３（１９９０））。

【０００７】 多くの強力なカスパーゼインヒビターが、カスパーゼのペプチド基質構造に基
づいて調製された。しかし、インビトロでのそれらの効力と対照的に、アポトー
シスの全細胞モデルにおける良好な効力（ＩＣ₅₀＜１Ｍ）を有するインヒビター
は報告されていない（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｎ．Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５
：Ｒ９７−１０３（１９９８））。従って、アポトーシスの全細胞モデルにおい
て効力を示し、そしてアポトーシスの動物モデルで活性である細胞死のインヒビ
ターが必要とされる。従って、これらのインヒビターは、調節された細胞死およ
びＩＬ−１のサイトカイン活性が役割を果たす疾患状態の処置のために治療剤と
して用いられ得る。

【０００８】 ＷＯ９３／０５０７１は、以下の式を有するＩＣＥインヒビターペプチドを開
示し、 Ｚ−Ｑ₂−Ａｓｐ−Ｑ₁ ここで、Ｚは、Ｎ末端保護基である；Ｑ₂は、配列Ｑ₂−Ａｓｐが配列Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ（配列番号１）の少なくとも一部に対応するよう
な０から４のアミノ酸である；Ｑ₁は、電気的陰性の脱離基を含む。

【０００９】 ＷＯ９６／０３９８２は、以下の式を有するＩＣＥインヒビターとしてアスパ
ラギン酸アナログを開示した：

【００１０】

【化８】 ここで、Ｒ₂は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ₃は、ハロゲンのような脱離基であ
り；Ｒ₁は、ヘテロアリール−ＣＯまたは一つのアミノ酸残基である。

【００１１】 米国特許第５，５８５，３５７号は、以下の式を有するＩＣＥインヒビターと
してペプチドケトンを開示する：

【００１２】

【化９】 ここで、ｎは、０〜２であり：各ＡＡは独立してＬ−バリンまたはＬ−アラニン
であり；Ｒ₁は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルおよび他の基からなる群から選
択される；Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、各々独立して水素、低級アルキル基および他の基
である。

【００１３】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３，２６８
９〜２６９２，（１９９３））は、以下のようなＩＣＥの可逆的インヒビターと
して、ペプチドフェニルアルキルケトンの調製を報告する：

【００１４】

【化１０】 Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，３９３４〜３９
４０，（１９９４））は、ペプチドアシロキシメチルケトンによるＩＣＥの可逆
的活性化を報告する：

【００１５】

【化１１】 ここで、Ａｒは、ＣＯＰｈ−２，６−（ＣＦ₃）₂、ＣＯＰｈ−２，６−（ＣＨ₃
）₂、Ｐｈ−Ｆ₅および他の基である。

【００１６】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３〜５６４，１９９４）は
、以下のような、ＩＣＥの有効時間依存性インヒビターとして、Ｐ₁アスパラギ
ン酸ベースのペプチド、α−（（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ）メチル
ケトンの調製を報告する：

【００１７】

【化１２】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４，１９６
５〜１９６８，１９９４）は、ＩＣＥの強力な可逆性インヒビターとして、活性
化ケトンの調製を報告する：

【００１８】

【化１３】 ここで、Ｘは、ＮＨ（ＣＨ₂）₂、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₂、Ｓ（ＣＨ₂）₃および他の基
である。

【００１９】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３８６３〜３８６６，１９９４
）は、以下のような、ＩＣＥの不可逆インヒビターとして、α−（（１−フェニ
ル−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチルケト
ンの調製を報告する：

【００２０】

【化１４】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５，１４０５
〜１４０８，１９９５）は、Ｎ−アシル−アスパラギン酸ケトンによるＩＣＥの
阻害を報告する：

【００２１】

【化１５】 ここで、ＸＲ₂は、ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｐｈ、ＯＣＯ（ＣＨ₂）₂シクロヘキシルおよ
び他の基である。

【００２２】 Ｍｊａｌｌｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１４０９
〜１４１４，１９９５）は、以下のような、Ｎ−アシル−アスパルチルアリール
オキシメチルケトンによるＩＣＥの阻害を報告する：

【００２３】

【化１６】 Ｄｏｌｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，２２０〜２２２，１９９５）は
、以下のような、ＩＣＥの不可逆性インヒビターとして、アスパルチルα−（（
ジフェニルホスフィニル）オキシ）メチルケトンの調製を報告する：

【００２４】

【化１７】 Ｇｒａｙｂｉｌｌら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，４１
〜４６，１９９７）は、以下のような、ＩＣＥのインヒビターとして、α−（（
テトロノイル（ｔｅｔｒｏｎｏｙｌ）オキシ）−およびα−（（テトラモイル（
ｔｅｔｒａｍｏｙｌ））オキシメチルケトンの調製を報告する：

【００２５】

【化１８】 Ｓｅｍｐｌｅら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，９５９〜
９６４，１９９８）は、以下のような、ＩＣＥのインヒビターとして、ペプチド
模倣アミノメチレンケトンの調製を報告する：

【００２６】

【化１９】 Ｏｋａｍｏｔｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７：１１〜２１（１
９９９））は、アミドに変換されたＰ１カルボキシル基を有するペプチドベース
のＩＣＥインヒビターの調製を報告する：

【００２７】

【化２０】 ＥＰ６１８２２３の親出願は、抗炎症薬としてのＩＣＥのインヒビターを開示
する： Ｒ−Ａ₁−Ａ₂−Ｘ−Ａ₃ ここで、Ｒは、保護基、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり； Ａ₁は、α−ヒドロキシ、またはα−アミノ酸残基、または以下の式の基である
：

【００２８】

【化２１】 ここで、環Ａは、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで必要に応じて置換され、
そしてＲ_aは、ＣＯまたはＣＳであり；Ａ₂は、α−ヒドロキシ、またはα−アミ
ノ酸残基であるか、あるいはＡ₁およびＡ₂は一緒に偽ジペプチドまたはジペプチ
ド模倣残基を形成し；Ｘは、Ａｓｐに由来する残基であり；Ａ₃は、−ＣＨ₂−Ｘ ₁ −ＣＯ−Ｙ₁、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｙ₂、−ＣＨ₂−Ｓ−Ｙ₃であり、ここで、Ｘ₁は、
ＯまたはＳであり；Ｙ₁、Ｙ₂またはＹ₃は、脂環式残基、および必要に応じて置
換されたアリールである。

【００２９】 ＷＯ９９／１８７８１は、式Ｉのジペプチドを開示する：

【００３０】

【化２２】 ここで、Ｒ₁は、Ｎ−末端保護基であり；ＡＡは、任意の天然または非天然のα
アミノ酸またはβアミノ酸の残基、αアミノ酸またはβアミノ酸の誘導体であり
；Ｒ₂は、ＨまたはＣＨ₂Ｒ₄であり、ここで、Ｒ₄は、電気的陰性の脱離基であり
、そしてＲ₃は、アルキル、またはＨであり、ただし、ＡＡはＨｉｓ、Ｔｙｒ、
ＰｒｏまたはＰｈｅではない。これらのジペプチドは、驚くべきことに、細胞に
基づく系において、アポトーシスの強力なカスパーゼインヒビターである。これ
らの化合物は、インビボで全身的に活性であり、そしてマウス肝臓アポトーシス
モデルにおいて抗Ｆａｓ誘発性の死亡率の強力なインヒビターであり、そして虚
血性発作のラットモデルにおいて強い神経保護効果を有する。

【００３１】 ＷＯ９９／４７１５４は、式Ｉのジペプチドを開示する：

【００３２】

【化２３】 ここで、Ｒ₁は、Ｎ−末端保護基であり；ＡＡは、非天然のαアミノ酸またはβ
アミノ酸の残基であり；Ｒ₂は、必要に応じて置換されたアルキルまたはＨであ
る。

【００３３】 ＷＯ００／０１６６６は、システインプロテアーゼのＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファ
ミリーのインヒビターとして、ｃ−末端改変オキサミルジペプチドを開示する：

【００３４】

【化２４】 ここで、Ａは、天然または非天然のアミノ酸であり、Ｂは、水素原子、重水素原
子、アルキル、シクロアルキル、および他の基であり；Ｒ₁は、アルキル、シク
ロアルキルおよび他の基であり、Ｒ₂は、水素、低級アルキルおよび他の基であ
る。

【００３５】 （発明の要旨） 本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラ
ッグに関する：

【００３６】

【化２５】 ここで、 Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキル、または水素であり； Ｒ₂は、水素、または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｒ₃は、アルキル、飽和炭素環式、部分的に飽和した炭素環式、アリール、飽
和複素環式、部分的に飽和した複素環式、またはヘテロアリール基であり、ここ
で、この基は必要に応じて置換され； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₄、または（ＣＲ₄Ｒ₅）_nであり、ここで、Ｒ₄およびＲ₅は
、それぞれの場合において独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから
なる群から選択され、そしてｎは、０、１、２または３であるか；あるいは Ｘは、ＮＲ₄であり、そしてＲ₃およびＲ₄は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、飽和複素環式、部分的に飽和した複素環式、またはヘテロアリ
ール基を形成し、ここで、この基は必要に応じて置換されるか；あるいは Ｘは、ＣＲ₄Ｒ₅であり、そしてＲ₃およびＲ₄は、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、飽和炭素環式、部分的に飽和した炭素環式、アリール、飽和
複素環式、部分的に飽和した複素環式、または酸素含有ヘテロアリール基を形成
し、ここでこの基は必要に応じて置換され；そして Ｙは、天然または非天然のアミノ酸の残基であり； ただし、ＸがＯである場合、Ｒ₃は、不飽和ベンジルまたはｔ−ブチルではな
く；そしてＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₃は水素ではない。

【００３７】 本発明は、式Ｉによって表される化合物が、カスパーゼのインヒビターである
という発見に関する。本発明はまた、アポトーシス性の細胞死が原因因子または
結果のいずれかである疾患を軽減、予防または処置するための本発明のジペプチ
ドの使用に関する。本発明のための使用の例としては、以下が挙げられる：病巣
虚血および全身の虚血後の神経系の保護；アルツハイマー病、ハンティングトン
病、プリオン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、運動失
調、毛細管拡張症、および脊髄延髄萎縮症のような神経変性障害の処置；心筋梗
塞、うっ血性心不全、および心筋症を含む心疾患の処置；網膜障害の処置；エリ
テマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、シェーグレン症候群、および糸
球体腎炎を含む自己免疫疾患の処置；多発性嚢胞腎疾患、および貧血／赤血球形
成の処置；ＡＩＤＳおよびＳＣＩＤＳを含む免疫系障害の処置；動物における敗
血症または多器官不全の処置または回復；移植の間の細胞、組織および器官の損
傷の軽減または予防；工業的バイオテクノロジーにおける細胞株死の軽減または
予防；脱毛症（髪の毛がなくなること）の軽減または予防；ならびに皮膚細胞の
成熟前死の軽減。

【００３８】 本発明は、動物におけるアポトーシス性細胞死を軽減するに有効な量の式Ｉの
化合物を含む薬学的組成物を提供する。

【００３９】 本発明はまた、哺乳動物器官もしくは組織のための保存（ｐｒｅｓｓｅｒｖａ
ｔｉｏｎ）溶液もしくは貯蔵（ｓｔｏｒａｇｅ）溶液、または哺乳動物もしくは
酵母細胞のための増殖培地を提供し、ここで有効な量の化合物は、上記の器官、
組織または細胞におけるアポトーシス性細胞死を軽減するために、上記の溶液ま
たは培地に含まれる。

【００４０】 本発明はまた、化学治療および放射線治療の間、非癌性細胞死を処置、回復お
よび予防するため、および癌の化学治療および放射線治療の副作用を処置および
回復するためのカスパーゼインヒビターの使用に関する。

【００４１】 特に、本発明は、動物における癌の化学治療または放射線治療から生じる、口
腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死、および
脱毛を処置、回復、または予防する方法に関し、この方法は、その必要のある動
物に、有効量のカスパーゼインヒビターを投与する工程を包含する。

【００４２】 （発明の詳細な説明） 本発明のカスパーゼおよびアポトーシス細胞死のインヒビターは、一般式Ｉ：

【００４３】

【化２６】 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり、
ここで： Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｒ₃は、アルキル基、飽和炭素環式基、部分飽和炭素環式基、アリール基、飽和
複素環式基、部分飽和複素環式基またはヘテロアリール基であり、ここでこの基
は必要に応じて置換されており； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₄、または（ＣＲ₄Ｒ₅）_nであり、ここでＲ₄およびＲ₅は、各
々の場合において、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立し
て選択され、そしてｎは、０、１、２または３であるか；あるいは、 Ｘは、ＮＲ₄であり、そしてＲ₃およびＲ₄は、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、飽和複素環式基、部分飽和複素環式基またはヘテロアリール基を
形成し、ここでこの基は、必要に応じて置換されているか；あるいは Ｘは、ＣＲ₄Ｒ₅であり、そしてＲ₃およびＲ₄は、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、飽和炭素環式基、部分飽和炭素環式基、アリール基、飽和複素
環式基、部分飽和複素環式基または酸素含有ヘテロアリール基を形成し、ここで
この基は、必要に応じて置換されており；そして Ｙは、天然アミノ酸または非天然アミノ酸の残基であり； ただし、ＸがＯの場合、Ｒ₃は非置換ベンジルまたはｔ−ブチルではなく；そし
て ＸがＣＨ₂の場合、Ｒ₃は、水素ではない。

【００４４】 Ｒ₁に関しては、好ましいアルキル基は、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ペンチル基およびヘ
キシル基）；および置換Ｃ_1-6アルキル基（例えば、ＣＨ₂ＯＣＨ₃およびＣＨ₂Ｏ
ＣＯＣＨ₃（ＡＭまたはアセトキシメチル）である。

【００４５】 好ましいＲ₂は、電気陰性基または脱離基で置換されたアルキル基であり、フ
ルオロメチル、クロロメチル、アルコキシメチル、アリールオキシメチル、アル
キルチオメチル、アリールチオメチル、アミノメチル、アシルオキシメチル、お
よびアリールアシルオキシメチルが挙げられる。Ｒ₂アルキル基に存在し得る任
意の置換基の他の例としては、以下が挙げられるが、限定はない：２，４および
５位で必要に応じて低級アルキル基で置換された３−ピラゾリルオキシ；３−（
１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシ；２，６−ジ（トリ
フルオロメチル）ベンゾイルオキシ；２，６−ジメチルベンゾイルオキシ；ペン
タフルオロ−フェノキシ；テトラフルオロフェノキシ；２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ；２−（３−（２−イミダゾリル）ナフチル）オキシ；ジフェニルホ
スフィニルオキシ；テトロニルオキシ；ならびにテトラモイルオキシ。

【００４６】 式Ｉの化合物におけるＲ₃基は、トリペプチドにおけるＰ₃側鎖として機能する
ように設計される。構造Ａは、式Ｉのジペプチドインヒビターの例である。比較
して、構造Ｂは、トリペプチドインヒビターの例である。

【００４７】

【化２７】 好ましいＸは、Ｏ、ＮＨおよびＣＨ₂である。Ｒ₃に関しては、好ましいアルキ
ルは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルであり；アルキル上の好まし
い置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、飽
和複素環式および部分に飽和な複素環式、アリールまたはヘテロアリールであり
；好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；好
ましい飽和複素環式および部分に飽和な複素環式は、ピペリジニルおよびモルホ
リニルであり；好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルであり；好ましい
ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、フリルおよびチエニルであり；アリ
ールおよびヘテロアリールにおける好ましい置換基は、メチル、エチル、クロロ
、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ
、シアノおよびニトロである。

【００４８】 Ｙに関しては、好ましい天然アミノ酸および非天然アミノ酸は、バリン、イソ
ロイシン、ロイシン、プロリン、アラニン、フェニルアラニン、メチオニン、セ
リン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、２−アミノ酪酸、シクロヘキシ
ルグリシン、フェニルグリシン、シクロペンチルグリシンおよびｔ−ブチルグリ
シンである。特に好ましいアミノ酸は、バリン、イソロイシン、ロイシン、アラ
ニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ酪酸、シクロヘ
キシルグリシン、およびフェニルグリシンである。本発明は、式Ｉで表される化
合物は、カスパーゼのインヒビターであるという発見に関する。これらのインヒ
ビターは、細胞、組織または全器官の損失が起こる種々の臨床的状態および産業
的適用において、細胞死を遅くするかまたはブロックする。従って、本発明はま
た、アポトーシスが役割を果たす状態を、処置、予防または減少する方法に関す
る。

【００４９】 この方法は、このような処置を必要とする動物に、本発明のインヒビターまた
はその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを、アポトーシスの細胞死を
阻害するに有効な量で投与する工程を包含する。

【００５０】 カスパーゼのインヒビターとして使用され得る本発明の好ましい実施形態の別
の群は、式ＩＩ：

【００５１】

【化２８】 で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり、
ここでＲ₁、Ｒ₂、ＸおよびＹは、式Ｉに関して先に定義されるとおりであり；そ
して Ａは、ＣＲ₆または窒素であり； Ｂは、ＣＲ₇または窒素であり； Ｃは、ＣＲ₈または窒素であり； Ｄは、ＣＲ₉または窒素であり； Ｅは、ＣＲ₁₀または窒素であり；ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのうちの３つ
以下が窒素であり；そしてＲ₆−Ｒ₁₀は、独立して、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロ
アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂
−Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、
Ｃ₁−Ｃ₆アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ、アルキルチオ、またはカルボキシであるか；あるいは、 Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉、またはＲ₉およびＲ_{1 0} のうちの１つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環また
は複素環を形成する。

【００５２】 Ｒ₆およびＲ₇、またはＲ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉、またはＲ₉および
Ｒ₁₀が一緒になって形成される架橋の例は、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＦ₂Ｏ−、−
（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｎ（
Ｒ₁₃）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₁₃）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−であり； ここでＲ₁₃は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり； ただし、ＸがＯであり、ＡがＣＲ₆であり、ＢがＣＲ₇であり、ＣがＣＲ₈であり
、ＤがＣＲ₉であり、そしてＥがＣＲ₁₀である場合、Ｒ₆−Ｒ₁₀のうちの少なくと
も１つは、水素ではない。

【００５３】 好ましいＲ₁は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−ＢｕまたはＡＭである。好ましいＲ₂は
、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリールアシルオキシメチル、アリー
ルオキシメチル、ホスフィニルオキシメチル（ｐｈｏｐｈｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔ
ｈｙｌ）またはアミノメチルである。

【００５４】 本発明のカスパーゼおよびアポトーシスの細胞死のインヒビターの、別の好ま
しい群は、一般式ＩＩＩ：

【００５５】

【化２９】 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり、
ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＹは、式Ｉに関して先に定義されたとおりである。

【００５６】 好ましいＲ₁は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−ＢｕまたはＡＭである。好ましいＲ₂は
、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリールアシルオキシメチル、アリー
ルオキシメチル、ホスフィニルオキシメチル（ｐｈｏｐｈｉｎｙｌｏｘｙｍｅｔ
ｈｙｌ）またはアミノメチルである。好ましいＲ₃は、必要に応じて置換された
アルキルまたはアリールである。好ましいＹは、バリン、イソロイシン、ロイシ
ン、アラニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ酪酸、
シクロヘキシルグリシンまたはフェニルグリシンである。

【００５７】 式Ｉを有する例示的な好ましいカスケードのインヒビターとしては、以下が挙
げられるが、限定はない： ２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 フェネトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 シクロヘキシルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 メトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 エトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 イソプロピルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 フェニルアセチル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，５−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−エチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−ブロモベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 シクロペンチルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ
、 ３−フェニルプロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ベンジルアミノカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−フェニルプロピルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，４−ジフルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３，４−ジフルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−モルホリンカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−ピリジルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−ピリジルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＤＣＢ−メチ
ルケトン、 イソブトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ベンジル−グルタリル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、グルタリル−Ｖａｌ−Ａｓ
ｐ−ｆｍｋ、 ３−（２−フェニルオキシフェニル）プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ
、 ３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ
−ｆｍｋ、 ３−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−メチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍ
ｋ、 ２−ナフチルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ｐ−トルエンスルホニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、および ｐ−トルエンスルホニル−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ここで、ｆｍｋは、フルオロメチルケトンであり、そしてＤＣＢは、２，６−ジ
クロロベンゾイルオキシである。

【００５８】 有用なアリール基は、Ｃ_6-14アリール、特にＣ_6-10アリールである。代表的な
Ｃ_6-14アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、ア
ントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル
基およびフルオレニル基が挙げられる。

【００５９】 有用なシクロアルキル基は、Ｃ_3-8シクロアルキルである。代表的なシクロア
ルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。

【００６０】 有用な飽和または部分飽和炭素環式基は、上記で定義されるようなシクロアル
キル基、ならびにシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘプ
テニルおよびシクロオクテニル）である。

【００６１】 有用なハロ基またはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
挙げられる。

【００６２】 有用なアルキル基としては、直鎖状および分枝状Ｃ_1-10アルキル基、より好ま
しくはＣ_1-6アルキル基が挙げられる。代表的なＣ_1-10アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げら
れる。本発明の化合物のベンゼン環上の２つの隣接している位置で置換されたト
リメチレン基もまた、意図される。

【００６３】 有用なアリールアルキル基としては、上記のＣ_6-14アリール基のいずれかで置
換された上記のＣ_1-10アルキル基のいずれかが挙げられる。有用な価値としては
、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。

【００６４】 有用なハロアルキル基としては、１以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子で置換されたＣ_1-10アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジ
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−
ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基およびトリクロ
ロメチル基）が挙げられる。

【００６５】 有用なアルコキシ基としては、上記のＣ_1-10アルキル基の１つで置換された酸
素が挙げられる。

【００６６】 有用なアルキルチオ基としては、上記のＣ_1-10アルキル基の１つで置換された
硫黄が挙げられる。このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも
また含まれる。

【００６７】 有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した任意のＣ_1-6アシル（アルカ
ノイル）（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペン
タノイルアミド、ヘキサノイルアミドおよびアリール置換Ｃ_2-6置換アシル基）
である。

【００６８】 有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ_1-6アシル
（アルカノイル）（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキ
シ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）である
。

【００６９】 有用なアリールアシルオキシ基としては、上記のアシルオキシ基のいずれかで
置換された上記のアリール基（例えば、２，６−ジクロロベンゾイルオキシ、２
，６−ジフルオロベンゾイルオキシおよび２，６−ジ−（トリフルオロメチル）
−ベンゾイルオキシ基）のいずれかが挙げられる。

【００７０】 有用なアミノ基としては、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₁、および−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂が挙げ
られ、ここでＲ₁₁およびＲ₁₂は、上記で定義されるようなＣ_1-10アルキルまたは
シクロアルキル基である。

【００７１】 有用な飽和または部分飽和複素環式基としては、テトラヒドロフラニル基、ピ
ラニル基、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）基、ピペリジニル（ｐｉｐ
ｅｒｉｚｉｎｙｌ）基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル
基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホニル基、
イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトロ
ノイル基およびテトラモイル基が挙げられる。

【００７２】 有用なヘテロアリール基としては、以下のいずれか１つが挙げられる：チエニ
ル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、
フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クマリニル、キサンテニ
ル、フェノキサンチイニル、２Ｈ−ピローリル、ピローリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニ
ル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル
、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニ
ル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリ
ニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニ
ル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラ
ザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、
７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，２
−ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキシインドリ
ルおよび２−オキソベンズイミダゾリル。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を
含む場合、このような窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態（例えば、ピリジルＮ−
オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシドなど）であり得
る。

【００７３】 任意の置換基としては、１以上のアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアル
キル；ヒドロキシ；カルボキシ；ホスフィニルオキシ；１以上の低級アルキル基
、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、
ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基またはヘテロアリール基で必要に
応じて置換されたアリール；１以上の低級アルキル基、ハロ基、アミノ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、ハロアルキル基またはヘテロアリール基で必要に応じて置換されたアリール
オキシ；１以上の低級アルキル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基
およびアリール基で必要に応じて置換されたヘテロアリール基；１以上の低級ア
ルキル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基およびアリール基で必要
に応じて置換されたヘテロアリールオキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アリー
ルチオ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アシルオキシ；１以上の
低級アルキル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基およびアリール基
で必要に応じて置換されたアリールアシルオキシ；１以上の低級アルキル基、ハ
ロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、またはハロアルキル基で必要に応じて置換されたジフ
ェニルホスフィニルオキシ；１以上の低級アルキル基、ハロ基、アミノ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、ハロアルキル基およびアリール基で必要に応じて置換されたヘテロシクロ；
１以上の低級アルキル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基およびア
リール基で必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ；１以上の低級
アルキル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アル
コキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基およびアリール基で必
要に応じて置換された部分飽和ヘテロシクロアルキル；もしくは１以上の低級ア
ルキル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基およびアリール基で必要
に応じて置換された部分飽和ヘテロシクロアルキルオキシ。

【００７４】 本発明の特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本
発明は、すべての立体異性体ならびにこのような立体異性体のラセミ混合物およ
び当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーの両方を包含
する。

【００７５】 薬学的に受容可能な付加塩の例としては、無機酸付加塩および有機酸付加塩（
例えば、塩化水素、臭化水素、ホスフェート、サルフェート、シトレート、ラク
テート、タータレート、マレエート、フマレート、マンデレートおよびオキサレ
ート）；ならびに水酸化ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン（ＴＲＩＳ、トロメタン）のような塩基との無機塩基付加塩および有機塩基
付加塩が挙げられる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物が挙げられ、こ
こでＲ₁は、アルキル基または置換アルキル基（例えば、ＣＨ₂ＯＣＨ₃およびＣ
Ｈ₂ＯＣＯＣＨ₃（ＡＭエステル））である。

【００７６】 本発明はまた、カスパーゼの阻害に応答する障害に患っている動物において、
その障害を処置する方法に関する。本発明の方法における使用のための化合物の
特に好ましい実施形態は、先に定義された式Ｉで示される。

【００７７】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。特に、式Ｉを
有する化合物は、スキーム１において代表的な反応で示されるように調製され得
る。中間体１は、Ｒｅｖｅｓｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：
９６９３−９６９６（１９９４））に従って調製された。１とＮ−保護アミノ酸
（例えば、（２−クロロベンジルオキシカルボニル）−Ｖａｌ（これは、２−ク
ロロベンジルクロロホルメートおよびバリンから調製した））とのカップリング
は、アミド２を与えた。Ｒｅｖｅｓｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
３５：９６９３−９６９６（１９９４））に従うＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬に
よる２の酸化は、ジアステレオマーの混合物として３を与えた。この酸化はまた
、他の薬剤（例えば、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）またはピリジニ
ウムジクロメート（ＰＤＣ））を用いて行われ得る。エステルの酸触媒切断は、
遊離酸４を与えた。

【００７８】

【化３０】 他のＮ−保護アミノ酸は、スキーム２−４における例示的な反応によって示さ
れるように調製され得る。

【００７９】

【化３１】 Ｎ−保護基としての置換スルホニルを有する式ＩＩＩの化合物は、スキーム１
において記載されるのと同様に調製され得る。式ＩＩＩの新規なカスパーゼイン
ヒビターの調製のために使用され得るスルホニル保護アミノ酸の例は、スキーム
５に示される。

【００８０】

【化３２】 特定の機能を有する他のＮ−保護基もまた使用され得る。例えば、抗酸化剤（
例えば、Ｔｒｏｌｏｘ）が、保護基として導入され得る。この化合物は、スキー
ム６に示されるように調製され得る。あるいは、この化合物は、スキーム７に示
されるように調製され得る。この化合物は、カスパーゼインヒビターと抗酸化剤
の性質を組み合わせ、発作の処置のための神経保護剤としてより有効であり得る
（Ｐｉｅｒｒｅ−Ｅｔｉｅｎｎｅ Ｃｈａｂｒｉｅｒら、ＰＮＡＳ ９６：１０
８２４−１０８２９（１９９９））。

【００８１】

【化３３】 蛍光色素もまた保護基として導入され得、このような化合物は、スキーム８に
示される。

【００８２】

【化３４】 これらの化合物は、カスパーゼを阻害し、そしてカスパーゼへの蛍光色素の付加
を生じ得る。従って、これらの分子は、カスパーゼの標識および細胞におけるカ
スパーゼ活性の検出のために有用であるべきである。これらの化合物は、スキー
ム９における例示的な反応によって示されるように調製され得る。

【００８３】

【化３５】 式Ｒ₃−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−の好ましい蛍光保護基としては、例えば以下が挙げら
れる：

【００８４】

【化３６】 本発明の重要な局面は、式Ｉを有する化合物が、カスパーゼのインヒビターで
あるという発見である。従って、これらのインヒビターが、細胞、組織もしくは
器官全体の損失が生じる種々の臨床的条件における細胞死を遅延させるか、また
はブロックすることが期待される。

【００８５】 本発明の細胞死インヒビターを使用して、虚血および興奮毒性（発作に起因す
る限局性虚血および心停止に起因する全体虚血、ならびに脊髄損傷を含むが、こ
れらに限定されない）という種々の条件下において、神経系（脳、脊髄および末
梢神経系）における細胞死を減少させ得るか、または予防し得る（Ｅｍｅｒｙら
、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ８９：９１１〜９２０（１９９８））。１つ
の特定の用法は、ハイリスクな分娩における乳児の分娩または溺水の間に生じ得
る酸素欠乏の影響を処置することである。また、細胞死インヒビターを使用して
、外傷性損傷（例えば、頭部外傷）、ウイルス感染または放射線誘導神経細胞死
（例えば、癌放射線治療の副作用として）ならびに急性細菌性髄膜炎に起因する
神経系における細胞死を減少させるか、または予防し得る（Ｂｒａｕｍら、Ｎａ
ｔ Ｍｅｄ ５：２９８〜３０２（１９９９））。また、この細胞死インヒビタ
ーを使用して、アルツハイマー病（Ｍａｔｔｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８
０７：１６７〜１７６（１９９８））、ハンティングトン病、パーキンソン病、
多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症および脊髄延髄萎縮症を含むが、これらに限
定されない神経変性疾患の範囲における細胞死を減少させ得るか、または予防し
得る。本発明の細胞死インヒビターのインビボ神経保護特性は、ラットの一過性
限局性脳虚血モデル（Ｘｕｅら、Ｓｔｒｏｋｅ ２１：１６６（１９９０））に
おいて試験され得る。また、この細胞死インヒビターを使用して、急性細菌性髄
膜炎における細胞死（Ｂｒａｕｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ５：２９８〜３０２（１
９９９））を処置または回復させ得る。

【００８６】 本発明の細胞死インヒビターを使用して、心筋の死を潜在的に生じさせる任意
の状態において細胞死を減少させ得るか、または予防し得る（Ｂｌａｃｋら、Ｊ
．Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｃａｒｄ．３０：７３３−７４２（１９９８）およびＭａｕ
ｌｉｋら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２４：８６９−８７５（
１９９８））。これとしては、心筋虚血および再灌流に起因する心筋梗塞形成、
うっ血性心不全および心筋症が挙げられる。１つの特定の用途は、心臓の特定の
ウイルス感染において生じる心筋細胞死を減少または予防することである。

【００８７】 本発明の細胞死インヒビターのインビボ活性は、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、（Ｊ
．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４：２０６７−２０７２（１９９６））により記載され
る「マウス肝臓アポトーシス」モデルを使用して試験され得る。このモデルにお
いて、マウスを、肝臓および他の器官において大量のアポトーシスを誘導する抗
Ｆａｓ抗体で静脈内注射（ＩＶ）処置して、全身性の器官不全および死をもたら
す。このモデルは、本発明の細胞死インヒビターの全身性バイオアベイラビリテ
ィーならびにそれらのインビボ抗アポトーシス特性を間接的に試験するために有
用である。従って、本発明の細胞死インヒビターを使用して、肝臓細胞のアポト
ーシス（Ｊｏｎｅｓら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２７：１６３２−４２（１９９
８））（例えば、敗血症（Ｊａｅｓｃｈｋｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：
３４８０−３４８６（１９９８））および遺伝性チロシン血症１型（ＨＴ１）（
Ｋｕｂｏら、Ｐｒｏｖ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：９５５２
−９５５７（１９９８）））を減少させ得るか、または予防し得る。また、本発
明の細胞死インヒビターを使用して、肝炎を処置し得る（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１７：４５０−４５４（１９９８）
）。

【００８８】 本発明の細胞死インヒビターを使用して、眼内圧を増加させる疾患（例えば、
緑内障）または老化過程に関連する網膜障害（例えば、年齢関連黄斑変性）にお
いて生じ得るような網膜ニューロンの細胞死（Ｋｅｒｍｅｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．１８：４６５６−４６６２（１９９８）およびＭｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．
Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．５９：１４９−１５２（１９９８））を減少させ得るか、また
は予防し得る。また、このインヒビターを使用して、網膜の遺伝性変性障害（例
えば色素性網膜炎）を処置し得る。

【００８９】 また、本発明の細胞死インヒビターを使用して、腎臓における細胞死を減少さ
せ得るか、または予防し得る。これらとしては、腎臓アミロイド症（Ｈｉｒａｏ
ｋａら、Ｎｉｐｐｏｎ Ｊｉｎｚｏ Ｇａｋｋａｉ Ｓｈｉ．４０：２７６−８
３（１９９８））、急性腎不全（Ｌｉｅｂｅｒｔｈａｌら、Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐ
ｈｒｏｌ．１８：５０５−５１８（１９９８））、シクロスポリンＡによって誘
導されるマウス尿細管上皮細胞死（Ｏｒｔｉｚら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐ．６８：Ｓ２５−Ｓ２９（１９９８））およびＨＩＶ
誘導腎症（Ｃｏｎａｌｄｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２；２０４１
−２０４９（１９９８））が挙げられる。

【００９０】 また、本発明の細胞死インヒビターを使用して、慢性アルコール摂取に起因す
る頬粘膜の細胞死を減少させ得るか、または予防し得る（Ｓｌｏｍａｉｎｙら、
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．４５；１１９９−１２０９（１９
９８））。

【００９１】 また、本発明の細胞死インヒビターを使用して、植物における細胞死（例えば
、病原体に起因する植物細胞死（Ｐｏｚｏら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：１１２
９−１１３２（１９９８）およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇら、Ｃｅｌｌ ７７：５５
１−５６３（１９９４））を減少させ得るか、または予防し得る（Ｒｉｃｈｂｅ
ｒｇら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｌａｎｔ Ｂｉｏｌ．１：４８０−４８５（１
９９８））。

【００９２】 また、本発明の細胞死インヒビターを使用して、放射線および紫外線照射に起
因する細胞死を減少させ得るか、または予防し得る（Ｓｈｅｉｋｈら、Ｏｎｃｏ
ｇｅｎｅ １７：２５５５−２５６３（１９９８））。

【００９３】 また、本発明の細胞死インヒビターを使用して、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ
）における骨髄細胞のアポトーシス死を減少させ得るか、または予防し得る（Ｍ
ｕｎｄｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．６０：３６−４７（１９９９））。

【００９４】 また、本発明の細胞死インヒビターを使用して、免疫系の細胞の成熟前の死を
減少させ得るか、または予防し得、そして本発明の細胞死インヒビターは、免疫
不全症（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、重症複合免疫不全症候群
（ＳＣＩＤＳ）および関連疾患）を処置する際に特に有用である。また、この細
胞死インヒビターを使用して、放射線誘導免疫抑制を処置し得る。

【００９５】 ヒト器官および組織の移植は、器官不全のための共通の処置である。しかし、
移植過程の間、ドナーの器官または組織は、細胞死の危険にある。なぜなら、宿
主に移植される前に、正常な血液供給が不足するからである。この虚血性状態は
、ドナー器官または組織への輸血によってか、または器官／組織貯蔵培地に細胞
死インヒビターを直接添加することによって、細胞死インヒビターで処置され得
る。 例えば、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋ（配列番号２）、カスパーゼ−１インヒビター
を用いる胚の黒質細胞懸濁物の処理は、ＤＮＡの断片化を緩和し、そして移植片
におけるアポト−シスを減少させる、ということが報告された。それはまた、半
身パーキンソン状態のラットに移植されたドーパミン性ニューロンの生存を増加
させ、そしてそれによって実質的に機能回復を改善した（Ｓｃｈｉｅｒｌｅら、
Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５：９７−１００（１９９９））。また、細胞死インヒビター
を使用して、ドナー器官／組織が移植された後、再灌流障害の効果および／また
はアポトーシスを誘導することにより免疫細胞の標的を殺す宿主免疫細胞の効果
からドナー器官／組織を保護するように、そのドナー器官／組織における細胞死
を減少させ得るか、または予防し得る。また、細胞死インヒビターの細胞保護効
果を使用して、インビトロ受精手順において使用されるヒトもしくは動物精子お
よび卵子の死を防止し得る。これらのインヒビターは、収集プロセスの間に使用
され得、そしてまた貯蔵培地中に入れられ得る。

【００９６】 哺乳動物株、昆虫細胞および酵母細胞を一般的に使用して、産業的用途または
医学的用途のために、多量の組換えタンパク質（例えば、抗体、酵素もしくはホ
ルモン）を産生し得る。いくつかのこれらの細胞株の寿命は、増殖条件、発現さ
れた組換え分子の性質（いくつかは毒性）および他の未知の因子に起因して制限
される。産業用の細胞株の寿命は、これらの細胞死インヒビターを１〜１００μ
Ｍの濃度範囲において増殖培地中に入れることによって延長され得る。

【００９７】 毛髪生長および脱毛症を支配する因子は、ほとんど未知である。しかし、毛髪
ろ胞退化（退行期として言及される）が少なくとも部分的にアポトーシスに起因
し得るいくつかの証拠が存在する。従って、本発明の細胞死インヒビターを使用
して、種々の状態（男性様式禿頭症、放射誘導性脱毛症もしくは化学療法誘導脱
毛症、および感情的ストレスに起因する脱毛症を含むがこれらに限定されない）
に起因して生じる脱毛を処置し得るということが意図される。また、アポトーシ
スは、髪の毛の色の損失において役割を果たし得るという証拠が存在する。従っ
て、また、本発明の細胞死インヒビターを使用して、未熟な白髪になりかけの毛
髪の場合を処置または予防する際に使用され得るということが意図される。

【００９８】 皮膚上皮細胞の死は、高いレベルの放射線、熱または化学薬品に曝露した後に
生じ得る。本発明の細胞死インヒビターを使用して、この型の皮膚損傷を減少し
得るか、または予防し得るということが意図される。１つの特定の適用において
、この細胞死インヒビターは、太陽への急性過剰曝露を処置し、そして皮膚の水
疱形成および皮膚剥脱を予防するために、局所的処方の部分として適用され得る
（例えば、軟膏剤）。

【００９９】 Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １３：４４２−４
４９（１９９６））は、近年、ハンティングチン（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）（ハ
ンティングトン病（ＨＤ）遺伝子のタンパク質産物）が、ＣＰＰ３２によって切
断され得るが、ＩＣＥによっては切断されないことを報告した。ＨＤに潜在的な
変異は、ＨＤ遺伝子の５’末端におけるＣＡＧトリヌクレオチドの拡大（ｅｘｐ
ａｎｓｉｏｎ）である。３６反復を超えるトリヌクレオチド拡大は、ＨＤの臨床
的症状に関連する。ＣＡＧ拡大は、ＣＰＰ３２によるハンチングチンの切断を促
進し、それによりＨＤのアポトーシス細胞死におけるＣＰＰ３２の役割と関連す
る。ＣＰＰ３２阻害活性を有する本発明の化合物は、ＣＰＰ３２誘導アポトーシ
ス細胞死をブロッキングする際に有用であり、従ってトリヌクレオチド反復の拡
大によって特徴付けられるＨＤおよび他の障害（筋緊張性ジストロフィー、ぜい
弱Ｘ精神遅滞、脊髄延髄筋萎縮、脊髄小脳性運動失調Ｉ型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅ
ｂｅｌｌａｒ ａｔｏｘｉａ）および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症）を予防お
よび処置する際に有用である。

【０１００】 本発明は、口腔粘膜、胃腸粘膜、膀胱粘膜、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死
および動物おける癌の化学療法治療または放射線治療から生じる脱毛症を処置、
回復、または予防の方法に関し、その方法は、本発明の細胞死インヒビターの有
効量をそれらの必要にある動物に投与する工程を包含する。

【０１０１】 動物が、化学療法剤および／または癌細胞を殺傷するための放射を用いて処置
する場合、不必要な副作用は、急速に分裂する非癌細胞のアポトーシス死である
。そのような非癌細胞としては、胃腸管の細胞、皮膚細胞、毛髪細胞および骨髄
細胞が挙げられる。本発明に従って、カスパーゼインヒビターを、そのような細
胞のアポトーシスを予防するためにそのような非癌細胞に投与する。好ましい実
施形態において、カスパーゼインヒビターは、胃腸細胞、口細胞、皮膚細胞また
は毛髪細胞のアポトーシスを予防するために局所的（例えば、胃腸管、口、皮膚
または頭皮）に投与されるが、癌細胞の死を可能にする。従って、１つの例にお
いて、化学療法または放射線治療で脳癌を処置し、そしてカスパーゼインヒビタ
ーの局所的投与により外皮、毛髪細胞、胃腸管および骨髄を保護することが可能
である。口腔粘膜の場合において、このカスパーゼインヒビターは、化学療法剤
もしくは放射線によって誘導されるカスパーゼおよびアポトーシス細胞死の活性
化を予防するように、例えば、うがい薬もしくは口内洗浄剤の形態、ゲル、また
は経口徐放性トローチ剤の形態において適用され得る。胃腸粘膜の場合において
、このカスパーゼインヒビターは、それが全身に吸収されされないような形態に
おいてか、または胃腸管の表面を被膜するような形態においてか、または胃腸粘
膜の処置のための座剤処方の形態において適用され得る。直腸炎の場合において
、このカスパーゼインヒビターは、浣腸または座剤の一部として適用され得る。
膀胱粘膜の場合において、このカスパーゼインヒビターは、膀胱カテーテルを通
して適用され得る。放射線誘導脱毛症または化学療法誘導脱毛症の予防のために
、このカスパーゼインヒビターは、例えば、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプ
ーまたはヘアコンディショナーの形態において頭皮に対して適用され得る。重要
なことに、このカスパーゼインヒビターは、化学療法剤または放射線を投与する
前に適用され得、それによって、正常細胞に対する化学療法剤または放射線の有
害効果の発症を予防する。

【０１０２】 本発明の範囲内の組成物は、全ての組成物を含み、ここで本発明の化合物は、
意図される目的を達成するために有効である量において含まれる。個々の必要性
は変動するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野の範囲内にある。
代表的に、それらの化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に１日当たり、アポト
ーシス媒介性障害（例えば、神経細胞死、心臓疾患、網膜障害、腎多嚢胞病、免
疫系障害および敗血症）について処置される哺乳動物の体重の０．００２５〜５
０ｍｇ／ｋｇの用量、または薬学的に受容可能なそれらの塩の等価量において経
口投与され得る。好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇが、そのような障
害を処置または予防するために経口投与される。筋肉内注射のために、その用量
は、一般的に経口用量の約半分である。例えば、神経細胞死の処置または予防の
ために、適切な筋肉内用量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、および最も
好ましくは、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇである。

【０１０３】 単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約
１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、各々が約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、
好都合には約０．２５ｍｇ〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒化合物を含む１以
上の錠剤として、１日に１回以上投与され得る。

【０１０４】 局所処方物では、化合物は、キャリア１グラムあたり約０．０１ｍｇ〜約１０
０ｍｇの濃度で存在し得る。好ましい実施形態では、化合物は、約０．０７ｍｇ
／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍ
ｇ／ｍｌ、最も好ましくは約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

【０１０５】 精製していない（ｒａｗ）化合物として化合物を投与することに加えて、本発
明の化合物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を容易にする、賦
形剤および補助物質（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を含む適切な薬学的に受容可能なキ
ャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得る。好ましくは、調製物（特
に、経口的または局所的に投与され得かつ好ましい型の投与に用いられ得る調製
物（例えば、錠剤、糖衣錠、徐放性菓子錠剤およびカプセル剤、口内洗浄剤（ｍ
ｏｕｔｈ ｒｉｎｓｅ）およびうがい薬（ｍｏｕｔｈ ｗａｓｈ）、ゲル剤、懸
濁液、ヘアリンス（ｈａｉｒ ｒｉｎｓｅ）、整髪用ゲル（ｈａｉｒ ｇｅｌ）
、シャンプー）およびまた、直腸に投与され得る調製物（例えば、坐剤）ならび
に局所的または経口的な注射による投与のために適切な溶液）は、約０．０１％
〜約９９％、好ましくは約０．２５％〜約７５％の活性な化合物を賦形剤ととも
に含む。

【０１０６】 本発明の範囲にはまた、本発明の化合物の非中毒性の薬学的に受容可能な塩が
含まれる。酸付加塩は、本発明の特定の細胞死インヒビターの溶液を、薬学的に
受容可能な非中毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸
、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など）の溶液と混合することによ
って形成される。塩基性塩は、本発明の特定の細胞死インヒビターの溶液を、薬
学的に受容可能な非中毒性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓなど）の溶液と混合することによって
形成される。

【０１０７】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な作用を経験し得る任意の動
物へと投与され得る。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物（例え
ば、ヒト）であるが、本発明は、そのように限定されることを意図しない。

【０１０８】 カスパーゼインヒビターおよびその薬学的組成物は、その意図される目的を達
成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経
路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、頬内経路、髄腔内経路、
頭蓋内経路、鼻内経路または局所経路によって行われ得る。あるいは、または同
時に、投与は、経口経路によって行われ得る。投与される投薬量は、レシピエン
トの年齢、健康および体重、並行処置の種類（存在する場合）、処置の頻度およ
び所望される作用の性質に依存する。一般に、カスパーゼインヒビターは、アポ
トーシスから保護されるべき組織へと、そして化学療法剤とは別に、局所投与さ
れる。例えば、シスプラチンは、ｉ．ｖ．注射によって投与されて、癌（例えば
、脳の癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌）を処置し
得、そしてカスパーゼインヒビターは局所投与されて、口腔または胃腸管におけ
るアポトーシス細胞死を処置、改善または予防し得る（例えば、口腔粘膜炎（ｏ
ｒａｌ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）の処置のためのうがい薬；および骨髄細胞死の処
置のためのＩＶ注射可能な水溶液；ならびに胃腸表面をコーティングするために
適切な経口処方物または直腸炎を含む胃腸粘膜炎の処置のための浣腸剤（ｅｍｅ
ｍａ）処方物もしくは坐剤処方物）。カスパーゼインヒビターはまた、膀胱粘膜
炎の処置、改善または予防のための膀胱カテーテルを通して適用され得る。ある
いはまたは同時に、カスパーゼインヒビターは、皮膚および／または頭皮に局所
適用されて、毛および皮膚の細胞のアポトーシス細胞死を処置、改善または予防
し得る。さらなる実施形態では、化学療法剤または放射線は、局所適用されて、
局在した癌（例えば、脳の癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、
前立腺癌）を処置し得、そしてカスパーゼインヒビターは、例えば、ｉ．ｖ．注
射によって全身投与されて、胃腸管細胞、口腔上皮細胞、骨髄細胞、皮膚細胞お
よび毛細胞のアポトーシス細胞死を処置、改善または予防し得る。脳の癌の処置
における口腔粘膜炎の場合、例えば、血液脳関門を貫通しないカスパーゼインヒ
ビターは、例えば、ｉ．ｖ．注射によって全身適用され得、続いて脳腫瘍の照射
が行われ得る。これは、口腔粘膜が、放射線の有害な作用を受けるのを防ぐが、
カスパーゼインヒビターは、脳腫瘍を放射線の治療作用からは保護しない。重要
なことに、カスパーゼインヒビターは、放射線の投与の前に適用され得、それに
よって、正常な粘膜細胞に対する放射線の損傷作用の発症を防ぐ。

【０１０９】 本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解また
は凍結乾燥プロセスによって、それ自体が公知の様式で製造される。従って、経
口用途のための薬学的調製物は、（所望されるかまたは必要な場合、適切な補助
物質を添加した後に）活性な化合物を固体の賦形剤と合わせること（必要に応じ
て、得られる混合物を粉砕すること、および顆粒混合物を加工すること）によっ
て得られて、錠剤または糖衣錠コアが得られ得る。

【０１１０】 適切な賦形剤は、特にフィラー（例えば、ラクトースまたはスクロースのよう
な糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン
酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）など
）ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデン
プン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなど）である。所
望の場合、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナト
リウム）のような崩壊剤もまた添加され得る。補助物質は、上記の全て、流動調
節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩（例え
ば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および／また
はポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアは、所望の場合は胃液に耐性で
ある、適切なコーティングを伴って提供される。この目的のために、濃縮糖溶液
が用いられ得、この濃縮糖溶液は必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー
溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に対して耐性であ
るコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸
アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙ
ｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ
））の溶液が用いられる。染料または色素は、例えば、同定のため、または活性
化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングへ
と添加され得る。

【０１１１】 経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製の押し込みはめ
（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリ
セロールまたはソルビトール）製の封入されたソフトカプセル剤が挙げられる。
押し込みはめカプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結
合剤および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤およ
び必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形態の活性な化合物を含み得る。ソ
フトカプセル剤では、活性な化合物は好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油
または流動パラフィン）に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得
る。

【０１１２】 直腸に用いられ得る可能な薬学的調製物としては、例えば、浣腸剤または坐剤
が挙げられる。これらの浣腸剤または坐剤は、１以上の活性な化合物と坐剤基剤
との組み合わせからなる。適切な坐剤基剤は例えば、天然もしくは合成のトリグ
リセリドまたはパラフィン炭化水素である。さらに、活性な化合物と基剤との組
み合わせからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することもまた可能である。可
能な基剤材料としては例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールま
たはパラフィン炭化水素が挙げられる。

【０１１３】 非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性な化合物の水溶液（例
えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸
濁物としての活性な化合物の懸濁物が投与され得る。適切な脂肪親和性溶媒また
は脂肪親和性ビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エ
ステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレン
グリコール−４００（この化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である））が挙げら
れる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質を含み得、このような
物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール
および／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁物はまた、安定
剤を含み得る。

【０１１４】 本発明の１つの局面に従って、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処
方物において用いられ、そして皮膚損傷（例えば、紫外線放射を含む高レベルの
放射線、熱または化学物質への曝露によって引き起こされた皮膚損傷）の処置の
ために用いられる。

【０１１５】 皮膚に対して治療効果を有する１以上のさらなる物質もまた、組成物中に組み
込まれ得る。従って、組成物はまた、皮膚中のサイクリック−ＡＭＰレベルを上
昇させ得る１以上の化合物を含み得る。適切な化合物としては、約０．１％〜約
１％の量のアデノシンまたは核酸加水分解産物および約０．５％〜約５％の量の
パパベリン（両方とも、組成物の重量に基づく重量％）が挙げられる。約０．１
％〜２％の量のβ−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、イソプロテレノー
ル）または約０．１％〜１％の量のサイクリック−ＡＭＰ（また、両方ともこの
組成物の重量に基づく重量％）もまた適切である。本発明の組成物に組み込まれ
得る他の適切な型のさらなる活性成分としては、皮膚に対して有益な作用を有す
ることが公知の任意の化合物が挙げられる。このような化合物としては、約０．
００３重量％〜０．３重量％の量のレチノイド（例えば、ビタミンＡ）および約
０．１重量％〜１０重量％の量のクロマノール（例えば、ビタミンＥまたはその
誘導体）（両方とも、この組成物の重量に基づく）が挙げられる。さらに、抗炎
症剤および角膜移植剤（ｋｅｒａｔｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）が美容組成
物中に含まれ得る。代表的な抗炎症剤は、約０．２５重量％〜約５重量％の量の
コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンまたはそのアセテート）または
約０．０２５重量％〜約０．５重量％の量のコルチコステロイド（例えば、デキ
サメタゾン）である（両方とも、この組成物の重量に基づく）。代表的な角膜移
植剤は、約０．１重量％〜２０重量％の量のコールタールまたは約０．０５重量
％〜２重量％の量のアントラリン（両方とも、この組成物の重量に基づく）であ
る。

【０１１６】 本発明の局所組成物は好ましくは、適切なキャリアの選択によって、オイル、
クリーム、ローション、軟膏などとして処方される。適切なキャリアとしては、
植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖脂質またはオ
イル、動物脂質および高分子量アルコール（Ｃ₁₂より大きい）が挙げられる。好
ましいキャリアは、活性成分がその中で可溶性であるキャリアである。乳化剤、
安定剤、湿潤剤および抗酸化剤、ならびに所望の場合、色または香りを付与する
薬剤もまた含まれ得る。さらに、経皮貫通エンハンサーは、これらの局所処方物
において用いられ得る。このようなエンハンサーの例は、米国特許第３，９８９
，８１６号および同第４，４４４，７６２号に見出され得る。

【０１１７】 クリームは好ましくは、鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から処方され、
この混合物中には、扁桃油のような少量のオイルに溶解された活性成分が混合さ
れる。このようなクリームの代表例は、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０
部の鉱油および約１部の扁桃油を含むクリームである。

【０１１８】 軟膏は、扁桃油のような植物油中の活性成分の溶液を、温めた軟質パラフィン
と混合し、そしてこの混合物を冷ますことによって処方され得る。このような軟
膏の代表例は、約３０重量％の扁桃油および約７０重量％の白色軟質パラフィン
を含む軟膏である。

【０１１９】 ローションは、活性成分を、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ールのような適切な高分子量アルコール中に溶解させることによって好都合に調
製され得る。

【０１２０】 さらに、これらの組成物は、当業者に公知であるかまたは明らかである他の医
薬、成長因子、創傷シーラント、キャリアなどを含み得る。本発明の組成物は、
その宿主が処置されない場合よりも迅速に治癒プロセスを進行させるに充分な量
で、火傷のような皮膚損傷を既に受けた温血動物（例えば、ヒト）に投与される
。この使用に有効な量は、皮膚損傷の重症度、および処置される患者の全般的な
健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は、必要に応じ調整され得る。
獣医学の使用には、必要に応じてより高いレベルが投与され得る。

【０１２１】 発毛減少を罹患する動物の場合、本発明の組成物は、発毛速度を増加させるに
充分な量で投与される。この使用に有効な量は、減少した発毛の程度および処置
される患者の全般的な健康状態に依存する。長期間にわたる維持投薬量は必要に
応じて調整され得る。獣医学的使用には、必要に応じてより高いレベルが投与さ
れ得る。

【０１２２】 本化合物が植物に投与される場合、植物の葉および／または茎および／または
花に、例えば、噴霧により適用され得る。本化合物は、微粒子形態で噴霧され得
るか、あるいは適切なキャリア（例えば、水または油−水エマルジョン）に溶解
または懸濁され得る。本化合物はまた、植物の土壌と組み合され得る。この実施
形態において、本化合物は、植物の根によって摂取される。

【０１２３】 好ましい実施形態において、このカスパーゼインビターは、口の粘膜炎の処置
、回復、または予防のためのうがい薬の一部としいて処方される。このようなう
がい薬は、カスパーゼインヒビターの水溶液であり、アルコール、グリセリン、
合成の甘味料および界面活性剤、矯味矯臭剤および着色剤もまた含み得る。これ
らはまた、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）およびセチルピリジニウムク
ロリドのような抗感染剤を含み得る。このうがい薬はまた、例えば、照射の痛み
または化学療法に誘導される苦痛を軽減するために、局所的麻酔薬（例えば、ベ
ンゾカイン、コカイン、塩酸ジクロニン、リドカイン、塩酸プロパラカインまた
は塩酸テラカイン（ｔｅｒａｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））を含
み得る。このうがい薬は、酸性または塩基性のいずれかのｐＨを有し得る。Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．
Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ
、１０４５、１０４６、１５２６および１９６５頁（１９９０）を参照のこと。

【０１２４】 別の好ましい実施形態において、カスパーゼインヒビターは、胃腸粘膜炎の処
置、回復、または予防のために胃腸表面をコーティングし得る経口処方物として
処方される。胃腸粘膜炎の例としては、食道粘膜炎、胃粘膜炎、および腸管粘膜
炎が挙げられる。このような処方物は、例えば炭酸アルミニウム、水酸化アルミ
ニウムゲル、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒド
ロキシアルミニウムナトリウムカーボネート、マガルドレート（ｍａｇａｌｄｒ
ａｔｅ）、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸水
素ナトリウム、ビスマス乳、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、リン
酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびこれらの混合物のような胃の制酸
剤を含み得る。他の添加物としては、Ｈ₂−レセプターアンタゴニスト、消化剤
、制吐剤、吸収剤、および多種多雑な薬剤が挙げられるがこれらに限定されない
。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ、７７４−７７８頁（１９９０）を参照のこと。

【０１２５】 シスプラチンのような化学療法薬剤および照射療法は、しばしば、患者に早発
性および遅発性の嘔吐を誘発する。従って、１つの実施形態において、嘔吐を回
避し、そしてカスパーゼインヒビターと胃腸路との接触を保持するために、制吐
剤がカスパーゼインヒビターと共に同時投与される。このような制吐剤の例とし
ては、例えばメトクロプラミドおよびトリメトベンズアミドのようなドーパミン
作動性の嘔吐レセプターをブロックする化合物、ならびにカンナビノイドが挙げ
られるがこれらに限定されない。メトクロプラミドは、初期嘔吐応答を予防する
ために、化学療法／照射療法／カスパーゼインヒビター療法の前および／または
間に経口的に投与され、後で米国特許第５，７６０，０８６号および同第４，５
３６，３８６号に従う鼻腔内投与によって遅発性嘔吐が予防され得る。化学療法
／照射療法後の期間の間に、カスパーゼインヒビターおよび制吐剤の両方が、胃
腸粘膜炎を処置、回復または予防するために、同時投与され得る。

【０１２６】 さらなる実施形態において、カスパーゼインヒビターは、骨髄細胞死の処置、
回復または予防のためのＩＶ注射可能溶液として処方され得る。

【０１２７】 本発明の組成物は、化学療法または照射療法によって誘導される非癌細胞死に
すでに苦しむ温血動物（例えば、ヒト）に投与され得るか、またはより好ましく
は、化学療法または照射療法の前または間に投与される。

【０１２８】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であって、制限するもので
はない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件
およびパラメータの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内で
ある。

【０１２９】 （実施例１） （２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 工程Ａ．２−クロロベンジルクロロホルメート。ジエチルエーテル（１５ｍｌ
）中の２−クロロベンジルアルコール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）
およびトルエン中のホスゲン溶液（７．５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した
。この混合物を、攪拌しながら２時間で室温まで温め、次いでこれを濾過した。
このジエチルエーテルをロータリーエバポレーターで除去し、そしてトルエン中
のこの２−クロロベンジルクロロホルメートの溶液を、次の工程の反応に進めた
。

【０１３０】 工程Ｂ．２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ。２ＮのＮａＯＨ水溶
液（１０ｍｌ）中のＬ−バリン（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ク
ロロベンジルクロロホルメート（１４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られ
た溶液を室温で１２時間攪拌し、次いでこれを２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、
２ＮのＮａＯＨ、２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ
て、減圧下で濃縮した。表題化合物を、白色固体（０．９４ｇ、３．２９ｍｍｏ
ｌ、７７％）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．２４（ｂｓ、
１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３７
（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．０、
１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、６Ｈ）。

【０１３１】 工程Ｃ．５−フルオロ−３−（２−クロロベンゾイルオキシカルボニル−バリ
ンアミド）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチル。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２
−クロロベンジル−オキシカルボニル−Ｖａｌ（２１６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ
）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１５９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−
（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を、室温で５分間攪拌し、次いでこれにＴＨＦ（５ｍｌ
）中の３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチル（１５
７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１２時
間攪拌し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒のエバポレー
ションに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２／３）
によって、表題化合物を無色の油状物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２２％）
として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ
、２Ｈ）、７．０６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．２２
（ｓ、２Ｈ）、４．５１−４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｍ、３Ｈ）、２．
６３（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）、０．９６（
ｍ、６Ｈ）。

【０１３２】 工程Ｄ．２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ
）−ｆｍｋ。ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジ
ナン（０．３５ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ
）中の５−フルオロ−３−（２−クロロベンジルオキシカルボニル−バリンアミ
ド）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の
溶液を添加した。この混合物を１２時間還流し、室温まで冷却し、次いでこれを
２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、次
いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒のエバポレーションに続くフラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／２）によって、表題化合物を淡白色
固体（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７２％）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）：７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ
）、５．２５−４．８４（ｍ、５Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、
１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）
、０．９６（ｍ、６Ｈ）。

【０１３３】 工程Ｅ．２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ。３
ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ（
ＯＢｕ−ｔ）−ｆｍｋ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１ｍｌ
のＴＦＡを添加した。得られた溶液を３時間攪拌し、次いで２０ｍｌの酢酸エチ
ルで希釈し、飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せた。この溶媒を減圧下でエバポレートして、表題化合物を白色固体（３９ｍｇ
、０．０９ｍｍｏｌ、７７％）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６
１（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ
、２Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ
）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０
．８６（ｍ、６Ｈ）。

【０１３４】 （実施例２） （３−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、３−クロロベンジルアルコールか
ら調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５５（ｂｓ、１Ｈ）、５．４８（
ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１
Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、
１．７１（ｍ、７Ｈ）、１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）。

【０１３５】 （実施例３） （フェネトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、フェネチルアルコールから調製し
た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）
、５．７４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、
３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）
、０．９１（ｍ、６Ｈ）。

【０１３６】 （実施例４） （４−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、４−クロロベンジルアルコールか
ら調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２
（ｍ、５Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、
１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）
、０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【０１３７】 （実施例５） （シクロヘキシルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、シクロヘキシルメタノールから調
製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５５（ｂｓ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、
１Ｈ）、４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）
、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．
７１（ｍ、７Ｈ）、１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）。

【０１３８】 （実施例６） （エトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、Ｌ−バリンおよびエチルクロロホ
ルメートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．４３（ｓ、１Ｈ）
、７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｂｓ、２Ｈ）、４．６６−４．５３（ｍ、
１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、１Ｈ）
、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１
６（ｔ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、０．８６−０．８２（ｍ、６Ｈ）。

【０１３９】 （実施例７） （ベンジルカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、フェニルアセチルクロリドから調
製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ
、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ
）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、０
．８３（ｍ、６Ｈ）。

【０１４０】 （実施例８） （４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の４工程で、４−ニトロベンジルクロロホルメ
ートから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．５（ｓ、１Ｈ）、８
．６６−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）
、５．１９（ｍ、４Ｈ）、４．６６−４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１
Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、６Ｈ）。

【０１４１】 （実施例９） （２，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、２，５−ジメチルベンジルアルコ
ールから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５０（ｍ、１Ｈ）、７
．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．６４
−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．
６７（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｍ、６Ｈ）。

【０１４２】 （実施例１０） （３，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、３，４−ジクロロベンジルアルコ
ールから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５０（ｍ、１Ｈ）、７
．６５−７．３５（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）
、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．
８６（ｍ、６Ｈ）。

【０１４３】 （実施例１１） （３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、３，５−ジクロロベンジルアルコ
ールから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５４（ｍ、１Ｈ）、７
．５６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｍ、３Ｈ）、４．６３−４．５５（
ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１
Ｈ）、０．８６（ｍ、６Ｈ）。

【０１４４】 （実施例１２） （２，５−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、２，５−ジクロロベンジルアルコ
ールから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５４（ｍ、１Ｈ）、７
．５１（ｍ、３Ｈ）、５．２６−５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．６５−４．５５（
ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９
８（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｍ、６Ｈ）。

【０１４５】 （実施例１３） （２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、２，６−ジクロロベンジルアルコ
ールから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５０（ｍ、１Ｈ）、７
．５５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｍ、３Ｈ）、４．６４−４．５１（
ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１
Ｈ）、０．８４（ｍ、６Ｈ）。

【０１４６】 （実施例１４） （２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、２，４−ジメチルベンジルアルコ
ールから調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５３（ｍ、１Ｈ）、７
．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）
、４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１
Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．９２（ｍ
、１Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【０１４７】 （実施例１５） （４−エチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、４−エチルベンジルアルコールか
ら調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２３
（ｍ、４Ｈ）、４．９８（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、
１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）
。

【０１４８】 （実施例１６） （４−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、４−クロロベンジルアルコールか
ら調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｍ
、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ
）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、２
．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１７
（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｍ、６Ｈ）。

【０１４９】 （実施例１７） （４−ブロモベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、実施例１に記載の５工程で、４−ブロモベンジルアルコールか
ら調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．
２１（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（
ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１
Ｈ）、０．８４（ｍ、６Ｈ）。

【０１５０】 （実施例１８） （４−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、４−フルオロベンジルアル
コールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．６３（ｍ、１Ｈ）、
７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｍ、３Ｈ）、４．６
１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ
、１Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）。

【０１５１】 （実施例１９） （２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、２，４−ジクロロベンジル
アルコールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．５１（ｍ、１Ｈ）、
７．５２（ｍ、３Ｈ）、５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８
５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｍ
、６Ｈ）。

【０１５２】 （実施例２０） （シクロペンチルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、シクロペンチルメタノール
から調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．２２（ｂｓ、１Ｈ）、５．
２１（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（
ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１
Ｈ）、１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｍ、６Ｈ）。

【０１５３】 （実施例２１） （４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍ
ｋ） 表題化合物を、４段階で実施例１に記載のように、４−トリフルオロメチルベ
ンジルアルコールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．６３（ｍ
、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７
．５７（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、５．１４（ｍ、４Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ
）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、０
．８６（ｍ、６Ｈ）。

【０１５４】 （実施例２２） （３−フェニルプロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、４段階で実施例２に記載のように、３−フェニルプロピオニル
クロリドから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．２９（ｂｓ、１
Ｈ）、８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、
５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８
０（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｍ
、６Ｈ）。

【０１５５】 （実施例２３） （ベンジルアミノカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、ベンジルアミンから調製し
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５
Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、
４．２２（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８
７（ｍ、６Ｈ）。

【０１５６】 （実施例２４） （３−フェニルプロピオニルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、３−フェニル−１−プロパ
ノールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．６１（ｍ、１Ｈ）、
８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５
３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ
、３Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【０１５７】 （実施例２５） （２，４−ジフルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、２，４−ジフルオロベンジ
ルアルコールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３３（ｍ、１Ｈ）
、６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、３Ｈ）、４．
８８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（
ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）。

【０１５８】 （実施例２６） （３，４−ジフルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、３，４−ジフルオロベンジ
ルアルコールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６３（ｍ、１Ｈ）
、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．
０７（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（
ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【０１５９】 （実施例２７） （４−モルホリンカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、４段階で実施例１に記載のように、４−モルホリンカルボニル
クロリドから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１０．６１（ｂｓ、１Ｈ）
、７．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（
ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、４
Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、６Ｈ）。

【０１６０】 （実施例２８） （４−ピリジルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、４−ピリジルカルビノール
から調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．５６（ｍ、２Ｈ）８．１５（ｍ
、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ
）、４．３５（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１
．４６（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）。

【０１６１】 （実施例２９） （２−ピリジルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、２−ピリジルカルビノール
から調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（
ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、５
Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、
０．９３（ｍ、６Ｈ）。

【０１６２】 （実施例３０） （２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＤＣＢ−メ
チルケトン） （工程Ａ）Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン。Ｚ−Ａｓｐ（
ＯＢｕ−ｔ）−ブロモメチルケトン（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）溶液に、フッ化カリウム（３２０ｍｇ、５５０ｍｍｏｌ）を添加し
、そして２，６−ジクロロ安息香酸（３４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し
、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液そしてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして減圧
下で濃縮した。表題化合物を、白色固体（０．７８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、６９
％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３４（ｍ、８Ｈ）、５．９６
（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、５．１６（ｓ
、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ
）。

【０１６３】 （工程Ｂ）Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン−Ｎ−塩酸塩。Ｚ−
Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン（５７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ
）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）および６Ｎ ＨＣｌ
（０．２ｍｌ）を添加した。この混合物を室温でＨ₂雰囲気下（１ａｔｍ）１２
時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。表題化合物を淡白色固体（４１６
ｍｇ、１、０４ｍｍｏｌ、９０％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７
．２７（ｍ、３Ｈ）、５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２７
（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【０１６４】 （工程Ｃ）２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン。２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニ
ル−ｖａｌ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ａ
ｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＤＣＢ−メチルケトン−Ｎ−塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６
０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−（ジ
メチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した
。生じた混合物を室温で１２時間攪拌し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈
し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥した。溶媒をエバポレーションし、次いでフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２／３）により表題化合物を無色油状物（８５ｍｇ
、０．１８ｍｍｏｌ、２１％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３
５（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ
、２Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ
）、１．４４（ｍ、９Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）。

【０１６５】 （工程Ｄ）２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｄ
ＣＢ−メチルケトン（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）溶
液に、室温でＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。生じた溶液を、４時間攪拌し、次い
で２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ブラインで洗浄し、そし
てＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、表題化合物を白色固
体（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２５％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）：９．２８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ
）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、５．３７（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３
．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９８
（ｍ、３Ｈ）。

【０１６６】 （実施例３１） （イソブトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、４段階で実施例１に記載のように、Ｌ−バリンおよびイソブチ
ルクロロホルメートから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．４７
（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．２４−４．５２（ｍ、３Ｈ）、３．
８１−３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．７３−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１
．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．８３（ｍ、１２Ｈ）。

【０１６７】 （実施例３２） （メトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、４段階で実施例１に記載のように、Ｌ−バリンおよびメチルク
ロロホルメートから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．４９（ｓ
、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．１６−４．５４（ｍ、３Ｈ）、３．８１
（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．
９３（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【０１６８】 （実施例３３） （イソプロピルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、４段階で実施例１に記載のように、Ｌ−バリンおよびイソプロ
ピルクロロホルメートから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．４
３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１８−４．５４（ｍ、４Ｈ）、３
．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）
、１．１７（ｄ、Ｊ＝６、６Ｈ）、０．８３（ｍ、６Ｈ）。

【０１６９】 （実施例３４） （プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、４段階で実施例１に記載のように、Ｌ−バリンおよびプロピオ
ニルクロリドから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．６３−７．
８２（ｍ、２Ｈ）、５．３７−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７０−３．９５（ｍ
、３Ｈ）、２．８９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）
、１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、０．８６−０．
８２（ｍ、６Ｈ）。

【０１７０】 （実施例３５） （ベンジル−グルタリル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） （工程Ａ）ベンジルモノグルタレート。無水グルタル酸（４６０ｍｇ、４．０
３ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（１ｍｌ）溶液を、７０℃で一晩加熱した。
この混合物をクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製
し、生成物を油状物（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、４５％）として得た。¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３６（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）
、２．４８−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、２Ｈ）。

【０１７１】 （工程Ｂ）ベンジル−グルタリル−Ｖａｌ−ＯＢｕ−ｔ。ベンジルモノグルタ
レート（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｖａｌ−ＯＢｕ−ｔ（３８２ｍｇ、１．
８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６５
ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の混合物を、室温で１７時間攪拌した。これを後処理し、
そしてクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（３７０ｍ
ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、５４％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７
．３９−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、５．１２
（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４７−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．
４６（ｓ、９Ｈ）、０．９５−０．８７（ｍ、６Ｈ）。

【０１７２】 （工程Ｃ）ベンジル−グルタリルーＶａｌ−ＯＨ。ベンジル−グルタリル−Ｖ
ａｌ−ＯＢｕ−ｔ（３７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）
溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で８時間攪拌した。こ
れを後処理し、表題化合物を無色油状物（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、６３
％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３６（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、
６．４３（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１
Ｈ）、２．４９−２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０
．９４（ｍ、６Ｈ）。

【０１７３】 （工程Ｄ）ベンジル−グルタリル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ。表題化合物を、
3段階で実施例１に記載の通りの同様の手順により、ベンジル−グルタリル−Ｖ
ａｌ−ＯＨから白色固体として調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３
５（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１
１（ｓ、２Ｈ）、４．９２−４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．１３−２．６８（ｍ、
２Ｈ）、２．４３−１．９３（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝５．１、６Ｈ）
。

【０１７４】 （実施例３６） （グルタリル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） ＨＢｒの３０％ＡｃＯＨ溶液（２ｍｌ）中のベンジル−グルタリル−Ｖａｌ−
Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ｆｍｋ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣にアセトン（１ｍｌ）を
添加し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびヘキサン（２０ｍｌ）を添加した
。次いで溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色固体（３６ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ、６７％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．６０−７
．８７（ｍ、２Ｈ）、５．３６−４．４２（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．５７（
ｍ、２Ｈ）、２．３３−１．６９（ｍ、７Ｈ）、０．８３（ｓ、６Ｈ）。

【０１７５】 （実施例３７） （３−（２−フェニルオキシフェニル）プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍ
ｋ） （工程Ａ）３−（２−フェニルオキシフェニル）プロピオン酸。３−（２−ヒ
ドロキシオキシフェニル）プロピオン酸（０．５７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、臭化
フェニル（０．４ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）、およびＫ₂ＣＯ₃（２．５ｇ）のア
セトン（１０ｍｌ）中の混合物を、室温で２日間攪拌した。この混合物を１：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５：１
次いで４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（２−フェニルオキシ
フェニル）プロピオン酸フェニル（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７７％）を
得た。

【０１７６】 ３−（２−フェニルオキシフェニル）プロピオン酸フェニル（０．４５ｇ、１
．３０ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の
混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ約２に中和し、そしてＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナト
リウムで乾草し、そして減圧下で濃縮して、３−（２−フェニルオキシフェニル
）プロピオン酸を油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に
使用した。

【０１７７】 （工程Ｂ）３−（２−フェニルオキシフェニル）プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓ
ｐ−ｆｍｋ。表題化合物を実施例３６および１に記載される手順と同様の手順で
上記で合成された粗３−（２−フェニルオキシフェニル）プロピオン酸から調製
した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．６２−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７
．４７−６．８５（ｍ、９Ｈ）、５．３６−５．０４（ｍ、４Ｈ）、４．６３−
４．０２（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）。

【０１７８】 （実施例３８） （３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓ
ｐ−ｆｍｋ） ＨＢｒの３０％酢酸溶液（２ｍｌ）中の３−（２−フェニルオキシフェニル）
プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ（３０ｍｇ、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏ
ｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣に１：
１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを添加した。溶媒をエバポレーションすることにより、
表題化合物を褐色固体（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６２％）として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ７．４５−６．７４（ｍ、４Ｈ）、５．０３
−４．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０３−２．７３（ｍ、６Ｈ）、０．９７−０．８
７（ｍ、６Ｈ）。

【０１７９】 （実施例３９） （３−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、３−フルオロベンジルアル
コールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．６４（ｍ、１Ｈ）
、７、９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、５．
２５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（
ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｍ、６
Ｈ）。

【０１８０】 （実施例４０） （２−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、２−フルオロベンジルアル
コールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．３６（Ｍ、２Ｈ）、
７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３
４（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ
、１Ｈ）、０．９１（ｍ、６Ｈ）。

【０１８１】 （実施例４１） （３−メチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例１に記載のように、３−メチルベンジルアルコ
ールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５２（ｍ、１Ｈ）、７
．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、５．２５
（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、
１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）
、０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【０１８２】 （実施例４２） （２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆ
ｍｋ） 表題化合物を、５段階で実施例２に記載のように、２−クロロ−４−フルオロ
ベンジルアルコールから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６３（ｍ、
１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）
、４．０２（ｂｓ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１
．９０（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｍ、６Ｈ）。

【０１８３】 （実施例４３） （２−ナフタレンメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を５段階で実施例２に記載のように、２−ナフタレンメタノールか
ら調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．４６
（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、
２Ｈ）、４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）
、２．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）。

【０１８４】 （実施例４４） （ｐ−トルエンスルホニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） （工程Ａ）ｐ−トルエンスルホニル−Ｖａｌ。表題化合物を実施例１工程Ｂに
記載の手順と同様の手順で、バリンおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドから
収率１３％で調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．９０（ｄ、Ｊ＝９
．３、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１
、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ
）、０．８２−０．７６（ｍ、６Ｈ）。

【０１８５】 （工程Ｂ）５−フルオロ−３−［ｐ−トルエンスルホニル−バリンアミド］−
４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル表題化合物を実施例１工程Ｃに記載
の手順と同様の手順で収率１３％で調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．
７３（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、６．７２
−６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−３．８
１（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２
．４３、２．４１（２ｓ、３Ｈ）．２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４５、１．４３
（２ｓ、９Ｈ）、０．８８−０．７９（ｍ、６Ｈ）。

【０１８６】 （工程Ｃ）ｐ−トルエンスルホニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ｆｍｋ
。表題化合物を実施例１工程Ｄに記載の手順と同様の手順で収率９２％で調製し
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．９３（
ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．８、１
Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、５．２６−４．６１（ｍ、３Ｈ）、
３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１１
（ｍ、１Ｈ）、２．４３、２．４１（２ｓ、３Ｈ）、１．４５、１．４２（２ｓ
、９Ｈ）、０．８７−０．８１（ｍ、６Ｈ）。

【０１８７】 （工程Ｄ）ｐ−トルエンスルホニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ。表題化合物を
実施例１工程Ｅに記載の手順と同様の手順で収率３１％で調製した。¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．５３−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｓ
、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４、２
Ｈ）、５．０２−４．２８（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２
．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．７４（ｍ、６Ｈ）
。

【０１８８】 （実施例４５） （ｐ−トルエンスルホニル−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ） 表題化合物を実施例１に記載の手順と同様の手順で、３段階でｐ−トルエンス
ルホニル−Ｐｈｅおよび３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸
ｔ−ブチルから調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７．６１（ｄ、Ｊ＝６．
９、２Ｈ）、７．２９−７．１３（ｍ、７Ｈ）、４．５６−３．９４（ｍ、４Ｈ
）、３．０１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（Ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．
３７（ｍ、２Ｈ）。

【０１８９】 （実施例４６） （酵素活性） カスパーゼ−３のインヒビターとしての２−クロロベンジルオキシカルボニル
−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋの活性を、蛍光定量酵素アッセイにおいて測定した。
酵素活性を、蛍光原脱離基に連結した合成ペプチド基質を使用して測定した。そ
の酵素による合成基質の切断は、分光蛍光計または蛍光測定マイクロタイタープ
レートリーダーにおいて読まれる蛍光シグナルを生じる。

【０１９０】 ３０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１２の濃度の試験化合物を、酵素アッセイにおい
て試験した。酵素反応を、２ｎｇのｒＣａｓｐａｓｅ３（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ
、ａ Ｂｅｃｔｏｎ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ
、ＣＡから購入）、種々の濃度の試験化合物、１０μＭのカスパーゼ３基質Ａｃ
−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（配列番号３）（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ． Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡから購入）、
およびカスパーゼ緩衝液（２０ｍＭ ＰＩＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０
ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＣＨＡＰＳおよび１０％ショ糖、ｐ
Ｈ７．２）の総容量１００μｌの存在下で行った。酵素反応を、９６−ウェルプ
レートで行い、そして３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、このプレ
ートを、３５５ｎｍの励起フィルター／４６０ｎｍの発光フィルターを使用して
、蛍光プレートリーダー（ＥＧ＆Ｇ ＷＡＬＬＡＧ １４２０−００２）で読み
取った。このデータをＧｒａｐｈＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析した。
他のインヒビターを、同じ手順を用いて試験し、そしてその結果を表ＩＩに要約
した。 （表ＩＩ：カスパーゼ３インヒビターとしてのジペプチドの活性）

【０１９１】

【表２】 表ＩＩに示されるように、これらのジペプチドは、有効なカスパーゼ３のイン
ヒビターである。

【０１９２】 今や本発明を完全に記載してきたが、当業者は、本発明が、本発明の範囲また
はその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方物および他のパラメ
ーターの広範かつ等価な範囲内で実施され得ることを理解する。本明細書におい
て引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、本明細書においてその全体
が参考として充分援用される。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/18 1/18 3/10 3/10 7/00 7/00 7/06 7/06 7/08 7/08 9/04 9/04 9/10 9/10 13/10 13/10 13/12 13/12 15/08 15/08 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 25/00 25/00 25/02 25/02 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 25/32 25/32 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/02 37/02 39/02 39/02 43/00 １０１ 43/00 １０１ １０５ １０５ １０７ １０７ １１１ １１１ １２１ １２１ １２３ １２３ Ｃ１２Ｎ 1/16 Ｚ Ｃ１２Ｎ 1/16 9/99 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ワン， ヤン アメリカ合衆国 テキサス 78750， オ ースティン， バルコーンズ クラブ ド ライブ 2514 9218 (72)発明者 ミルズ， ゴードン ビー． アメリカ合衆国 テキサス 77005， ヒ ューストン， アムハースト ストリート 4124 (72)発明者 グリーン， ダグラス アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130， サン ディエゴ， タインボーン サー クル 4153 Ｆターム(参考） 4B065 AA72X AA88X AA90X AA93X BB19 CA43 CA44 CA47 4C084 AA02 AA03 AA07 AA27 BA01 BA14 BA23 BA32 CA59 DC32 MA28 MA31 MA52 MA56 MA57 MA66 NA14 NA15 ZA011 ZA021 ZA081 ZA151 ZA161 ZA181 ZA201 ZA221 ZA331 ZA361 ZA511 ZA551 ZA661 ZA671 ZA681 ZA711 ZA751 ZA811 ZA891 ZA921 ZB021 ZB071 ZB111 ZB151 ZB211 ZB221 ZB222 ZB261 ZB331 ZB351 ZC201 ZC202 ZC351 ZC371 ZC391 ZC412 ZC511 ZC521 ZC551 ZC751 4H045 AA10 AA30 BA10 BA51 BA70 DA56 EA20 EA21 EA22 EA28

Claims (83)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に受容可
   能な塩もしくはプロドラッグであって： 【化１】 ここで： Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｒ₃は、アルキル基、飽和炭素環式基、部分的に飽和な炭素環式基、アリール
   基、飽和複素環式基、部分的に飽和な複素環式基、またはヘテロアリール基であ
   って、ここで、該基は必要に応じて置換されており； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₄、または（ＣＲ₄Ｒ₅）_nであり、ここで、Ｒ₄およびＲ₅は
   、各場合において、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立
   して選択され、そしてｎは、０、１、２、または３であるか；あるいは Ｘは、ＮＲ₄であり、そしてＲ₃およびＲ₄は、それらが結合している窒素原子
   と一緒になって、飽和複素環式基、部分的に飽和な複素環式基、またはヘテロア
   リール基を形成し、ここで、該基は必要に応じて置換されているか；あるいは Ｘは、ＣＲ₄Ｒ₅であり、そしてＲ₃およびＲ₄は、それらが結合している炭素原
   子と一緒になって、飽和炭素環式基、部分的に飽和な炭素環式基、アリール基、
   飽和複素環式基、部分的に飽和な複素環式基、または酸素含有ヘテロアリール基
   を形成し、ここで、該基は必要に応じて置換されており；そして Ｙは、天然または非天然のアミノ酸の残基であり； ただし、ＸがＯである場合、Ｒ₃は無置換ベンジルでもｔ−ブチルでもなく；そ
   して、ＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₃は水素ではないという条件である、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が水素、メチル、エチル、またはアセトキシメチルであ
   る、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラ
   ッグ。
3. 【請求項３】 Ｒ₂が水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリー
   ルアシルオキシメチル、アリールオキシメチル、ホスフィニルオキシメチル、ま
   たはアミノメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能
   な塩もしくはプロドラッグ。
4. 【請求項４】 Ｙがバリン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニル
   アラニン、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ酪酸、フェニルグリシン、また
   はシクロヘキシルグリシンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に
   受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩も
   しくはプロドラッグであって、ここで： Ｒ₃は、必要に応じて置換されたアルキル、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、飽和複
   素環式、部分的に飽和な複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり；そ
   して Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₄、または（ＣＲ₄Ｒ₅）_nであり、ここで、Ｒ₄およびＲ₅は
   、独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、そしてｎは、０、
   １、２、または３である、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
6. 【請求項６】 ＸがＯ、ＮＨ、またはＣＨ₂である、請求項１に記載の化合
   物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
7. 【請求項７】 Ｒ₃が直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-6アルキルである、請求項
   １に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩も
   しくはプロドラッグであって、ここで、Ｒ₃は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ
   ゲン、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、飽和もしくは不飽和な複素環式基、アリール、
   またはヘテロアリールによって必要に応じて置換された、直鎖状もしくは分枝状
   のＣ_1-6アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロ
   ドラッグ。
9. 【請求項９】 Ｒ₃が必要に応じて置換されたベンジルである、請求項１に
   記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 Ｒ₃が必要に応じて置換されたピリジルメチルである、請
    求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
11. 【請求項１１】 Ｒ₃−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−が抗酸化基である、請求項１に記載
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
12. 【請求項１２】 前記抗酸化基が以下： 【化２】 である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグ。
13. 【請求項１３】 前記化合物が以下： 【化３】 である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグ。
14. 【請求項１４】 Ｒ₃−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−が蛍光性の基である、請求項１に記
    載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
15. 【請求項１５】 前記蛍光性の基が以下： 【化４】 である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグ。
16. 【請求項１６】 前記化合物が以下： 【化５】 からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩もしくはプロドラッグ。
17. 【請求項１７】 以下の式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に受容可
    能な塩もしくはプロドラッグであって： 【化６】 ここで： Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₄、または（ＣＲ₄Ｒ₅）_nであり、ここで、Ｒ₄およびＲ₅は
    、各場合において、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立
    して選択され、そしてｎは、０、１、２、または３であり； Ｙは、天然または非天然のアミノ酸の残基であり； Ａは、ＣＲ₆または窒素であり； Ｂは、ＣＲ₇または窒素であり； Ｃは、ＣＲ₈または窒素であり； Ｄは、ＣＲ₉または窒素であり； Ｅは、ＣＲ₁₀または窒素であり；ただし、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥのうちの
    ３つ以下は窒素であり；そしてＲ₆−Ｒ₁₀は、独立して、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆
    ハロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
    ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（Ｃ₁−Ｃ₆
    ）アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール（
    Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ
    、Ｃ₁−Ｃ₆アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ
    キシ、アルキルチオ、またはカルボキシであるか；あるいは Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₇およびＲ₈、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₉およびＲ₁₀のうちの１つは、
    それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下からなる群より選択される
    炭素環式または複素環式を形成し：−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＦ₂Ｏ−、−（ＣＨ₂
    ）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂−、−
    ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ₁₃）
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₁₃）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
    ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
    ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；こ
    こで、Ｒ₁₃は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるという条件であり
    ； ただし、ＸがＯであり、ＡがＣＲ₆であり、ＢがＣＲ₇であり、ＣがＣＲ₈であり
    、ＤがＣＲ₉であり、そしてＥがＣＲ₁₀である場合、Ｒ₆−Ｒ₁₀のうちの少なくと
    も１つは水素ではないという条件である、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
18. 【請求項１８】 Ｒ₂が水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリ
    ールアシルオキシメチル、アリールオキシメチル、ホスフィニルオキシメチル、
    またはアミノメチルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩もしくはプロドラッグ。
19. 【請求項１９】 Ｒ₁が水素、メチル、エチル、またはアセトキシメチルで
    ある、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロ
    ドラッグ。
20. 【請求項２０】 Ｙがバリン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニ
    ルアラニン、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ酪酸、フェニルグリシン、ま
    たはシクロヘキシルグリシンである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学
    的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
21. 【請求項２１】 ＸがＯであり、ＡがＣＲ₆であり、ＢがＣＲ₇であり、Ｃが
    ＣＲ₈であり、ＤがＣＲ₉であり、そしてＥがＣＲ₁₀である、請求項１７に記載の
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
22. 【請求項２２】 ＸがＯであり、そしてＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥのうちの
    １つが窒素である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
    もしくはプロドラッグ。
23. 【請求項２３】 ＸがＣＨ₂であり、ＡがＣＲ₆であり、ＢがＣＲ₇であり、
    ＣがＣＲ₈であり、ＤがＣＲ₉であり、そしてＥがＣＲ₁₀である、請求項１７に記
    載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
24. 【請求項２４】 以下の式ＩＩＩを有する化合物、またはその薬学的に受容
    可能な塩もしくはプロドラッグであって： 【化７】 ここで： Ｒ₁は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素であり； Ｒ₂は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｒ₃は、アルキル基、飽和炭素環式基、部分的に飽和な炭素環式基、アリール
    基、飽和複素環式基、部分的に飽和な複素環式基、またはヘテロアリール基であ
    って、ここで、該基は必要に応じて置換されており；そして Ｙは、天然または非天然のアミノ酸の残基である、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
25. 【請求項２５】 Ｒ₁が水素、メチル、エチル、またはアセトキシメチルで
    ある、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロ
    ドラッグ。
26. 【請求項２６】 Ｒ₂が水素、フルオロメチル、アシルオキシメチル、アリ
    ールアシルオキシメチル、アリールオキシメチル、ホスフィニルオキシメチル、
    またはアミノメチルである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩もしくはプロドラッグ。
27. 【請求項２７】 Ｙがバリン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニ
    ルアラニン、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ酪酸、フェニルグリシン、ま
    たはシクロヘキシルグリシンである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学
    的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
28. 【請求項２８】 Ｒ₃が直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-6アルキルである、請求
    項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
29. 【請求項２９】 Ｒ₃は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ₄−Ｃ₇シ
    クロアルキル、飽和もしくは不飽和な複素環式基、アリール、またはヘテロアリ
    ールによって必要に応じて置換された、直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-6アルキル
    である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグ。
30. 【請求項３０】 Ｒ₃がメチルフェニルまたはジメチルアミノナフチルであ
    る、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロド
    ラッグ。
31. 【請求項３１】 以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物
    またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ： ２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 フェネトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 シクロヘキシルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 メトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 エトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 イソプロピルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 フェニルアセチル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，５−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−エチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−ブロモベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 シクロペンチルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ
    、 ３−フェニルプロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ベンジルアミノカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−フェニルプロピルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，４−ジフルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３，４−ジフルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−モルホリンカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ４−ピリジルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−ピリジルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２，６−ジクロロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＤＣＢ−メチ
    ルケトン、 イソブトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ベンジル−グルタリル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 グルタリル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−（２−フェニルオキシフェニル）プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ
    、 ３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ｖａｌ−Ａｓ
    ｐ−ｆｍｋ、 ３−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ３−メチルベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、 ２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍ
    ｋ、および ２−ナフチルメトキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ。
32. 【請求項３２】 請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な
    塩もしくはプロドラッグであって、該化合物が以下： ｐ−トルエンスルホニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ、および ｐ−トルエンスルホニル−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ｆｍｋ からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグ。
33. 【請求項３３】 請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬
    学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に受容可能なキャリアを
    含む、薬学的組成物。
34. 【請求項３４】 細胞または組織の細胞死を阻害する方法であって、該方法
    は、該細胞または組織を請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその
    薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量と接触させる工程を包含す
    る、方法。
35. 【請求項３５】 動物の中枢神経系もしくは末梢神経系、網膜ニューロン、
    心筋、または免疫系の細胞における細胞死を処置または改善する方法であって、
    該方法は、このような処置および改善を必要とする動物に、請求項１、１７、ま
    たは２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ
    の有効量を投与する工程を包含する、方法。
36. 【請求項３６】 請求項３５に記載の方法であって、ここで前記細胞死が、
    中枢神経系もしくは末梢神経系における細胞死であり、そして以下： （ａ）発作に起因する局所性虚血、および心停止に起因する全身性虚血からな
    る群より選択される、虚血および興奮毒性の状態； （ｂ）外傷性損傷； （ｃ）ウイルス感染； （ｄ）放射線誘発性神経細胞死； （ｅ）アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、多発性硬化症、筋萎
    縮性側索硬化症、および脊髄延髄萎縮症からなる群より選択される、神経変性疾
    患； （ｆ）脊髄損傷；または （ｇ）急性細菌性髄膜炎 の１つに起因する、方法。
37. 【請求項３７】 請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記細胞死が
    、中枢神経系または末梢神経系における細胞死であり、そして特定の遺伝子のト
    リヌクレオチド反復の伸張に起因する、方法。
38. 【請求項３８】 前記細胞死がハンティングトン病に起因する、請求項３５
    に記載の方法。
39. 【請求項３９】 請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記細胞死が
    、心筋組織における細胞死であって、そして心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症
    、または心臓のウイルス感染に起因する、方法。
40. 【請求項４０】 請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記細胞死が
    、網膜神経における細胞死であって、そして眼内圧の増加、加齢に伴う筋肉の退
    化、または色素性網膜炎に起因する、方法。
41. 【請求項４１】 請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記細胞死が
    、免疫系における細胞死であって、そして以下：後天性免疫不全症候群、重篤な
    複合免疫不全症候群、および放射線誘発免疫抑制からなる群より選択される免疫
    不全障害に起因する、方法。
42. 【請求項４２】 請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記細胞死が
    、以下：エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、およびＩ型糖尿病からなる群よ
    り選択される免疫不全障害に起因する、方法。
43. 【請求項４３】 前記細胞死がＩ型糖尿病に起因する、請求項４２に記載の
    方法。
44. 【請求項４４】 動物における多発性嚢胞腎疾患、腎アミロイドーシス、急
    性腎不全、シクロスポリンＡ誘発性の管状上皮細胞死、腎臓近位細管の低酸素誘
    発性壊死、ＨＩＶ誘発性腎症、もしくは貧血／赤血球生成を処置または予防する
    方法であって、該方法は、このような処置または予防を必要とする動物に請求項
    １、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは
    プロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
45. 【請求項４５】 正常な血液供給の喪失に起因する細胞死から哺乳動物の器
    官または組織を保護する方法であって、該方法は、該器官または組織を請求項１
    、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグの有効量と接触させる工程を包含する、方法。
46. 【請求項４６】 請求項４５に記載の方法であって、ここで、前記器官また
    は組織が、哺乳動物への移植の前に貯蔵培地中に存在する、方法。
47. 【請求項４７】 前記組織が胚黒質組織である、請求項４５に記載の方法。
48. 【請求項４８】 請求項４５に記載の方法であって、ここで、前記接触させ
    る工程が、前記化合物の前記器官もしくは組織への注入、または該器官もしくは
    組織を、該化合物を含む貯蔵培地中に浸す工程を包含する、方法。
49. 【請求項４９】 宿主に移植された後の、再灌流障害の影響に起因するかま
    たは宿主免疫細胞の影響に起因する、ドナーの器官または組織における細胞死を
    減少または予防する方法であって、該方法は、請求項１、１７、または２４に記
    載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を、
    このような減少または予防を必要とする該宿主に投与する工程を包含する、方法
    。
50. 【請求項５０】 インビトロ増殖手順において使用される、哺乳動物の精子
    および卵子の死を減少または予防する方法であって、該方法は、該精子または卵
    子を請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な
    塩もしくはプロドラッグの有効量と接触させる工程を包含する、方法。
51. 【請求項５１】 哺乳動物または酵母細胞株の寿命を延長する方法であって
    、該方法は、該細胞株を請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその
    薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法
    。
52. 【請求項５２】 請求項５１に記載の方法であって、ここで、前記接触させ
    る工程が、前記化合物を細胞増殖培地中に含む工程を包含する、方法。
53. 【請求項５３】 哺乳動物における脱毛症または毛髪の早期白髪化を処置ま
    たは改善する方法であって、該方法は、このような処置または改善を必要とする
    哺乳動物の該毛髪または毛包を、請求項１、１７、または２４に記載の化合物ま
    たはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含す
    る、方法。
54. 【請求項５４】 請求項５３に記載の方法であって、ここで、脱毛症が処置
    され、そして該脱毛症が男性型禿頭症、放射線、化学療法、または情動ストレス
    に起因する、方法。
55. 【請求項５５】 高レベル放射線、熱、または化学物質への曝露に起因する
    哺乳動物の皮膚損傷を処置または改善する方法であって、該方法は、このような
    処置または改善を必要とする哺乳動物の皮膚に、請求項１、１７、または２４に
    記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを適用する
    工程を包含する、方法。
56. 【請求項５６】 請求項５５に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    軟膏剤の一部として適用される、方法。
57. 【請求項５７】 請求項５５に記載の方法であって、ここで、前記皮膚損傷
    が太陽への急激な過剰曝露に起因し、そして前記処置が皮膚の水疱形成および剥
    脱を減少する、方法。
58. 【請求項５８】 動物におけるセプシスまたは複数器官不全を処置または改
    善する方法であって、該方法は、このような処置または改善を必要とする動物に
    、請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
    もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
59. 【請求項５９】 動物における肝炎を処置または改善する方法であって、こ
    のような処置または改善を必要とする動物に、請求項１、１７、または２４に記
    載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投
    与する工程を包含する、方法。
60. 【請求項６０】 動物における遺伝性チロシン血症１型を処置または改善す
    る方法であって、該方法は、このような処置または改善を必要とする動物に、請
    求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もし
    くはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
61. 【請求項６１】 動物における慢性アルコール摂取誘発性頬粘膜細胞死を処
    置または改善する方法であって、該方法は、このような処置または改善を必要と
    する動物に、請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受
    容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
62. 【請求項６２】 植物または花における細胞死を処置または改善する方法で
    あって、該方法は、このような処置または改善を必要とする植物または花に、請
    求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もし
    くはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
63. 【請求項６３】 動物における放射線または紫外線照射誘発性細胞死を処置
    または改善する方法であって、該方法は、このような処置または改善を必要とす
    る動物に、請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
64. 【請求項６４】 骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）における骨髄細胞のアポト
    ーシス死を処置または改善する方法であって、該方法は、このような処置または
    改善を必要とする動物に、請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはそ
    の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含す
    る、方法。
65. 【請求項６５】 急性膵炎におけるアポトーシス細胞死を処置または改善す
    る方法であって、該方法は、このような処置または改善を必要とする動物に、請
    求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もし
    くはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
66. 【請求項６６】 乾癬または炎症性腸疾患における炎症性応答を処置または
    予防する方法であって、該方法は、このような処置または予防を必要とする動物
    に、請求項１、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な
    塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
67. 【請求項６７】 火傷損傷後に器官アポトーシスを処置または改善する方法
    であって、該方法は、このような処置または改善を必要とする動物に、請求項１
    、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
68. 【請求項６８】 腸虚血再灌流後の小腸組織損傷を処置または改善する方法
    であって、該方法は、このような処置または改善を必要とする動物に、請求項１
    、１７、または２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプ
    ロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
69. 【請求項６９】 癌の化学療法または放射線治療から生じる、動物における
    口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、膀胱粘膜炎、直腸炎、骨髄細胞死、皮膚細胞死、また
    は脱毛症を処置、改善、または予防する方法であって、該方法は、このような処
    置、改善または予防を必要とする動物に、請求項１、１７、または２４に記載の
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与す
    る工程を包含する、方法。
70. 【請求項７０】 請求項６９に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、局所的にまたは経口的に投与される、方法。
71. 【請求項７１】 請求項７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、口腔粘膜炎の処置、改善、または予防のためのうがい薬の一部として処方され
    る、方法。
72. 【請求項７２】 請求項７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、徐放性口腔内舐剤の一部として処方される、方法。
73. 【請求項７３】 請求項７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、坐剤の一部として処方される、方法。
74. 【請求項７４】 請求項７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、ゲルの一部として処方される、方法。
75. 【請求項７５】 請求項７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、膀胱粘膜炎の処置、改善、または予防のための膀胱カテーテルを通して投与さ
    れる、方法。
76. 【請求項７６】 請求項７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、直腸炎の処置、改善、または予防のための浣腸の一部として投与される、方法
    。
77. 【請求項７７】 請求項７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、胃腸粘膜炎の処置、改善、または予防のための、胃腸表面をコーティングし得
    る経口処方物として処方される、方法。
78. 【請求項７８】 請求項６９に記載の方法であって、ここで、前記胃腸粘膜
    炎が、食道粘膜炎、胃粘膜炎、または腸粘膜炎である、方法。
79. 【請求項７９】 請求項６９に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、骨髄細胞死の処置、改善、または予防のためのインビボ注射によって投与され
    る、方法。
80. 【請求項８０】 請求項６９に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の一部として投与される、方
    法。
81. 【請求項８１】 請求項６９に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、前記動物における癌の化学療法または放射線治療の後に投与される、方法。
82. 【請求項８２】 請求項６９に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、前記動物における癌の化学療法または放射線治療の間に投与される、方法。
83. 【請求項８３】 請求項６９に記載の方法であって、ここで、前記化合物が
    、前記動物における癌の化学療法または放射線治療の前に投与される、方法。