JPS593995B2

JPS593995B2 - ２− スチリル −３，１− ベンゾオキサジン −４− オンユウドウタイノセイゾウホウホウ

Info

Publication number: JPS593995B2
Application number: JP15855675A
Authority: JP
Inventors: 通洋小林; 幸雄上条; 幸義味沢
Original assignee: KITSUSEI YAKUHIN KOGYO KK
Current assignee: KITSUSEI YAKUHIN KOGYO KK
Priority date: 1975-12-31
Filing date: 1975-12-31
Publication date: 1984-01-27
Also published as: JPS5283473A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬品の製造中間体として有用な２一スチリル
−３・１−ベンゾオキサンソ−４−オン″５誘導体を
効率よく製造するための改良方法に関するものである。

さらに詳しくいえば、本発明は一般式Ｒ＿、Ｒ＿、 ’″・・００＝０−■■■■ｏ・・・・・・・・・（Ｉ） ’５（式中のＲ＿１とＲ＿２はそれぞれ水素原子又は低
級アルキル基、Ｘはハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基又は低級アシルオキシ基、ｎは１〜３
の整数であり、Ｘの中の２個が隣接した低級アルコキシ
ル基である場合は両者がたがいに”０連結して環を形
成することができる）で表わされる芳香族不飽和カルボ
ン酸アミド誘導体の製造中間体として有用な、一般式Ｒ
＿１Ｒ＿、５（Ｘ）ＯＣ−Ｃ−□ −−・（■）（式中のＲ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは前記と同じ意味をもつ
）で表わされる２−スチリル−３・１−ベンゾオキサジ
ン一４−オン誘導体を効率よく製造する方法に関するも
のである。

本発明者らは先に一般式（１）の化合物が経口投与によ
り顕著な抗アレルギ一作用を示し、ぜんそく、枯草熱、
じんましん、アトピ一性皮ふ炎などの治療に有効である
ことを見出し、これの製造方法として、一般式（式中の
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表わ
される化合物の反応性官能的誘導体とアントラニル酸と
を反応させる方法を提案した。

その後さらに研究を重ね、縮合剤を用いることにより前
記一般式（）の化合物をそのままアントラニル酸と反応
させることに成功した。この方法は一般式（）の化合物
を反応性官能的誘導体に変換する必要がないので工程を
省略することができ、また環境汚染を防止しうるという
利点がある。しかしながら、一般式（）の化合物とアン
トラニル酸とを縮合剤の存在下反応させて一般式（１）
の化合物を製造する方法は収率が劣る上にどうしても少
量の一般式（）の化合物を副生し、そのため反応目的゛
物の固化が困難なためで単離しにくく、また一般式（）
の化合物は一般式（１）の化合物に比べ有機溶媒に対し
はるかに溶解性が低いため、再結晶による精製方法では
完全に一般式（）の化合物を取り除くことがむずかしい
。そこで、本発明者らは前記一般式（）の化合物とアン
トラニル酸とを縮合剤の存在下に反応させる方法につい
てさらに研究を重ねた結果驚ろくべきことに縮合剤の使
用量を増加させると、反応生成物は一般式（１）の化合
物から＝般式（）の化合物へと移り、さらに縮合剤の量
を増すとほぼ選択的に一般式（１）の化合物のみを製造
できる事実を見い出した。本発明はこれらの知見に基い
てなされたものである。

前記一般式（）の化合物とアントラニル酸から一般式（
）の化合物が生成するか、または一般式（１）の化合物
が生成するかは縮合剤の使用量に支配され、かつまたそ
の傾向は有機第三級塩基例えばピリジンを反応系内に加
えることで、より顕著となる。

本発明はこの知見に基いてなされたもので、前記一般式
（）の化合物とアントラニル酸とを、過剰量の縮合剤の
存在下で反応させ、一般式（）の化合物を選択的に製造
する方法である。

本発明においては、一般式（）の化合物とアントラニル
酸とを縮合し、一般式（）の化合物を製造するためには
縮合剤を一般式（）の化合物に対して１．１倍モル以上
、好ましくは２倍モル以上用い、通常この種の反応に用
いられる酸結合剤としての有機第三級塩基は一定時間後
に加えることが必要である。

本発明の縮合環化反応は次のごとく行うことができる。

すなわち、一般式（）の化合物を適当な有機溶媒に溶解
もしくはけんだくし、これに一般式（）の化合物に対し
て１．１倍モル以上の縮合剤を加え適当な時間加熱する
。

次に、アントラニル酸を適当な有機溶媒と適量の有機第
三級塩基からなる混合溶媒に溶解し、これを上記反応液
に滴下し加熱する。この場合有機溶媒としてはジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルムなど
をあげることができる。

縮合剤としてはオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化
リンなどを用いることができる。塩基としてはピリジン
、トリエチルアミンなどを用いることができる。

本発明で用いることのできる一般式（）のケイ皮酸誘導
体としては２−、３一又は４−メチルケイ皮酸、２−、
３一又は４−エチルケイ皮酸、２−、３一又は４−プロ
ピルケイ皮酸、２−、３一又は４−アセトキシケイ皮酸
、２−、３一又は４−メトキシケイ皮酸、２−、３一又
は４−エトキシケイ皮酸、２−、３一又は４−プロポキ
シケイ皮酸、２−、３一又は４−ブトキシケイ皮酸、２
・４一又は２・５一又は３・４−ジメチルケイ皮酸、２
・４−ジエチルケイ皮酸、２・３一又は２・４一又は２
・５一又は２・６一又は３・４又は３・５−ジアセトキ
シケイ皮酸、２・３一又は２・４一又は２・５一又は２
・６一又は３・４−又は３・５−ジメトキシケイ皮酸、
２・３一又は２・４一又は２・５一又は２・６一又は３
・４−又は３・５−ジエトキシケイ皮酸、２・３一又は
２・４一又は３・４−ジプロポキシケイ皮酸、２一アセ
トキシ一３−メトキシケイ皮酸、３−アセトキシ−４−
メトキシケイ皮酸、４−アセトキシー３−メトキシケイ
皮酸、２−エトキシ−３−メトキシケイ皮酸、３−エト
キシ−４−メトキシケイ皮酸、４−エトキシ−３−メト
キシケイ皮酸、３−メトキシ−２−プロポキシケイ皮酸
、４−メトキシ−３−プロポキシケイ皮酸、３・４−メ
チレンジオキシケイ皮酸、２・３・４一又は２・４・５
一又は３・４・５−トリメトキシケイ皮酸、４一イソプ
ロピルケイ皮酸、４−イソブチルケイ皮酸、４−[ル宴
uチルケイ皮酸、４−三級ブチルケイ皮酸、４−シクロ
ヘキシルケイ皮酸、２−、３一又は４−イソプロポキシ
ケイ皮酸、２− ３−又は４−イソブトキシケイ皮酸、
２−、３一又は４−[ル宴uトキシケイ皮酸、２−イソプ
ロポキシ一３−メトキシケイ皮酸、３−イソプロポキシ
一４−メトキシケイ皮酸、イソプロポキシ一３−メトキ
シケイ皮酸、２−イソブトキシ一３−メトキシケイ皮酸
、３−イソブトキシ一４−メトキシケイ皮酸、４−イソ
ブトキシ一３−メトキシケイ皮酸、３−[ル宴uトキシ一
４−メトキシケイ皮酸、４一[ル宴uトキシ一３−メトキ
シケイ皮酸、３・４−テトラメチレンジオキシケイ皮酸
、２・３一又は３・４−トリメチレンジオキシケイ皮酸
、２−、３一又は４−フルオルケイ皮酸、２−、３一又
は４−クロルケイ皮酸、２−、３一又は４−ブロムケイ
皮酸、２・４一又は２・６一又は３・４−ジクロルケイ
皮酸など及び上記ケイ皮酸と同様の核置換基を有するα
又はβ低級アルキル置換ケイ皮酸などをあげることがで
きる。

これらのケイ皮酸は公知の化合物であり文献記載の方法
により製造することができる。

またアントラニル酸も公知の化合物で容易に入手するこ
とができる。本発明方法を好適に実施するには、一般式
（）の化合物を適量のジオキサンに溶解もしくは懸濁し
、これに―般式（）の化合物に対して２倍モルのオキシ
塩化リンを加え１時間加熱する。

かきまぜながら一般式（）の化合物に対して等モルのア
ントラニル酸と適量のピリジンを適量のジオキサンに溶
解し、この溶液を反応液に滴下する。その後２時間加熱
する。減圧下に反応液を濃縮し、残留物を水中に注ぎ、
必要あらば塩酸を加えて酸性にし、析出結晶をろ取し適
当な溶媒より再結晶すると目的化合物が得られる。本
発明により得られる一般式（）の化合物は酸又は塩基で
処理するとき容易に加水分解して医薬品として有用な一
般式（１）の化合物が得られる次に実施例及び参考例に
より本発明をさらに詳τ 細に説明する。

各例中の化合物の融点はいずれも未補正である。実施例
１３・４−ジメトキシケイ皮酸２、０８ｆをジオキサン２
０ｒ１１ｔに懸濁し、オキシ塩化リン３．０７ｙをフ加
えｌ時間加熱還流する。

放冷した後アントラニル酸１．５ｔ１ピリジン３ａ，ジ
オキサン１０Ｗ１１の混合物を加え、しばらくかき混ぜ
、その後２時間加熱還流する。減圧下で溶媒を留去した
後、水中に注ぎ、塩酸を加えて酸性とし、結晶をろ取し
てτ水で洗い、エチルアルコールより再結晶すると２一
（３′・ｌ−ジメトキシスチリル）−３・１−ベンゾオ
キサジン一４−オン２．０ｆ７が得られる。融点１６
０〜１６１℃赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νＣＯｌ
７５Ｏ）Ｃ！７ＬＨ元素分析値Ｃｌ８Ｈｌ５Ｏ４Ｎとして核磁気共鳴スペクトル（９６ＭＨｚ．ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ３．７８、３．８２（Ｓ．Ｓ６Ｈメトキシ水素）６．
６７〜８．０２（Ｍ．９Ｈオレフイン水素、芳香環水素
）実施例２３・４−ジメトキシケイ皮酸４．１６７をジオキサン４
０ｍ１に懸濁し、五塩化リン８．３３７を加え、１時間
加熱還流する。

放冷後、アントラニル酸３．０７、ピリジン１０ｍ１１
ジオキサン２０ｍ１の混合物を加え、しばらくかき混ぜ
た後、２時間加熱還流する。減圧下で溶媒を留去した後
、水中に注ぎ塩酸を加えて酸性とし結晶をろ取してエチ
ルアルコールより再結晶すると、２ −（３’ ・
４’−ジメトキシスチリル） − ３・１−ベンゾオ
キサジン−４−オン２．６ｙが得られる。融点１６
０〜１６１℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νＣＯ１７５０
ｃ辺元素分析値Ｃ１８Ｈ１５０４Ｎとし（核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ，ｄ６ −ＤＭＳＯ
）δ３．７８、３．８２（Ｓ．Ｓ６Ｈメトキシ水
素）６．６７〜８．０２（ｍ．９Ｈオレフ
イン水素、芳香環水素）実施例３３・４−ジメトキシケイ皮酸４．１６ｙをジオキサン４
０ｍιに懸濁し、塩化チオニル４．７６ｙを加え１時
間加熱還流する。

放冷後、アントラニル酸ー− ３．０ｙ）ピリジン
ｌ０ｍｉ，ジオキサン２０ゴの混合物を加え、しばらく
かき混ぜた後２時間加熱還流する。減圧下で溶媒を留去
した後、水中に注ぎ塩酸を加えて酸性とし、結晶をろ取
してエタノールより再結晶すると２ −（３’ ・
４’−ジメトキシスチリル） − ３・１−ペンゾオ
キサジン− ４ −オン４．４ｔが得られる。融点
１６０〜１６１℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νＣＯ１７５０
ｃ辺元素分析値Ｃ，８Ｈ，，０４Ｎとして核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ，ｄ６ −ＤＭ
ＳＯ）δ３．７８、３．８２（Ｓ．Ｓ６Ｈメト
キシ水素）６．６７〜８．０２（ｍ．９Ｈ、
オレフイン水素、芳香環水素）実施例４実施例１〜３と実質的に同様な方法により下記の化合物
を製造することができる。

参考例１２−（３ζ４′−ジメトキシスチリル）−３・１−ベン
ゾオキサジン一４−オン１．０７を５％カセイソーダ水
溶液５０ｍ１中に加え１時間加温したのち塩酸を加曳て
酸性にすると結晶が析出する。

析出結晶を含水アルコールより再結晶すると２（３′・
４′−ジメトキシシンナモイルアミノ）安息香酸０．９
７が得られる。融点２１１〜２１３るＣ赤外線吸収スペクトル νＣＯ：１６９５、１６５５ＣＴｆＬ−１元素分析値Ｃｌ８Ｈｌ７Ｏ５Ｎとして核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ．ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ３．８２、３．８７（Ｓ．Ｓ６Ｈメトキシ水素）
暑：（６．６５〜８．８（
Ｍ．９Ｈオレフイン水素、芳香環水素）１１．３０（Ｓ
．ｌＨカルボン酸水素）参考例２３・４−ジメトキシケイ皮酸２．０８ｙをジオキサン２
０ｍ１に懸濁し、オキシ塩化リンを加え１時間加熱還流
する。

冷却した後、アントラニル酸１．５ｙ１ピリジン３ｍ１
１ジオキサン１０ｍ１の混合物を加え、室温で３０分間
かき混ぜ、その後２時間加熱還流する。減圧下で溶媒を
留去した後、水中に注ぎ塩酸を加えて酸性とし、結晶を
ろ取して水で洗い乾燥する。オキシ塩化リンの量を変化
させて、それぞれ粗生成物中のＮ−（３′・４′−ジメ
トキシシンナモイル）アントラニル酸〔Ａ〕と２−（３
″・４″−ジメトキシスチリル）−３・１−ベンゾオキ
サジン一４−オン〔Ｂ〕の含有率を測定した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１とＲ＿２はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｘはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシル基又は低級アシルオキシ基、ｎは１〜３の整
数であり、Ｘの中の２個が隣接した低級アルコキシル基
である場合は両者がたがいに連結して環を形成すること
ができる）で表わされるケイ皮酸誘導体と、アントラニ
ル酸とを過剰量の縮合剤の存在下で反応させることを特
徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を
もつ）で表わされる２−スチリル−３・１−ベンゾオキ
サジン−４−オン誘導体の製造方法。