JP2003160576A - ４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造 - Google Patents
４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 大量合成に適した４Ｈ−ピラン−４−オンの
製造方法に関する。 【解決手段】 アセトンジカルボン酸ジアルキルエステ
ル(Ｉ)とＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドジアルキルア
セタール(ＩＩ)を縮合して合成される２，４−ビスＮ，
Ｎ−ジアルキルアミノメチレンアセトンジカルボン酸ジ
アルキルエステル(ＩＩＩ)を強酸で処理し、４Ｈ−ピラ
ン−４−オンを製造する。
製造方法に関する。 【解決手段】 アセトンジカルボン酸ジアルキルエステ
ル(Ｉ)とＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドジアルキルア
セタール(ＩＩ)を縮合して合成される２，４−ビスＮ，
Ｎ−ジアルキルアミノメチレンアセトンジカルボン酸ジ
アルキルエステル(ＩＩＩ)を強酸で処理し、４Ｈ−ピラ
ン−４−オンを製造する。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は種々の医薬品の合成原料
として利用価値の高い４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方
法、及びその方法に有用な中間体及びその製造方法に関
する。４Ｈ−ピラン−４−オンは抗菌剤の合成試薬であ
る４Ｈ−ピラン−４−チオン、Ｎ−アルキルピリジン−
４−チオンの製造原料として用いられる。さらに、４Ｈ
−ピラン−４−オンを文献記載の方法に従って接触還元
すれば、医薬品合成に有用な物質であるテトラヒドロ−
４Ｈ−ピラン−４−オンを容易に製造することができ
る。 【０００２】 【従来技術及び解決課題】式(Ｖ)： 【化３】 で示される４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の方
法によって製造されている。例えば、４Ｈ−ピラン−４
−オンの合成原料となるケリドン酸の合成法として、E.
R.Riegel及びF.Zwilgmeyerは下記の反応を開示している
［Org.Syn.Coll.Vol.2.126(1943)］。しかし、この反応
は操作が繁雑である。 【化４】 【０００３】そして、そのケリドン酸を脱炭酸する方法
としてO.Henbergen及びL.N.Owenは下記の反応を開示し
ている［J.Chem.Soc.,910(1952)］。この反応は脱炭酸
反応に高温が必要なことが欠点である。 【化５】 【０００４】さらに、C.Desouza,Y.Hajikarian及びP.WS
heldrrakwは下記の反応を開示している［Synth.Commu
n.,22.755(1992)］。しかし、この反応も脱炭酸反応に
高温が必要である。 【化６】このように、４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の
方法によって製造されているものの、それらの反応は原
料のケリドン酸の合成操作が繁雑であったり、４Ｈ−ピ
ラン−４−オンへの脱炭酸に高温を必要とするなど、４
Ｈ−ピラン−４−オンを工業的に大量合成するために適
したものとはいえない。 【０００５】 【課題の解決手段】本発明は４Ｈ−ピラン−４−オンの
製造方法に関する。本発明者らは新規な化合物である
２，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレンアセ
トンジカルボン酸ジアルキルエステル体［以下に記載の
式(ＩＩＩ)の化合物］の合成に成功し、これを強酸処理
することを特徴とする４Ｈ−ピラン−４−オンの新規な
製造方法［下記反応式における第二および第三工程］を
見いだした。４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は以下
の一連の反応式によって示される。 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ個別に低級アル
キルであり、好ましくはＣ1−Ｃ7アルキル、更に好まし
くはＣ1−Ｃ4アルキルである］ 【０００６】ここでは、アセトンジカルボン酸ジアルキ
ルエステル（Ｉ）にN,N−ジアルキルホルムアミドジア
ルキルアセタール（ＩＩ）を縮合させ、２，４−ビス−
N,N−ジアルキルアミノメチレンアセトンジカルボン酸
ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させ、得られたエ
ステル体（ＩＩＩ）を酸処理して４−オキソ−４Ｈ−ピ
ラン−３，５−ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ
Ｖ）とし、この化合物（ＩＶ）を酸加水分解により脱炭
酸し、目的とする４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｖ）を製造
する。この製造方法は安全でありかつ操作も簡便である
ので、４Ｈ−ピラン−４−オンの大量合成に適した新規
な方法である。 【０００７】この４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は
三工程から構成される。第一工程はアセトンジカルボン
酸ジアルキルエステル（Ｉ）にN,N−ジアルキルホルム
アミドジアルキルアセタール（ＩＩ）を反応させ、２，
４−ビス−N,N−ジアルキルアミノメチレンアセトンジ
カルボン酸ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させる
工程である。この工程の反応は溶媒なしでも進行する
が、その場合は副生成物が多くなるので、溶媒を使用す
るのが好ましい。使用する溶媒は化合物(Ｉ)及び(ＩＩ)
に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジクロロ
エタン及びテトラクロロエタンなどであり、また収率は
低くなるがメタノールも溶媒として使用できる。この反
応は使用する溶媒の沸点付近まで加熱して通常数十分〜
数時間行えば、定量的に進行し、式(Ｉ)の化合物は殆ど
消費される。なお、化合物(Ｉ)及び化合物(ＩＩ)とは通
常１：２モル比で、好ましくは１：２以上のモル比で反
応させる。 【０００８】式(Ｉ)で示されるアセトンジカルボン酸ジ
アルキルエステルには、ジメチルエステル、ジエチルエ
ステル、ジプロピルエステル、ジイソプロピルエステ
ル、ジプロピルエステル体が包含される。また、式(Ｉ
Ｉ)で示されるN,N−ジアルキルホルムアミドジアルキル
アセタールには、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール、N,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ル、N,N-ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジ-t−ブチルアセタール、N,
N-ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、
N,N-ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N-ジ
エチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N-ジエチル
ホルムアミドジプロピルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジイソプロピルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジ−t−ブチルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジシクロヘキシルアセタール、N,N-ジエチルホ
ルムアミドジネオペンチルアセタール等が包含される。
これらの化合物は殆どが市販されているので容易に入手
可能である。 【０００９】第二工程は式(ＩＩＩ)の化合物のアミノ部
分を酸存在下に加水分解して閉環させ、式(ＩＶ)で示さ
れる４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸
ジアルキルエステルとする工程である。本発明者らの条
件検討の結果、希塩酸やリン酸などの弱酸が好ましく、
特にリン酸が最適であることが判明した。酸の使用量
は、化合物(ＩＩＩ)に対して好ましくは３当量以上であ
る。使用する溶媒としては該酸が溶解する水溶性の有機
溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ルなどが好ましいが、塩化メチレンも使用できる。この
工程は反応温度として氷冷下〜室温を使用する。加熱す
れば、脱炭酸も起こり得ることに留意すべきである。反
応時間は通常数時間で完了する。なお、式（ＩＶ）の化
合物は文献に記載されていない新規な化合物である。こ
の工程の反応は、強酸条件加熱下で行えば脱炭酸反応も
同時に起こり目的の４Ｈ−ピラン−４−オン(Ｖ)が直接
得られることが判明した。本発明はこの知見に基づくも
のである。 【００１０】第三工程は式(ＩＶ)の化合物を酸性条件下
に加熱し、それを式(Ｖ)で示される４Ｈ−ピラン−４−
オンに変換する工程である。この工程の反応は通常の脱
炭酸条件で進行する。加熱温度は通常数十度〜約１５０
℃、好ましくは５０−１００℃である。酸性条件にする
には希硫酸、塩酸、酢酸、硝酸などを使用し、好ましく
は希硫酸を使用する。上記のC.Desouzaら［Synth.Commu
n.,22.755(1992)］は２０７℃もの還流温度を用いて４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸（ケリ
ドン酸）を脱炭酸し、４Ｈ−ピラン−４−オンを製造し
ているが、これに比べ、本発明の第三工程反応は条件が
緩和であり操作も容易である。尚、本工程においては、
収率面を考慮すればＲ1の炭素数が少ない程好ましく、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、とりわけメチルが好ましい。 【００１１】一態様として、新規な化合物である式(Ｉ
Ｖ)の化合物を出発物質とする４Ｈ−ピラン−４−オン
を製造するためのこの第三工程の方法を開示する。さら
に、式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合物を出発物質とする第一
工程、第二工程及び第三工程を包含する４Ｈ−ピラン−
４−オンの製造方法を開示する。 【００１２】別の態様として、上記第二工程及び第三工
程を包含する、式(ＩＩＩ)の化合物を出発物質とする式
(ＩＶ)の化合物を経由する４Ｈ−ピラン−４−オンの製
造方法を開示する。本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物か
ら直接４Ｈ−ピラン−４−オンを製造する方法に関す
る。上記のように式(ＩＩＩ)で示される化合物を強酸の
存在下に加熱条件下で処理すれば、直接４Ｈ−ピラン−
４−オンを得ることができる。強酸には例えば希塩酸、
希硫酸を用いる。温度は通常５０〜１００℃である。 【００１３】以下に実施例および参考例を記載し、本発
明方法をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示
であって、本発明の技術的範囲を限定するものではな
い。 【００１４】 【実施例】実施例１ 式(ＩＩＩ)の化合物からの４Ｈ−ピラン−４−オンの直
接的製造 アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１．７４ｇを氷
水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール４．０mlを加える。得られた混合物を
７５℃の油浴上１時間加熱する。減圧下にトルエン及び
過剰のアセタール試薬を溜去し、橙黄色油状物質として
２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アセ
トンジカルボン酸ジメチルエステル２．６９ｇを得る。
収率：９４．５％。 H1-NMR (CDCl3)δ: 3.03 (12H, brs), 3.64 (6H,s), 7.
59 (2H,s) ppm。IR (film): 1686 cm-1。 得られたエステル体に２ｍｏｌ／ｌ硫酸１３mlを加え、
１００℃の油浴上１時間加熱する。食塩を加え塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、アルミナ１
０ｇで精製し、１０％アセトニトリル／塩化メチレンで
溶出することで、淡橙黄色油状物として４Ｈ−ピラン−
４−オン０．２５４ｇを得る。収率：２８．０％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。 【００１５】参考例１ (１) ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルエステルの製造（式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合
物からの式(ＩＶ)の化合物の製造） アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１７４ｇをトル
エン８７０mlに溶解し、氷水で冷却後、撹拌下にＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３２０mlを
１０分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０
５℃の油浴上２時間、生成したメタノールを溜出しなが
ら加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試
薬を溜去し、得られた残渣をアセトン１．４５リットル
に溶解させる。この溶液に撹拌下、８５％リン酸３４６
ｇ及びアセトン３５０mlの混合溶液を室温にて１０分間
で加え、得られた混合物を２．５時間撹拌する。アセト
ンを減圧下に除去し、食塩水１リットルを加え、塩化メ
チレンで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭１０ｇで処理し、減圧下に濃縮し、エー
テル１リットルを加え、析出結晶を濾過する。これによ
り、淡黄色結晶として４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇを得る。融
点：１０７−１０８℃。収率：７５．４％。 元素分析（Ｃ9Ｈ8Ｏ6として) 計算値：Ｃ，50.95; Ｈ，3.80 (%) 実験値：Ｃ，50.94; Ｈ，3.89 (%) H1-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (2H,s,C2-HおよびC6-H), 3.9
0 (6H,s,CO2CH3) ppmIR (CHCl3): 1755, 1718, 1673, 1
564, 1438, 1319, 1278, 1116, 1058 cm-1 【００１６】(２) ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式
(ＩＶ)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造） 先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇに４Ｎ硫酸
１．１３リットルを加え、１０５℃の油浴上２．５時間
加熱する。冷却後、塩化メチレン２００mlを加え、３０
℃以下で４０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを滴下
し、Ｎａ2ＣＯ3 ２０ｇを加えた後、塩化メチレンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭１０ｇで処理
し、減圧下に塩化メチレンを除去し、吸湿性の黄色粗結
晶４Ｈ−ピラン−４−オン４２．７ｇを得る。収率：５
８．９％。この粗結晶を減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結晶
として純粋な４Ｈ−ピラン−４−オン３８．３ｇ得る。
ｂｐ25１１１〜１１２℃。収率：５２．９％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。 【００１７】参考例２ (１) ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル（式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合物から
の式(ＩＶ)の化合物の製造） アセトンジカルボン酸ジエチルエステル２５ｇをトルエ
ン１２５mlに溶解し、氷水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０mlを１０
分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０５℃
の油浴上２時間、生成されたメタノールを溜出しながら
加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試薬
を溜去し、得られた残渣をアセトン２００mlに溶解す
る。この溶液に撹拌下、８５％リン酸４２．９ｇ及びア
セトン４３mlの混合溶液を室温にて１０分間で加え、２
時間撹拌する。アセトンを減圧下に除去し、食塩水１２
０mlを加え、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭２．５ｇで処理し、
減圧下に塩化メチレンを除去し、橙赤色油状物質として
４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル２９．６５ｇを得る。収率：９９．５％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 8.40 (2H,s,C2-HおよびC6-H), 4.3
6 (4H,q,J=7Hz,CH2CH3), 1.37 (6H,t,J=7Hz,CH2CH3) pp
m 【００１８】(２) ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式
(ＩＶ)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造） 先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル２９．６５ｇに２ｍ
ｏｌ／ｌ硫酸１８５mlを加え、１０５℃の油浴上１．５
時間加熱する。冷却後、３０℃以下で５０％水酸化ナト
リウム水溶液６２ｇを滴下し、Ｎａ２ＣＯ ３．３ｇを
加え、拆出結晶を濾過水で洗浄し、瀘液を塩化メチレン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭３ｇで処
理後、減圧下に塩化メチレンを除去し、茶色の吸湿性油
状物質４．５７ｇを得る。減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結
晶として４Ｈ−ピラン−４−オン３．１９ｇを得る。ｂ
ｐ 23１０６〜１０８℃。収率：２７．０％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。
として利用価値の高い４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方
法、及びその方法に有用な中間体及びその製造方法に関
する。４Ｈ−ピラン−４−オンは抗菌剤の合成試薬であ
る４Ｈ−ピラン−４−チオン、Ｎ−アルキルピリジン−
４−チオンの製造原料として用いられる。さらに、４Ｈ
−ピラン−４−オンを文献記載の方法に従って接触還元
すれば、医薬品合成に有用な物質であるテトラヒドロ−
４Ｈ−ピラン−４−オンを容易に製造することができ
る。 【０００２】 【従来技術及び解決課題】式(Ｖ)： 【化３】 で示される４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の方
法によって製造されている。例えば、４Ｈ−ピラン−４
−オンの合成原料となるケリドン酸の合成法として、E.
R.Riegel及びF.Zwilgmeyerは下記の反応を開示している
［Org.Syn.Coll.Vol.2.126(1943)］。しかし、この反応
は操作が繁雑である。 【化４】 【０００３】そして、そのケリドン酸を脱炭酸する方法
としてO.Henbergen及びL.N.Owenは下記の反応を開示し
ている［J.Chem.Soc.,910(1952)］。この反応は脱炭酸
反応に高温が必要なことが欠点である。 【化５】 【０００４】さらに、C.Desouza,Y.Hajikarian及びP.WS
heldrrakwは下記の反応を開示している［Synth.Commu
n.,22.755(1992)］。しかし、この反応も脱炭酸反応に
高温が必要である。 【化６】このように、４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の
方法によって製造されているものの、それらの反応は原
料のケリドン酸の合成操作が繁雑であったり、４Ｈ−ピ
ラン−４−オンへの脱炭酸に高温を必要とするなど、４
Ｈ−ピラン−４−オンを工業的に大量合成するために適
したものとはいえない。 【０００５】 【課題の解決手段】本発明は４Ｈ−ピラン−４−オンの
製造方法に関する。本発明者らは新規な化合物である
２，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレンアセ
トンジカルボン酸ジアルキルエステル体［以下に記載の
式(ＩＩＩ)の化合物］の合成に成功し、これを強酸処理
することを特徴とする４Ｈ−ピラン−４−オンの新規な
製造方法［下記反応式における第二および第三工程］を
見いだした。４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は以下
の一連の反応式によって示される。 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ個別に低級アル
キルであり、好ましくはＣ1−Ｃ7アルキル、更に好まし
くはＣ1−Ｃ4アルキルである］ 【０００６】ここでは、アセトンジカルボン酸ジアルキ
ルエステル（Ｉ）にN,N−ジアルキルホルムアミドジア
ルキルアセタール（ＩＩ）を縮合させ、２，４−ビス−
N,N−ジアルキルアミノメチレンアセトンジカルボン酸
ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させ、得られたエ
ステル体（ＩＩＩ）を酸処理して４−オキソ−４Ｈ−ピ
ラン−３，５−ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ
Ｖ）とし、この化合物（ＩＶ）を酸加水分解により脱炭
酸し、目的とする４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｖ）を製造
する。この製造方法は安全でありかつ操作も簡便である
ので、４Ｈ−ピラン−４−オンの大量合成に適した新規
な方法である。 【０００７】この４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は
三工程から構成される。第一工程はアセトンジカルボン
酸ジアルキルエステル（Ｉ）にN,N−ジアルキルホルム
アミドジアルキルアセタール（ＩＩ）を反応させ、２，
４−ビス−N,N−ジアルキルアミノメチレンアセトンジ
カルボン酸ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させる
工程である。この工程の反応は溶媒なしでも進行する
が、その場合は副生成物が多くなるので、溶媒を使用す
るのが好ましい。使用する溶媒は化合物(Ｉ)及び(ＩＩ)
に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジクロロ
エタン及びテトラクロロエタンなどであり、また収率は
低くなるがメタノールも溶媒として使用できる。この反
応は使用する溶媒の沸点付近まで加熱して通常数十分〜
数時間行えば、定量的に進行し、式(Ｉ)の化合物は殆ど
消費される。なお、化合物(Ｉ)及び化合物(ＩＩ)とは通
常１：２モル比で、好ましくは１：２以上のモル比で反
応させる。 【０００８】式(Ｉ)で示されるアセトンジカルボン酸ジ
アルキルエステルには、ジメチルエステル、ジエチルエ
ステル、ジプロピルエステル、ジイソプロピルエステ
ル、ジプロピルエステル体が包含される。また、式(Ｉ
Ｉ)で示されるN,N−ジアルキルホルムアミドジアルキル
アセタールには、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール、N,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ル、N,N-ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジ-t−ブチルアセタール、N,
N-ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、
N,N-ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N-ジ
エチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N-ジエチル
ホルムアミドジプロピルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジイソプロピルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジ−t−ブチルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジシクロヘキシルアセタール、N,N-ジエチルホ
ルムアミドジネオペンチルアセタール等が包含される。
これらの化合物は殆どが市販されているので容易に入手
可能である。 【０００９】第二工程は式(ＩＩＩ)の化合物のアミノ部
分を酸存在下に加水分解して閉環させ、式(ＩＶ)で示さ
れる４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸
ジアルキルエステルとする工程である。本発明者らの条
件検討の結果、希塩酸やリン酸などの弱酸が好ましく、
特にリン酸が最適であることが判明した。酸の使用量
は、化合物(ＩＩＩ)に対して好ましくは３当量以上であ
る。使用する溶媒としては該酸が溶解する水溶性の有機
溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ルなどが好ましいが、塩化メチレンも使用できる。この
工程は反応温度として氷冷下〜室温を使用する。加熱す
れば、脱炭酸も起こり得ることに留意すべきである。反
応時間は通常数時間で完了する。なお、式（ＩＶ）の化
合物は文献に記載されていない新規な化合物である。こ
の工程の反応は、強酸条件加熱下で行えば脱炭酸反応も
同時に起こり目的の４Ｈ−ピラン−４−オン(Ｖ)が直接
得られることが判明した。本発明はこの知見に基づくも
のである。 【００１０】第三工程は式(ＩＶ)の化合物を酸性条件下
に加熱し、それを式(Ｖ)で示される４Ｈ−ピラン−４−
オンに変換する工程である。この工程の反応は通常の脱
炭酸条件で進行する。加熱温度は通常数十度〜約１５０
℃、好ましくは５０−１００℃である。酸性条件にする
には希硫酸、塩酸、酢酸、硝酸などを使用し、好ましく
は希硫酸を使用する。上記のC.Desouzaら［Synth.Commu
n.,22.755(1992)］は２０７℃もの還流温度を用いて４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸（ケリ
ドン酸）を脱炭酸し、４Ｈ−ピラン−４−オンを製造し
ているが、これに比べ、本発明の第三工程反応は条件が
緩和であり操作も容易である。尚、本工程においては、
収率面を考慮すればＲ1の炭素数が少ない程好ましく、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、とりわけメチルが好ましい。 【００１１】一態様として、新規な化合物である式(Ｉ
Ｖ)の化合物を出発物質とする４Ｈ−ピラン−４−オン
を製造するためのこの第三工程の方法を開示する。さら
に、式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合物を出発物質とする第一
工程、第二工程及び第三工程を包含する４Ｈ−ピラン−
４−オンの製造方法を開示する。 【００１２】別の態様として、上記第二工程及び第三工
程を包含する、式(ＩＩＩ)の化合物を出発物質とする式
(ＩＶ)の化合物を経由する４Ｈ−ピラン−４−オンの製
造方法を開示する。本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物か
ら直接４Ｈ−ピラン−４−オンを製造する方法に関す
る。上記のように式(ＩＩＩ)で示される化合物を強酸の
存在下に加熱条件下で処理すれば、直接４Ｈ−ピラン−
４−オンを得ることができる。強酸には例えば希塩酸、
希硫酸を用いる。温度は通常５０〜１００℃である。 【００１３】以下に実施例および参考例を記載し、本発
明方法をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示
であって、本発明の技術的範囲を限定するものではな
い。 【００１４】 【実施例】実施例１ 式(ＩＩＩ)の化合物からの４Ｈ−ピラン−４−オンの直
接的製造 アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１．７４ｇを氷
水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール４．０mlを加える。得られた混合物を
７５℃の油浴上１時間加熱する。減圧下にトルエン及び
過剰のアセタール試薬を溜去し、橙黄色油状物質として
２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アセ
トンジカルボン酸ジメチルエステル２．６９ｇを得る。
収率：９４．５％。 H1-NMR (CDCl3)δ: 3.03 (12H, brs), 3.64 (6H,s), 7.
59 (2H,s) ppm。IR (film): 1686 cm-1。 得られたエステル体に２ｍｏｌ／ｌ硫酸１３mlを加え、
１００℃の油浴上１時間加熱する。食塩を加え塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、アルミナ１
０ｇで精製し、１０％アセトニトリル／塩化メチレンで
溶出することで、淡橙黄色油状物として４Ｈ−ピラン−
４−オン０．２５４ｇを得る。収率：２８．０％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。 【００１５】参考例１ (１) ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルエステルの製造（式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合
物からの式(ＩＶ)の化合物の製造） アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１７４ｇをトル
エン８７０mlに溶解し、氷水で冷却後、撹拌下にＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３２０mlを
１０分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０
５℃の油浴上２時間、生成したメタノールを溜出しなが
ら加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試
薬を溜去し、得られた残渣をアセトン１．４５リットル
に溶解させる。この溶液に撹拌下、８５％リン酸３４６
ｇ及びアセトン３５０mlの混合溶液を室温にて１０分間
で加え、得られた混合物を２．５時間撹拌する。アセト
ンを減圧下に除去し、食塩水１リットルを加え、塩化メ
チレンで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭１０ｇで処理し、減圧下に濃縮し、エー
テル１リットルを加え、析出結晶を濾過する。これによ
り、淡黄色結晶として４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇを得る。融
点：１０７−１０８℃。収率：７５．４％。 元素分析（Ｃ9Ｈ8Ｏ6として) 計算値：Ｃ，50.95; Ｈ，3.80 (%) 実験値：Ｃ，50.94; Ｈ，3.89 (%) H1-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (2H,s,C2-HおよびC6-H), 3.9
0 (6H,s,CO2CH3) ppmIR (CHCl3): 1755, 1718, 1673, 1
564, 1438, 1319, 1278, 1116, 1058 cm-1 【００１６】(２) ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式
(ＩＶ)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造） 先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇに４Ｎ硫酸
１．１３リットルを加え、１０５℃の油浴上２．５時間
加熱する。冷却後、塩化メチレン２００mlを加え、３０
℃以下で４０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを滴下
し、Ｎａ2ＣＯ3 ２０ｇを加えた後、塩化メチレンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭１０ｇで処理
し、減圧下に塩化メチレンを除去し、吸湿性の黄色粗結
晶４Ｈ−ピラン−４−オン４２．７ｇを得る。収率：５
８．９％。この粗結晶を減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結晶
として純粋な４Ｈ−ピラン−４−オン３８．３ｇ得る。
ｂｐ25１１１〜１１２℃。収率：５２．９％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。 【００１７】参考例２ (１) ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル（式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合物から
の式(ＩＶ)の化合物の製造） アセトンジカルボン酸ジエチルエステル２５ｇをトルエ
ン１２５mlに溶解し、氷水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０mlを１０
分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０５℃
の油浴上２時間、生成されたメタノールを溜出しながら
加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試薬
を溜去し、得られた残渣をアセトン２００mlに溶解す
る。この溶液に撹拌下、８５％リン酸４２．９ｇ及びア
セトン４３mlの混合溶液を室温にて１０分間で加え、２
時間撹拌する。アセトンを減圧下に除去し、食塩水１２
０mlを加え、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭２．５ｇで処理し、
減圧下に塩化メチレンを除去し、橙赤色油状物質として
４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル２９．６５ｇを得る。収率：９９．５％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 8.40 (2H,s,C2-HおよびC6-H), 4.3
6 (4H,q,J=7Hz,CH2CH3), 1.37 (6H,t,J=7Hz,CH2CH3) pp
m 【００１８】(２) ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式
(ＩＶ)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造） 先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル２９．６５ｇに２ｍ
ｏｌ／ｌ硫酸１８５mlを加え、１０５℃の油浴上１．５
時間加熱する。冷却後、３０℃以下で５０％水酸化ナト
リウム水溶液６２ｇを滴下し、Ｎａ２ＣＯ ３．３ｇを
加え、拆出結晶を濾過水で洗浄し、瀘液を塩化メチレン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭３ｇで処
理後、減圧下に塩化メチレンを除去し、茶色の吸湿性油
状物質４．５７ｇを得る。減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結
晶として４Ｈ−ピラン−４−オン３．１９ｇを得る。ｂ
ｐ 23１０６〜１０８℃。収率：２７．０％。 H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式(ＩＩＩ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は個別に低級アルキルである］で示
される化合物を強酸によって処理することを特徴とす
る、式(Ｖ)： 【化２】 で示される４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002339268A JP2003160576A (ja) | 2002-11-22 | 2002-11-22 | ４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002339268A JP2003160576A (ja) | 2002-11-22 | 2002-11-22 | ４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29641693A Division JP3563424B2 (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003160576A true JP2003160576A (ja) | 2003-06-03 |
Family
ID=19197785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002339268A Pending JP2003160576A (ja) | 2002-11-22 | 2002-11-22 | ４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003160576A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109535112A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-29 | 浙江工业大学 | 吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的制备方法 |
-
2002
- 2002-11-22 JP JP2002339268A patent/JP2003160576A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109535112A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-29 | 浙江工业大学 | 吡喃-4-酮-3,5-二羧酸二甲酯的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060613 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061017 |