JP2003138004A - ポリエチレングリコール部分を有するポリマーの実質上単分散である混合物を合成する方法 - Google Patents

ポリエチレングリコール部分を有するポリマーの実質上単分散である混合物を合成する方法

Info

Publication number
JP2003138004A
JP2003138004A JP2001315392A JP2001315392A JP2003138004A JP 2003138004 A JP2003138004 A JP 2003138004A JP 2001315392 A JP2001315392 A JP 2001315392A JP 2001315392 A JP2001315392 A JP 2001315392A JP 2003138004 A JP2003138004 A JP 2003138004A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
mixture
compound
compounds
polymers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001315392A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003138004A5 (ja
JP4463454B2 (ja
Inventor
Nnochiri N Ekwuribe
ヌノキリ・エヌ・エクウリベ
Christopher H Price
クリストファー・エイチ・プライス
Aslam M Ansari
アスラム・エム・アンサリ
Amy L Odenbaugh
エイミイ・エル・オーデンボウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nobex Corp
Original Assignee
Nobex Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nobex Corp filed Critical Nobex Corp
Publication of JP2003138004A publication Critical patent/JP2003138004A/ja
Publication of JP2003138004A5 publication Critical patent/JP2003138004A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4463454B2 publication Critical patent/JP4463454B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 より有効で、好ましくない反応条件を必要と
しない、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ及び／又はＰＥＧ部分含有ポ
リマーの新規の合成ルートを提供すること。 【解決手段】 ポリエチレングリコール分を含むポリマ
ーの実質上単分散混合物の合成法は、Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n
−Ｏ-Ｘ+[式中、Ｒ1は、Ｈ又は親油基であり、ｎは、１
〜２５であり、Ｘ+は、陽イオンである]の構造を有する
化合物の実質上単分散混合物と、Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−Ｏ
Ｍｓ [式中、Ｒ2は、Ｈ又は親油基であり、ｍは、１〜
２５である]の構造を有する化合物の実質上単分散混合
物とを、ポリエチレングリコール分を含み、Ｒ2（ＯＣ2
Ｈ4）m+n−ＯＲ1の構造を有するポリマーの実質上単分
散混合物を生じるのに十分な条件下で反応させることを
含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリマー化合物の
合成法、特に、ポリエチレングリコール部分を含むポリ
マー化合物を合成する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、
可塑剤、柔軟剤、保湿剤、軟膏、艶出し剤、ペーパーコ
ーティング、離型剤、化粧品及び医薬品用のベース、溶
剤、結合剤、金属及びゴム加工剤、食品添加物及び動物
飼料用添加物を含む多種多様の用途に（これらに限定さ
れないが）使用される。医薬品用途における、ＰＥＧの
特定の使用は、例えばＰＥＧ−薬剤結合物（drug conju
gate）の製造、新生児呼吸困難症候群の治療、機能性及
び／又は慢性便秘症の治療、小児の大便失禁の治療及び
胃腸病の診断及び治療を含む。
【０００３】ＰＥＧは、典型的には、エチレンオキシド
を塩基触媒により開環重合させて製造する。反応は、触
媒として水酸化カリウムを用いて、エチレングリコール
にエチレンオキシドを添加することにより開始される。
この工程は、所定の分子量範囲内の分子量を有するポリ
エチレングリコールポリマーの多分散混合物を生じる。
例えば、Sigma-Aldrich of Milwaukee,Wisconsinが販売
するＰＥＧ製品は、多分散混合物、例えば、ＰＥＧ４０
０（Ｍn３８０〜４２０）；ＰＥＧ１０００（Ｍn９５０
〜１０５０）；ＰＥＧ１５００（Ｍn１４００〜１６０
０）及びＰＥＧ２０００（Ｍn１９００〜２２００）で
提供される。
【０００４】J.Milton Harris,Laboratory Synthesis o
f Polyethylene Glycol Derivatives,25(3) Rev.Macrom
ol.Chem.Phys.325〜373(1985)では、ＰＥＧのモノメチ
ルエーテル（メチル末端ＰＥＧ又はｍＰＥＧとしても公
知である）の合成について論議されている。この参照文
は、ｍＰＥＧが、メトキシ末端基をもたないＰＥＧを重
大な量（サイズ排除クロマトグラフィーから、ほぼ２５
％）で含有することを述べている。このＰＥＧ「不純
物」は、重合過程に存在する水から生じ得る。塩基性条
件下では、水酸化物が生成され、これは、エチレンオキ
シドモノマーと反応して、ＰＥＧを生じる。水酸化物開
始ＰＥＧ鎖は、両端で成長し得るが、他方、メトキシド
開始鎖は、一端のみで成長し得るので、生じた混合物
は、ＰＥＧの場合に比較して、より広い分子量分布を有
する。
【０００５】これらのＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧの多分
散混合物は、幾つかの用途に有用であるが、ポリマーの
物理的特性は、ポリマーの長さにより変化し得る。従っ
て、多分散混合物は、特定の物理的特性を要するある種
の用途には好適とはいえない。更に、市販のＰＥＧ及び
ｍＰＥＧの不均質性は、分光学的分析、物理化学的特徴
づけ及び薬物動態学分析を複雑にし得る。結果として、
ＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧの単分散混合物を提供するの
が好ましい。
【０００６】ＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧポリマーの単分
散混合物は、種々の有機合成ルートにより提供され得
る。例えば、Yiyan Chen & Gregory L.Baker,Synthesis
and Properties of ABA Amphiphiles,64J.Org.Chem.68
70〜6873(1999)では、次の図式が提案されている：
【化１】
【０００７】この合成ルートは、好ましくない反応条
件、例えば、ＰＥＧポリマーを実際に分解し得る高温の
使用に加えて、必要とされる段階の数のために、不都合
といえる。更に、出発物質が常に反応混合物中に存在し
得るので、生成物を精製するのが困難なこともある。
【０００８】Gerard Coudert et al,.A Novel,Unequivo
cal Synthesis of Polyethlene Glycols,Synthetic Com
munications,16(1):19〜26(1986)では、次の合成ルート
が、提案されている：
【化２】
【０００９】この合成ルートは、ｍＰＥＧをもたらさな
い好ましくない反応条件のために、不都合といえる。
【００１０】結果として、より有効で、また、そのよう
な好ましくない反応条件を必要としない、ＰＥＧ、ｍＰ
ＥＧ及び／又はＰＥＧ部分含有ポリマーを合成するため
の新規ルートを提供することが望ましい。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、より
有効で、また、前記のような好ましくない反応条件を必
要としない、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ及び／又はＰＥＧ部分含
有ポリマーを合成するための新規ルートを提供すること
である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の態様により、ポ
リエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分
散混合物を合成する方法は、式Ｉ： Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ） [式中、Ｒ1は、Ｈ又は親油基であり、ｎは、１〜２５で
あり、Ｘ+は、陽イオンである]の構造を有する化合物の
実質上単分散混合物と、式II： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＭｓ （II） [式中、Ｒ2は、Ｈ又は親油基であり、ｍは、１〜２５で
ある]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物と
を、ポリエチレングリコール部分を含み、式III： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （III） の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じる
のに十分な条件下で、反応させることを含む。
【００１３】本発明の態様による方法は、ＰＥＧの実質
上単分散混合物、ｍＰＥＧの実質上単分散混合物及び／
又はＰＥＧ部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を
合成する、より有効なルートを提供することができる。
本発明の方法では、ＰＥＧポリマーを合成する慣用法に
比較して、段階の数及び／又は全合成時間がより少な
い。本発明の方法は、慣用法で使用されるよりも穏やか
な反応条件を使用することもできる。
【００１４】本発明を、ここに記載の好ましい態様に関
して記載するつもりである。しかしながら、これらの態
様は、本発明の説明を目的とし、クレームにより定義さ
れた本発明の範囲を限定するものではないことを、認識
すべきである。
【００１５】ここで使用されるように、用語「非多分
散」は、Sigma-Aldrich of Milwaukee,Wisconsinにより
販売のＰＥＧ生成物の多分散混合物、例えば、ＰＥＧ４
００（Ｍn３８０〜４２０）；ＰＥＧ１０００（Ｍn９５
０〜１０５０）；ＰＥＧ１５００（Ｍn１４００〜１６
００）及びＰＥＧ２０００（Ｍn１９００〜２２００）
と対照的な分散性を有する化合物の混合物を記述するの
に使用される。
【００１６】ここで使用されるように、用語「実質上単
分散」は、混合物中の少なくとも約９５％の化合物が、
同じ分子量を有する化合物の混合物を記述するのに使用
される。
【００１７】ここで使用されるように、用語「単分散」
は、混合物中のほぼ１００％の化合物が同じ分子量を有
する化合物の混合物を記述するのに使用される。
【００１８】ここで使用されるように、用語「重量平均
分子量」は、混合物中の各分子の分子質量に混合物中の
所定の分子の重量フラクション（weight fraction）を
かけた積の合計として定義される。「重量平均分子量」
は、記号Ｍwで表される。
【００１９】ここで使用されるように、用語「数平均分
子量」は、混合物の全重量を混合物中の分子の数で割っ
たものとして定義され、記号Ｍnで表される。
【００２０】ここで使用されるように、用語「ＰＥＧ」
は、直鎖又は分枝鎖のポリエチレングリコールポリマー
とみなされ、ポリエチレングリコールのモノメチルエー
テル（ｍＰＥＧ）を含む。用語「ＰＥＧサブユニット」
及びポリエチレングリコールサブユニットは、単一ポリ
エチレングリコール単位、即ち−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）−を
表す。
【００２１】ここで使用されるように、用語「親油性」
は、脂質への溶解性及び／又は浸透性を意味し、生物膜
との相互作用及び／又は生物膜を通過することを意味す
る。用語「親油基」又は「親油」は、親油性である基及
び／又は他の化学的要素に結合している場合には、その
ような化学的要素の親油度を増加させる基を意味する。
親油基の例は、アルキル、脂肪酸、脂肪酸のエステル、
コレステリル、アダマンチル等々を含むが、これらに限
定されるものではない。
【００２２】ここで使用されるように、用語「低級アル
キル」は、炭素原子１〜５個を有する置換又は非置換ア
ルキル基を表す。
【００２３】ここで使用されるように、用語「高級アル
キル」は、炭素原子６個以上を有する置換又は非置換ア
ルキル基を表す。
【００２４】本発明の態様により、ポリエチレングリコ
ール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物は、反応
１：
【化３】 で図示されるようにして提供される。
【００２５】Ｒ1は、Ｈ又は親油基である。Ｒ1は、有利
に、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪
酸基、脂肪酸基のエステル、コレステリル又はアダマン
チルである。Ｒ1は、更に有利に、Ｈ、低級アルキル又
は芳香族基である。Ｒ1は、最も有利に、Ｈ、メチル又
はベンジルである。
【００２６】ｎの値は、１〜２５である。有利には、ｎ
は１〜６である。
【００２７】Ｘ+は、陽イオンである。有利には、Ｘ
+は、強塩基のような化合物中の任意の陽イオンであ
り、これはＰＥＧのヒドロキシル基をイオン化できる。
陽イオンの例は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、
リチウムイオン、セシウムイオン及びタリウムイオンを
含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】Ｒ2は、Ｈ又は親油基である。Ｒ2は、有利
に、分枝又は線状アルキル、アリールアルキル、芳香族
基、脂肪酸基又は脂肪酸基のエステルである。Ｒ2は、
更に有利に、低級アルキル、ベンジル、炭素原子１〜２
４個を有する脂肪酸基又は炭素原子１〜２４個を有する
脂肪酸基のエステルである。Ｒ2は、最も有利に、メチ
ル、炭素原子１〜１８個を有する脂肪酸基又は炭素原子
１〜１８個を有する脂肪酸基のエチルエステルである。
【００２９】ｍの値は、１〜２５である。有利には、ｍ
は１〜６である。
【００３０】Ｍは、メシラート基（即ち、ＣＨ3Ｓ
（Ｏ2）−）である。
【００３１】反応１で説明されるように、式Ｉの構造を
有する化合物の混合物は、式IIの構造を有する化合物の
混合物と反応して、ポリエチレングリコール部分を含
み、式IIIの構造を有するポリマーの混合物を生じる。
式Ｉの構造を有する化合物の混合物は、実質上単分散混
合物である。有利には、式Ｉの化合物の混合物中の少な
くとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子
量を有し、更に有利には、式Ｉの化合物の混合物は単分
散混合物である。式IIの化合物の混合物は、実質上単分
散混合物である。有利には、式IIの化合物の混合物中の
少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ
分子量を有し、更に有利には、式IIの化合物の混合物は
単分散混合物である。式IIIの化合物の混合物は、実質
上単分散混合物である。有利には、式IIIの化合物の混
合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合
物が同じ分子量を有する。更に有利には、式IIIの化合
物の混合物は単分散混合物である。
【００３２】反応１は、有利には、約０℃〜４０℃、更
に有利には、約１５℃〜約３５℃で実施され、最も有利
には、室温（ほぼ２５℃）で実施される。
【００３３】反応１は、当業者に理解されるように、種
々の時間にわたり実施することができる。反応１は、有
利には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約
２．４時間又は８時間までの間、実施される。
【００３４】反応１は、有利には、中性溶媒、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル
ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼ
ン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、テ
トラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、１，２
−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン又はこれらの混合物中で実施されるが、中性溶
媒はこれに限定されない。溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ又は
トルエンであるのが更に有利である。
【００３５】式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモル
比は、有利には、約１：１より大である。更に有利に
は、モル比は、少なくとも約２：１である。式Ｉの化合
物を過剰に供給することにより、式IIの化合物は、確実
に、実質的に全て反応することができ、このことは、後
に記載されるように、式IIIの化合物の回収を促進する
ことができる。
【００３６】式Ｉの化合物は有利には反応２：
【化４】 に示されるようにして製造される。
【００３７】Ｒ1及びＸ+は、前記のものを表し、式IVの
化合物の混合物は、実質上単分散であり、有利には、式
IVの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又
は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、
式IVの化合物の混合物は単分散混合物である。
【００３８】式IVの化合物のＰＥＧ部分のヒドロキシル
基をイオン化できる種々の化合物は、当業者に公知であ
ろう。ヒドロキシル基をイオン化できる化合物は、有利
には強塩基である。さらに有利には、ヒドロキシル基を
イオン化できる化合物は、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）及びリチウムジイ
ソプロピルアミンからなる群から選択される。ヒドロキ
シル基をイオン化できる化合物は、更に有利には、水素
化ナトリウムである。
【００３９】式IVの化合物のＰＥＧ部分のヒドロキシル
基をイオン化し得る化合物の、式IVの化合物に対するモ
ル比は、有利に、少なくとも約１：１、更に有利に少な
くとも２：１である。ヒドロキシル基をイオン化し得る
化合物を過剰に供給することにより、式IVの化合物の実
質的に全てが反応して、確実に、式Ｉの化合物を生じ
る。従って、反応生成物の混合物中に式IVの化合物及び
式Ｉの化合物の両方が存在する場合に起こり得る、分離
の困難さを回避することができる。
【００４０】反応２は、有利に約０℃〜約４０℃、更に
有利に約０℃〜約３５℃、最も有利に約０℃〜室温（ほ
ぼ２５℃）で実施する。
【００４１】反応２は、当業者に理解されるように、種
々の時間に渡り実施することができる。反応２は、有利
には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．
４時間又は８時間までの間、実施する。
【００４２】反応２は、有利には、中性溶媒、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル
ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼ
ン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロナフタレ
ン、デカヒドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼ
ン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はこれ
らの混合物中で実施されるが、中性溶媒はこれに限定さ
れない。溶媒は、ＤＭＦ、ジクロロメタン又はトルエン
であるのが更に有利である。
【００４３】式IIの化合物は、有利には、反応３：
【化５】 で図示されるように製造されるのが有利である。
【００４４】Ｒ2及びＭｓは、前記のものを表し、式Vの
化合物は、式Vの化合物の実質上単分散混合物として存
在する。有利には、式Vの化合物の混合物中の少なくと
も９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を
有し、更に有利には、式Vの化合物の混合物は単分散混
合物である。
【００４５】Ｑは、ハロゲン化物、有利に塩化物又はフ
ッ化物である。
【００４６】ＣＨ3Ｓ（Ｏ2）Ｑは、ハロゲン化メタンス
ルホニルである。ハロゲン化メタンスルホニルは、有利
に、メタンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルフ
ルオリドである。更に有利には、ハロゲン化メタンスル
ホニルは、メタンスルホニルクロリドである。
【００４７】ハロゲン化メタンスルホニルの式Vの化合
物に対するモル比は、有利に、約１：１より大きく、更
に有利に少なくとも約２：１である。ハロゲン化メタン
スルホニルを過剰に供給することにより、式Vの化合物
の実質的に全てが反応して、確実に式IIの化合物を生じ
る。従って、反応生成物の混合物中に式Vの化合物及び
式IIの化合物の両方が存在する場合に起こり得る、分離
の困難さを回避することができる。
【００４８】反応３は、有利に約−１０℃〜約４０℃、
更に有利に約０℃〜約３５℃、最も有利に約０℃〜室温
（ほぼ２５℃）で実施する。
【００４９】反応３は、当業者に理解されるように、種
々の時間に渡り実施することができる。反応３は、有利
には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．
４時間又は８時間までの間にわたり、実施する。
【００５０】反応３は、有利には脂肪族アミンの存在下
に実施し、脂肪族アミンは、モノメチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、モノイソプロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、モノ−ｎ−ブチルアミン、
ジ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、モノ
シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はこ
れらの混合物を含むが、これらに限定されるものではな
い。更に有利には、脂肪族アミンは、第三アミン、例え
ばトリエチルアミンである。
【００５１】当業者に理解されるように、式Vの化合物
の種々の実質上単分散混合物が市販されている。例え
ば、Ｒ2がＨ又はメチルである場合、式Vの化合物は、Ｐ
ＥＧ又はｍＰＥＧであり、これらは、それぞれ、Aldric
h of Milwaukee,Wisconsin;Fluka of Switzerland,and/
or TCl America of Portland,Oregonから市販されてい
る。
【００５２】Ｒ2が親油基、例えば高級アルキル、脂肪
酸、脂肪酸のエステル、コレステリル又はアダマンチル
である場合、式Vの化合物は、当業者に理解される種々
の方法により製造することができる。式Vの化合物は、
有利に、以下のようにして製造される：
【化６】
【化７】
【００５３】Ｒ2は親油基、有利に高級アルキル、脂肪
酸エステル、コレステリル又はアダマンチル、更に有利
に脂肪酸の低級アルキルエステル、最も有利に炭素原子
１〜１８個を有する脂肪酸のエチルエステルである。
【００５４】Ｒ3はＨ、ベンジル、トリチル、テトラヒ
ドロピラン又は当業者に理解される他のアルコール保護
基である。
【００５５】Ｘ2 +は、Ｘ+について前記した陽イオンで
ある。
【００５６】ｍの値は、前記のものを表す。
【００５７】反応４に関しては、式VIの化合物の混合物
は、反応１について前記したものと同様の反応条件下
で、式VIIの化合物の混合物と反応する。式VIの化合物
の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式
VIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又
は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利に
は、式VIの化合物の混合物は単分散混合物である。式VI
Iの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有
利には、式VIIの化合物の混合物中の少なくとも９６、
９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。
更に有利には、式VIIの化合物の混合物は、単分散混合
物である。
【００５８】反応５に関しては、当業者に公知の種々の
方法により、式VIIIの化合物は、加水分解されて、Ｒ3
基をアルコールに変換することができる。Ｒ3がベンジ
ル又はトリチルの場合は、当業者に公知のパラジウム−
木炭触媒の存在下にＨ2を利用して、加水分解が有利に
実施される。Ｒ3がＨの場合は、当然、反応５は不必要
である。
【００５９】式VIの化合物は、市販されているか又は反
応３に関して前記したようにして製造することができ
る。式VIIの化合物は、反応２に関して前記したように
して製造することができる。
【００６０】ＰＥＧ部分を含み、前記式IIIの構造を有
するポリマーの実質上単分散混合物は、更に、ＰＥＧ部
分を含む他の実質上単分散ポリマーと反応し、ＰＥＧ鎖
を伸ばすことができる。例えば、次の図式：
【化８】
【化９】 を使用することができる。
【００６１】Ｍｓ、ｍ及びｎは、反応１に関して記載の
ものである。ｐは、ｎ及びｍと同様のものを表し、Ｘ2 +
は、反応１に関して記載したＸ+と同様のものを表す。
Ｑは、反応３に関して記載のものを表す。Ｒ2は、反応
１に関し記載したものであり、有利に低級アルキルであ
る。Ｒ1は、Ｈである。反応６は、有利には、反応３に
関する前記の方法と同様の方法で実施する。反応７は、
有利に、反応１に関して記載したものと同様の方法で実
施する。有利には、式IIIの化合物の混合物中の少なく
とも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量
を有する。更に有利には、式IIIの化合物の混合物は単
分散混合物である。式Xの化合物の混合物は、実質上単
分散混合物である。有利には、式Xの化合物の混合物中
の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同
じ分子量を有する。更に有利には、式Xの化合物の混合
物は、単分散混合物である。
【００６２】本発明の態様は、図１の図式により示さ
れ、今から説明する。ポリエチレングリコール含有オリ
ゴマーの実質上単分散混合物の合成は、ポリエチレング
リコールの実質上単分散混合物のモノベンジルエーテル
（XII）の製造により開始される。Cloudert et al（Syn
thetic Communications,16(1):19〜26(1986)）により記
載されるように、市販のポリエチレングリコールの実質
上単分散混合物の過剰量を、水酸化ナトリウムの存在下
に塩化ベンジルと反応させる。次いで、ＮａＨを添加し
て、XIIのナトリウム塩を製造し、このナトリウム塩
は、ヒドロキシアルカン酸のエステルから合成されたメ
シラート（XIII）と反応させることができる。メシラー
トの置換生成物（XIV）は、接触水素添加により脱ベン
ジル化して、アルコール（XV）を生じる。このアルコー
ルのメシラート（XVI）は、メタンスルホニルクロリド
の添加により製造でき、ポリエチレングリコール誘導体
の実質上単分散混合物のモノメチルエーテルのナトリウ
ム塩との反応における求電子剤として使用され、この反
応により、オリゴマーのポリエチレングリコールの部分
が所望の長さにまで伸ばされて、延伸エステル（XVII）
が得られる。エステルは、加水分解されて水性塩基中で
酸（XVIII）になり、カルボジイミド及びＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドとの反応により活性化エステル（XI
X）に変換される。図１に図示されるオリゴマーは、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドを使用して活性化される
が、本発明のオリゴマーを活性化するために、種々の他
の試薬を使用できることは、推察可能である。これらの
試薬は、活性クロロギ酸フェニル、例えばパラ−ニトロ
フェニルクロロホルメート、クロロギ酸フェニル、３，
４−フェニルジクロロホルメート及び３，４−フェニル
ジクロロホルメートを含むが、これらに限定されるもの
ではない。トレシル化剤（tresylation）及びアセター
ル形成剤も含む。
【００６３】なお、図１に関して、ｑは、１〜２４であ
る。有利には、ｑは、１〜１８、更に有利に、４〜１６
である。Ｒ4は、加水分解を受け、カルボン酸を生じ得
る基である。Ｒ4は、有利には低級アルキル、更に有利
にはエチルである。変数ｎ及びｍは、反応１に関する前
記のものを表す。
【００６４】本明細書に記載の方法に使用されるすべて
の出発物質は、市販のものであるか又は市販の出発物質
を使用して公知の方法により製造することができる。
【００６５】本発明を、以下の実施例に基づき説明す
る。これらの例は、本発明の態様を説明する目的のため
のものであるが、クレームにより定義された本発明の範
囲を限定するものではない。
【００６６】
【発明の実施の形態】例１〜例６は、図２に示された図
式に関する。
【００６７】例１ ヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（XX） 水４ｍｌ中にＮａＯＨ３．９９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を
溶解させて製造した水酸化ナトリウム水溶液を非多分散
ヘキサエチレングリコール（２８．１７５ｇ、２５ｍ
ｌ、１００ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。塩化ベン
ジル（３．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、３．５４ｍｌ）を
添加し、反応混合物を撹拌しながら１００℃で１８時間
加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ブライン（２
５０ｍｌ）で稀釈し、塩化メチレンで抽出した（２００
ｍｌ×２）。有機層を集めてブラインで１回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗
褐色油状物が得られた。粗生成物混合物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤勾配：酢酸エチ
ル対９／１酢酸エチル／メタノール）により精製し、非
多分散XX８．０９９ｇ（７０％）が黄色油状物として得
られた。
【００６８】例２ エチル６−メチルスルホニルオキシヘキサノエート（XX
I） ドライジクロロメタン（７５ｍｌ）中のエチル６−ヒド
ロキシヘキサノエート（５０．７６ｍｌ、５０．４１
ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の非多分散溶液を氷浴で冷却し、
窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（３４．４３
ｍｌ、２４．９９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。ド
ライジクロロメタン（７５ｍｌ）中のメタンスルホニル
クロリド（１９．１５ｍｌ、２８．３ｇ、２４７ｍｍｏ
ｌ）溶液を添加漏斗から滴加した。混合物を３時間半撹
拌し、氷浴が溶けるにつれ、室温にゆっくりとなるよう
にした。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液は、水、飽
和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連続して洗浄した。
有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、淡黄色油状物が得られた。粗生成物の最終精製
は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１／
１ヘキサン／酢酸エチル）で行い、非多分散生成物（４
６．１３ｇ、８５％）が無色透明油状物として得られ
た。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）、１９３
（Ｍ−Ｃ2Ｈ5Ｏ）
【００６９】例３ ６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−ベンジルオキシ
エトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキ
シ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXII） 水素化ナトリウム（３．２２５ｇ又は６０％油分散液、
８０．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン８０ｍｌ中に懸濁さ
せ、窒素雰囲気下におき、氷浴中で冷却した。無水トル
エン８０ｍｌ中の非多分散アルコールXX（２７．３ｇ、
７３．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ懸濁液に添加した。
混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温になるようにし、
更に５時間撹拌し、その間、混合物は透明褐色溶液とな
った。無水トルエン８０ｍｌ中の非多分散メシラートXX
I（１９．２１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）をこのＮａＨ／
アルコール混合物に添加し、一緒にした溶液を室温で３
日間撹拌した。反応混合物をメタノール５０ｍｌで急冷
し、塩基性アルミナで濾過した。濾液を真空中で濃縮し
て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離
剤勾配：３／１酢酸エチル／ヘキサン対酢酸エチル）に
より精製し、非多分散生成物が淡黄色油状物として得ら
れた（１６．５２ｇ、４４％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ
５１５（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】例３ ６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−
エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXIII） 非多分散ベンジルエーテルXXII（１．０３ｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌ中に溶解させた。この溶
液に２７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を水
素雰囲気下におき、４時間撹拌し、その時、ＴＬＣは出
発物質の完全な消滅を示した。反応混合物をセライト
（Celite）５４５で濾過し、触媒を除去し、濾液を真空
中で濃縮して、非多分散の表題化合物が、透明油状物と
して得られた（０．６７ｇ、７９％）。ＦＡＢ ＭＳ：
ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）、４４７（Ｍ＋Ｎａ）
【００７１】例４ ６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メチルスルホニ
ルエトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキ
シ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXIV） 非多分散アルコールXXIII（０．８３５ｇ、１．９７ｍ
ｍｏｌ）をドライジクロロメタン３．５ｍｌ中に溶解さ
せ、窒素雰囲気下においた。トリエチルアミン（０．３
０１ｍｌ、０．２１９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を氷浴中で冷却した。２分後、メタンスルホ
ニルクロリド（０．１６ｍｌ、０．２４８ｇ、２．１６
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１５分間撹拌
し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリ
カゲルで濾過し、トリエチルアンモニウムクロリドを除
去し、濾液は、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブライン
で連続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残分をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、９／１酢酸エチル／メタノー
ル）により精製し、非多分散XXIVが、透明油状物として
得られた（０．８１９ｇ、８３％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ
／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】例５ ８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−
エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキ
サン酸エチルエステル（XXV） ＮａＨ（６０％油中分散液８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）
を、Ｎ2下で、無水トルエン（３ｍｌ）中に懸濁させ、
０℃に冷却した。トルエンとの共沸蒸留により乾燥させ
た非多分散ジエチレングリコールモノメチルエーテル
（０．２６ｍｌ、０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌し、そ
の間、濁った灰色懸濁液は透明、黄色、次いで褐色に変
わった。無水トルエン２．５ｍｌ中の非多分散メシラー
トXXIV（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で１晩撹拌後、反応をメタノール２ｍｌの添加により
急冷し、生じた溶液をシリカゲルで濾過した。濾液を真
空中で濃縮した。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋
Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。更に、分取クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１９／３クロロホルム／メタノー
ル）により精製し、非多分散生成物が透明黄色油状物と
して得られた（０．３０２ｇ、５７％）。ＦＡＢＭＳ：
ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）、５４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７３】例６ ８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−
エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキ
サン酸（XXVI） 非多分散エステルXXV（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）を１ＮのＮａＯＨ０．７１ｍｌ中で１８時間撹拌し
た。１８時間後、混合物を真空中で濃縮し、アルコール
を除去して、残分を、更に水１０ｍｌに溶解させた。水
溶液は、２ＮのＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、生成物をジ
クロルメタン中へ抽出した（３０ｍｌ×２）。次いで、
有機層を集めて、ブラインで洗浄し（２５ｍｌ×２）、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
非多分散の表題化合物が、黄色油状物として得られた
（０．１４７ｇ、６２％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４９
９（Ｍ＋Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７４】例７ ８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−
エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキ
サン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステ
ル（XXVII） 非多分散酸XXVI（０．２０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を
ドライジクロロメタン４ｍｌ中に溶解させ、既にＮＨＳ
（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）(５７．８ｍｇ、
０．５０２ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ（１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド）(９８．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ)が装入さ
れているドライフラスコに、Ｎ2雰囲気下に添加した。
溶液を室温で１晩撹拌し、シリカゲルで濾過し、過剰の
試薬及びＥＤＣから生じた尿素を除去した。濾液は、真
空中で濃縮して、非多分散生成物が、暗黄色油状物とし
て得られた（０．２３５ｇ、９４％）。ＦＡＢ ＭＳ：
ｍ／ｅ５９６（Ｍ＋Ｈ）、６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７５】例８〜１７ 明細書にその他の記載が無い場合は、例８〜１７の反応
は、窒素下に、電磁撹拌しながら実施する。「仕上作業
（Work-up）」は、有機溶剤で抽出、ＮａＣｌ飽和溶液
で有機相を洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び蒸発（回転蒸
発器）を意味する。薄層クロマトグラフィーは、シリカ
ゲル６０°Ｆ−２５４で前コーティングされたメルック
（Merck）のガラスプレートを用いて行い、スポット
は、ヨウ素蒸気により目に見えるようにした。全ての質
量スペクトルは、Macromolecular Resources Colorado
State University,COにより決定され、ｍ／ｚ（相対強
度）オーダーで報告されている。元素分析と融点はGalb
raith Laboratories,Inc.,Knoxville,TNにより実施され
た。例８〜１７は、図３で示された図式に関する。
【００７６】例８ ８−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−３，
６−ジオキサオクタン（XXXI） ドライジクロロメタン（５０ｍｌ）中の非多分散トリエ
チレングリコールモノメチルエーテル分子（４．００ｍ
ｌ、４．１９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン(４．２６ｍｌ、３．０９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ)の
溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置いた。ドライジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリ
ド（２．３７ｍｌ、３．５１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の
溶液を添加漏斗から滴加した。塩化物の添加終了１０分
後に、反応混合物を氷浴から取り出し、室温になるよう
にした。混合物を更に１時間撹拌し、その時、ＴＬＣ
（溶出液として、１５％ＭｅＯＨを有するＣＨＣｌ3）
は、トリエチレングリコールモノメチルエーテルが残留
していないことを示した。
【００７７】反応混合物は、更に、ジクロロメタン７５
ｍｌで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連
続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、非多分散化合物XXXIが透明油
状物として得られた（５．３１ｇ、８６％）。
【００７８】例９ エチレングリコールモノメチルエーテル（XXXII）(ｍ＝
４、５、６) ドライＤＭＦ（２５．７ｍｌ）中の非多分散化合物XXVI
II（３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ2下に、鉱油
中のＮａＨの６０％分散液を少量宛添加し、混合物を室
温で１時間撹拌した。この塩XXIXに、ドライＤＭＦ（４
ｍｌ）中の非多分散メシラートXXXI（２３．３６）の溶
液を１回で添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌し
た。反応の進行は、ＴＬＣ（１２％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3）によりモニターした。反応混合物を同量の１Ｎ
ＨＣＬで稀釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出
し、廃棄した。水溶液の抽出及び仕上作業により、非多
分散ポリマーXXXIIが得られた（収率：８２〜８４
％）。
【００７９】例１０ ３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサド
コサノール（XXXII）(ｍ＝４) 油状物；Ｒｆ０．４６（メタノール：クロロホルム＝
３：２２）；Ｃ15Ｈ32Ｏ 8についてのＭＳｍ／ｚの計算
値：３４０．２１（Ｍ+＋１）、測定値：３４１．２
【００８０】例１１ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオ
キサペンタコサノール（XXXII）(ｍ＝５) 油状物；Ｒｆ０．４３（メタノール：クロロホルム＝
６：１０）；Ｃ17Ｈ36Ｏ 9についてのＭＳｍ／ｚの計算
値：３８４．２４（Ｍ+＋１）、測定値：３８５．３
【００８１】例１２ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノ
ナオキサオクタコサノール（XXXII）(ｍ＝６) 油状物；Ｒｆ０．４２（メタノール：クロロホルム＝
６：１０）；Ｃ19Ｈ40Ｏ 10についてのＭＳｍ／ｚの計算
値：４２８．２６（Ｍ+＋１）、測定値：４２９．３
【００８２】例１３ ２０−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−
３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサエイコサ
ン（XXXIII） アルコールXXXII(ｍ＝４)及びメタンスルホニルクロリ
ドから、XXXIについて記載のようにして、非多分散化合
物XXXIIIが、定量的収率で、油状物として得られた；Ｒ
ｆ０．４（酢酸エチル：アセトニトリル＝１：５）；Ｃ
17Ｈ37Ｏ10についてのＭＳｍ／ｚの計算値：４３３．２
１（Ｍ+＋１）、測定値：４３３．４６９
【００８３】例１４ エチレングリコールモノメチルエーテル（XXXIV）（ｍ
＝３、４、５） 非多分散化合物XXXIVを、ジオールから、化合物XXXIIに
ついて記載の手順を使用して製造した。
【００８４】例１５ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３
０−デカオキサヘンエイコサノール（XXXIV）（ｍ＝
３） 油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝
６：１０）；Ｃ21Ｈ44Ｏ 11についてのＭＳｍ／ｚの計算
値：４７２．２９（Ｍ+＋１）、測定値：４７２．２９
【００８５】例１６ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３
０，３３−ウンカオキサテトラトリコサノール（XXXI
V）（ｍ＝４） 油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝
６：１０）；Ｃ23Ｈ48Ｏ 12についてのＭＳｍ／ｚの計算
値：５１６．３１（Ｍ+＋１）、測定値：５１６．３１
【００８６】例１７ ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３
０，３３，３６−ドデカオキサヘプタトリコサノール
（XXXIV）（ｍ＝５） 油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝
６：１０）；Ｃ25Ｈ52Ｏ 13についてのＭＳｍ／ｚの計算
値：５６０．６７（Ｍ+＋１）、測定値：５６０．６７
【００８７】本明細書において、本発明の典型的な好ま
しい態様を記載している。特殊な用語を使用している
が、これらは総称的に、また、記述的な意味でのみ使用
されるのであって、前記クレームにより記載される本発
明の範囲を限定するものではない。
【００８８】
【発明の効果】本発明の態様は、ポリエチレングリコー
ル部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を合成する
改良された方法を提供する。本発明の態様による方法
は、前記慣用法により要求されたものより穏やかな反応
条件を利用することができる。例えば、本発明の態様に
よる方法の全てではないが、多くの段階は、大気圧及び
／又は室温で実施することができる。これらの段階を大
気圧及び／又は室温で実施できるので、所望でない副産
物の生成を減ずるか又は防止することができる。更に、
本発明の態様による方法は、前記慣用法より、より有効
である。例えば、本発明の態様による方法は、前記慣用
法より少ない段階及び／又は短い時間を要する。本発明
の態様による方法は、ポリエチレングリコール部分を含
む生成物から、ＰＥＧ出発材料を除去して、ポリエチレ
ングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物
を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ポリエチレングリコール部分及び脂肪酸部分を
含む活性化ポリマーの混合物を、本発明の態様により合
成する一般的図式を示す。
【図２】活性化されたｍＰＥＧ−ヘキシルオリゴマーの
混合物を、本発明の態様により、合成するための図式を
示す。
【図３】ｍＰＥＧの混合物を、本発明の態様により、合
成するための図式を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリストファー・エイチ・プライス アメリカ合衆国ノースカロライナ州27516, チャペル・ヒル，コモンズ・ウェイ 200 (72)発明者 アスラム・エム・アンサリ アメリカ合衆国メリーランド州20852，ロ ックヴィル，ヴィレッジ・スクェア・テラ ス 12408，アパートメント 101 (72)発明者 エイミイ・エル・オーデンボウ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27560, モーリスヴィル，クェイル・ハイ・ブール ヴァード 4023 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC43 AC61 BB12 BB20 BB31 GN04 GP01 GP10 4J005 AA04 BB01

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリエチレングリコール部分を含むポリ
    マーの実質上単分散である混合物を合成する方法であっ
    て、該方法は、式Ｉ： Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）m−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ） [式中、Ｒ1は、Ｈ又は親油基であり、ｍは、１〜２５で
    あり、Ｘ+は、陽イオンである]の構造を有する化合物の
    実質上単分散混合物と、式II： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＭｓ （II） [式中、Ｒ2は、Ｈ又は親油基であり、ｎは、１〜２５で
    ある]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物と
    を、ポリエチレングリコール部分を含み、式III： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （III） の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じる
    のに十分な条件下で、反応させることを含む合成法。
  2. 【請求項２】 式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモ
    ル比は、約１：１より大である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモ
    ル比は、少なくとも約２：１である、請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 Ｒ2は、式IIIのポリマーが実質的に水不
    溶性であるように、選択される親油基である、請求項１
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ2は、式IIIのポリマーが約０より大の
    ＬｏｇＫowを有するように、選択される親油基である、
    請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ2は、脂肪酸基又は脂肪酸基のエステ
    ルである、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 脂肪酸基又は脂肪酸基のエステルは、少
    なくともｎ個の炭素原子の長さのアルキル基を含む、請
    求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモ
    ル比は、約１：１より大であるので、式Ｉの化合物と式
    IIの化合物との反応により式IIIのポリマー及び過剰の
    式Ｉの化合物を含む混合物が得られ、該方法は、更に、
    式IIIのポリマーから過剰の式Ｉの化合物を分離するこ
    とを含む、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 分離段階は、式Ｉの過剰化合物及び式II
    Iのポリマーの混合物を、水性媒体に接触させ、式IIIの
    ポリマーを集めることを含む、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 分離段階は、過剰な式Ｉの化合物及び
    式IIIのポリマーの混合物を、有機媒体に接触させ、有
    機媒体から過剰な式Ｉの化合物を除去し、かつ有機媒体
    から式IIIのポリマーを回収することを含む、請求項８
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 式V： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＨ （V） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物とハロゲン
    化メタンスルホニルとを、 式II： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＭｓ （II） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物を生じるの
    に十分な条件下で反応させることを更に含む、請求項１
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ハロゲン化メタンスルホニルは、メタ
    ンスルホニルクロリドである、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ハロゲン化メタンスルホニルの式Vの
    化合物に対するモル比は、約１：１より大である、請求
    項１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ハロゲン化メタンスルホニルの式Vの
    化合物に対するモル比は、少なくとも約２：１である、
    請求項１１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式Vの構造を有する化合物の実質上単
    分散混合物とハロゲン化メタンスルホニルとを反応させ
    て、式IIの化合物の実質上単分散混合物を生じる反応
    は、温度約０℃〜約４０℃で実施する、請求項１１記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 式Vの化合物の実質上単分散混合物と
    ハロゲン化メタンスルホニルとを反応させて、式IIの化
    合物の実質上単分散混合物を生じる反応は、温度約１５
    ℃〜約３５℃で実施する、請求項１１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式Vの化合物の実質上単分散混合物と
    ハロゲン化メタンスルホニルとを反応させて、式IIの化
    合物の実質上単分散混合物を生じる反応は、約０．２５
    時間〜約２時間の間実施する、請求項１１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 式VI： Ｒ2−ＯＭｓ （VI） [式中、Ｒ2は、親油基である]の構造を有する化合物の
    実質上単分散混合物と、式VII： Ｒ3（ＯＣ2Ｈ4）m−Ｏ-Ｘ2 + （VII） [式中、Ｒ3は、ベンジル、トリチル又はトリメチルシリ
    ルであり、Ｘ2 +は、陽イオンである] の構造を有する化
    合物の実質上単分散混合物とを、式VIII： Ｒ3（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＲ2 （VIII） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物を生じるの
    に十分な条件下で反応させ、かつ式VIIIの構造を有する
    化合物の実質上単分散混合物を、式V： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＨ （V） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物を生じるの
    に十分な条件下で反応させることを更に含む、請求項１
    １記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ3は、ベンジルである、請求項１８
    記載の方法
  20. 【請求項２０】 式IV： Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＨ （IV） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物を、式Ｉ： Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）m−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物を生じるの
    に十分な条件下で反応させることを更に含む、請求項１
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 式IVの構造を有する化合物の実質上単
    分散混合物を、式Ｉの化合物の実質上単分散混合物を生
    じるのに十分な条件下で反応させることは、式Ｉの構造
    を有する化合物の実質上単分散混合物を生じるのに十分
    な条件下で、式IVの構造を有する化合物の実質上単分散
    混合物と、式IVの化合物のヒドロキシル基をイオン化し
    うる化合物とを反応させることを含む、請求項２０記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】 ヒドロキシル基をイオン化しうる化合
    物の式Ｉの化合物に対するモル比は、約１：１より大で
    ある、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ヒドロキシル基をイオン化しうる化合
    物の式Ｉの化合物に対するモル比は、少なくとも約２：
    １である、請求項２１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ヒドロキシル基をイオン化しうる化合
    物は、強塩基である、請求項２１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 強塩基は、水素化ナトリウム、水素化
    カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブ
    トキシド及びナトリウムアミドからなる群から選択され
    る、請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 強塩基は水素化ナトリウムである、請
    求項２４記載の方法。
  27. 【請求項２７】 式IVの化合物の実質上単分散混合物
    は、式Ｉの化合物の実質上単分散混合物を生じるのに十
    分な条件下で、温度約０℃〜約４０℃で反応させる、請
    求項２０記載の方法。
  28. 【請求項２８】 式IVの化合物の実質上単分散混合物
    は、式Ｉの化合物の実質上単分散混合物を生じるのに十
    分な条件下で、温度約１５℃〜約３５℃で反応させる、
    請求項２０記載の方法。
  29. 【請求項２９】 式IVの化合物の実質上単分散混合物
    は、式Ｉの化合物の実質上単分散混合物を生じるのに十
    分な条件下で、約０．２５時間〜約４時間の間反応させ
    る、請求項２０記載の方法。
  30. 【請求項３０】 式IIIのポリマーの混合物中、少なく
    とも約９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子
    量を有する、請求項１記載の方法。
  31. 【請求項３１】 式IIIのポリマーの混合物は、単分散
    混合物である、請求項１記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ポリエチレングリコール部分を含むポ
    リマーの単分散混合物であって、該ポリマーは、請求項
    １記載の方法により合成される、単分散混合物。
  33. 【請求項３３】 ポリエチレングリコール部分を含むポ
    リマーの実質上単分散である混合物を合成する方法であ
    って、該方法は、式Ｉ： Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）m−Ｏ-Ｘ1 + （Ｉ） [式中、Ｒ1は、Ｈ又は低級アルキルであり、ｍは、１〜
    ２５であり、Ｘ1 +は、陽イオンである]の構造を有する
    化合物の実質上単分散混合物と、式II： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＭｓ （II） [式中、Ｒ2は、Ｈ又は低級アルキルであり、ｎは、１〜
    ２５である]の構造を有する化合物の実質上単分散混合
    物とを、ポリエチレングリコール部分を含み、式III： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （III） の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じる
    のに十分な条件下で、反応させることを含む合成法。
  34. 【請求項３４】 ｍ＋ｎは、少なくとも７である、請求
    項３３記載の方法。
  35. 【請求項３５】 Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、メチルであ
    る、請求項３３記載の方法。
  36. 【請求項３６】 ポリエチレングリコール部分を含み、
    式III： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （III） [式中、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は低級アルキルである]の構
    造を有するポリマーの実質上単分散混合物とハロゲン化
    メタンスルホニルとを、式IX： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＭｓ （IX） の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じる
    のに十分な条件下で反応させ、この式IXの構造を有する
    ポリマーの実質上単分散混合物と、式X： Ｈ（ＯＣ2Ｈ4）p−Ｏ-Ｘ2 + （X） [式中、Ｘ2 +は、陽イオンであり、ｐは、１〜２５であ
    る]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物とを、
    式XI： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n+p−ＯＨ （XI） の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じる
    のに十分な条件下で、反応させることを更に含む、請求
    項３３記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ポリエチレングリコール部分を含むポ
    リマーの実質上単分散である混合物を合成する方法であ
    って、該方法は、式Ｉ： Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）m−Ｏ-Ｘ1 + （Ｉ） [式中、Ｒ1は、低級アルキルであり、ｍは、１〜２５で
    あり、Ｘ1 +は、陽イオンである]の構造を有する化合物
    の実質上単分散混合物と、式II： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＭｓ （II） [式中、ｎは、１〜２５であり、Ｒ2は、脂肪酸のエステ
    ルである]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物
    とを、ポリエチレングリコール部分を含み、式III： Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （III） の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じる
    のに十分な条件下で、反応させることを含む合成法。
  38. 【請求項３８】 エステル基を加水分解してカルボン酸
    基を提供するのに十分な条件下で、式IIIの構造を有す
    るポリマーの実質上単分散混合物を反応させることを更
    に含む、請求項３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】 式VI： Ｒ2−ＯＭｓ （VI） [式中、Ｒ2は、脂肪酸のエステルである]の構造を有す
    る化合物の実質上単分散混合物と、式VII： Ｒ3（ＯＣ2Ｈ4）n−Ｏ-Ｘ2 + （VII） [式中、Ｒ3は、ベンジル、トリチル又はＴＨＰであり、
    ｎは、１〜２５であり、Ｘ2 +は、陽イオンである] の構
    造を有する化合物の実質上単分散混合物とを、式VIII： Ｒ3（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＲ2 （VIII） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物を生じるの
    に十分な条件下で反応させ、かつ式VIIIの構造を有する
    化合物の実質上単分散混合物を、式V： Ｈ（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＲ2 （V） の構造を有する化合物の実質上単分散混合物を生じるの
    に十分な条件下で反応させ、かつ式Vの構造を有する化
    合物の実質上単分散混合物を、式IIの構造を有する化合
    物の実質上単分散混合物を生じるのに十分な条件下で反
    応させることを更に含む、請求項３７記載の方法。
  40. 【請求項４０】 Ｒ2は、式： Ｒ4Ｏ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ2）q− [式中、Ｒ4は、低級アルキルであり、ｑは、１〜２４で
    ある]を有する脂肪酸のエステルである、請求項３９記
    載の方法。
  41. 【請求項４１】 Ｒ4は、エチルである、請求項４０記
    載の方法。
JP2001315392A 2001-06-04 2001-10-12 ポリエチレングリコール部分を有するポリマーの実質上単分散である混合物を合成する方法 Expired - Fee Related JP4463454B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/873731 2001-06-04
US09/873,731 US6835802B2 (en) 2001-06-04 2001-06-04 Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003138004A true JP2003138004A (ja) 2003-05-14
JP2003138004A5 JP2003138004A5 (ja) 2007-10-11
JP4463454B2 JP4463454B2 (ja) 2010-05-19

Family

ID=25362209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001315392A Expired - Fee Related JP4463454B2 (ja) 2001-06-04 2001-10-12 ポリエチレングリコール部分を有するポリマーの実質上単分散である混合物を合成する方法

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6835802B2 (ja)
EP (1) EP1397413B1 (ja)
JP (1) JP4463454B2 (ja)
AR (1) AR034085A1 (ja)
AT (1) ATE302229T1 (ja)
AU (1) AU2002259338B2 (ja)
BR (1) BR0106838B1 (ja)
CA (1) CA2449698C (ja)
DE (1) DE60205624T2 (ja)
DK (1) DK1397413T3 (ja)
ES (1) ES2247328T3 (ja)
TW (1) TW591053B (ja)
WO (1) WO2002098949A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011528032A (ja) * 2008-07-14 2011-11-10 バイオコン リミテッド 実質的に単分散のオリゴマー混合物の合成方法
JP2020164843A (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 日油株式会社 ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7642323B2 (en) 1997-11-06 2010-01-05 Nektar Therapeutics Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US7713932B2 (en) * 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) * 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6828297B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
UY27439A1 (es) 2001-09-07 2003-04-30 Nobex Corp Procedimiento para sintetizar un conjunto de oligomero-polipeptido insulina, conjugado oligomero-polipeptido de proinsulina, composicion de conjugado oligomero-insulina, procedimiento para sintetizar un conjugado oligomero-polipeptido c-peptido, conj
US7196059B2 (en) * 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7056500B2 (en) * 2001-10-18 2006-06-06 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of opioid antagonists
WO2003105768A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US20040152769A1 (en) * 2002-11-09 2004-08-05 Ekwuribe Nnochiri Nkem Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
SG159387A1 (en) * 2002-11-26 2010-03-30 Biocon Ltd In Modified natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof
EP1594440B1 (en) 2003-02-14 2019-07-03 Quanta Biodesign, Ltd. The selective and specific preparation of discrete peg compounds
PL1656410T3 (pl) * 2003-07-22 2010-08-31 Nektar Therapeutics Sposób wytwarzania sfunkcjonalizowanych polimerów z polimerycznych alkoholi
CN1925875A (zh) * 2003-12-16 2007-03-07 尼克塔治疗亚拉巴马公司 化学改性的小分子
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
US8329958B2 (en) 2004-07-02 2012-12-11 Biocon Limited Combinatorial synthesis of PEG oligomer libraries
CN101027318B (zh) 2004-07-19 2016-05-25 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途
WO2006076471A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Nobex Corporation Bnp conjugates and methods of use
EP1926768B1 (en) 2005-07-18 2011-09-14 Nektar Therapeutics Branched functionalized polymers using branched polyol cores
EP1759937B1 (en) * 2005-08-30 2010-05-26 Mazda Motor Corporation Vehicle hood structure
US20070072838A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Pharmacyclics, Inc. High-purity texaphyrin metal complexes
JP5151152B2 (ja) * 2006-03-29 2013-02-27 栗田工業株式会社 ナノろ過膜又は逆浸透膜の阻止率向上剤、阻止率向上方法、ナノろ過膜又は逆浸透膜、水処理方法、及び、水処理装置
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
WO2008112289A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
WO2008112287A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-beta blocker conjugates
US8389759B2 (en) 2007-03-12 2013-03-05 Nektar Therapeutics Oligomer-anticholinergic agent conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
CN101646464B (zh) 2007-03-12 2013-05-29 尼克塔治疗公司 低聚物-阿片样激动剂偶联物
US20100152201A1 (en) 2007-03-12 2010-06-17 Nektar Therapeutics Oligomer-Antihistamine Conjugates
US8748648B2 (en) 2007-09-06 2014-06-10 Nektar Therapeutics Oligomer-calcium channel blocker conjugates
US8741858B2 (en) 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8796248B2 (en) 2007-10-05 2014-08-05 Nektar Therapeutics Oligomer-corticosteroid conjugates
US9241908B2 (en) * 2007-10-16 2016-01-26 Biocon Limited Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof
WO2009058387A2 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nitroimidazole anti-infective conjugates
WO2009067175A2 (en) 2007-11-16 2009-05-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-dantrolene conjugates and related compounds
AU2008331868B2 (en) 2007-11-28 2015-02-12 Nektar Therapeutics Oligomer-tricyclic conjugates
WO2009094209A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-diarylpiperazine conjugates
US8829043B2 (en) 2008-02-08 2014-09-09 Nektar Therapeutics Oligome-cannabinoid conjugates
US8466276B2 (en) 2008-02-22 2013-06-18 Nektar Therapeutics Oligomer conjugates of heteropentacyclic nucleosides
WO2009114153A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-foscarnet conjugates
WO2009114151A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
EP2265290B1 (en) 2008-04-11 2014-06-04 Nektar Therapeutics Poly(alkylene oxide)-aryloxy-substituted propanamine conjugates
US9095621B2 (en) 2008-04-25 2015-08-04 Nektar Therapeutics Oligome-bis-chromonyl compound conjugates
WO2009151590A2 (en) 2008-06-09 2009-12-17 Nektar Therapeutics Methods of treating cyp2d6 alternative metabolizers
MX347741B (es) 2008-09-16 2017-05-10 Nektar Therapeutics Opioides pegilados con bajo potencial de abuso.
WO2010033219A2 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Nektar Therapeutics Protease inhibitors having enhanced features
EP2350118B1 (en) 2008-09-19 2016-03-30 Nektar Therapeutics Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof
CA2749126C (en) 2009-01-28 2017-08-22 Nektar Therapeutics Oligomer-phenothiazine conjugates
US9192681B2 (en) 2009-02-24 2015-11-24 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010132693A2 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Nektar Therapeutics Oligomer-containing pyrrolidine compounds
WO2010132691A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Nektar Therapeutics Oligomer-containing substituted aromatic triazine compounds
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
MX2012000980A (es) 2009-07-21 2012-06-12 Nektar Therapeutics Conjugados de agonistas de oligómeros-opioides.
US8722732B2 (en) 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
AU2010315805B2 (en) 2009-09-29 2015-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
CN102770152B (zh) 2009-11-25 2016-07-06 阿瑞斯根股份有限公司 肽类的粘膜递送
US20130023553A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects
WO2011091050A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Nektar Therapeutics Oligomer-tricyclic conjugates
WO2011103559A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
EP2627639B1 (en) 2010-10-15 2021-12-22 Nektar Therapeutics N-optionally substituted aryl-2-oligomer-3-alkoxypropionamides
CA2818028C (en) 2010-12-10 2019-04-09 Nektar Therapeutics Hydroxylated tricyclic compounds
US9540330B2 (en) 2010-12-15 2017-01-10 Nektar Therapeutics Oligomer-containing hydantoin compounds
WO2012083153A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Nektar Therapeutics Oligomer-containing apremilast moiety compounds
CA3134906A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
EP4286400A3 (en) 2011-05-18 2024-06-05 Eumederis Pharmaceuticals, Inc. Improved peptide pharmaceuticals
WO2013070617A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Nektar Therapeutics Compositions, dosage forms, and coadministration of an opioid agonist compound and an analgesic compound
US10525054B2 (en) 2011-11-07 2020-01-07 Inheris Biopharma, Inc. Compositions, dosage forms, and co-administration of an opioid agonist compound and an analgesic compound
JP6265998B2 (ja) 2012-09-17 2018-01-24 ネクター セラピューティクス オリゴマー含有ベンズアミド系化合物
WO2014081872A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
EP2922877B1 (en) 2012-11-20 2018-09-05 Eumederis Pharmaceuticals, Inc. Improved peptide pharmaceuticals
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
US9815824B2 (en) 2013-06-28 2017-11-14 Nektar Therapeutics Kappa opioid agonists and uses thereof
US9688638B2 (en) 2013-11-27 2017-06-27 Nektar Therapeutics Opioid agonists and uses thereof
CN103642023B (zh) * 2013-12-20 2015-11-18 武汉大学 一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法
CN117582516A (zh) 2014-05-28 2024-02-23 梅德瑞斯糖尿病有限责任公司 针对胰岛素抵抗的改良肽药物
EP3294714B1 (en) 2015-05-08 2023-03-15 Nektar Therapeutics Morphinan derivatives for the treatment of neuropathic pain
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
AU2019205905B2 (en) 2018-01-03 2024-12-12 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for treatment of NASH and other disorders
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
CN117202924A (zh) 2020-12-07 2023-12-08 斯皮特弗尔制药有限责任公司 使用glp-1r和gcgr平衡激动剂降低血糖和/或体重的治疗方案和方法
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256153A (en) 1963-02-08 1966-06-14 Smith Kline French Lab Method of stabilizing wax-fat coating materials and product thereof
US4003792A (en) 1967-07-01 1977-01-18 Miles Laboratories, Inc. Conjugates of acid polysaccharides and complex organic substances
US3950517A (en) 1970-05-08 1976-04-13 National Research Development Corporation Insulin derivatives
GB1381274A (en) 1971-01-28 1975-01-22 Nat Res Dev Insulin derivatives
US3919411A (en) 1972-01-31 1975-11-11 Bayvet Corp Injectable adjuvant and compositions including such adjuvant
US4044196A (en) 1972-03-30 1977-08-23 Bayer Aktiengesellschaft Crosslinked copolymers of α,β-olefinically unsaturated dicarboxylic anhydrides
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
FR2408387A2 (fr) 1975-06-30 1979-06-08 Oreal Compositions a base de dispersions aqueuses de spherules lipidiques
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
GB1492997A (en) 1976-07-21 1977-11-23 Nat Res Dev Insulin derivatives
US4223163A (en) 1976-12-10 1980-09-16 The Procter & Gamble Company Process for making ethoxylated fatty alcohols with narrow polyethoxy chain distribution
JPS53116315A (en) 1977-03-17 1978-10-11 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Powder or granular containing improved sorbinic acid
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
JPS54148722A (en) 1978-05-12 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd Nonapeptide and its preparation
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
GB2051574B (en) 1979-05-10 1984-01-18 Kyoto Pharma Ind Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
US4469681A (en) 1979-07-31 1984-09-04 The Rockefeller University Method and system for the controlled release of biologically active substances to a body fluid
US4348387A (en) 1979-07-31 1982-09-07 The Rockefeller University Method and system for the controlled release of biologically active substances to a body fluid
FR2465486A1 (fr) 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
US4698264A (en) 1982-08-02 1987-10-06 Durkee Industrial Foods, Corp. Particulate composition and process for making same
IL68769A (en) 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4585754A (en) 1984-01-09 1986-04-29 Valcor Scientific, Ltd. Stabilization of proteins and peptides by chemical binding with chondroitin
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4717566A (en) 1984-03-19 1988-01-05 Alza Corporation Dosage system and method of using same
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4963526A (en) * 1984-05-09 1990-10-16 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
US4622392A (en) 1984-06-21 1986-11-11 Health Research Inc. (Roswell Park Division) Thiophospholipid conjugates of antitumor agents
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4797288A (en) 1984-10-05 1989-01-10 Warner-Lambert Company Novel drug delivery system
US4946828A (en) * 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
SE457326B (sv) 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
US4801575A (en) 1986-07-30 1989-01-31 The Regents Of The University Of California Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
CA1339955C (en) 1986-10-14 1998-07-14 Richard Eugene Heiney Process for transforming a human insulin precursor to human insulin
GB8706313D0 (en) * 1987-03-17 1987-04-23 Health Lab Service Board Treatment & prevention of viral infections
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5080891A (en) 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
JPH01207320A (ja) * 1988-02-15 1989-08-21 Daicel Chem Ind Ltd 芳香族ポリエーテルの製造方法
JPH01308231A (ja) * 1988-06-03 1989-12-12 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された医薬組成物および製造法
US5055300A (en) * 1988-06-17 1991-10-08 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
DK336188D0 (da) * 1988-06-20 1988-06-20 Nordisk Gentofte Propeptider
US5349052A (en) 1988-10-20 1994-09-20 Royal Free Hospital School Of Medicine Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
US5306500A (en) 1988-11-21 1994-04-26 Collagen Corporation Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
HUT56857A (en) * 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5089261A (en) * 1989-01-23 1992-02-18 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
IT1229514B (it) 1989-01-30 1991-09-03 Farmhispania S A A Montme Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico.
FR2643310B1 (fr) 1989-02-21 1991-12-27 Carrie Marcel Tablette a usage de support de liste d'achats adaptable a la poignee de manoeuvre des chariots notamment de magasins a libre service
US5182258A (en) * 1989-03-20 1993-01-26 Orbon Corporation Systemic delivery of polypeptides through the eye
US5324844A (en) 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5108568A (en) * 1989-07-07 1992-04-28 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Controlled method of reducing electrophoretic mobility of macromolecules, particles or cells
US5286637A (en) * 1989-08-07 1994-02-15 Debiopharm, S.A. Biologically active drug polymer derivatives and method for preparing same
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
DE3937797A1 (de) 1989-11-14 1991-05-16 Basf Ag Verfahren zur herstellung von polyetherglykolen
US5650388A (en) 1989-11-22 1997-07-22 Enzon, Inc. Fractionated polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions
US5312808A (en) * 1989-11-22 1994-05-17 Enzon, Inc. Fractionation of polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5126324A (en) 1990-06-07 1992-06-30 Genentech, Inc. Method of enhancing growth in patients using combination therapy
IE912365A1 (en) 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
IL99699A (en) * 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
DE69229779T2 (de) 1991-04-19 1999-12-23 Lds Technologies, Inc. Konvertierbare mikroemulsionsverbindungen
US5304473A (en) * 1991-06-11 1994-04-19 Eli Lilly And Company A-C-B proinsulin, method of manufacturing and using same, and intermediates in insulin production
DK0597007T3 (da) 1991-07-26 1996-11-18 Smithkline Beecham Corp V/O mikroemulsioner
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5693769A (en) 1991-12-13 1997-12-02 Transcell Technologies, Inc. Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same
ES2133633T3 (es) 1992-01-17 1999-09-16 Alfatec Pharma Gmbh Procedimiento para la produccion de polvos, granulados o peletes que contienen una sustancia activa, con una estructura a base de macromoleculas hidrofilas, y su utilizacion.
US5262172A (en) 1992-06-19 1993-11-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids
US5415872A (en) 1992-06-22 1995-05-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids
US6093391A (en) 1992-10-08 2000-07-25 Supratek Pharma, Inc. Peptide copolymer compositions
GB9316895D0 (en) 1993-08-13 1993-09-29 Guy S And St Thomas Hospitals Hepatoselective insulin analogues
US5298643A (en) 1992-12-22 1994-03-29 Enzon, Inc. Aryl imidate activated polyalkylene oxides
US5349001A (en) 1993-01-19 1994-09-20 Enzon, Inc. Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides
US5321095A (en) 1993-02-02 1994-06-14 Enzon, Inc. Azlactone activated polyalkylene oxides
US5298410A (en) 1993-02-25 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5681811A (en) 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5621039A (en) 1993-06-08 1997-04-15 Hallahan; Terrence W. Factor IX- polymeric conjugates
AU7113594A (en) 1993-06-21 1995-01-17 Enzon, Inc. Site specific synthesis of conjugated peptides
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5830853A (en) * 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6342225B1 (en) 1993-08-13 2002-01-29 Deutshces Wollforschungsinstitut Pharmaceutical active conjugates
NZ273285A (en) * 1993-09-17 1997-10-24 Novo Nordisk As Insulin derivatives and compositions thereof
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
JPH09510182A (ja) 1993-11-17 1997-10-14 エルディーエス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド カプセル封入されたドラッグデリバリー用透明液
GB9406094D0 (en) 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
US5889153A (en) 1994-05-20 1999-03-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Protein or polypeptide, method for producing the same and intermediate compound therefor
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
US6165976A (en) 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5730990A (en) 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5646242A (en) 1994-11-17 1997-07-08 Eli Lilly And Company Selective acylation of epsilon-amino groups
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
SE9404468D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
US5843866A (en) * 1994-12-30 1998-12-01 Hampshire Chemical Corp. Pesticidal compositions comprising solutions of polyurea and/or polyurethane
US6251856B1 (en) 1995-03-17 2001-06-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
US5606038A (en) 1995-04-10 1997-02-25 Competitive Technologies, Inc. Amphiphilic polyene macrolide antibiotic compounds
ES2093593T1 (es) 1995-05-05 1997-01-01 Hoffmann La Roche Proteinas obesas (ob) recombinantes.
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
ATE455171T1 (de) 1995-09-21 2010-01-15 Genentech Inc Varianten des menschlichen wachstumshormons
AU730969B2 (en) 1995-10-19 2001-03-22 University Of Washington Discrete-length polyethylene glycols
US5766620A (en) * 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US5639705A (en) 1996-01-19 1997-06-17 Arco Chemical Technology, L.P. Double metal cyanide catalysts and methods for making them
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
US5856369A (en) 1996-07-30 1999-01-05 Osi Specialties, Inc. Polyethers and polysiloxane copolymers manufactured with double metal cyanide catalysts
DE19632440A1 (de) * 1996-08-12 1998-02-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von aus Polykationen aufgebauten, geformten Mischhydroxiden
US6011008A (en) 1997-01-08 2000-01-04 Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Conjugates of biologically active substances
US5830918A (en) * 1997-01-15 1998-11-03 Terrapin Technologies, Inc. Nonpeptide insulin receptor agonists
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
AR012894A1 (es) 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
HUP0004169A3 (en) 1997-10-24 2001-06-28 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions and process for production thereof
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US5985263A (en) 1997-12-19 1999-11-16 Enzon, Inc. Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
JP2002535287A (ja) 1999-01-26 2002-10-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 単分散性６量体のアシル化されたインスリンアナログ製剤
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
US6323311B1 (en) 1999-09-22 2001-11-27 University Of Utah Research Foundation Synthesis of insulin derivatives
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
UY27439A1 (es) 2001-09-07 2003-04-30 Nobex Corp Procedimiento para sintetizar un conjunto de oligomero-polipeptido insulina, conjugado oligomero-polipeptido de proinsulina, composicion de conjugado oligomero-insulina, procedimiento para sintetizar un conjugado oligomero-polipeptido c-peptido, conj
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011528032A (ja) * 2008-07-14 2011-11-10 バイオコン リミテッド 実質的に単分散のオリゴマー混合物の合成方法
JP2020164843A (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 日油株式会社 ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法
JP7342757B2 (ja) 2019-03-29 2023-09-12 日油株式会社 ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1397413A1 (en) 2004-03-17
CA2449698C (en) 2011-06-21
US20030004304A1 (en) 2003-01-02
US6835802B2 (en) 2004-12-28
DE60205624T2 (de) 2006-06-08
AU2002259338B2 (en) 2007-12-06
WO2002098949A1 (en) 2002-12-12
BR0106838A (pt) 2003-02-11
US20030144468A1 (en) 2003-07-31
AR034085A1 (es) 2004-01-21
BR0106838B1 (pt) 2011-02-22
DE60205624D1 (de) 2005-09-22
US20050059799A1 (en) 2005-03-17
JP4463454B2 (ja) 2010-05-19
US6815530B2 (en) 2004-11-09
TW591053B (en) 2004-06-11
ATE302229T1 (de) 2005-09-15
EP1397413B1 (en) 2005-08-17
DK1397413T3 (da) 2005-12-12
ES2247328T3 (es) 2006-03-01
CA2449698A1 (en) 2002-12-12
US7119162B2 (en) 2006-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4463454B2 (ja) ポリエチレングリコール部分を有するポリマーの実質上単分散である混合物を合成する方法
AU2002259338A1 (en) Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
CN104245791B (zh) 多臂聚乙二醇衍生物、其中间体以及它们的制造方法
CN103492458B (zh) 末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物
JP5589503B2 (ja) 多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、その製造方法および中間体
FR2907456A1 (fr) Procede de preparation d'oligomeres ou polymeres de cyclodestrines.
WO2016159071A1 (ja) 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する生分解性ポリエチレングリコール誘導体
JP2004205505A (ja) 生体分子マイクロアレイを構築するための基板結合リンカー分子
CN110475801A (zh) 在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法
CN118791368A (zh) 一种制备高纯度单分散聚乙二醇衍生物的方法
EP4512845A1 (en) Acetal-type releasable polyoxyethylene derivative, production method thereof and acetal-type releasable polyoxyethylene conjugate
US7923584B2 (en) Synthesis of difunctional oxyethylene-based compounds
JPH10139877A (ja) コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
US20040249067A1 (en) Novel polymer compositions
JP2021107532A (ja) 分岐型ポリエチレングリコールの精製方法
JP5435536B2 (ja) 光分解性ブロックコポリマー
JP7342757B2 (ja) ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法
JP4929663B2 (ja) 重合性化合物の製造方法
JP4471361B2 (ja) 新規なフロロアルキル基含有アセチレンアルコールおよびその製造方法
CN117126394A (zh) 单一分子量聚乙二醇、制备方法及其应用
TW202430648A (zh) 核酸合成用連接子、及載體、以及其等之製造方法
CN121990877A (zh) 灵猫酮衍生物及其聚合物的制备方法与应用
JP4019125B2 (ja) 高度にフッ素化されたカルボン酸およびその製造方法と中間体
JPH08301807A (ja) エーテル化多価アルコールの製造方法
JPH0859532A (ja) エーテル化多価アルコールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041012

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041012

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20060829

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20070508

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070511

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070809

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070814

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070827

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20070827

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080507

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080905

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081203

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090205

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090710

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090911

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100128

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100217

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4463454

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140226

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees