JP2003201236A - 高コレステロール血症治療用の医薬組成物 - Google Patents

高コレステロール血症治療用の医薬組成物

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JP2003201236A JP2002365972A JP2002365972A JP2003201236A JP 2003201236 A JP2003201236 A JP 2003201236A JP 2002365972 A JP2002365972 A JP 2002365972A JP 2002365972 A JP2002365972 A JP 2002365972A JP 2003201236 A JP2003201236 A JP 2003201236A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 コレステロール生合成を抑制する高コレステ
ロール血症治療用の医薬組成物を提供することである。 【解決手段】 血中コレステロールを低下させるのに有
効な量の 〔Ｒ−（Ｒ*,Ｒ*）〕−２−（４−フルオロ
フェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル
エチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カ
ルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸またはそ
の薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体
を含有する高コレステロール血症治療用の医薬組成物で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】コレステロール生合成の抑制剤として有用
である米国特許第4,681,893号明細書記載の化合物の中
にはトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１
−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール
−３−カルボキサミドがある。そこに記載の化合物は４
−ヒドロキシピラン−２−オン類およびそれから誘導さ
れる対応する開環した酸を広く包含している。
【０００２】本発明によれば、予想外なことに、トラン
ス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミ
ドの開環した酸のＲ型の対掌体、すなわち［Ｒ−（Ｒ *,
Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロー
ル−１−ヘプタン酸がコレステロール生合成の驚くべき
抑制をもたらすということが見出された。
【０００３】３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）が３Ｒ−立体異性体として存
在することは知られている。さらに、Stokker et al.,
“3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A Reductase
Inhibitors. 1. Structural Modification of 5-Substi
tuted 3,5-Dihydroxypentanoic acids and Their Lacto
ne Derivatives,”J. Med. Chem. 1985, 28, 347-358に
よる一連の５−置換３,５−ジヒドロキシペンタン酸の
研究に示されているように、本質的に全ての生物活性は
正の旋光度を有する（Ｅ）−６−［２−（２,４−ジク
ロロフェニル）エテニル］−３,４,５,６−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラノンのトランスジアス
テレオマーにあった。さらに、式（Ｉａ）
【化１】 のメビノリンおよび式（Ｉｂ）
【化２】 のコンパクチンに共通のβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン
部分のための絶対配置がＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの
阻害に必要であることは明らかである。これは Lynch e
t al.,“Synthesis of an HMG-CoA Reductase Inhibito
r; A Diastereo-selectic Aldol Approach in Tetrahed
ron Letters, Vol. 28, No. 13, pp. 1385-1388(198
7)”中に４Ｒ,６Ｒ配置として報告されている。しか
し、当業者は前記の開示によってコレステロール生合成
の本発明による予想外かつ驚くべき抑制を予想すること
はできないであろう。
【０００４】したがって、本発明は式Ｉ
【化３】 で表される［Ｒ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−（４−フルオロ
フェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル
エチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カ
ルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、その薬
学的に許容しうる塩および上記ヘプタン酸のラクトン体
である式II
【化４】 で表される（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェ
ニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−
ピロール−３−カルボキサミドからなる化合物を提供す
る。
【０００５】本発明はまた、低コレステロール血症剤と
して有用な医薬組成物、すなわち血中コレステロールを
低下させるのに有効な量の［Ｒ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−
（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェ
ニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプ
タン酸、その薬学的に許容しうる塩または（２Ｒ−トラ
ンス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキ
サミド並びに薬学的に許容しうる担体からなる医薬組成
物にも関する。さらに、本発明はまた該医薬組成物の剤
形を投与することによる高コレステロール血症の哺乳動
物例えばヒトの治療方法でもある。
【０００６】本発明の薬学的に許容しうる塩は、遊離酸
またはラクトン好ましくはラクトンを適当な塩基ととも
に水性もしくは水性アルコール溶媒またはその他の適当
な溶媒中に溶解しついで溶液を蒸発させて塩を単離する
ことにより、または塩を直接分離させるかまたは塩を溶
液の濃縮によって得ることができる有機溶媒中において
遊離酸またはラクトン好ましくはラクトンおよび塩基を
反応させることにより一般的に誘導される塩である。
【０００７】実際には、塩形態の使用は酸またはラクト
ン形態の使用に等しい。本発明の範囲内にある薬学的に
許容しうる適当な塩は、塩基例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、
１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトー
ル、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニ
ウム、水酸化第一鉄もしくは水酸化第二鉄、水酸化アン
モニウムまたは有機アミン例えばＮ−メチルグルカミ
ン、コリン、アルギニン等から誘導される塩である。好
ましくは、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウムおよび第一鉄もしくは第二鉄の各塩は、そのナ
トリウム塩またはカリウム塩から該塩の溶液に適当な試
薬を加えることによって製造される。すなわち、式Ｉの
化合物のナトリウム塩またはカリウム塩の溶液に塩化カ
ルシウムを加えるとそれのカルシウム塩が得られる。
【０００８】遊離酸は式IIのラクトン体の加水分解によ
りまたは塩を陽イオン交換樹脂（Ｈ +樹脂）に通しつい
で水を蒸発させることによって製造され得る。本発明の
最も好ましい態様は［Ｒ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−（４−
フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１
−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルア
ミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン
酸、ヘミカルシウム塩である。
【０００９】一般に、本発明の化合物ＩおよびIIは
（１）参考までに本明細書中に組込まれる米国特許第4,
681,893号明細書に記載の方法で製造されるラセミ体を
分割することによりまたは（２）知られているかまたは
知られた手法に類似の手法を使用して容易に製造される
出発物質から始めて所望のキラル形態を合成することに
より製造できる。
【００１０】詳しく言えば、ラセミ体の分割は下記のス
キーム１（ここでＰｈはフェニルである）に示すように
して達成され得る。
【化５】
【００１１】スキーム１の“トランスラセミ混合物”は
下記：
【化６】 の混合物を意味する。
【００１２】スキーム１の工程１および工程２の条件は
一般的に後記実施例６および７に見出されるとおりであ
る。キラル合成は下記のスキーム２（ここでＰｈはフェ
ニルである）に示すとおりである。
【００１３】
【化７】
【００１４】一般に、スキーム２での条件は後記実施例
１〜５に示すとおりである。当業者ならば本発明化合物
の製造に適当なスキーム１および２における変法が容易
に分かるであろう。
【００１５】本発明化合物、特に式Ｉの化合物は参考ま
でに本明細書中に組込まれる米国特許第4,681,893号明
細書に開示されているＣＳＩスクリーンで見出されるよ
うにコレステロール生合成を抑制する。式Ｉの化合物、
その対掌体およびこれら２種の化合物のラセミ混合物の
ＣＳＩデータは下記のとおりである。
【００１６】
【表１】
【００１７】従って、本発明は式ＩもしくはIIの化合物
またはその薬学的に許容しうる塩から調製される医薬組
成物である。これらの組成物は、再び参考までにここに
組込まれる米国特許第4,681,893号明細書に記載のよう
にして調製される。
【００１８】同様に、本発明は低脂血症剤または低コレ
ステロール血症剤としての使用法である。本発明の製薬
法で使用される本発明化合物は、１日当たり１０〜５０
０mgの用量で患者に投与される。約７０kgの普通の成人
では１日当たり０.１４〜７.１mg／kgの用量である。好
ましくはこの用量は１日当たり０.５〜１.０mg／kgであ
るのがよい。
【００１９】この用量は単位剤形で投与されるのが好ま
しい。経口または非経口用の単位剤形は個々の適用およ
び活性成分の効力によって１０〜５００mg、好ましくは
２０〜１００mgで変更または調整され得る。該組成物は
所望によりその他の活性治療剤をも含有することができ
る。個々の状態における最適用量の決定は、当業者なら
ば容易である。
【００２０】式Ｉおよび式IIの化合物並びにその薬学的
に許容し得る塩は、ここに記載の用途の活性に関して一
般的に等価である。以下に本発明化合物の特定の製造方
法を実施例により説明するがこれらの実施例は本発明の
範囲を限定するものではない。
【００２１】実施例１ 窒素下、１０００mlの１頚フラスコ中において−５０〜
−６０℃のＴＨＦ ３００ml中のジイソプロピルアミン
９２mlに２.２Ｍ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）２
８５mlを滴下漏斗により滴加する。十分に撹拌した黄色
の溶液を約−２０℃に加温させる。次にそれを、２Ｌの
３頚フラスコ中で−７０℃に保持した、無水ＴＨＦ ５
００ml中に懸濁されたＳ（＋）−２−アセトキシ−１,
１,２−トリフェニルエタノール９９ｇの懸濁液中にカ
ニューレで加える。添加終了後、反応混合物を２時間か
けて−１０℃に加温させる。その間に還流冷却器および
オーバーヘッド撹拌機を具備した３Ｌフラスコ中におい
て、ＴＨＦ ５００ml中に懸濁したマグネシウム１５.３
ｇ（０.６３モル）の懸濁液中に臭素５６４ml（０.６３
モル）を滴下することによって０.６３モルＭｇＢｒ2懸
濁液を調製する。懸濁液の調製が完了したらＭｇＢｒ2
懸濁液を−７８℃に冷却し、これに先のエノレート溶液
（濃茶色）を３０分以内にカニューレで加える。−７８
℃で６０分間撹拌を続ける。無水ＴＨＦ ８００ml中に
入れた５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−（３−オキソプロピル）−Ｎ,４−ジ
フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１５０
ｇを３０分かけて滴加し、次に−７８℃で９０分間撹拌
しついでＡｃＯＨ ２００mlを用いて−７８℃でクエン
チする。これを冷却浴中に移し、Ｈ2Ｏ ５００mlを加え
ついでその混合物を真空中において４０〜５０℃で濃縮
する。この黄色がかったスラリーにＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン（１：１）５００mlを加えついで濾過する。濾過物を
０.５Ｎ ＨＣｌで十分に洗浄し次にＨ2Ｏで数回洗浄し
そして最後にドライアイスで−２０℃に冷却したＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン（３：１）で洗浄する。淡茶色の結晶性
生成物（実施例１Ａ）を真空オーブン中において４０℃
で乾燥する。収量は１９４ｇである。
【００２２】生成物１Ａを−１０℃でＥｔＯＡｃから再
結晶して生成物１Ｂ １００ｇを得、次にこれをアセト
ン／ペンタンから再結晶して生成物１Ｃ ９０ｇを得
る。母液を粗製物質の洗液から集めて合一し、それをＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶する。１Ｂ ３３ｇはＨ
ＰＬＣでＲ,Ｓ対Ｓ,Ｓ異性体比９７.４：２.１７を示
す。１Ｃ ２８.５ｇはＨＰＬＣ９５.７：３.７を示す。
１Ｂと１Ｃを合一した物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１
０：１）から再結晶して白色結晶４８.７ｇの収量を有
する生成物１Ｆを得る。
【００２３】第１の洗浄水溶液の母液を結晶化して（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）生成物１Ｄ２１.４ｇを得る。Ｈ
ＰＬＣ：７１.５６：２５.５２。１Ｂおよび１Ｃの母液
を合一し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ヘプタンから再結晶
して白色結晶の生成物１Ｇ ５５.７ｇを得る。１ＤをＣ
ＨＣｌ3／ＭｅＯＨから再結晶して生成物１Ｈを得る。
【００２４】すべての母液を合一し、濃縮し次に残留物
を熱ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）中に溶解し、シ
リカゲルカラム上に置きついでＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（４０：６０）で溶離する。物質をカラム上に晶出さ
せ、シリカゲルをＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで抽出しついで
濃縮する。残留物をＣＨＣｌ3／ヘプタン（３：１）か
ら再結晶して生成物１Ｉ ３３.７ｇを得る。１Ｉの母液
を再結晶して生成物１Ｋ １８.７ｇを得る。１Ｋの母液
を結晶化して生成物１Ｌ ６.３ｇを得る。
【００２５】１Ｉ、１Ｋおよび１Ｌを合一し、ＣＨＣｌ
3／ヘプタンから再結晶して４８ｇを得る。１Ｉ、１Ｋ
および１Ｌの合一した母液を濃縮して１Ｍ ３１ｇを得
る。生成物１Ｆは下記のデータを示す。 元素分析値：１Ｆ 融点２２９〜２３０℃ 計算値：C, 77.84; H, 6.02; N, 3.56 実測値：C, 77.14; H, 6.45; N, 3.13
【００２６】これらのデータは下記の式
【化８】 に一致する。
【００２７】実施例２ 実施例１の１Ｆ、１Ｇ、１Ｈおよび１Ｌの合一生成物１
６２ｇ（０.２０６Ｍ）をメタノール／ＴＨＦ（５：
３）８００ml中に懸濁する。これを０℃に冷却し、ナト
リウムメトキシド１１.７ｇに加える。この混合物を全
てが溶解するまで撹拌しついでフリーザー中に一夜入れ
る。反応混合物を室温まで戻し、ＨＯＡｃ１５mlで急冷
し次に真空中、４０℃で濃縮して下記のような予想され
た生成物を得る。
【００２８】
【化９】
【００２９】この生成物をＨ2Ｏ ５００mlに加えついで
ＥｔＯＡｃ（３００ml）で２回抽出する。合一した抽出
物を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させる。
残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４）
中においてシリカゲルでクロマトグラフィー処理して無
色油状物１０９ｇを得、それをＥｔ2Ｏ／ヘプタンから
再結晶して下記の生成物を得る。
【００３０】 第１群 ７３.９ｇ； 白色結晶 第２群 ８.２ｇ； 白色結晶 これらの結晶は下記のデータを示す。 融点１２５〜１２６℃、[α]D 20＝４.２３°（１.１７
Ｍ、ＣＨ3ＯＨ） 計算値：C, 72.76; H, 6.30; N, 5.30 実測値：C, 72.51; H, 6.23; N, 5.06 これらのデータは下記の式に一致する。
【化１０】
【００３１】実施例３ 温度計および滴下漏斗を具備した２０００mlの３頚フラ
スコ中においてジイソプロピルアミン７７mlをＴＨＦ
２５０ml中に溶解する。反応混合物は窒素下に保持す
る。混合物を−４２℃に冷却し、２０分かけて２.２Ｍ
のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）２００mlに滴加
し、２０分間撹拌しついでＴＨＦ ２００ml中に溶解さ
れたｔ−ブチルアセテート６２mlを（約３０分かけて）
滴加する。この混合物を−４０℃で３０分撹拌し次に
２.２Ｍのｎ−ブチルリチウム１４０mlを２０分かけて
加える。添加終了後、温度を−４０℃より上昇させずに
できるだけ迅速に、無水ＴＨＦ ５００ml中における実
施例２の生成物８１ｇを加える。−７０℃で４時間撹拌
を続ける。次に反応混合物を氷酢酸６９mlでクエンチし
ついで室温に戻す。混合物を真空中で濃縮し、残留物を
ＥｔＯＡｃ中に取り入れ、水で十分に洗浄し、次に飽和
ＮＨ4Ｃｌ、ＮａＨＣＯ3（飽和）で洗浄しそして最後に
ブラインで洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過しついで溶媒を蒸発させる。この反応混合物の
ＮＭＲはほぼ等量の出発物質および生成物、並びにＴＬ
Ｃの基線上にある若干の物質に一致する。ＴＬＣの基線
上のこの物質を出発物質から分離し、生成物を酸／塩基
抽出により抽出する。有機相を真空中で乾燥し、そして
濃縮して７３ｇを得る。ＮＭＲおよびＴＬＣは下記の式
に一致する。
【００３２】
【化１１】
【００３３】実施例４ 実施例３の粗製生成物７３ｇを無水ＴＨＦ ５００ml中
に溶解し、トリエチルボラン１２０mlを加え次にｔ−ブ
チルカルボン酸０.７ｇを加える。混合物を乾燥雰囲気
下で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、メタノール７
０mlを加えそしてさらに水素化ホウ素ナトリウム４.５
ｇを加える。この混合物を再び−７８℃で６時間撹拌す
る。次にこれを氷／３０％ Ｈ2Ｏ2／Ｈ2０の４：１：１
混合物中に徐々に注ぐ。この混合物を一夜撹拌しついで
室温に戻す。
【００３４】ＣＨＣｌ3（４００ml）を加え、その混合
物を分配する。水層を再びＣＨＣｌ3で抽出する。有機
抽出物を合一し、過酸化物を全く見出すことができなく
なるまでＨ2０で徹底的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させる。残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で処理して５１ｇを得る。
【００３５】生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解し、Ｎ
ａＯＨ １００mlに加え、室温で４時間撹拌する。溶液
を室温で濃縮して有機溶媒を除去し、Ｈ2０ １００mlに
加えついでＥｔ2Ｏで２回抽出する。水性層を１Ｎ ＨＣ
ｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合一した有
機層をＨ2０で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、ついで溶媒を蒸発させる。残留物をトルエ
ン２Ｌ中に取り入れ、ディーン−スターク（Dean-Star
k）トラップを用いて１０分間加熱還流する。反応混合
物を一夜かけて室温まで戻す。還流を１０分間繰返しつ
いで２４時間冷却する。この操作を繰返す。反応混合物
を室温で次の１０日間放置し、濃縮して無色の泡状物５
１ｇを得る。この生成物を少量のＣＨＣｌ3中に溶解
し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０：５０）を溶離剤とし
て用いてシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に付し
て純粋物質２３ｇを得る。ＣＨＣｌ3／２−プロパノー
ル（９８.５：１.５）中でのシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって１３.２ｇが得られる。 計算値：C, 73.31; H, 6.15; N, 5.18
【００３６】実施例５ ２Ｒ−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミドの製造 実施例４の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶す
る。フラクション１からは４Ａ ８.２０ｇが得られる。
母液からは４Ｂ ４.６０ｇが得られる。４ＢのＨＰＬＣ
は生成物の１００％が［Ｒ−（Ｒ*,Ｒ*）］異性体であ
ることを示す。４Ａを再結晶して４Ｃ ４.８１ｇが得ら
れる。４ＢをＣＨＣｌ3／２−プロパノール中でシリカ
ゲルのクロマトグラフィー処理に付して無色泡状物の４
Ｄ ４.１８ｇが得られる。[α]D 23＋２４.５３°（ＣＨ
Ｃｌ3中０.５３％）。４Ｃを再結晶しそして４Ｃの母液
からは２.０ｇが得られる。このＨＰＬＣは１００％の
Ｒ−トランス異性体、２Ｒ−トランス−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−
ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−
１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを示す。
【００３７】実施例６ ジアステレオマーのα−メチルベンジルアミド類の製造 （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（５７５m
l、４.４５モル、９８％アルドリッチ）中に溶解したラ
セミ体、トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル
−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボキサミド（３０ｇ、５５.５ml）の溶
液を室温で一夜撹拌する。次に得られた溶液をエーテル
（２Ｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（４×５００ml）、水
（２×５００ml）およびブライン（２×５００ml）で徹
底的に洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過しついで真空中で濃縮してジアステレオマーのα−メ
チルベンジルアミド類２８.２ｇを白色固形物として得
る。融点１７４.０〜１７７°。これらのα−メチルベ
ンジルアミドは、その混合物１.５ｇを９８：１.９：
０.１のＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（１０００mg
／ml）１.５ml中に溶解しそして気密注射器により調製
用ＨＰＬＣカラム（シリカゲル、３００mm×４１.４mm
I.D.）上に注入しついで前記溶媒混合物で溶離すること
によって分離される。各フラクションＵＶモニターによ
って集めた。ジアステレオマー１は４１分で溶離する。
ジアステレオマー２は４９分で溶離する。センターカッ
トの各フラクションを集める。この操作を３回繰返し、
同様なフラクションを合一しそして濃縮する。分析用Ｈ
ＰＬＣにより各々を試験したところジアステレオマー１
は９９.８４％純粋でありそしてジアステレオマー２は
９６.５３％純粋であることが示される。各異性体は別
個に以下の実施例でとりあげる。
【００３８】実施例７ ２Ｒ−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミドの製造 実施例６のジアステレオマー１、［３Ｒ−［３Ｒ
*（Ｒ*）,５Ｒ*］］−２−（４−フルオロフェニル）−
［β］,［δ］−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボ
ニル］−Ｎ−（１−フェニルエチル−１Ｈ−ピロール−
１−ヘプタナミド（ヒドロキシ中心が両方ともＲであ
る）（１ｇ、１.５ミリモル）のエタノール溶液（５０
Ｍ）に１Ｎ ＮａＯＨ（３.０ml、３ミリモル）を加え
る。得られた溶液を４８時間加熱還流する。この溶液を
室温に冷却し、真空中で濃縮する。残留物を水中に再懸
濁しついで６Ｎ ＨＣｌで慎重に酸性化する。得られた
酸性溶液を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しついで真
空中で濃縮する。この残留物をトルエン（１００ml）中
に再溶解し、水を共沸蒸留除去させながら３時間加熱還
流する。これを室温に冷却し、真空中で濃縮して黄色の
半固形物１.２ｇを得る。４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー処理に付して白色固形物０.４２ｇを得るが、こ
れはまだ不純物を含有している。これを再びクロマトグ
ラフィー処理して本質的に純粋なＲ,Ｒ光学対掌体、２
Ｒ−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミド０.１ｇを白色の泡状物として得る。Ｈ
ＰＬＣは該物質が９４.６％化学的に純粋であることを
示す。[α]D 23：ＣＨＣｌ3中０.５１％＝２５.５°。室
温でのピーク＝５３.４６分は、アルドリッチのα−メ
チルベンジルアミン中に存在する（Ｓ）−（−）−α−
メチルベンジルアミン２％から生ずる知られていないジ
アステレオマーとして仮に指定する。
【００３９】実施例８ ２Ｓ−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−
カルボキサミド（実施例５で製造された化合物のＳ,Ｓ
光学対掌体）の製造 実施例７に記載の操作をジアステレオマー２について実
施することにより泡状固形物０.６ｇを得、それをシリ
カゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理した。５０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して本質的に純粋なＳ,
Ｓ光学対掌体、２Ｓ−トランス−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェ
ニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−
ピロール−３−カルボキサミド０.４６ｇ白色の泡状物
として得た。ＨＰＬＣは該物質が９７.８３％化学的に
純粋であることを示した。[α]D 23：ＣＨＣｌ3中０.５
１％＝−２４.８°。
【００４０】実施例９ 式IIのラクトンの加水分解 ＴＨＦ中に溶解したラクトンの室温溶液に、水中に溶解
した水酸化ナトリウムの溶液を加える。混合物を２時間
撹拌する。ＨＰＬＣ：９９.６５％（生成物）；０.３４
％（出発ラクトン）。混合物を水３Ｌで希釈し、酢酸エ
チル１Ｌずつで２回抽出し、次に５Ｎ塩酸３７mlを加え
てｐＨ４の酸性にする。水性層を酢酸エチル１.５Ｌず
つで２回抽出する。合一した酢酸エチル抽出物を水１Ｌ
ずつで２回次にブラインで洗浄し、乾燥しついで濾過し
て必要とされる遊離酸の酢酸エチル溶液を得る。この溶
液はＮ−メチルグルカミン塩のフラクション中で直接用
いられる。ブライン−水からの酢酸エチル抽出物を濃縮
して灰色がかった白色固形物１５.５ｇが得られる。
【００４１】実施例１０ ナトリウム塩および（または）ラクトンからのカルシウ
ム塩 ラクトン１モル（５４０.６ｇ）をＭｅＯＨ ５Ｌ中に溶
解しついで溶解後にＨ 2Ｏ １Ｌを加える。撹拌下に１当
量のＮａＯＨを加え、ＨＰＬＣより追跡するとラクトン
並びにジオール酸のメチルエステル２％以下が残留して
いる（過剰のＮａＯＨは使用不可。Ｃａ(ＯＨ)2が生成
し、ＣａＣｌ2の添加を必要とするため）。ＮａＯＨは
苛性ソーダ（５１.３ml、０.９８eq.）またはペレット
（３９.１ｇ、０.９８eq.）として仕込むことができ
る。この手法は下記のように示される。
【００４２】
【化１２】
【００４３】加水分解の完了と同時にＨ2Ｏ １０Ｌを加
えついでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１混合物で少なく
とも２回洗浄する。各洗浄液はそれぞれＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン１０Ｌを含有すべきである。ナトリウム塩が純粋
である場合にはＭｅＯＨ １５Ｌを加える。それが不純
でありそして（または）着色物を含有する場合にはＧ−
６０木炭１００ｇを加え、２時間撹拌しついでスーパー
セル上で濾過する。ＭｅＯＨ １５Ｌで洗浄する。反応
混合物について重量／容量％をＨＰＬＣにより算定して
溶液中における塩の正確な量を測定する。
【００４４】１当量または僅かに過剰のＣａＣｌ2・２
Ｈ2Ｏ（７３.５ｇ）をＨ2Ｏ ２０Ｌ中に溶解する。反応
混合物およびＣａＣｌ2溶液の両方を６０℃に加熱す
る。激しい振とう下にＣａＣｌ2溶液を徐々に加える。
添加終了後、徐々に１５℃に冷却しついで濾過する。フ
ィルターケークをＨ2Ｏ ５Ｌで洗浄する。真空オーブン
中５０℃で乾燥する。ＥｔＯＡｃ ４Ｌ中に溶解し（５
０℃）、スーパーセル上で濾過し、ＥｔＯＡｃ １Ｌで
洗浄しついで５０℃ｒｘｎ溶液にヘキサン３Ｌを仕込む
ことによって再結晶を行うことができる。この手法は下
記のように示される。
【００４５】
【化１３】
【００４６】実施例１１ Ｎ−メチルグルカミンによる、式Ｉの遊離酸の酢酸エチ
ル溶液の処理 酢酸エチル（３Ｌ）中に溶解した式Ｉの遊離酸の溶液
（０.１０６Ｍ）に、（１：１）水−アセトン（１２０m
l、１２０ml）中に溶解したＮ−メチルグルカミン（２
０.３ｇ、０.１０６Ｍ）の溶液を激しく撹拌しながら室
温で加える。１６時間撹拌を続け、その濁った溶液を真
空中で約２５０mlに濃縮する。トルエン（１Ｌ）を加
え、その混合物を濃縮して白色固形物１００ｇを得る。
この固形物をアセトン１６７０ml中に溶解し、機械的撹
拌機およびサーモスタット制御の温度計を具備した３頚
フラスコ中で濾過する。フラスコおよびフィルターを
（１：１）水−アセトン１１５mlで洗浄し、その透明溶
液を徐々に冷却する。これにより沈殿を得、ついでそれ
を６５℃にまた加熱することによって再溶解する。さら
に水２０mlを加え、洗浄して結晶性生成物を得、それを
濾過により単離する。固形物をＣＨ3Ｃｌ １２００mlで
洗浄し、２５５°で真空乾燥して白色固形物を得る。該
物質を分析すると、アミン４％並びに残留アセトン０.
４％および水０.６７％を含有することが示される。分
析結果は下記のとおりである。
【００４７】融点：１０５〜１５５℃（分解）。 元素分析値（予想値）： C,63.73; H, 6.95; N, 5.57; F2, 9.53 元素分析値（実測値）： C, 62.10; H, 6.89; N, 5.34; F2 C, 61.92; H, 7.02; N, 5.38; F2 Ｈ2Ｏ＝０.４７％（ＫＦ） ＨＰＬＣ：ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ（４０；５５０；
２５０） エコノシル(Econosil)：Ｃ１８，５μ、２５ＣＭ ２５６nm：１.０ml／分 ６〜８１分：９８.７６％ ｏｐｔ．Ｒｅｔ．：[α]・ｂ＝−１０.３３°（ｃ＝１.
００、ＭｅＯＨ） 残留溶媒：ＣＨ2ＣＨ＝０.２６％ 滴定：ＨＣｌＯ4（０.１Ｎ）＝２０３.８％ Ｂｕ4ＮＯＨ（０.１Ｎ）＝９８.５％
【００４８】前記実施例１０および１１から適当に選択
される手法と類似の手法で製造されるその他の塩は式Ｉ
の化合物のカリウム塩、ヘミマグネシウム塩、ヘミ亜鉛
塩または１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グ
ルシトール錯体であることができる。
フロントページの続き (72)発明者 ブルース・デイビツド・ロス アメリカ合衆国ミシガン州（48108）アン アーバー．ホワイトスワンレイン6089 Ｆターム(参考） 4C069 AC08 BB08 BB12 BD06 4C086 AA01 AA02 BC05 MA01 MA02 MA04 MA05 NA05 ZC33

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血中コレステロールを低下させるのに有
    効な量の［Ｒ−（Ｒ *,Ｒ*）］−２−（４−フルオロフ
    ェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエ
    チル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カル
    ボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸またはその
    薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を
    含有する高コレステロール血症治療用の医薬組成物。
  2. 【請求項２】 薬学的に許容しうる塩がモノナトリウム
    塩である請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 薬学的に許容しうる塩がモノカリウム塩
    である請求項１記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 薬学的に許容しうる塩がヘミカルシウム
    塩である請求項１記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 薬学的に許容しうる塩がＮ−メチルグル
    カミン塩である請求項１記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 薬学的に許容しうる塩がヘミマグネシウ
    ム塩である請求項１記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容しうる塩がヘミ亜鉛塩であ
    る請求項１記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 血中コレステロールを低下させるのに有
    効な量の［Ｒ−（Ｒ *,Ｒ*）］−２−（４−フルオロフ
    ェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエ
    チル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カル
    ボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸と１−デオ
    キシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの混
    合物および薬学的に許容しうる担体を含有する高コレス
    テロール血症治療用の医薬組成物。
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