JP2007507496A - ムスカリン受容体アンタゴニストとしての１−（アルキルアミノアルキル−ピロリジン−／ピペリジニル）−２，２−ジフェニルアセタミド誘導体 - Google Patents

ムスカリン受容体アンタゴニストとしての１−（アルキルアミノアルキル−ピロリジン−／ピペリジニル）−２，２−ジフェニルアセタミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2007507496A
JP2007507496A JP2006533776A JP2006533776A JP2007507496A JP 2007507496 A JP2007507496 A JP 2007507496A JP 2006533776 A JP2006533776 A JP 2006533776A JP 2006533776 A JP2006533776 A JP 2006533776A JP 2007507496 A JP2007507496 A JP 2007507496A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
diphenylacetamide
cycloalkyl
pyrrolidin
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006533776A
Other languages
English (en)
Inventor
マサイ マーメン，
アダム ヒューズ，
ユ−ファ ジ，
リー リー，
ウェイジャン チャン，
Original Assignee
セラヴァンス， インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セラヴァンス， インコーポレーテッド filed Critical セラヴァンス， インコーポレーテッド
Publication of JP2007507496A publication Critical patent/JP2007507496A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ５およびａ〜ｅは明細書の定義に従う）で表される化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物または立体異性体に関する。さらに本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を製造するために有用な方法ならびに中間体、およびそのような化合物を使用して、ムスカリン受容体が関係する医学的状態を治療する方法にも関する。本発明の化合物は、さまざまな性質に加えて、ｈＭ２およびｈＭ３ムスカリン受容体サブタイプに対して、関連化合物と比較して予想外に高い結合親和性を有することが判明した。加えて、本発明の化合物は、吸入投与した場合、予想外に高い肺選択性を有するため、全身的な副作用が少ないことも判明した。さらに、本発明の化合物は、吸入投与した場合、予想外に高い気管支保護効果を有することも判明した。

Description

（発明の分野）
本発明は、ムスカリン受容体拮抗物質としての活性または抗コリン作用活性を有する置換ピロリジンおよびその関連化合物に関する。さらに本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を使用して、ムスカリン受容体が関与する医学的状態を治療する方法、およびそのような化合物を製造するために有用な方法および中間体に関する。
（当該分野の現状）
世界には何百万人もの人々が、肺が関係する障害、たとえば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息で苦しんでおり、この種の疾患は罹病率および死亡率の上位を占めている。
ムスカリン受容体拮抗物質は気管支保護効果を発揮することが知られており、そのためこの種の化合物は呼吸系障害、たとえばＣＯＰＤや喘息などの治療に有用である。ムスカリン受容体拮抗物質をこうした障害の治療に使用する場合は、吸入によって投与するのが普通である。しかし、吸入投与の場合でも、ムスカリン受容体拮抗物質は、しばしば全身循環系にも吸収され、全身的な副作用、たとえば口の渇き、尿閉、散瞳および心臓血管系への副作用などを引き起こす。
さらに、吸入による多くのムスカリン受容体拮抗物質は、作用時間が比較的短いため、一日に数回投与する必要がある。このように一日に何回も服用することは、単に不便というばかりでなく、要求される頻繁な服用法を患者が守らないために治療が十分に行われない危険性も無視できない。
こうした点から、新規ムスカリン受容体拮抗物質の開発が望まれる。特に、吸入投与した場合に、効果が高く、かつ全身的な副作用が軽減された新規ムスカリン受容体拮抗物質に対する需要が存在する。加えて、吸入による作用持続時間が長く、その結果、一日一回、あるいはさらに一週間に一回の投与が可能なムスカリン受容体拮抗物質に対する需要が存在する。このような化合物は、口の渇きといった副作用を軽減または解消しながら、肺が関係する障害、たとえばＣＯＰＤおよび喘息などの治療に対して特に有効であることが期待される。
（発明の要旨）
本発明は、ムスカリン受容体拮抗物質としての活性または抗コリン作用活性を有する新規置換ピロリジンおよびその関連化合物を提供する。本発明の化合物は、さまざまな性質に加えて、ｈＭ２およびｈＭ３ムスカリン受容体サブタイプに対して、関連化合物と比較して予想外に高い結合親和性を有することが判明した。加えて、本発明の化合物は、吸入投与した場合、予想外に高い肺選択性を有するため、全身的な副作用が少ないことも判明した。さらに、本発明の化合物は、吸入投与した場合、予想外に高い気管支保護効果を有することも判明した。
このように、本発明による組成物のさまざまな面の一つにおいて、本発明は式Ｉで表される化合物
Figure 2007507496
 （式中、
各Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａＳＲａ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−ＮＲｂＲｃから選択されるか、または二つの隣接するＲ１基もしくは二つの隣接するＲ２基が連結してＣ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、
各Ｒ３が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから選択され、
各Ｒ４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＣＨ２−Ｒ６および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７から選択されるか、または二つのＲ４基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｒ８から選択され（ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択的に−ＯＨまたは１〜５個のフルオロ置換基で置換される）、
各Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−ＳＯ（Ｃ２−９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−９ヘテロアリール）から選択され、
各Ｒ８が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
各Ｒａ、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
各ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
ａが０〜３の整数であり、
ｂが０〜３の整数であり、
ｃが０〜４の整数であり、
ｄが１か２であり、
ｅが８か９である化合物
（ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、任意選択的に、１〜５個のフルオロ置換基で置換され、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される（ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜５個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、そして−（ＣＨ２）ｅ−における各−ＣＨ２−基は、それぞれ独立に、Ｃ１−２アルキル、ＯＨおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基によって、任意選択的に置換される））または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
本発明による組成物の別の一つの面において、本発明は式ＩＩ
Figure 2007507496
 （式中、Ｒ５およびｅは、本明細書の定義に従う）
で表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
別個の実施形態において、本発明は、式ＩＩにおいて、ピロリジン環３位の立体化学が（Ｒ）配置である式ＩＩで表される化合物、およびピロリジン環３位の立体化学が（Ｓ）配置である式ＩＩで表される化合物にも関する。
本発明による組成物の別の一つの面において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療的に有効な量の、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、任意選択的に他の治療薬を含むことができる。従って、一つの実施形態において、本発明は、治療的に有効な量のステロイド系抗炎症薬、たとえばコルチコステロイド、β２アドレナリン受容体作動物質、ホスホジエステラーゼ−４阻害物質またはそれらの組み合わせをも含む、そのような医薬組成物に関する。
本発明の化合物はムスカリン受容体拮抗物質である。それゆえ本発明の方法の一つの面において、本発明はムスカリン受容体拮抗物質による治療で軽減される医学的状態にある哺乳動物を治療するための方法を提供し、その方法は、治療的に有効な量の、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを含む。
本発明の方法の別の一つの面において、本発明は、肺が関係する障害を治療する方法を提供し、その方法は、治療的に有効な量の、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の方法のさらに別の一つの面において、本発明は、患者の気管支を拡張させる方法を提供し、その方法は、気管支を拡張させる量の、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を、患者に吸入投与することを含む。
本発明の方法のさらに別の一つの面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するための方法を提供し、その方法は、治療的に有効な量の、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体拮抗物質としての活性を有するため、そのような化合物は、ムスカリン受容体を有する生物系または生物試料を調べるための研究手段として、またはその他の化合物の活性を調べるための研究手段としても有用である。したがって、本発明の方法のさらに別の一つの面において、本発明は、生物系または生物試料を調べるための研究手段として、またはムスカリン受容体拮抗物質としての活性を有する新規化合物を発見するための研究手段として、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を使用する方法を提供する。
本発明は、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を製造するために有用な方法および新規中間体にも関する。したがって、本発明の方法の別の一つの面において、本発明は、式Ｉで表される化合物を製造する方法を提供し、その方法は、
（ａ）式ＩＩＩで表される化合物と、式ＩＶで表される化合物とを、還元剤の存在下で反応させるか、または
（ｂ）式Ｖで表される化合物と、式ＶＩで表される化合物とを、還元剤の存在下で反応させるか、または
（ｃ）式ＶＩＩで表される化合物と、式ＩＶで表される化合物とを反応させるか、または、
（ｄ）式Ｖで表される化合物と、式ＶＩＩＩで表される化合物とを反応させ、それから
（ｅ）保護基を除去して式Ｉで表される化合物またはその塩を形成させることを含む（ここで、式ＩおよびＩＩＩ〜ＶＩＩＩで表される化合物は、本明細書の定義に従う）。
一つの実施形態において、本発明の製造方法は、さらに式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩を形成する工程をも含む。
本発明の方法の別の一つの面において、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩を製造するための方法を提供し、その方法は、式ＩＸ
Figure 2007507496
 （式中、Ｒ１〜Ｒ５およびａ〜ｅは本明細書の定義に従う。Ｐａは酸で切断されるアミノ保護基）で表される化合物と薬学的に許容される酸とを接触させて、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩を形成することを含む。
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載する別の製造方法および本明細書に記載する製造方法のいずれかによって製造される生成物に関する。
本発明の組成物の別の一つの面において、本発明は、式Ｉで表される化合物を製造するための中間体として使用する、式Ｘ
Figure 2007507496
 （式中、Ｒ１〜Ｒ５およびａ〜ｅは本明細書の定義に従う。Ｐはアミノ保護基）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
本発明の組成物の別の一つの面において、本発明は、式Ｉで表される化合物を製造するための中間体として使用する、式ＸＩ
Figure 2007507496
 （式中、Ｒ５およびｅは本明細書の定義に従う。Ｐはアミノ保護基であり、Ｇは−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲｆ）２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｌ（式中、各Ｒｆは、それぞれ独立にＣ１−６であるか、両Ｒｆが一緒になって、Ｃ２−６アルキレンを形成する）から選択され、Ｌは脱離基である）で表される化合物またはその塩もしくは立体異性体（ただし、Ｌがクロロのときは、Ｐはエトキシカルボニル（すなわちＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−）ではない）を提供する。
さらに別個の面において、本発明は、
治療に使用するための、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体、
医薬として使用するための、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体、
肺が関係する障害、たとえば慢性閉塞性肺疾患および喘息などを治療するために使用する、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体、
式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬、
肺が関係する障害、たとえば慢性閉塞性肺疾患および喘息などを治療するために、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用、
肺が関係する障害、たとえば慢性閉塞性肺疾患および喘息などを治療するための医薬として、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用、
医薬を製造するために、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用、および
肺が関係する障害、たとえば慢性閉塞性肺疾患および喘息などを治療するための医薬を製造するために、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉで表される新規置換ピロリジンおよびその関連化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。これらの化合物には、一個以上のキラル中心を含むことができ、このようなキラル中心が存在する場合、特に断らない限り、本発明はラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー）および立体異性体に富むこのような異性体の混合物に関する。特定の立体異性体について言及する場合、組成物全体の有用性が、そのような異性体の存在によって排除されなければ、特に断らない限り、本発明の組成物中に他の立体異性体が少量存在する可能性があることは、当業者であれば了解することができよう。
本発明の化合物は、数個の塩基性基（たとえばアミノ基）も含むため、式Ｉで表される化合物は、遊離塩基としても存在できるし、はさまざまな塩の形でも存在できる。そのようなすべての形が本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される溶媒和物または塩も、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、該当する場合は、特に断らない限り、式Ｉで表される化合物すべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形およびトポ異性体形も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物に名前をつけるために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例に例示されている。一般には、この命名法は市販のソフトウェア、ＡｕｔｏＮｏｍを使って誘導されている（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、カリフォルニア）。
（代表的実施形態）
以下で述べる置換基および数値は、本発明のさまざまな面の代表例および実施形態を述べるために使用されるものである。さらに、これらの代表値はそのような面を規定するために使用されるものであって、他の実施例や本発明の範囲を除外するものではない。この点において、本明細書で使用される、特定の数値または置換基が好ましいという表現は、特に指示がない限り、他の数値や置換基を本明細書から何ら排除するものではない。
一つの具体的な実施形態において、Ｒ１またはＲ２が存在する場合、それらは、それぞれ独立にＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロおよび−ＯＲａ（ここで、各アルキル基は任意選択的に１〜３個のフルオロ置換基で置換される）から選択される。別の一つの具体的な実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−２アルキルまたはフルオロである。代表的なＲ１およびＲ２としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロ、２，２，２−フルオロエチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシを挙げることができるが、もちろんこれらに限られるものではない。
一つの具体的な実施形態において、Ｒ３が存在する場合、各Ｒ３は、それぞれ独立にＣ１−２アルキルおよびフルオロ（ここで、各アルキル基は任意選択的に１〜３個のフルオロ置換基で置換される）から選択される。Ｒ３置換基が２個存在する場合、それらは、同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよい。代表的なＲ３基は、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびフルオロであるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
具体的な実施形態において、各Ｒ４はそれぞれ独立に水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、または各Ｒ４はそれぞれ独立に水素もしくはＣ１−２アルキルであるか、または各Ｒ４は水素である。代表的なＲ４基はメチルおよびエチルであるが、これらに限定されるものではない。
あるいは、別の一つの具体的な実施形態において、両Ｒ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になってＣ３−５ヘテロ環を形成し、その環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を任意選択的に含む。代表的なヘテロ環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニルおよび４−チオモルホリニルであるが、これらに限定されるものではない。
具体的な実施形態において、Ｒ５はＣ１−５であるか、またはＲ５はＣ１−４であるか、またはＲ５はＣ１−３であるか、またはＲ５はＣ１−２である（ここで、アルキル基は−ＯＨまたは１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）。この実施形態における代表的なＲ５は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルであるが、もちろんこれらに限定されるものではない。一つの実施形態において、Ｒ５はメチルである。
別の具体的な実施形態において、Ｒ５はＣ３−５シクロアルキルであるか、またはＲ５はＣ３−４シクロアルキルである（ここで、シクロアルキル基は−ＯＨまたは１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）。この実施形態における代表的なＲ５は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルであるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
別の一つの具体的な実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｒ８である（ここで、Ｒ８は本明細書に記載された定義に従う）。この実施形態における別個の面において、Ｒ５（すなわち−ＣＨ２−Ｒ８）は、
（ａ）−ＣＨ２−（Ｃ３−５シクロアルキル）か、または−ＣＨ２−（Ｃ３−４シクロアルキル）（ここで、シクロアルキル基は−ＯＨまたは１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）
（ｂ）−ＣＨ２−（フェニル）、すなわちベンジル（ここで、フェニル基はＣ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、各アルキル基は１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）。
この実施形態における代表的なＲ５基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチル、ベンジル、４−シアノベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロベンジルおよび４−フルオロベンジルなどであるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
一つの具体的な実施形態において、各Ｒ６はそれぞれ独立にフェニルである（ここで、各フェニル基はＣ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、各アルキル基は１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）。
一つの具体的な実施形態において、各Ｒ７は、フェニル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）（ここで、各アルキル基は１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、各フェニル基はＣ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（ここで、各アルキル基は１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に選択される）からそれぞれ独立に選択される。
具体的な実施形態において、各Ｒａは、水素およびＣ１−３アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または水素およびＣ１−２アルキルからそれぞれ独立に選択される（ここで、各アルキル基は、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）。代表的なＲａ基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルロロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどであるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
具体的な実施形態において、各ＲｂおよびＲｃは、水素およびＣ１−３アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または水素およびＣ１−２アルキルからそれぞれ独立に選択される（ここで、各アルキル基は、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される）。代表的なＲｂおよびＲｃ基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルロロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどであるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
あるいは、別の一つの具体的な実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−５ヘテロ環を形成し、その環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を任意選択的に含む。代表的なヘテロ環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニルおよび４−チオモルホリニルであるが、これらに限定されるものではない。
具体的な実施形態において、ａは０、１もしくは２であるか、またはａは０もしくは１であるか、またはａは０である。
具体的な実施形態において、ｂは０、１もしくは２であるか、またはｂは０もしくは１であるか、またはｂは０である。
具体的な実施形態において、ｃは０、１もしくは２であるか、またはｃは０もしくは１であるか、またはｃは０である。
ｄが１の場合、すなわちｄによって規定される環がピロリジン環である場合は、一つの実施形態において、ピロリジン環３位の立体中心（すなわち、１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル基が結合した炭素原子）の立体化学は（Ｓ）配置である。別の実施形態において、この立体中心の立体化学は（Ｒ）配置である。
一つの実施形態において、ｅは８である。別の一つの実施形態において、ｅは９である。
本発明の一特定実施形態は、式Ｉで表される化合物であって、両Ｒ４基が水素、ａ、ｂおよびｃが０、ｄが１、ｅが８または９、そしてＲ５がＣ１−３アルキルか、Ｃ１−２アルキルである化合物か、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。
本発明の他の一実施形態は、式Ｉで表される化合物であって、両Ｒ４基が水素、ａ、ｂおよびｃが０、ｄが１、ｅが８または９、そしてＲ５がＣ３−５アルキルか、Ｃ３−４アルキルである化合物か、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。
本発明のさらに別の一特定実施形態は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ５基がメチル；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが０、ｄが、本明細書に記載の定義に従う化合物か、１、ｅが８または９、そしてＲ５がＣ１−３アルキルか、Ｃ１−２アルキルである化合物か、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。
本発明の別の具体的な実施形態は、式ＩＩａ
Figure 2007507496
 （式中、Ｒ５およびｅは表Ｉの定義に従う）で表される化合物か、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。
Figure 2007507496
Figure 2007507496
 本発明のさらに別の具体的な実施形態は、式ＩＩｂ
Figure 2007507496
 （式中、Ｒ５およびｅは表ＩＩの定義に従う）で表される化合物か、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。
Figure 2007507496
Figure 2007507496
 本発明のさらに別の具体的な実施形態は、式ＸＩＩ
Figure 2007507496
 （式中、Ｒ５およびｅは表ＩＩＩの定義に従う）で表される化合物か、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。
Figure 2007507496
Figure 2007507496
 式ＸおよびＸＩで表される化合物において、Ｐはアミノ保護基である。一つの実施形態において、Ｐは酸で切断される保護基（Ｐａ）である。別の一つの実施形態において、Ｐは、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルから選択される。一特定実施形態において、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
式ＸＩで表される化合物において、Ｌは脱離基である。一つの実施形態において、Ｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。別の一実施形態において、Ｌはメタンスルホニルオキシ（メシレート）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート）である。一特定実施形態において、Ｌはｐ−トルエンスルホニルオキシである。
一つの実施形態において、Ｒｆはメチルまたはエチルである。別の一実施形態において、両Ｒｆは一つになって−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を形成する。
興味の対象となる、式Ｘで表される特定の化合物は、
２−［（Ｓ）−１−（８−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドおよび
２−｛（Ｓ）−１−〔８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクチル〕ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミドである。
興味の対象となる、式ＸＩで表される特定の化合物は、
８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−オール、
８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−オールおよび
トルエン−４−スルホン酸＝８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクチルエステルである。
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」との用語は、二価アルケニル基を意味する。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブテ−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」との用語は、二価アルキニル基を意味する。
「アリール」との用語は、単一環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、６個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、５個〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール。ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価飽和または不飽和（非芳香族）基であって、単一環または複数縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、２個〜９個の全環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めて）が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「その塩」との用語は、酸の水素をカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
「気管支保護（ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）」または「気管支保護の（ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）」との用語は、呼吸性疾患または呼吸性障害の症状を防止、改善、抑制または緩和する手段を意味する。別に示されなければ、気管支保護の継続期間を決定する目的のために、アセチルコリン誘導性気管支収縮のモルモットモデルを用いる。
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態（例えば、ＣＯＰＤ）を治療することまたは治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的治療）；
（ｂ）疾患または病態を緩和すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の１個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に代表的な保護基には、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジンが挙げられる；アミノ基には、カーバメート（例えば、第三級ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられる；水酸基には、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる；など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９で記述されている。
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基または部分（例えば、アルキル基、フェニル基など）が、置換されていないかまたは特定の置換基で置換されていることを意味する。
（一般合成手順）
本発明の置換ピロリジンおよびその関連化合物は、容易に入手できる出発物質から下記一般合成法および手順によって合成することができる。本発明の一特定実施形態を下記スキームに示し、または記述することができるが、当業者であれば、本発明のすべての実施形態または面が、本明細書に記載する方法により、あるいは当業者によく知られた別の方法、試薬および出発物質を使って合成可能であることを理解できよう。また、典型的なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が指示された場合であっても、特に断らない限り、他のプロセス条件も使用できることも理解できよう。最適反応条件は使用される個々の反応物質または溶媒によって変化するかもしれないが、当業者であれば、日常的に行われる最適化の手順によって容易に決めることができる。
また、当業者には明らかなこととなろうが、ある官能基が望ましくない反応を受けないようにするためには、通常の保護基が必要となるか、望まれるかもしれない。ある特定の官能基に適した保護基を選択することと、そのような官能基を保護し、脱保護するために適する条件も、従来の技術の中でよく知られている。本明細書に記載する手順に例示した以外の保護基であっても、希望によって使用することができる。たとえば、数多くの保護基、その導入法、および除去に関しては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９および同書に引用されている参照文献に記載されている。
式Ｉで表される化合物またはその塩は、
（ａ）式ＩＩＩ
Figure 2007507496
 で表される化合物と、式ＩＶ
Figure 2007507496
 （式中、Ｐ１はアミノ保護基）で表される化合物とを、還元剤の存在下で反応させるか、または
（ｂ）式Ｖ
Figure 2007507496
 で表される化合物と、式ＶＩ
Figure 2007507496
 （式中、Ｐ２はアミノ保護基）で表される化合物とを、還元剤の存在下で反応させるか、または
（ｃ）式ＶＩＩ
Figure 2007507496
 （式中、Ｌ１は脱離基）で表される化合物と、式ＩＶで表される化合物とを反応させるか、または、
（ｄ）式Ｖで表される化合物と、式ＶＩＩＩ
Figure 2007507496
 （式中、Ｌ２は脱離基であり、Ｐ３はアミノ保護基）で表される化合物とを反応させることと、
（ｅ）保護基Ｐ１、Ｐ２またＰ３を除去し、式Ｉで表される化合物またはその塩を形成させることを含む方法によって合成することができる（上記式中、Ｒ１−５およびａ−ｅは、本発明書に記載の定義に従う）。
任意選択的に、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩は、直接、工程ｅによって直接合成するか、工程ｅの生成物から別の工程を追加して合成することができる。
工程（ａ）において、Ｐ１は、たとえばベンジルのような、適当なアミノ保護基であればいかなる保護基であっても使用可能である。還元剤は、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドなど、金属水素化物還元剤を含め、適当な還元剤であればいかなる還元剤であっても使用可能である。反応が終結したら、アミノ保護基、Ｐ１は通常の手順および試薬を使用して除去することができる。たとえば、ベンジル保護基は、パラジウムのような触媒の存在下に水素化して除去することができる。
工程（ｂ）において、Ｐ２は、たとえばベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような、適当なアミノ保護基であればいかなる保護基であっても使用可能である。還元剤は、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドなど、金属水素化物還元剤を含め、適当な還元剤であればいかなる還元剤であっても使用可能である。反応が終結したら、アミノ保護基、Ｐ２は通常の手順および試薬を使用して除去することができる。たとえば、ベンジル保護基は、パラジウムのような触媒の存在下に水素化して除去することができ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸、たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで処理して除去することができる。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基はフッ化物イオン源、たとえばトリエチルアミン・三フッ化水素塩で処理して除去することができる。
工程（ｃ）において、Ｌ１は、ハロゲン、たとえばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホン酸エステル基、たとえばメシレートやトシレートなど、これらに限定されず、適当な脱離基であればいかなる脱離基であっても使用可能である。Ｐ１は本明細書に記載する定義に従う。
工程（ｄ）において、Ｌ２は、ハロゲン、たとえばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホン酸エステル基、たとえばメシレートやトシレートなど、これらに限定されず、適当な脱離基であればいかなる脱離基であっても使用可能である。Ｐ３は、アミノ保護基、たとえばベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような、適当なアミノ保護基であればいかなる保護基であっても使用可能である。還元剤は、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドなど、金属水素化物還元剤を含め、適当な還元剤であればいかなる還元剤であっても使用可能である。反応が終結したら、アミノ保護基、Ｐ２は通常の手順および試薬を使用して除去することができる。たとえば、ベンジル保護基は、パラジウムのような触媒の存在下に水素化して除去することができ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸、たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで処理して除去することができる。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基はフッ化物イオン源、たとえばトリエチルアミン・三フッ化水素塩で処理して除去することができる。
工程（ｂ）および（ｄ）の特定実施例において、Ｐ３およびＰ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であって、薬学的に許容される酸で処理すると除去され、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩がｉｎ ｓｉｔｕで発生する。
別の例示として、式Ｉで表される代表的化合物の合成をスキームＡに示す（下記スキームに示す置換基および変数は、特に断らない限り本明細書に記載する定義に従う）。
（スキームＡ）
Figure 2007507496
 スキームＡに従い、式Ｉの化合物をまずアルコール２と反応させ、中間体３を得る。式中、Ｌ３は、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなど、適当な脱離基である。通常、この反応は、１と、少なくとも１当量、好ましくは約１．０〜約１．１当量のアルコール２とを、不活性希釈剤、たとえばアセトニトリルなどの中で接触させて行われる。この反応は一般に過剰塩基、好ましくは約２〜約４当量の塩基、たとえばトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在で行われる。通常この反応は、約０℃〜約８０℃、好ましくは、約４０°Ｃ〜約５０℃で約１〜２４時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。得られる中間体３は、もし望めば、標準的な方法で、たとえばクロマトグラフィ、再結晶などの方法で容易に精製することができる。
この反応に使用される式２のアルコールは、市販品を入手してもよいし、市販の出発物質と試薬を使用し、よく知られた方法で合成することもできる。式２の代表的なアルコールの例を挙げれば、８−クロロ−１−オクタノール、９−クロロ−１−ノナノール、８−ブロモ−１−オクタノール、９−ブロモ−１−ノナノール、８−ヨード−１−オクタノール、９−ヨード−１−ノナノールなどである。
次ぎに、中間体３のヒドロキシル基を対応するアルデヒドに酸化すれば、中間体４が得られる。この反応は通常、３と、過剰量の適当な酸化剤とを接触させて行われる。ヒドロキシル基をアルデヒドに酸化できる酸化剤であれば、クロム（ＶＩ）、たとえば酸化クロム（ＶＩ）ジピリジン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメートなど、および活性化したジメチルスルホキシド、たとえば塩化オキサリル／ＤＭＳＯ、三酸化硫黄・ピリジン錯体／ＤＭＳＯ／トリアルキルアミンなどを含め、いかなる酸化剤でも反応に使用することができる。
好ましくは、この反応は、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、過剰量の三酸化硫黄・ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを使って行うことができる。この反応は、通常、不活性希釈剤、たとえばジクロロメタン中で、３と、約２．５〜約３．５当量の三酸化硫黄・ピリジン錯体および過剰量の、好ましくは約１０当量のジメチルスルホキシドとを、過剰量の、好ましくは約５当量のジイソプロピルエチルアミンの存在下に接触させることにより行われる。一般にこの反応は、約−３０℃〜約０℃、好ましくは、約−１０℃〜約−２０℃で約０．２５〜約２時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。得られたアルデヒド中間体４は、任意選択的に、標準的な方法、たとえばクロマトグラフィ、再結晶などによって精製することができる。
あるいは、アルデヒド中間体４は、まず１と次式
Figure 2007507496
 または
Figure 2007507496
 または
Figure 2007507496
 （式中、Ｌ４およびＬ５は適当な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなど、ｅは本明細書の記載に従い、各Ｒｄはそれぞれ独立にＣ１−６アルキルか、または両Ｒｄ基は、一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する）で表される化合物とを反応させて合成することができる。次の工程として、アセタールを（酸性水溶液で）加水分解するか、オレフィンをオゾン分解（すなわち、Ｏ３を使用し、それからオゾニドを還元剤、たとえば亜リン酸トリメチル、ジメチルスルフィドなどで分解）すればアルデヒド４が得られる。
次ぎに、アルデヒド中間体４とアミン５とを反応させ、式６の化合物を得る。通常この反応は、アルデヒド４と、過剰量の、たとえば約１．０〜約１．２当量の５とを、過剰量の、好ましくは約１．２〜約１．５当量の適当な還元剤の存在下に、不活性希釈剤、たとえばジクロロメタン中で接触させることにより行われる。適当な還元剤としては、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドなどを挙げることができる。好ましい還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。通常この反応は、約０℃〜約３０℃で約６〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。得られた式６の化合物は、普通、標準的な方法で、たとえばクロマトグラフィ、再結晶などで精製することができる。
つづいて、通常の試薬と反応条件で６からベンジル基を除去すれば７が得られる。一例を挙げれば、触媒、たとえばパラジウム／Ｃおよび／または酸化パラジウムを使用して６を水素化分解すれば容易にベンジル基が脱保護され、７が得られる。通常、この反応は６と、圧力約４０〜約６０ｐｓｉの水素とを、触媒、たとえば１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に接触させることによって行うことができる。一般にこの反応は、不活性な溶媒、たとえばエタノールまたはイソプロピルアルコール中、室温で約１２〜１２０時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。
あるいは、アルデヒド中間体５を式Ｒ５−ＮＨ２（式中、Ｒ５は本明細書に記載する定義に従う）で表されるアミンと反応させ、直接化合物７を得ることができる。また、望めば、スキームＡのベンジル基の代わりに他のアミノ保護基を使用することもできる。
本明細書に記載する反応への使用に適するアミノ化合物は、市販品を入手してもよいし、市販の出発物質と試薬を使用し、よく知られた方法で合成することもできる。使用に適する代表的なアミンとしては、これらに限定されるものではないが、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミン、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ＤＬ−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール、２，２，２−トリフルオロエチルアミン、ベンジルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミンなどを挙げることができる。
本明細書に記載する反応に使用される、式Ｉで表される化合物は、スキームＢに例示する合成手順によって容易に合成される。
（スキームＢ）
Figure 2007507496
 スキームＢに従い、ジフェニルアセトニトリル８を中間体９（式中、Ｌ６は適当な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなどであり、Ｐ４はアミノ保護基、たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、エトキシカルボニル、フェニルカルボニルなどである）と反応させ中間体１０を得る。通常この反応は、８と、過剰量、好ましくは約１．４〜約１．６当量の強塩基、たとえばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとを、不活性な希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン中、約−１０℃〜１０℃の温度で約０．５〜約２．０時間接触させ、まず化合物８のアニオンを発生させることにより行われる。生成するアニオンは、ｉｎ ｓｉｔｕで、約０．９５〜約１．０５当量の９と、約２０℃〜５０℃の温度で約１０〜約４８時間反応させるか、または反応が実質的に完結するまで行われる。式９で表される化合物（式中、Ｌ６はスルホン酸エステル脱離基）は対応するアルコールから通常の手順と試薬を使って容易に行うことができる。一例を挙げれば、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールは、１．１当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドとおよび１．２当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）と処理することにより、容易に（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンに変換される。式９で表される他の化合物も、市販の出発物質および試薬を使用し、同様にして合成することができる。
次ぎに、通常の手順と試薬によって化合物１０を脱保護し、化合物１１を得る。たとえば、化合物１０のＰ４がベンジル保護基の場合、ベンジル基は、水素源、たとえばギ酸アンモニウムと触媒、たとえばＰｄ／Ｃを使用して、移動水素化分解によって容易に除くことができる。好ましくは、この反応は、化合物１０の塩酸塩または臭化水素酸塩を使用して行うか、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸などの存在下に行われる。この水素化分解反応は、水素および触媒を使用し、酸の存在下に行うこともできる。たとえばＭｏｒｉらに付与された１９９９年１２月２１日発行の米国特許第６，００５，１１９号を参照。
次ぎに、化合物１１のニトリル基を対応するアミド（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）に加水分解して式１０の化合物を得る。普通この反応は、１１と硫酸水溶液、好ましくは８０％硫酸とを、約７０℃〜約１００℃、好ましくは約９０℃で約１２〜約３６時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。スキームＢに従い、ニトリルからアミドへの加水分解は、保護基を除去する前に行って１３を得ることもでき、１３は脱保護すると化合物１２を与える。
もし望めば、たとえば約６〜約１２％過酸化水素を含む水酸化ナトリウム水溶液を使って、化合物１０または１１のニトリル基を加水分解し、相当するカルボン酸（すなわち、−ＣＯＯＨ）に変換することができる。ここで得られるカルボン酸に、よく知られた手順と試薬を使用して各種アミン（すなわち、ＲｅＲｅＮＨ、ここでＲｅは本明細書に記載の定義に従う）を結合させれば、置換アミドを得ることができる。
本発明の化合物は、スキームＣに例示する合成手順によって合成することもできる。
（スキームＣ）
Figure 2007507496
 スキームＣに従い、アルコール２（式中、Ｌ７は適当な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなど）にベンジルアミン５を反応させ、中間体１４を得ることができる。普通この反応は、アルコール２と、少なくとも１当量、好ましくは約１．０〜約１．１当量のベンジルアミン５とを、不活性な希釈剤、たとえばアセトニトリルなどの中で接触させて行うことができる。一般にこの反応は、過剰の塩基そ存在下、好ましくは約２〜約４当量の塩基、たとえばトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に行うことができる。普通この反応は、約０℃〜約８０℃、好ましくは、約４０℃〜約６０℃で約１〜２４時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。もし望めば、得られた中間体１４は、標準的な方法、たとえばクロマトグラフィ、再結晶などによって容易に精製することができる。
次ぎに、中間体１４のヒドロキシル基を対応するアルデヒドに酸化すれば中間体１５が得られる。普通この反応は、１４と、過剰量の適当な酸化剤と接触させて行うことができる。ヒドロキシル基をアルデヒドに酸化できる酸化剤であれば、クロム（ＶＩ）、たとえば酸化クロム（ＶＩ）ジピリジン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメートなど、および活性化したジメチルスルホキシド、たとえば塩化オキサリル／ＤＭＳＯ、三酸化硫黄・ピリジン錯体／ＤＭＳＯ／トリアルキルアミンなどを含め、いかなる酸化剤でも反応に使用することができる。
好ましくは、この反応は、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、過剰量の三酸化硫黄・ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを使って行うことができる。この反応は、通常、不活性希釈剤、たとえばジクロロメタン中で、１４と、約２．５〜約３．５当量の三酸化硫黄・ピリジン錯体および過剰量の、好ましくは約１０当量のジメチルスルホキシドとを、過剰量の、好ましくは約５当量のジイソプロピルエチルアミンの存在下に接触させることにより行われる。一般にこの反応は、約−３０℃〜約０℃、好ましくは、約−１０℃〜約−２０℃で約０．２５〜約６時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。得られるアルデヒド中間体１５は、任意選択的に、標準的な方法、たとえばクロマトグラフィ、再結晶などによって精製することができる。
次ぎに、アルデヒド中間体１５に１を反応させ、式６の化合物を得る。通常この反応は、アルデヒド１５と、少なくとも約１当量の１とを、過剰量の、好ましくは約１．２〜約１．５当量の適当な還元剤の存在下に、不活性希釈剤、たとえばジクロロメタン中で接触させることによって行われる。適当な還元剤としては、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドなどを挙げることができる。好ましい還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。通常この反応は、約０℃〜約３０℃で約２〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。得られた式６の化合物は、普通、標準的な方法で、たとえばクロマトグラフィ、再結晶などで精製することができる。つづいて、上記に従って、６からベンジル基を除去することができる。
また、スキームＡ、ＢおよびＣに例示されている合成工程を、上記とは異なる順序で行い、あるいは上記とは異なる試薬を使って行っても式７の化合物を合成できることは、当業者であれば理解できよう。たとえば、中間体３または１４のヒドロキシル基をアルデヒドに酸化する代わりに、通常の試薬および反応手順を使って、これらのヒドロキシル基を脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メシレートまたはトシレートに変換することができる。得られた脱離基は、アミン５または中間体１によって容易に置換され、化合物６を与える。
さらに別の例として、スキームＤにより、式Ｉの代表化合物を合成することができる。
（スキームＤ）
Figure 2007507496
 スキームＤに従い、通常の合成手順および試薬を使って（すなわち、ベンジル基を除去するための水素化分解およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を形成するための二炭酸＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）、化合物１４のベンジルアミノ保護基を除去するか、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ保護基で置換することができる。
次ぎに、通常の試薬および反応手順を使って、化合物１６のヒドロキシル基を脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メシレートまたはトシレートに変換し、式１７の化合物を得る。一例を挙げれば、第三アミンなどの塩基、たとえば、ヒドロキシル基を１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下に、トシルクロリドと反応させれば、トシル脱離基に変換される。普通この反応は、不活性希釈剤中、たとえばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中、約０℃〜約３０℃で、０．５〜６時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。
次ぎに、化合物１７の脱離基を式１の化合物で置換し、式１８を得る。普通この反応は、第三アミン、たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下に、１７と約０．９５〜約１．１モル当量の１とを接触させることによって行われる。一般にこの反応は、不活性希釈剤中、たとえばアセトニトリル中、約２５℃〜約１００℃で、約２〜約１２時間、または反応が実質的に完結するまで行われる。
次ぎに、通常の試薬および反応条件を使って化合物１８のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ保護基を除去し、式７の化合物またはその塩を得る。たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ保護基は、酸、たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで処理すれば容易に除去することができる。
一つの実施形態において、式１８の化合物を薬学的に許容される酸と接触させれば、遊離塩基を単離しなくても、化合物７の薬学的に許容される塩を直接作り出すことができる。一例を挙げれば、１８にナフタレン−１，５−ジスルホン酸を接触させると、化合物７のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩が形成される。普通この反応は、１８と約１〜約３当量、たとえば２当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸とを不活性溶媒中、たとえばイソプロピルアルコール中で接触させることによって行われる。一つの実施形態において、希釈剤に約２〜約１０体積％の水を含むイソプロピルアルコールが使用され、結晶性ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩が得られる。
本発明の代表的な化合物またはその中間体を合成するための具体的反応条件およびその他の手順に関する詳細は、以下で述べる「実施例」に記述されている。
（医薬組成物）
本発明の置換ピロリジンおよびその関連化合物は、通常、医薬組成物の形で患者に投与される。このような医薬組成物は、経口、吸入、経鼻、外用（経皮を含む）および非経口投与法など、これらに限定されるものではないが、許容される投与経路であれば、いかなる経路によってでも、患者に投与可能である。
本発明の化合物は、特定の投与法に適する形であれば、いかなる形（すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩または溶媒和物）であっても医薬組成物に使用できることは了解されよう。
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、もし望ましいなら、他の治療剤および／または処方剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。典型的には、このような薬学的組成物は、約０．０１〜約９５重量％の活性剤（約０．０１〜約３０重量％（例えば、約０．０１〜約１０重量％）の活性剤を含めて）を含有する。
本発明の薬学的組成物では、任意の通常のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病気または疾患状態を治療するのに使用される投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）で記述されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩））；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質−遊離の水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）圧縮推進剤ガス（例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン）；および（２２）薬学的組成物で使用される他の無毒の適合性物質。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。もし必要または望ましいなら、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または装填できる。
１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形状である。このような組成物は、一般に、周知の送達装置（例えば、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または類似の送達装置）を使用して、投与される。
本発明の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入装置は、典型的には、高速の空気流れを生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれるミストとして、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方されるとき、典型的には、溶液を形成するように、適当なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適当なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成でき、この場合、微粉化は、典型的には、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約９０％以上で有するとして、定義される。適当な噴霧装置は、例えば、ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）により、商業的に提供される。他の噴霧装置には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）および例えば、米国特許第６，１２３，０６８およびＷＯ９７／１２６８７で開示されたものが挙げられる。
噴霧吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張性水溶液を含有する。
本発明の他の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、典型的には、この活性剤を、自由流動粉末（これは、呼気中にて、患者の気流に分散される）として、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、典型的には、適当な賦形剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）と共に、処方される。
乾燥粉末吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約１μｍと約１００μｍの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。
このような乾燥粉末処方は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせることにより、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造できる。あるいは、もし望ましいなら、この活性剤は、賦形剤なしで、処方できる。この薬学的組成物は、次いで、典型的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置と併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。
乾燥粉末吸入器送達装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適当なＤＰＩ装置のさらに他の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、第５，２３９，９９３号および第５，７１５，８１０号で記述されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明のさらに他の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用して、投与される。このような定量吸入器は、典型的には、圧縮推進剤ガスを使用して、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩を排出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化推進剤溶液または懸濁液を含有する。任意の適当な液化推進剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）およびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンがオゾン層に悪影響を与える懸念があるために、一般に、ＨＦＡを含有する処方が好ましい。ＨＦＡ処方の任意の追加成分には、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ ０７１７９８７ Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照。
定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体；約０重量％〜約２０重量％のエタノール；および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含有し、その残りは、ＨＦＡ推進剤である。
このような組成物は、典型的には、適当な容器（これは、この活性剤、エタノール（もし存在するなら）および界面活性剤（もし存在するなら）を含む）に冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。この処方は、次いで、エアロゾルキャニスターに装填され、これは、定量吸入器装置の一部をなす。ＨＦＡ推進剤と併用するように特別に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および第６，１４３，２７７号で提供されている。あるいは、活性化合物の医薬塩の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方が調製される。例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ００／６１１０８を参照。
吸入可能粒子を調製する方法および吸入投薬に適当な処方および装置の別の例については、米国特許第６，２６８，５３３号、第５，９８３，９５６号、第５，８７４，０６３号および第６，２２１，３９８号、およびＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照。
他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒；または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油形または油中水形液状乳濁液；またはエリキシル剤たまはシロップなどの形態であり得る；各々は、活性剤として、所定量の本発明の化合物を含有する。
固形剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬など）で経口投与する目的のとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、活性剤としての本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形剤例はまた、以下を含有し得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセリン）；（４）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセリンモノステアレート；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤。
本発明の薬学的組成物では、離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、存在できる。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、バルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシメチルセルロース；または他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その活性成分の遅延または制御放出を生じるように、処方され得る。
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、制圧剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の１種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
経口投与に適当な液状剤形には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液状剤形は、典型的には、この活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、オイル（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物）を含有し得る。
経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。「単位剤形」との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは１種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与できる。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合でき、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれる。このような経皮組成物には、もし望ましいなら、ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が使用され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、１種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂモジュレーターおよびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト）抗炎症薬（例えば、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびＰＤＥ４阻害剤）；他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染薬（例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬）；抗ヒスタミン薬；プロテアーゼ阻害剤；および求心神経遮断薬（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニンモジュレーター）からなる群から選択される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。
本発明の化合物と併用できる代表的なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝−プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年８月２９日に公開されたＷＯ０２／０６６４２２で開示されている）；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物（これらは、２００２年９月１２日に公開されたＷＯ０２／０７０４９０で開示されている）；３−（４｛［６−（［（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（［（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６（［（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年１０月３日に公開されたＷＯ０２／０７６９３３で開示されている）；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび関連化合物（これらは、２００３年３月２７日に公開されたＷＯ０３／０２４４３９で開示されている）；Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよび関連化合物（これらは、２００３年６月１０日に発行された米国特許第６，５７６，７９３号で開示されている）；Ｎ−｛２−[４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル}−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび関連化合物（これらは、２００３年１１月２５日に発行された米国特許第６，６５３，３２３号で開示されている）；ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩。このβ２−アドレノレセプタアゴニストは、使用するとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。典型的には、このβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、フルチカゾン、６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６、９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸Ｓ（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、その１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、そのフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。典型的には、このステロイド性抗炎症薬は、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる：他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤｓ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム）；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤）；ベータ−２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（ａＩＬ抗体）、具体的には、ａＩＬ−４療法、ａＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ））；またはサイトカイン合成の阻害剤。
本発明の化合物と併用できる例えば、代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤には、以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）で開示されたベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５で開示されたフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在、Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）。
本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン剤）には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硫酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸イプラトロピウム、臭化水素酸オキシトロピウム、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、臭化水素酸プロパンテリン、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ １１６およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）には、エタノールアミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート）；エチレンジアミン（例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン）；アルキルアミン（例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン）；ピペラジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン）；ピペリジン（例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似物、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン）；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適当な用量は、約０．０５ｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
（配合例Ａ）
経口投与用硬質ゼラチンカプセルの調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 ２５０ｍｇ
乳糖（スプレードライ品） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
代表的調剤法： 配合成分をよく混合してから、硬質ゼラチンカプセルに充填する（１カプセルに組成物４６０ｍｇ）。
（配合例Ｂ）
経口投与用硬質ゼラチンカプセルの調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 ２０ｍｇ
デンプン ８９ｍｇ
微結晶性セルロース ８９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
代表的調剤法： 配合成分をよく混合してから、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいにかけ、通過したものを硬質ゼラチンカプセルに充填する（１カプセルに組成物２００ｍｇ）。
（配合例Ｃ）
経口投与用カプセルの調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 １００ｍｇ
ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエート ５０ｍｇ
デンプン末 ２５０ｍｇ
代表的調剤法： 配合成分をよく混合してから、ゼラチンカプセルに充填する（１カプセルに組成物３００ｍｇ）。
（配合例Ｄ）
経口投与用錠剤の調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 １０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０重量％水溶液） ４ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １ｍｇ
代表的調剤法： 本発明の化合物、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいにかけ、通過したものをよく混合する。得られた粉末にポリビニルピロリドン溶液を混合し、その混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいにかけ、通過させる。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥したのち、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいにかけ、通過させる。にかけカルボキシメチルデンプンナトリウム塩、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（あらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいを通過させたもの）を顆粒に加える。混合し、得られた混合物を打錠機にかけて錠剤に成形し、重さ１００ｍｇの錠剤を得る。
（配合実施例Ｅ）
経口投与用錠剤の調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 ２５０ｍｇ
微結晶性セルロース ４００ｍｇ
フュームド二酸化ケイ素 １０ｍｇ
ステアリン酸 ５ｍｇ
代表的調剤法： 配合成分をよく混合したのち、打錠機にかけて錠剤にする（錠剤当たり組成物６６５ｍｇ）。
（配合実施例Ｆ）
経口投与用単溝入り錠剤の調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 ４００ｍｇ
コーンスターチ ５０ｍｇ
クロスカルメロース ２５ｍｇ
乳糖 １２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
代表的調剤法： 配合成分をよく混合したのち、単溝入り錠剤打錠機にかけて錠剤に成形する（錠剤当たり組成物６００ｍｇ）。
（配合実施例Ｇ）
経口投与用懸濁液の調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 １．０ｇ
フマル酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ２．０ｇ
マチルパラベン ０．１５ｇ
プロピルパラベン ０．０５ｇ
顆粒糖 ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．） １．０ｇ
フレーバリング ０．０３５ｍＬ
着色剤 ０．５ｍｇ
蒸留水 添加して１００ｍＬとする
代表的調剤法： 配合成分を混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり有効成分１００ｍｇを含む懸濁液とする。

（配合例Ｈ）
吸入投与用乾燥粉末の調製は次のとおりである：
成分 量
本発明の化合物 ０．２ｍｇ
乳糖 ２５ｍｇ
代表的調剤法： 本発明の化合物を微粉末にしたのち乳糖と混合する。得られた混合物をゼラチン製吸入カートリッジに充填する、カートリッジ内容物は、粉末吸入器を使って投与される。
（配合例Ｉ）
乾燥粉末吸入器で使用される乾燥粉末製剤の調製は次のとおりである：
代表的調剤法： 本発明の化合物を微粉末化したものと乳糖のバルク配合比が１：２００の医薬組成物を調製する。調製した組成物を、１回使用当たり約１０〜約１００μｇを送達できる乾燥粉末吸入器に詰める。
（配合例Ｊ）
計量式吸入器による吸入投与用乾燥粉末の調製は次のとおりである：
代表的調剤法： レシチン０．２ｇを脱イオン水２００ｍＬに溶解して調製した溶液に、平均粒子経が１０μｍ未満になるまで微粉末化した本発明の化合物１０ｇを分散させて、本発明の化合物を５重量％およびレシチン０．１重量％含む懸濁液を調製する。懸濁液をスプレードライヤーで乾燥して乾燥粉末となし、得られた粉末を平均粒子経が１．５μｍ未満になるまでさらに微粉末化する。加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンと一緒に粒子をカートリッジに充填する。
（配合例Ｋ）
計量式吸入器で使用するための医薬組成物の調製は次のとおりである：
代表的調剤法： テトラハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇを脱イオン水に溶かしてなるコロイド溶液に、微粒子化して平均粒子経を１０μｍ未満とした有効成分５ｇを分散させて、本発明の化合物を５％、レシチンを０，５％、トレハロースを０．５％含む懸濁液を調製する。懸濁液をスプレードライヤーで乾燥して乾燥粉末となし、得られた粉末を平均粒子経が１．５μｍ未満になるまでさらに微粉末化する。加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンと一緒に粒子をカニスターに充填する。
（配合例Ｌ）
噴霧式吸入器で使用するための医薬組成物の調製は次のとおりである：
代表的調剤法： クエン酸で酸性にした０．９％塩化ナトリウム溶液１ｍＬに、本発明の化合物０．１ｍｇを溶解して、噴霧器で使用するための水性エアロゾル配合物を調製する。得られた混合物を攪拌しながら超音波を照射して、有効成分を溶解する。ＮａＯＨ溶液をゆっくり加えて溶液のｐＨを約５とする。
（配合例Ｍ）
注射用配合物の調製は次のとおりである。
成分 量
本発明の化合物 ０．２ｇ
酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ） ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（０．５Ｎ）またはＮａＯＨ（０．５Ｎ） 適量加えてｐＨ４とする
滅菌蒸留水 添加して２０ｍＬとする
代表的調剤法： 上記成分を混合し、０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを４±０．５となるよう調節する。
（有用性）
本発明の置換ピロリジンおよびその関連化合物は、ムスカリン受容体拮抗物質として有用であり、それゆえ、そのような化合物はムスカリン受容体が関係する医学的状態、すなわち、ムスカリン受容体拮抗物質で治療することによって改善される医学的状態を治療するために有用である。このような医学的状態として、たとえば、気道障害、たとえば慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏、尿生殖路障害、たとえば膀胱過活動または排尿筋過敏症および膀胱排尿筋症候群、胃腸管障害、たとえば過敏性腸管症候群、憩室異常症、無弛緩症、胃腸運動過度および下痢、心臓不整脈、たとえば洞性頻脈、パーキンソン病、認知症、たとえばアルツハイマー病、月経不順などを挙げることができる。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、ヒトのほか、愛玩動物（たとえばイヌ、ネコなど）を含む哺乳動物の平滑筋障害の治療に有用である。このような平滑筋障害の例としては、膀胱の過活動、慢性閉塞性肺疾患および過敏性超症候群などがある。
平滑筋障害、またはムスカリン受容体が関係するその他の状態の治療に使用する場合、通常、本発明の化合物は、経口、経直腸、非経口または吸入によって、１日に１回または複数回投与される。１回当たり投与される有効成分の量または１日に投与される総量は、普通、主治医によって決定され、患者の状態の特徴や程度、治療対象となる状態、患者の年齢および全般的健康状態、有効成分に対する患者の忍容度、投与経路など、さまざまな要因によって左右される。
一般に、平滑筋障害、またはムスカリン受容体が関係するその他の状態の治療に適する用量は、約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日を含み、約０．１４μｇ／ｋｇ／日〜７ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇのヒトに対しては、この有効成分の適量は１日当たり約１０μｇ〜約５００ｍｇとなろう。
一つの具体的な実施形態において、本発明の化合物は、ヒトを含め、哺乳動物の呼吸器疾患、たとえばＣＯＰＤまたは喘息の治療に有用である。呼吸器疾患の治療に使用する場合、本発明の化合物は、普通、１日に複数回、１日に１回、または１週間に１回の割合で吸入投与される。一般的に言って、呼吸器疾患の治療に使用される用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日であろう。
呼吸器疾患の治療に使用する場合、本発明の化合物は、任意選択的に他の治療薬、たとえばβ２アドレナリン受容体作動物質、コルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
別の一つの実施形態において、本発明の化合物は膀胱過活動の治療に使用される。膀胱過活動の治療に使用される場合、本発明の化合物は、通常、経口により、１日に１回または１日に複数回、好ましくは１日に１回投与される。膀胱過活動の治療に使用される用量は、好ましくは約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日であろう。
さらに別の一つの実施形態において、本発明の化合物は過敏性腸症候群の治療に使用される。過敏性腸症候群の治療に使用される場合、本発明の化合物は、通常、経口または経直腸により、１日に１回または１日に複数回、好ましくは１日に１回投与される。膀胱過活動の治療に使用される用量は、好ましくは約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日であろう。
本発明の化合物はムスカリン受容体拮抗物質であるため、そのような化合物はムスカリン受容体を有する生物系または生物試料を調べるための研究手段としても有用である。このような生物系または試料は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリン受容体を含んでいてもよい。ムスカリン受容体を有する適当な生物系または生物試料であれば、このような研究に使用することができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで行うことができよう。そのような研究に適する代表的な生物系または生物試料としては、たとえば細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）を挙げることができるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
この実施形態において、ムスカリン受容体を含む生物系または生物試料と、ムスカリン受容体と拮抗する量の本発明の化合物とを接触させる。それから、通常の手順と機器、たとえば放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイを使って、ムスカリン受容体が拮抗する効果を決定する。そのような機能アッセイには、リガンドを介して生じる細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の変化、リガンドを介して生じる酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する酵素）の活性の変化、受容体によって触媒されるグアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）とＧＤＰとの交換を経由する、リガンドを介して生じる、分離された膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込みの変化、リガンドを介して生じる細胞内遊離カルシウムイオンの変化（たとえば、蛍光とリンクした画像プレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ，Ｉｎｃ．のＦＬＩＰＲで測定される）などがある。本発明の化合物は、前記機能的アッセイのいずれにおいても、あるいは性格の似たアッセイにおいて、ムスカリン受容体の活性化に拮抗するか低下させる。本発明の化合物のムスカリン受容体に拮抗する量は、通常、約０．１ナノモル〜約１００ナノモルである。
また、本発明の化合物は、ムスカリン受容体拮抗活性を有する新規化合物を発見するための研究用ツールとして使用できる。この実施形態において、ほぼ同等か、それ以上のムスカリン受容体結合力を有する試験化合物を確認するために、試験化合物または試験化合物群のスカリン受容体結合力データ（たとえば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの放射性リガンド置換アッセイによって決定）と、本発明の化合物のムスカリン受容体結合力データとの比較が行われる。発明のこの面には、対象となる試験化合物を確認するため、（適当なアッセイによる）比較データの発生と試験データの分析の両方が別個の実施形態として含まれる。
本発明の化合物は、その他の性質の中で、Ｍ３ムスカリン受容体活性を阻害する強力な阻害剤であることが発見された。従って、具体的な実施形態において、本発明は、Ｍ３ムスカリン受容体サブタイプに対する阻害解離定数（ｉｎ ｖｉｔｒｏの放射性リガンド置換アッセイによって決定）が１００ｎＭ以下、または５０ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下である、式Ｉの化合物に関する。
また、本発明の化合物は、吸入投与した場合に、予想外に長い気管支保護持続時間を有することも発見された。従って、別の一つの具体的な実施形態において、本発明は、吸入投与した場合に、気管支保護持続時間が、約２４時間〜約７２時間を含め、約２４時間より長い式Ｉの化合物に関する。「気管支保護持続時間」という用語は、ある化合物が、アセチルコリンによって気管支の収縮を誘発させたモルモットのモデルに気管支保護効果を発揮する時間的長さを意味する。
さらに、本発明の化合物は、吸入投与した場合に、予想外に大きな肺選択性を有することも発見された。従って、別の一つの具体的な実施形態において、本発明は、吸入投与から１．５時間後、または２４時間後の見かけの肺選択性指数が１０を超える式Ｉの化合物に関する。「見かけの肺選択性指数」という用語は、（ａ）抗唾液分泌促進剤ＩＤ５０（ピロカリピンによって誘発される唾液の分泌を５０％抑制するために必要な投与量）と、気管支保護ＩＤ５０（アセチルコリンによって誘発される気管支収縮を５０％抑制するために必要な投与量）との比か、（ｂ）抗降圧剤ＩＤ５０（メタコリンによって誘発される平均動脈圧低下を５０％抑制するために必要な投与量）と、気管支保護ＩＤ５０（アセチルコリンによって誘発される気管支収縮を５０％抑制するために必要な投与量）との比を意味する。
本発明の化合物の有用性に加えて、これらの性質は、当業者によく知られたさまざまなｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏのアッセイによって示すことが可能である。例として、代表的なアッセイは、下記「実施例」の中で詳しく説明される。
本発明をさらに例示するため、以下に合成例および生物学的な実施例を記載するが、これによって本発明の範囲を限定するものではない。下記実施例で使用される略語の意味は、特に断らない限り、以下のとおりである。下記に記載されていない略語は、広く認められている意味を持つ。
ＡＣ＝アデニルシクラーゼ
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃＡＭＰ＝環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣
ｃｐｍ＝１分当たりカウント数
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ＝ダルベッコのＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２無添加生理食塩水
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミド塩酸塩
ＥＤＤＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ＧＤＰ＝グアノシン５’−二リン酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｈＭ１＝ヒトムスカリン受容体サブタイプ１
ｈＭ２＝ヒトムスカリン受容体サブタイプ２
ｈＭ３＝ヒトムスカリン受容体サブタイプ３
ｈＭ４＝ヒトムスカリン受容体サブタイプ４
ｈＭ５＝ヒトムスカリン受容体サブタイプ５
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィ
Ｋｉ＝阻害解離定数
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝エーテル
［３Ｈ］ＮＭＳ＝ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミン＝メチルクロミド
ＯＩＳ＝オキソトレモリン誘発唾液分泌
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピポリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
下記実施例に記載されている温度は、特に断らない限り、すべて摂氏（℃）で表示されている。また、試薬、出発物質および溶媒は、特に断らない限り、市販品（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）を購入し、特に精製しないで使用した。
（実施例Ａ）
２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミドの合成
工程Ａ： （Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン合成
（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（４４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．７ｇ、０．３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍＬに溶かした溶液に窒素雰囲気下、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（５２．４ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を少しずつ２０分かけて加えた。反応混合物を０℃１時間攪拌した。氷浴を取り去り、混合物を室温で一昼夜（２０±５時間）攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間攪拌した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、それから硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧留去して、淡灰白色固体として標題中間体７８．２ｇを得た（収率９４％； ＨＰＬＣによる純度９５％）。
工程Ｂ： （Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの合成
ジフェニルアセトニトリル（１２．１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、攪拌しながら０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．６０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応混合物を０°で１時間攪拌した。混合物に０℃で（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジン（２０．４８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。氷浴を取り去り、反応混合物を５１０分間攪拌した。この間に反応混合物は褐色の均一溶液に変化した。つづいて、反応混合物を４０℃に一昼夜（２０±５時間）加熱した。反応混合物（鮮やかな黄色懸濁液）を室温まで冷却したのち、水を加えた（１５０ｍＬ）。大部分のＴＨＦを減圧留去したのち、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、それから硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧留去し、淡褐色油状物として標題中間体２３．８８ｇを得た（収率＞９９％； ＨＰＬＣによる純度７５％、主として過剰ジフェニルアセトニトリルが不純物として含まれる）。
工程Ｃ： （Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの合成
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンを酢酸イソプロピル（約１ｇ／１０ｍＬ）を溶解し、得られた溶液に等体積の１Ｎ塩酸を混合物した。生成した相を分離し、水相を等体積の酢酸イソプロピルで抽出した。有機相を一つに合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩を淡黄色の多孔質固体を得た（注：この塩酸塩は工程（Ｂ）の後処理工程でも調製することができる）。
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩（８．５５ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（４４ｍＬ）溶液に攪拌しながら、Ｐｄ／Ｃ（１．７１ｇ）およびギ酸アンモニウム（６．９３ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌しながら５０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ層を通して濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集めて、大部分のメタノールを減圧留去した。残留物に酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）および１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を混合した。得られた相を分離し、水相を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、淡褐色油状物として標題中間体５．７５ｇを得た（収率９９．７％； ＨＰＬＣによる純度７１％）。
工程Ｄ： ２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミド
磁気攪拌子および窒素ガス導入管を備えた２００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５１ｇ）および８０％硫酸（１９．２ｍＬ；９６％Ｈ２ＳＯ４ １６ｍＬとＨ２Ｏ ３．２ｍＬとから調製）を入れた。反応混合物を９０℃に２４時間加熱し、ＨＰＬＣで出発物質が消費されたことを確認した。反応混合物を室温まで冷却したのち、氷（体積で約５０ｍＬ）の上に注加した。攪拌しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液を氷浴中の混合物に、ｐＨ約１２を示すまでゆっくり加えた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて水溶液と混合した。析出した硫酸ナトリウムを濾去した。濾液を集め、相を分離した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、淡黄色の多孔質固体として粗生成物を得た（約２．２ｇ； ＨＰＬＣによる純度８６％）。
攪拌しながら粗生成物をエタノール（１８ｍＬ）に溶解した。Ｌ−酒石酸（１．８ｇ）をエタノール（１４ｍＬ）に溶かした温溶液をこの溶液に溶かし、生成した混合物を一昼夜（１５±５時間）攪拌した。生成した沈殿を濾過により分離し、灰白色固体を得た（約３．２ｇ； ＨＰＬＣによる純度＞９５％）。この固体にメタノール（１５ｍＬ）を加え、生成したスラリーを７０℃に一昼夜（１５時間）攪拌した。スラリーを室温まで放冷し、白色固体を濾取した（〜２．６ｇ； ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。この固体に酢酸エチル（３０ｍＬ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（２５ｍＬ）。はっきりした２相を形成するまでこの混合物を混合したのち、形成した相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせて硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を減圧留去し、灰白色の多孔質固体として中間体を得た（収率５８％； ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。
（実施例１）
２−［（Ｓ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
工程Ａ： ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−オールの合成
８−ブロモ−１−オクタノール（２５ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（４３，４９ｇ、３５８．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９．５２ｇ、３５８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）の攪拌溶液に３５℃で加えた。反応混合物を３５℃で７時間攪拌したのち、室温まで冷却した。炭酸カリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。粗製残留物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に溶解して有機相を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。Ｎ−メチル−２−ピロリドンを加え、混合物を減圧濃縮して過剰Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを除いた。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を加え、有機相を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題中間体を油状物として得た（変換率〜１００％）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ２５０．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ： ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）オクタナール
工程Ａで合成した中間体（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に攪拌しながら、−１０℃でジメチルスルホキシド（２２．７１ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５．７４ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌したのち、三酸化硫黄・ピリジン錯体（３８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を−１０℃でさらに１時間攪拌した。有機相を分離し、水（２００ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、減圧留去し、標題中間体を油状物として得た（変換率〜１００％）。
工程Ｃ： ２−［（Ｓ）−１−（８−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
工程Ｂで合成した中間体（５．９５ｇ、２４ｍｍｏｌ）および２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミド（７．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を０℃で冷却し、１０分間攪拌した。０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機相を炭酸水素ナトリウム（２回）、塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）で精製し、油状物として標題中間体９ｇ（収率７５％）を得た。
分析値；ＭＳｍ／ｚ５１２．８（ＭＨ＋）。
工程Ｄ： ２−［（Ｓ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
工程Ｃで合成した中間体（９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１７０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、攪拌しながらＰｄ／Ｃ（１０重量％、６００ｍｇ）および酸化パラジウム／Ｃ（２０重量％、湿潤、６００ｍｇ）を加えた。反応混合物を３回窒素置換したのち、水素を入れた風船を取り付けて３日間室温で反応させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残留物をＨＰＬＣ既製カラムで精製し、油状ビストリフルオロ酢酸塩として標題化合物を４．０２ｇ（収率３５％）を得た。
分析値；ＭＳｍ／ｚ４２２．２（ＭＨ＋）。
別法として、標題化合物を次のようにして合成した。
工程Ａ： ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−オールの合成
８−ブロモ−１−オクタノールから： ２５０ｍＬフラスコに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２４．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−１−オクタノール（１４ｇ、６７ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）を入れた。この反応混合物を３５〜４０℃で５時間攪拌した。固体物質を濾過し、高真空下に濾液を蒸留し、過剰Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを除去し、油状物を得た。油状残留物をＭＴＢＥ１５０ｍＬに溶かし、１５％塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥、濾過し、真空蒸留して標題中間体を油状物として得た（収率７９％）。
８−クロロ−１−オクタノールから： ２Ｌフラスコに、ベンジルメチルアミン（２７０ｇ、２．２３ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５７ｇ、１．４８ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１．１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、８−クロロオクタノール（１２２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０００ｍＬ）を入れ、生成した懸濁液を８０℃で２０〜３０時間攪拌した。次ぎに、液量が約５００ｍＬになるまで、反応混合物を濃縮し、水（６００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ｍＬ）を加えた。ＭＴＢＥ相を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を減圧蒸留によって濃縮し、油状物を得た。この油状物を高真空下でさらに濃縮し、過剰のベンジルメチルアミンを除去した。次ぎに、残留油状物にＮ−メチル−２−ピロリドン（３００ｍＬ）を加え、得られた溶液を高真空下で蒸留して油状物を得た。油状物をＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を水（２×５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１００ｇ）で乾燥、濾過し、蒸留により濃縮し、標題化合物を油状物として得た（１７８ｇ、収率９６％、純度＞９５％）。
工程Ｂ： トルエンスルホン酸＝８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−イルエステルの合成
２５０ｍＬフラスコに、工程Ａで合成した中間体（１０ｇ）、ＤＡＢＣＯ（６．７２ｇ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を入れた。反応混合物を＜１０℃まで冷却し、トルエンスルホニルクロリド（９．２ｇ）をＭＴＢＥ ６０ｍＬに溶かした溶液を＜１５℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌したのち、ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下に蒸留して標題中間体１６ｇを油状物として得た（収率９９％）。
工程Ｃ： ２−［（Ｓ）−１−（８−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
窒素ガス導入口を備えた１０００ｍＬフラスコに、工程Ｂで合成した中間体（１６ｇ）、２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミド（１０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．３ｇ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を入れた。反応混合物を４５〜５０℃で２０時間攪拌したのち、無水酢酸（２ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ相を分離して、水（２×１５０ｍＬ）、つづいて１Ｎ ＨＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で洗浄したのち、２７％アンモニア水でｐＨ＞１２の塩基性にした。塩基性の相をＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ＭＴＢＥ相を水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥後、濾過し、蒸留して、標題化合物１６．５ｇを油状物として得た（収率９０％）。もし望めば、この反応をＮ−メチルピロリドン溶媒中で行うこともできる。また、ジイソプロピルエチルアミンの代わりに炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを使用することができ、反応混合物中に、任意選択的にヨウ化ナトリウムを添加することもできる。
工程Ｄ： ２−［（Ｓ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
２５０ｍＬフラスコに、工程Ｃで合成した中間体（２４ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ／Ｃ、水を５０％含有、５．３ｇ）、イソプロピルアルコール（１６０ｍＬ）および３Ｍ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素で脱ガスを行い、それから室温で１６時間水素化（４５〜５０ｐｓｉ）した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を液量が約５０ｍＬになるまで蒸留した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。アンモニア水を加えて、水相のｐＨを＞１２に調整したのち、ＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。つづいて、ＭＴＢＥ溶液を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥後、濾過し、高真空下で蒸留、乾燥し、標題化合物１６．５ｇを得た（収率９１％）。
別法として、標題化合物を次のようにして合成した。
工程Ａ： ８，８−ジメトキシオクタナールの合成
１Ｌフラスコにシクロオクテン（５０ｇ）、メタノール（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を入れた。溶液に−７０℃でオゾンを８時間導入した。つづいて、トルエンスルホン酸（３ｇ）を添加し、反応混合物を−７０℃で６時間攪拌した。つづいて、炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）を加え、反応混合物を−６０℃でさらに２時間攪拌した。最後に、亜硫酸ジメチル（５６ｇ）を−６０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。生成した固体を濾過し、濾液を蒸発させて油状物を得た。油状物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、１％炭酸水素ナトリウム（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。つづいて、ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥し、濾過し、蒸留して標題中間体６０．３ｇを油状物として得た（収率７１％）。
工程Ｂ： ２−［（Ｓ）−１−（８−オキソオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
１００ｍＬフラスコに２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミド（２．８ｇ）、８，８−ジメトキシオクタナール（２．１ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れ、この混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１８ｇ）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。つづいて、５％炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、この混合物を０．５時間攪拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を合わせ、体積が約２０ｍＬになるまで濃縮し、シリカゲル層（１０ｇ）を通して濾過し、ジクロロメタンに溶かした１０％メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物溶液を濃縮して油状物とし、さらに油状物をアセトニトリル５０ｍＬに溶かし、１％ＨＣｌ（３０ｍＬ）と１６時間攪拌した。混合物に２８％アンモニア水を加えて混合物のｐＨをおよそ＞１２としたのち、ＭＴＢＥで抽出した（２×１００ｍＬ）。ＭＴＢＥ相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥後、濾過し、真空下に濃縮して標題中間体３．８ｇを油状物として得た（収率９３％）。
工程Ｃ： ２−［（Ｓ）−１−（８−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
窒素ガス導入口を備えた１００ｍＬフラスコに、工程Ｂで合成した中間体（３ｇ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２．１ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れ、この混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１８ｇ）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。つづいて、５％ＨＣｌ ５０ｍＬを加えて反応を停止させ、生成した混合物を０．５時間攪拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。水相に５０％水酸化カリウムを加えて液のｐＨを＞１３とし、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ抽出液を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥後、濾過し、濃縮して標題中間体２．８ｇを油状物として得た（収率７５％）。工程Ｄに記載した手順を使用して、この中間体を標題化合物に変換した。
別法として、下記手順を使用すれば標題化合物をナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩として合成することができる。
工程Ａ： ８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−オール
１Ｌフラスコに８−（ベンジルメチルアミノ）オクタン−１−オール（４９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（４００ｍＬ）、２Ｎ 塩酸（１００ｍＬ）および活性炭（５ｇ、ＤＡＲＣＯ）を入れ、混合物を３０分間攪拌した。つづいて、混合物を濾過して活性炭を除去し濾液にＰｄ／Ｃ（５ｇ、乾燥重量で１０％）を加えた。得られた混合物を窒素で３回脱ガスし、つづいて水素で２回脱ガスした。それから、Ｐａｒｒ社製振盪機を使用し、混合物を水素圧２０〜３０ｐｓｉで１２〜２４時間水素化した。つづいて、混合物をＣｅｌｉｔｅ ２０ｇの相を通して濾過し、蒸留して約１００ｍＬまで濃縮した。イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）を加え、溶液を真空蒸留して再度約１００ｍＬまで濃縮した。この手順をさらに２回くり返し、８−メチルアミノオクタン−１−オール塩酸塩を含む溶液を得た。
１Ｌフラスコに上で得た８−メチルアミノオクタノール塩酸塩のイソプロピルアルコール溶液およびトリエチルアミン（３０．３ｇ、０．３０ｍｏｌ）を入れ、この混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。生成した混合物を室温で２〜５時間攪拌し、それから混合物を、液量が約３００ｍＬになるまで濃縮した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。つづいて、有機相を分離し、水（３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して標題化合物を淡黄色油状物として得た（４０ｇ、収率７７％、純度〜９５％）。
工程Ｂ： トルエン−４−スルホン酸＝８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクチルエステル
２５０ｍＬフラスコ中、工程Ａで合成した生成物（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３．１３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を約１０℃まで冷却し、反応混合物の温度を２０℃以下に維持しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液を加えた。つづいて、生成した溶液を室温で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸留して濃縮し、標題化合物を油状物として得た。
工程Ｃ： ２−｛（Ｓ）−１−［８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド
５００ｍＬフラスコに、工程Ｂで合成した生成物（１７．６８ｇ、４３ｍｍｏｌ）、合成１で得られた生成物（１２ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６．５５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。生成した混合物を６０〜６５℃で５〜７時間攪拌し、それから室温まで冷却した。溶媒を減圧留去したのち、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を加えて残留物を溶解した。生成した溶液を水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥し、濾過して橙色溶液を得た。
シリカゲル層（１１５ｇ、２８０〜４００メッシュ）を、トリエチルアミンを１％含有する酢酸イソプロピル４００ｍＬで、それから酢酸イソプロピル２５０ｍＬであらかじめ処理した（シリカゲル層は直径が約６．４ｃｍ、高さが約１０．２ｃｍ）。上で得た濾液をあらかじめ処理したシリカゲル層に直接注加し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で溶離し、つづいてイソプロピルアルコールを２０％含む酢酸イソプロピル（１０００ｍＬ）で溶離した。生成物フラクションを一つに合わせて濃縮し、標題化合物を油状物として得た（１７．１６ｇ、収率７７％、純度９７％）。
工程Ｄ： ２−［（Ｓ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド＝ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
１０００ｍＬフラスコに工程Ｃで合成した生成物（９．８８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、１，５−ナフタレンスルホン酸四水和物（１３．６９ｇ、３８ｍｍｏｌ）および水を３％（４９７ｍＬ）含むイソプロピルアルコールを加えた。この混合物を８５℃に３〜５時間加熱し、それから４時間かけてゆっくり室温まで冷却し、さらに室温で１２〜２４時間攪拌した。生成した固体を濾過し、水を３体積％含むイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）で洗浄し、室温で１０〜１５時間真空乾燥し、標題化合物を結晶性固体として得た（１２．５９ｇ、収率９５％、純度〜９９％）。
もし望めば次のようにして、この塩をさらに精製することができる：
１Ｌフラスコに２−［（Ｓ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド＝ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（２１．４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）および水を３％（６３７ｍＬ）含むイソプロピルアルコールを加えた。生成したスラリーを８０℃で２時間攪拌し、それからゆっくり室温まで冷却し、さらに室温で１２時間攪拌した。生成した結晶性固体を濾過し、イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）で洗浄し、室温で１６時間真空および窒素下で乾燥し、標題化合物を白色結晶性固体として得た（２０．４ｇ、収率９６％）。
（実施例２）
２−［（Ｓ）−１−（８−イソプロピルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
工程Ａ： ２−［（Ｓ）−１−（８−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミド（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶解した溶液に、攪拌しながら８−ブロモ−１−オクタノール（２．５１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を４０℃で加えた。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌したのち、室温まで冷却した。溶媒を減圧留去した。粗製残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解して有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって生成し、標題中間体１．８ｇを油状物として得た（収率４４％）。
工程Ｂ： ２−［（Ｓ）−１−（８−オキソオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
工程Ａで合成した中間体（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４４ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、０℃でジメチルスルホキシド（１．５７ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）、つづいてジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で１５分間攪拌したのち、三酸化硫黄・ピリジン錯体（２．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０°でさらに２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えたのち、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和硫酸銅（ＩＩ）水溶液（２×１５ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題中間体１．５ｇを油状物として得た（収率８４％）。
工程Ｃ： ２−［（Ｓ）−１−（８−イソプロピルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
工程Ｂで合成した中間体（４０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１０．２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌したのち、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌したのち、溶媒を減圧留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。
分析値：ＭＳｍ／ｚ４５０．３（ＭＨ＋）
本明細書に記載する手順および該当する出発物質を使って表ＩＶに記載する化合物を合成した。
Figure 2007507496
Figure 2007507496
 さらに、本明細書に記載する手順および該当する出発物質を使って表Ｖに記載する化合物を合成した。
Figure 2007507496
Figure 2007507496
Figure 2007507496
Figure 2007507496
 （比較実施例Ａ）
２−［（Ｓ）−１−（８−ジメチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミド（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）を入れ、それから窒素でフラスコ内の空気を置換した。ジメチルアミン（５３５μＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、つづいて１，８−ジブロモオクタン（１３１μＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃まで昇温し、約６０時間攪拌した。黄色の均一混合物を室温まで冷却し、１．０Ｍ 塩酸で抽出し、蒸留し立てのクロロホルムで洗浄した。酸性の水相に酢酸エチルを加え、混合物を１０．０Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３の塩基性とした。塩基性水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過したのち、蒸発させ粗生成物を得た。粗生成物（２２３．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題化合物を白色吸湿性固体のビス（トリフルオロ酢酸）塩として得た。
分析データ：ＭＳｍ／ｚ４３６．４（Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ＋Ｈ）＋； 計算値４２６．３。
（比較実施例Ｂ）
２−［（Ｓ）−１−（９−ジメチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
本明細書に記載の手順および出発物質を使用して標題化合物を白色吸湿性固体のビス（トリフルオロ酢酸）塩として合成した。
分析データ：ＭＳｍ／ｚ４５０．４（Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ＋Ｈ）＋；計算値４５０．３。
（比較実施例Ｃ）
２−［（Ｓ）−１−（８−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
本明細書に記載の手順および出発物質を使用して標題化合物を白色吸湿性固体のビス（トリフルオロ酢酸）塩として合成した。
分析データ：ＭＳｍ／ｚ４８０．２；計算値４８０．４。
（比較実施例Ｄ）
２−［（Ｓ）−１−（８−アミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
工程Ａ： ２−［（Ｓ）−１−（８−ブロモオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセタミド（１．２ｇ、０．００４ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）をアセトンとＤＭＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物（２０ｍＬ）に溶かした溶液に１，８−ジブロモオクタン（０．９９ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に５時間加熱した後、蒸発乾固し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として精製し、標題中間体３１５ｍｇを白色固体として得た（収率１５％）。
分析データ：ＭＳｍ／ｚ４７２．５（ＭＨ＋）；計算値４７２．２。
工程Ｂ： ２−［（Ｓ）−１−（８−ジ−ｔｅｒｔ−ＢＯＣ−アミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカーボキシレート（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍＬに溶解した溶液に−１０℃で水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ； ６０％鉱油懸濁物）を加えた。溶液の温度をゆっくり室温まで戻し、２時間攪拌した後、工程Ａで合成した中間体（０．０９５ｍｇ、０．２０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一昼夜攪拌したのち、減圧濃縮し、ジクロロメタン１０ｍＬを加えて希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）、食塩水（１×１１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮して、標題中間体１２０ｍｇを白色固体として得た（収率９９％）。
分析データ：ＭＳｍ／ｚ６０８．８（ＭＨ＋）；計算値６０８．５。
工程Ｃ： ２−［（Ｓ）−１−（８−アミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドの合成
ジクロロメタン（０．７２０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ）を加えた混合物に、工程Ｂで合成した中間体（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。つづいて、反応混合物を減圧乾固し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈したのち、ｐＨが１４に達するまで１Ｎ 水酸化ナトリウムをゆっくり加えた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）、食塩水（１×１１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物２７ｍｇを白色吸湿性固体のビス（トリフルオロ酢酸）塩として
分析データ：ＭＳｍ／ｚ４０８．６（ＭＨ＋）；計算値４０８．３。
（アッセイ１）
放射性リガンド結合アッセイ
Ａ．ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプを発現する細胞から膜の調製
クローン化したヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプをそれぞれ安定して発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）株化細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍＬジェネチシン）を添加したＨＡＭ Ｆ−１２からなる培地でほぼ集密化するまで増殖させた。細胞をインキュベーターの中で、５％ＣＯ２、３７℃で培養し、ｄＰＢＳ中、２ｍｍ ＥＤＴＡで引き上げた。細胞を６５０×ｇで５分間遠心分離して採取した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存するか、直ちに膜を調製した。膜を調製するには、細胞ペレットを溶解緩衝液に懸濁させ、ポリトロンＰＴ−２１００組織破砕器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒間×バースト２回）にかけてホモジナイズした。粗製の膜を、４℃で、４０，０００×ｇで１５分間遠心分離にかけた。得られた膜ペレットを再懸濁用緩衝液に懸濁させ、再度ポリトロンＰＴ−２１００組織破砕器でホモジナイズした。Ｌｏｗｒｙ，Ｏ．ほか、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１９３，２６５（１９５１）に記載の方法で膜懸濁液のタンパク質濃度を決定した。すべての膜はアリコート量に分けて−８０℃で凍結保存するか、ただちに使用した。調製されたｈＭ５受容体膜のアリコート量は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社から直接購入して、使用するまで−８０℃で保存した。
Ｂ．ムスカリン受容体サブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５の放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、９６槽微量タイタープレートを使用して、総アッセイ体積１００μＬで行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４またはｈＭ５ムスカリン受容体サブタイプを安定して発現するＣＨＯ細胞膜をアッセイ緩衝液で次ぎに示す標的タンパク質濃度となるように希釈した（μｇ／槽）：ｈＭ１に対しては１０μｇ、ｈＭ２に対しては１０〜１５μｇ、ｈＭ３に対しては１０〜２０μｇ、ｈＭ４に対しては１０〜２０μｇ、そしてｈＭ５に対しては１０〜１２μｇ。膜は、検査プレートに添加する前にポリトロンＰＴ−２１００組織破砕器にかけて短時間（１０秒間）ホモジナイズした。放射性リガンドのＫｐ値を決定するための飽和結合実験には０．００１ｎＭ〜２０ｎＭ濃度のＬ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリド（３Ｈ−ＮＭＳ）（英国、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社、ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用した。試験化合物のＫｉ値を決定する置換アッセイは、１ｎＭ濃度の［３Ｈ］−ＮＭＳを使用し、試験化合物の濃度を１１種類変えて行った。試験化合物は、まず希釈用緩衝液に溶解して４００μＭ濃度とし、さらにこれを希釈用緩衝液で５倍系列希釈し、最終濃度を１０ｐＭ〜１００μＭとした。検査用プレートへの添加順序と添加体積は次のとおりとした： 放射性リガンド２５μＬ、希釈した試験化合物２５μＬ、そして膜５０μＬ。検査用プレートを３７℃に６０分間保温した。１％ＢＳＡであらかじめ処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（米国、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）で高速濾過して結合反応を停止した。フィルタープレートを洗浄用緩衝液（１０ｍｍ ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄して、結合しなかった放射能を除去した。プレートを空気乾燥したのち、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液５０μＬ（米国、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）を各槽に加えた。プレートを液体シンチレーションカウンター、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｏｃｏｕｎｔ（米国、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）にかけた。結合データは、ワンサイト競争モデルを使ったＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（カリフォルニア州、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用し、非線形回帰分析によって分析した。観察されたＩＤ５０値と放射性リガンドのＫｐ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２（２３）：３０９９〜１０８（１９７３））を使って試験化合物のＫｉ値を計算した。幾何平均値および９５％信頼区間を決定するためＫＩ値をＫｐ値に変換した。つづいて、データを報告するためこれらの要約統計値を再変換してＫｉ値に戻した。
このアッセイでは、Ｋｉ値が小さいほど、試験される受容体に対する試験化合物の結合親和性が高いことを示す。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物のＭ３ムスカリン受容体サブタイプに対するＫｉ値は、約０．９６ｎＭであった。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、ムスカリン受容体に対するその試験化合物の親和性は高い。このアッセイにおいて、試験された本発明の化合物の、ｈＭ２に対するＫｉ値は約２００ｎＭ〜１ｎＭ未満、典型的には約１００ｎＭ〜１ｎＭ、そしてｈＭ３に対するＫｉ値は約１００ｎＭ〜１ｎＭ未満、典型的には約５０ｎＭ〜１ｎＭであった。たとえば、実施例１〜１１、１４、２６、２７および３９の化合物ｈＭ３に対するＫｉ値は５０ｎＭ未満であった。このように、このアッセイにおいて、本発明の化合物は、ｈＭ２およびｈＭ３に強く結合することが明らかになった。
また、次式で表される化合物の結合親和性を表Ｖに示す（式中のＲ５、Ｒｘおよびｅは表Ｖに定義されている）。
Figure 2007507496
Figure 2007507496
 表Ｖのデータから、末端アミノ基がアルキル基、たとえばメチルで追加的に置換されるとｈＭ２およびｈＭ３受容体サブタイプでの結合親和性が大きく低下することがわかる。また、末端アミノ基からアルキル基、たとえばメチルを取り去ると、ｈＭ２およびｈＭ３受容体サブタイプでの結合親和性が大きく低下することがわかる。
（アッセイ２）
ムスカリン受容体の機能的効力のアッセイ
Ａ．作動物質が関係するｃＡＭＰ蓄積阻害の封鎖
このアッセイでは、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞においてフォルスコリンが関係するｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリンによる阻害を、試験化合物が封鎖する能力を測定することにより、試験化合物の機能的効力が決定された。
ｃＡＭＰアッセイは、メーカーの使用説明書に従い、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを使用するＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（マサチューセッツ州、ボストン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ）による放射性免疫検定法のフォーマットで行われる。
細胞は、上記「細胞の培養および膜の調製」の項に記載したように、ｄＰＢＳで１回洗浄し、トリプシン−ＥＤＤＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍｍ ＥＤＤＡ）で引き上げた。剥離した細胞は、５０ｍＬ ｄＰＢＳ中、６５０×ｇで５分間遠心分離にかけて２回洗浄した。つづいて、細胞ペレットを１０ｍＬ ｄＰＢＳに再懸濁させ、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１ Ｄｕａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（カリフォルニア州、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で細胞数をカウントした。再度細胞を６５０×ｇで５分間遠心分離にかけたのち、刺激緩衝液にアッセイ濃度を細胞数１．６×１０６〜２．８×１０６個／ｍＬで再懸濁した。
まず、試験化合物を希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（０．１％）を添加したｄＰＢＳ）に溶解して４００μＭ濃度溶液を調製し、希釈緩衝液でさらに系列希釈して最終モル濃度が１００μＭ〜０．１ｎＭの試料溶液を調製した。オキソトレモリンも同様にして希釈した。２５μＬのフォルスコリン（ｄＰＢＳで溶解希釈され、最終濃度は２５μＭ）、２５μＬの希釈オキソトレモリンおよび５０μＬの細胞を作動物質検定槽に添加した。
試験化合物が、オキソトレモリンによって阻害されるＡＣ活性を封鎖する能力を測定するため、２５μＬのフォルスコリンおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳで溶解希釈され、最終濃度はそれぞれ２５μＭおよび５μＭ）、２５μＬの希釈試験化合物および５０μＬの細胞を残った検定槽に添加した。
１０分間３７℃に保温して反応させたのち、氷冷した検出用緩衝液１００μＬを加えて反応を停止した。プレートを密封し、一昼夜室温に保ち、翌朝、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（米国、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）でカウントした。メーカーの使用説明書の記載に従い、試料およびｃＡＭＰ標準に対して得られたカウント数から、ｃＡＭＰ生成量を計算した。データは、非線形回帰ワンサイト競争式を使ったＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（カリフォルニア州、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用し、非線形回帰分析によって分析した。観察されたＩＤ５０値と放射性リガンドのＫｐ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用し、オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０値および検定時オキソトレモリン濃度をそれぞれＫｐおよび［Ｌ］としてＫｉ値を計算した。幾何平均値および９５％信頼区間を決定するためＫＩ値をＫｐ値に変換した。つづいて、データを報告するためこれらの要約統計値を再変換してＫｉ値に戻した。
このアッセイは、Ｋｉ値が小さいほど、試験される受容体に対して、試験化合物の結合親和性が高いことを示す。ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１において、フォルスコリンが関係するｃＡＭＰの蓄積に対してオキソトレモリンが示す阻害作用の封鎖に対して、実施例１の化合物は、５ｎＭより小さいＫｉ値を有することがわかった。
Ｂ．作動物質が関係するＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の封鎖
第二の機能アッセイでは、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞中で進行するオキソトレモリンの刺激による［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を、試験化合物が封鎖する能力を測定することにより、試験化合物の機能的効力が決定される。使用にあたっては、凍結保存していた膜を解凍し、最終標的組織濃度が槽当たり５〜１０μｇとなるようにアッセイ緩衝液で希釈した。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１０００組織破砕器で膜を短時間ホモジナイズし、それから検定プレートに移した。
作動物質オキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激に対して、各実験ごとにＥＣ９０値（９０％最大応答を示す有効濃度）を決定した。
オキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を試験化合物が阻害する能力を決定するため、９６槽プレートの各槽に次のものを添加した。すなわち、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４ｎＭ）を含むアッセイ緩衝液２５μＬ、オキソトレモリン（ＥＣ９０）２５μＬ、およびｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ細胞膜２５μＬ。つづいて、検定プレートを３７℃に６０分間保温した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ９６槽ハーベスターを使用し、１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターで検定プレートを濾過した。氷冷した洗浄用緩衝液でプレートを３×３秒間洗ったのち、空気乾燥または真空乾燥した。各槽にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液（５０μＬ）を加え、各プレートを密封し、トップカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射能を測定した。データは、ワンサイト競争モデルを使ったＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（カリフォルニア州、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用し、非線形回帰分析によって分析した。観察されたＩＤ５０値と放射性リガンドのＫｐ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用し、試験化合物に対するオキソトレモリン濃度−応答曲線のＩＣ５０値および検定時のオキソトレモリン濃度をそれぞれＫＤおよびリガンド濃度［Ｌ］としてＫｉ値を計算した。
このアッセイでは、Ｋｉ値が小さいほど、試験される受容体に対して、試験化合物の結合親和性が高いことを示す。ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１において、オキソトレモリンが刺激する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合の封鎖に対して、実施例１の化合物は、５ｎＭより小さいＫｉ値を有することがわかった。
Ｃ．ＦＬＩＰＲアッセイによる作動物質が関係するカルシウムの放出に対する封鎖能力の定量
Ｇｑタンパク質と共役するムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５受容体）は、作動物質が受容体に結合すると、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。その結果、活性化されたＰＬＣは、ホスファチルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）を、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）とホスファチジル−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）とに加水分解する。ＩＰ３は細胞内、すなわち小胞体および筋小胞体に蓄積されたカルシウムを放出させる。ＦＬＩＰＲ（カリフォルニア州、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）検定法は、このような細胞内のカルシウムが増加することを利用した検定法で、カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウム応答色素（オレゴン州、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社、Ｆｌｕｏ−４ＡＭ）を使用する。この蛍光発生現象は、ＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、クローン細胞の単層から放出される蛍光の変化は、ＦＬＩＰＲによって検出される。拮抗物質の効力は、作用物質が関係する細胞内カルシウムの増加を拮抗物質が阻害する能力によって決定される。
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイを行うため、検定を実施する前の晩に、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５受容体を発現する安定したＣＨＯ細胞を、９６槽ＦＬＩＰＲプレートに添加した。接種された細胞は、Ｃｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）を使用し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウム無添加のハンクスの緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）にＨＥＰＥＳ １０ｍｍ、ｐＨ７．４、塩化カルシウム ２ｍｍ、ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ２．５ｍｍ）で２回洗浄して培地を洗い流し、１槽当たりＦＬＩＰＲ緩衝液５０μＬを残した。つづいて、細胞を１槽当たり４μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２倍溶液を調製）５０μＬとともに、５％二酸化炭素存在下、３７℃に４０分間保温した。色素インキュベーション期につづいて、ＦＬＩＰＲ緩衝液で２回細胞を洗い、最終体積を１槽当たり５０μＬとした。
拮抗物質の効力を決定するため、まず、細胞内Ｃａ２＋放出の用量依存性刺激を決定し、それからオキソトレモリンに対する拮抗物質の効力をＥＣ９０濃度で測定した。ＦＬＩＰＲにより、最初に細胞を化合物希釈緩衝液と２０分間保温し、それから作動物質を添加した。オキソトレモリンのＥＣ９０値は、後述のＦＬＩＰＲ測定およびデータ縮小の項で詳しく述べる方法に従い、式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）１Ｈ）＊ＥＣ５０と組み合わせて発生させた。拮抗物質阻害検定プレートの各槽にオキソトレモリンのＥＣ９０濃度が添加されるように、刺激プレートで３×ＥＣＦオキソトレモリン濃度を調製した。
ＦＬＩＰＲのパラメーターとして、露出時間０．４秒、レーザー強度０．５ワット、励起波長４８８ｎｍ、発光波長５５０ｎｍを使用した。作動物質を加える前に蛍光強度変化を１０秒間測定してベースラインを決定した。作動物質で刺激したあと、０．５秒〜１秒ごとに蛍光強度変化を１．５分間にわたって連続測定し、最大蛍光強度変化を入手した。
各槽について、蛍光強度変化を（最大蛍光強度−ベースライン蛍光強度）として表示した。生データは、モデルとしてＳ字形用量−応答曲線を標準装備したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（カリフォルニア州、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、薬物濃度の対数に対して、非線形回帰分析によって分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従い、ＫＤとしてオキソトレモリンのＥＣ５０値を使用し、リガンド濃度に対してオキソトレモリンのＥＣ９０を使用し、ソフトウェアＰｒｉｓｍを使って拮抗物質のＫｉ値を決定した。
このアッセイでは、Ｋｉ値が小さいほど、試験される受容体に対して、試験化合物の結合親和性が高いことを示す。ｈＭ３受容体を発現するＣＨＯ安定細胞において、作動物質が関係するカルシウム放出の封鎖に対して、式Ｉの化合物は５ｎＭより小さいＫｉ値を有することがわかった。
（アッセイ３）
アセチルコリンによって誘発される気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護持続時間の決定
このｉｎ ｖｉｖｏアッセイは、ムスカリン受容体拮抗活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために使用した。
体重が２５０〜３５０ｇのオスのマンモス６頭を一つのグループとする群にケージカードを付けてそれぞれ識別できるようにした。試験期間中は試験動物が自由に食餌および水を接種できるようにした。
試験化合物は、全身を露出する投与室（カリフォルニア州、サンカルロス、Ｒ＆Ｓ Ｍｏｌｄｓ）で吸入投与した。投与室は、中心部のマニホールドを通して同時に６室それぞれにエアロゾルが送られるように配置した。モルモットは、試験化合物か賦形剤（ＷＦＩ）のエアロゾルに曝露した。これらのアエロゾルは、２２ｐｓｉに加圧した混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％）を噴射ガスとし、ＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（バージニア州、Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１）を使って、水溶液から発生させた。この動作圧で噴霧器を通過するガス流量は、約３Ｌ／分であった。発生させたアエロゾルは正圧で吸入室に送られた。アエロゾル化した溶液を供給するときに希釈空気は使用しなかった。１０分間の噴霧で約１．８ｍＬの溶液が霧となった。この噴霧量は試料を充填した噴霧器の重さを噴霧の前後に測定して求めた。
吸入を通して投与された試験化合物の気管支保護効果は、全身のプレチスモグラフィ（体積測定）を使って、投与から１．５，２４，４８および７２時間後に評価した。
肺検査開始４５分前には、各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉注射して麻酔をかけた。外科部位の毛を剃ったのち、７０％アルコールで消毒したのち、頸の腹側中央線を２３ｃｍ切開した。それから頸静脈を分離し、生理食塩を満たしたポリエチレンカテーテル（メリーランド州、Ｓｐａｒｋｓ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、ＰＥ−５０）をカニューレ挿入し、アセチルコリン（Ａｃｈ）（ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ社）の生理食塩溶液を静注した。つづいて、気道を切除し、１４Ｇテフロン（登録商標）チューブ（フロリダ州、ナイアミレークス、Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ、＃ＮＥ０１４、）をカニューレ挿入した。必要に応じて前記麻酔薬混合物の筋肉注射を追加し、麻酔を維持した。麻酔の深さをモニターし、動物がその足を縦方向に動かしたときに反応を示したり、あるいは呼吸数が１００回／分より速くなった場合には麻酔の深さを調節する。
カニューレの挿入が終了したら、動物をプレチスモグラフ（コネチカット州、シャロン、Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，＃ＰＬＹ３１１４）に移し、食道圧迫カニューレを挿入して肺駆動圧（圧力ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定した。プレチスモグラフの開口部にテフロン（登録商標）製気道管を取り付け、モルモットが投与室外から部屋の空気を呼吸できるようにした。それから投与室を密封した。加熱ランプを使って体温を維持し、１０ｍＬシリンジ（ミズーリ州、カンザスシティ、Ｈａｎｓ Ｒｕｄｏｌｆ、＃５５２０）を使って空気４ｍＬを３回送入して膨らまし、気道下部がつぶれないように、またモルモットが過呼吸に陥らないように確保した。
ベースライン値が、コンプライアンスに対して０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏの範囲内に、そして抵抗に対して０．１〜０．１９９ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬの範囲内にあることが決定されたら、肺の評価を開始した。Ｂｕｘｃｏ社の肺機能測定用コンピュータープログラムによって肺機能パラメーター値の収集と算出が可能になった。
このプログラムを起動すると実験のプロトコルが開き、データの収集が開始された。呼吸のたびにプレチスモグラフ内で起こる体積の時間的変化を、Ｂｕｘｃｏの圧力変換器を通して測定した。信号を時間に対して積分し、各呼吸に対する流量（ｆｌｏｗ）測定値を計算した。Ｓｅｎｓｙｍ圧力変換器（＃ＲＤ４１００）を使って収集した肺駆動圧（圧力ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の変化と合わせて、この信号を、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ２２７０）プレアンプを介して、データ収集インターフェースに接続した（＃ＳＦＴ３４００および＃ＳＦＴ３８１３）。
ベースライン値を５分間集めたのち、モルモットにＡｃｈをチャレンジさせた。シリンジポンプ（フロリド州、サラソータ、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，ｓｐ２１０ｉｗ）からＡｃｈ（ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１ｍｇ／ｍＬ）を１分間、下記の用量および実験開始時から指定された時間に静脈内注入した。すなわち、５分後に１．９μｇ／分、１０分後に３．８μｇ／分、１５後に７．５μｇ／分、２０分後に１５．０μｇ／分、２５分後に３０μｇ／分、そして３０後に６０μｇ／分。各Ａｃｈ投与から３分後に抵抗またはコンプライアンスがベースライン値に復帰しなかった場合には、１０ｍＬ校正シリンジから空気４ｍＬをモルモットの肺に３回供給して膨らませた。肺パラメーターとして、呼吸数（回／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏ）および肺抵抗値（ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬ／秒）を記録した。このプロトコルの３５分で肺機能測定を終了したら、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、二酸化炭素で窒息させて安楽死させた。
次ぎに挙げる２つの方法のうちの一方または両方でデータを評価した。
（ａ）肺抵抗値（ＲＬ、ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬ／秒）「圧力変化」と「流量変化」との比から計算した。
ＲＬのＡＣｈ（６０μｇ／分、ＩＨ）に対する応答をビヒクル（賦形剤）群と試験化合物群に対して計算した。ビヒクルで治療した動物の各前処理時における平均ＡＣｈ応答を計算し、それを使って、対応する前処理時、各試験化合物投与時におけるＡＣｈ応答阻害百分率を計算した。ウインドウズ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００（カリフォルニア州、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使って、「ＲＬ」に対する阻害用量−応答曲線を４パラメーターロジステック式にフィットさせ、気管支保護物質のＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）による気管支収縮応答を５０％阻害するために必要な用量）を推算した。使用した式は次のとおりである。
Figure 2007507496
 式中、Ｘは用量の対数、Ｙは応答（ＡＣｈによって誘発されるＲＬ増加の阻害百分率）である。ＹはＭｉｎで開始し、Ｓ字形を描いてＭａｘに漸近する。
（ｂ）次式（米国胸部学会のＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｍｅｔａｃｈｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｔｅｓｔｉｎｇ−１９９９． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００；１６１：３０９〜３２９に記載されている、ＰＣ２０値を計算するための式から誘導される）を使用し、Ａｃｈまたはヒスタミンのチャレンジ範囲にわたって、流量（ｆｌｏｗ）および圧力（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）から導出した肺抵抗値を使って、ベースライン肺抵抗値を２倍に高めるために必要なＡｃｈまたはヒスタミンの量として定義される量、ＰＤ２を計算した。
Figure 2007507496
 式中、
Ｃ１＝Ｃ２に先立つＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｃ２＝肺抵抗値（ＲＬ）を少なくとも２倍高めるＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のＲＬ値
「有効量」は、Ａｃｈの用量５０μｇ／ｍＬに対する気管支収縮応答をベースライン肺抵抗値の２倍（ＰＤ２（５０））に抑制した用量を有効量と定義した。
データの統計分析は、ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄスチューデントｔ検定を使用して行った。Ｐ値＜０．０５を有意とした。
一般に、このアッセイでは、Ａｃｈ誘発気管支収縮に対する、投与から１．５時間後の、ＰＤ２（５０）が約２００μｇ／ｍＬの試験化合物が好ましい。式Ｉで表される化合物は、Ａｃｈ誘発気管支収縮に対する、投与から１．５時間後の、ＰＤ２（５０）が約２００μｇ／ｍＬより小さいことがわかった。
（アッセイ４）
吸入モルモットの唾液分泌アッセイ
体重が２００〜３５０ｇのモルモット（マサチューセッツ州、ウィルミントン、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を受入から少なくとも３日間自家モルモットコロニーに馴らした。パイの形をした吸入室（カリフォルニア州、サンカルロス、Ｒ＋Ｓ Ｍｏｌｄｓ）に入れて、試験化合物またはビヒクル（賦形剤）を１０分間にわたって吸入投与（ＩＨ）した。試験溶液を滅菌水に溶かし、投与液５．０ｍＬを噴霧器に入れて供給した。モルモットを吸入室に３０分間入れたままにしておいた。この間、モルモットは約１１０平方センチメートルの面積に制限した。この広さはモルモットが自由に動き回ったり、グルーミングするには十分であった。２０分間順応させたのち、２２ｐｓｉの室内空気でＬＳ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（バージニア州、Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１）から発生させたアエロゾルに曝露した。噴霧が終わったら、治療から１．５，６，１２，２４，４８または７２時間後にモルモットを評価した。
試験の１時間前に、０．８８ｍＬ／ｋｇの体積で、ケタミン ４３．７５ｍｇ／ｋｇ、キシラジン ３．５ｍｇ／ｋｇおよびアセプロマジン １．０５ｍｇ／ｋｇの混合物を筋肉（ＩＭ）注射して麻酔をかけた。下向き斜面に腹側を上にし、頭を２０°傾けて加熱（３７℃）毛布上にモルモットを置いた。４枚重ねにした２×２インチのガーゼ（テキサス州、アーリントン、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｊｏｈｎｓｏｎ社、Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ ｓｐｏｎｇｅｓ）をモルモットの口に挿入した。５分後にムスカリン作動物質のピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ、皮下）を投与し、ガーゼを直ちに廃棄し、新しいガーゼを入れ替えた。唾液を１０分間集めて、ガーゼの重さを測った。重さの差を記録して溜まった唾液量（ｍｇ単位）を求めた。ビヒクルを投与されたモルモットと、試験化合物を各用量を投与されたモルモットに対して、収集した平均唾液量を計算した。ビヒクル投与群の平均値を唾液分泌量１００％とした。結果の平均値（ｎ＝３以上）から結果を計算した。２方式ＡＮＯＶＡを使用して、各時点の各用量に対して信頼区間（９５％）を計算した。このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ、「ピロカルピンによって誘発される唾液分泌に対する拮抗による、マウスにおける抗コリン作動性薬物の効果の評価」Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９６，２４：２４３〜２５４に記載されている手順に一部変更を加えたものである。
ビヒクルで治療した動物の各前処理時における平均唾液量を計算し、それを使って、対応する前処理時、各投与時における唾液分泌阻害百分率の計算に使用した。ウインドウズ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００（カリフォルニア州、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使って、阻害用量−応答データを４パラメーターロジステック式にフィットさせ、抗唾液分泌物質のＩＤ５０（ピロカルピンによって促進される唾液の分泌を５０％阻害するために必要な用量）を推算した。使用した式は次のとおりである。
Figure 2007507496
 式中、Ｘは用量の対数、Ｙは応答（唾液分泌阻害百分率）である。ＹはＭｉｎで開始し、Ｓ字形を描いてＭａｘに漸近する。
抗唾液分泌物質のＩＤ５０と気管支保護物質のＩＤ５０との比を使用して試験化合物の見かけの肺選択性指数を計算した。一般に、見かけの肺選択性指数が５より大きな化合物が好ましい。このアッセイでは、式Ｉで表される化合物の肺選択性指数は５より大きかった。
（アッセイ５）
意識のあるモルモットにおけるメタコリン誘発性降圧物質の応答
これらの試験には、体重が２００〜３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系モルモットの健康なオスの成体を使用した。イソフルランで（効果的に）麻酔をかけ、被験モルモットの頸動脈および頸静脈にカテーテル（ＰＥ−５０チューブ）を装着した。皮下トンネルを使ってカテーテルを肩胛下部位の外まで出した。切開部位はすべて４−０Ｅｔｈｉｃｏｎ Ｓｉｌｋで縫合し、カテーテルはヘパリン（１０００単位／ｍＬ）でロックした。外科手術終了時には各動物に生理食塩水（３ｍＬ、皮下）およびブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を投与した。収容室に戻す前に加温パッド上で回復させた。
手術から約１８〜２０時間経過したら体重を測り、各モルモットの頸動脈カテーテルと動脈圧を記録する変換器とを接続した。Ｂｉｏｐａｃ ＭＰ−１００ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使って動脈圧と心拍圧とを記録した。モルモットを順応させ、２０分間安定させた。
各動物に頸静脈ラインを通してメチルコリン（ＭＣｈ）（０．３ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与し、心臓血管の応答を１０分間モニターした。つづいて、モルモットを試験化合物溶液またはビヒクル溶液を入れた噴霧器に接続された全身噴霧室に移した。呼吸ができる空気と５％二酸化炭素のガス混合物を３リットル／分の流速で溶液を１０分間噴霧した。それから、モルモットを全身噴霧室から取り出し、それぞれのケージに戻した。噴霧の１．５時間後および２４時間後に、再度ＭＣｈを動物に注射した（０．３ｍｇ／ｋｇ、静脈内）。それからペントバルビタールナトリウム（１５０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で安楽死させた。
ＭＣｈは平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（徐脈）を低下させた。ベースラインからの動脈圧ピークの低下（降圧物質応答）を各ＭＣｈチャレンジに対して測定した（ＩＨ投与の前後）。これらの応答はしっかりしたものでなく再現性がなかったため、結果の分析に徐脈効果は採用しなかった。ＭＣｈ応答に対する治療効果は、対照である降圧物質応答の阻止百分率（平均値±ＳＥＭ）で表される。適当な事後試験を行う２方式ＡＮＯＶＡを使って処理時間および前処理時間の効果を調べた。ＭＣｈに対する降圧物質の応答は、ビヒクルを吸入投与して１．５時間後と２４時間後で比較的変化が少ない。
試験化合物の見かけの肺選択性の計算に抗降圧物質ＩＤ５０と気管支保護物質ＩＤ５０との比を使用した。一般に、見かけの肺選択性指数が５より大きな化合物が好ましい。ここアッセイでは、実施例１の化合物の見かけの肺選択性指数は、５より大きかった。
本発明はその実施形態の具体的ないくつかの面について説明してきたが、通常の当業者であれば、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、さまざまな変更や等価物による置き換えが可能であることは了解されよう。さらにまた、現行の特許法および規則が許す範囲で、すべての刊行物、特許および特許出願明細書は、参照することにより、あたかも各書類が、参照することによって、本明細書に組み込まれたものとして、それらの全体が組み込まれる。

Claims (44)

  1. 式Ｉにおいて、
    Figure 2007507496
     各Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、および−ＮＲｂＲｃから選択されるか、または二つの隣接するＲ１基もしくは二つの隣接するＲ２基が連結してＣ３−４アルキレン、−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、
    各Ｒ３が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから選択され、
    各Ｒ４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＣＨ２−Ｒ６および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７から選択されるか、または二つのＲ４基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｒ８から選択され（ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択的に−ＯＨまたは１〜５個のフルオロ置換基で置換される）、
    各Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−９ヘテロアリール）から選択され、
    各Ｒ８が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒａが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
    各ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    ａが０〜３の整数であり、
    ｂが０〜３の整数であり、
    ｃが０〜４の整数であり、
    ｄが１か２であり、
    ｅが８か９である化合物であって、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、任意選択的に、１〜５個のフルオロ置換基で置換され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜５個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、そして−（ＣＨ２）ｅ−における各−ＣＨ２−基は、それぞれ独立に、Ｃ１−２アルキル、ＯＨおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基によって、任意選択的に置換される、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
  2. Ｒ５が、Ｃ１−５アルキルであって、該アルキル基が、−ＯＨ置換基か、または１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５が、Ｃ１−５アルキルであって、該アルキル基が、−ＯＨ置換基か、または１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ５が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシプロピル−２−イル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ５が、メチルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ５が、Ｃ３−５シクロアルキルであって、該シクロアルキル基が、−ＯＨ置換基か、または１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ５が、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ５が、
    （ａ）−ＣＨ２−（Ｃ３−５シクロアルキル）であって、ここで、該シクロアルキル基は、−ＯＨ置換基か、または１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される、−ＣＨ２−（Ｃ３−５シクロアルキル）；および
    （ｂ）−ＣＨ２−（フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、各アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される、−ＣＨ２−（フェニル）
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ベンジル、４−シアノベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロベンジルおよび４−フルオロベンジルから選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 各Ｒ４が、水素である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
  11. ａ、ｂおよびｃが０である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
  12. ｄが１である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
  13. ｄが２である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
  14. ｅが８である、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
  15. ｅが９である、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
  16. 式ＩＩにおいて、
    Figure 2007507496
     Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｒ８から選択され，ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択的に−ＯＨまたは１〜５個のフルオロ置換基で置換され、
    各Ｒ８が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    ｅが８か９である化合物であって、
    ここで、Ｒ５およびＲ８の各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される（ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜５個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、そして−（ＣＨ２）ｅ−における各−ＣＨ２−基は、それぞれ独立に、Ｃ１−２アルキル、−ＯＨおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基によって、任意選択的に置換される、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
  17. ピロリジン環の３位の立体化学が（Ｓ）である、請求項１６に記載の化合物。
  18. ピロリジン環の３位の立体化学が（Ｒ）である、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ５が、Ｃ１−３アルキルであって、ここで、該アルキル基は、−ＯＨまたは１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される、請求項１７または１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５がメチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
  21. ２−［（Ｓ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（８−イソプロピルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−（８−プロプ−１−イルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（８−シクロプロピルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（８−シクロブチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（８−シクロペンチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（８−エチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［８−（２−ヒドロキシエチル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［８−（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［８−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［８−（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［８−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（８−ベンジルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（８−イソプロピルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−（８−プロプ−１−イルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（８−シクロプロピルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（８−シクロブチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（８−シクロペンチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（８−エチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［８−（２−ヒドロキシエチル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［８−（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［８−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［８−（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［８−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノオクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（８−ベンジルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（９−メチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（９−イソプロピルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−（９−プロプ−１−イルアミノノニル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（９−シクロプロピルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（９−シクロブチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（９−シクロペンチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（９−エチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［９−（２−ヒドロキシエチル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［９−（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［９−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［９−（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｓ）−１−［９−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｓ）−１−（９−ベンジルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（９−メチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（９−イソプロピルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−（９−プロプ−１−イルアミノノニル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（９−シクロプロピルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（９−シクロブチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（９−シクロペンチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（９−エチルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［９−（２−ヒドロキシエチル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［９−（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［９−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［９−（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛（Ｒ）−１−［９−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノノニル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［（Ｒ）−１−（９−ベンジルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（８−イソプロピルアミノオクチル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−（８−プロプ−１−イルアミノオクチル）ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（８−シクロプロピルアミノオクチル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（８−シクロブチルアミノオクチル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（８−シクロペンチルアミノオクチル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（８−エチルアミノオクチル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［８−（２−ヒドロキシエチル）アミノオクチル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［８−（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［８−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［８−（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノオクチル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［８−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノオクチル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（８−ベンジルアミノオクチル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（９−メチルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（９−イソプロピルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−（９−プロプ−１−イルアミノノニル）ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（９−シクロプロピルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（９−シクロブチルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（９−シクロペンチルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−［１−（９−エチルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［９−（２−ヒドロキシエチル）アミノノニル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［９−（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［９−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［９−（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノノニル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド、
    ２−｛１−［９−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノノニル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミドおよび
    ２−［１−（９−ベンジルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−２，２−ジフェニルアセタミド、
    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  22. ２−［（Ｓ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  23. ２−［（Ｒ）−１−（８−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  24. 薬学的に許容される担体と、治療的に有効な量の、請求項１〜２３のいずれか一つの化合物とを含む医薬組成物。
  25. 前記組成物が、吸入投与に適する、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記組成物が、さらに治療的に有効な量のβ２アドレナリン受容体アゴニストを含む、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記組成物が、さらに治療的に有効な量のステロイド系抗炎症薬を含む、請求項２４〜２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記組成物が、さらに治療的に有効な量のホスホジエステラーゼ−４阻害物質を含む、請求項２４〜２７に記載の医薬組成物。
  29. ムスカリン受容体アンタゴニストで治療することによって緩和される医学的状態にある哺乳動物を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一つの化合物の治療的に有効な量を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  30. 肺障害を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一つの化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
  31. 患者の気管支を拡張する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一つの化合物の気管支を拡張する量を、患者に吸入投与する工程を包含する、方法。
  32. 慢性閉塞性肺病または喘息を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一つに記載の化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
  33. ムスカリン受容体を含む生物系または生物試料を試験する方法であって、
    （ａ）該生物系または生物試料を、請求項１〜２３のいずれか一つに記載の化合物と接触させる工程；および
    （ｂ）該化合物が、該生物系または生物試料にもたらす効果を決定する工程を包含する、方法。
  34. 式Ｉにおいて、
    Figure 2007507496
     各Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、および−ＮＲｂＲｃから選択されるか、または二つの隣接するＲ１基もしくは二つの隣接するＲ２基が連結してＣ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、
    各Ｒ３が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから選択され、
    各Ｒ４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＣＨ２−Ｒ６および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７から選択されるか、または二つのＲ４基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｒ８から選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択的に−ＯＨまたは１〜５個のフルオロ置換基で置換され、
    各Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−９ヘテロアリール）から選択され、
    各Ｒ８が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒａが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
    各ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    ａが０〜３の整数であり、
    ｂが０〜３の整数であり、
    ｃが０〜４の整数であり、
    ｄが１か２であり、
    ｅが８か９である化合物であって、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、任意選択的に、１〜５個のフルオロ置換基で置換され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜５個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、そして−（ＣＨ２）ｅ−における各−ＣＨ２−基は、それぞれ独立に、Ｃ１−２アルキル、ＯＨおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基によって、任意選択的に置換される化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を製造する方法であって、該方法は、
    （ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2007507496
    で表される化合物と、式ＩＶ
    Figure 2007507496
     で表され、式中、Ｐ１はアミノ保護基である化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程
    （ｂ）式Ｖ
    Figure 2007507496
     で表される化合物と、式ＶＩ
    Figure 2007507496
     で表され、式中、Ｐ２はアミノ保護基である化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程
    （ｃ）式ＶＩＩ
    Figure 2007507496
     で表され、式中、Ｌ１は脱離基である化合物と、式ＩＶで表される化合物とを反応させる工程または
    （ｄ）式Ｖで表される化合物と、式ＶＩＩＩ
    Figure 2007507496
     で表され、式中、Ｌ２は脱離基であり、Ｐ３はアミノ保護基である化合物とを反応させる工程、そして次いで、
    （ｅ）保護基Ｐ１、Ｐ２またＰ３を除去し、式Ｉで表される化合物またはその塩を形成させる工程を包含する、方法。
  35. さらに、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩を形成する工程を包含する、請求項３４に記載の方法。
  36. 式Ｉにおいて、
    Figure 2007507496
     各Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、および−ＮＲｂＲｃから選択されるか、または二つの隣接するＲ１基もしくは二つの隣接するＲ２基が連結してＣ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、
    各Ｒ３が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから選択され、
    各Ｒ４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＣＨ２−Ｒ６および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７から選択されるか、または二つのＲ４基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｒ８から選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択的に−ＯＨまたは１〜５個のフルオロ置換基で置換され、
    各Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−９ヘテロアリール）から選択され、
    各Ｒ８が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒａが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
    各ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    ａが０〜３の整数であり、
    ｂが０〜３の整数であり、
    ｃが０〜４の整数であり、
    ｄが１か２であり、
    ｅが８か９である化合物の薬学的に許容される塩であって、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、任意選択的に、１〜５個のフルオロ置換基で置換され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜５個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、そして−（ＣＨ２）ｅ−における各−ＣＨ２−基は、それぞれ独立に、Ｃ１−２アルキル、ＯＨおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基によって、任意選択的に置換される、化合物の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体を製造する方法であって、該方法は、式ＩＸ
    Figure 2007507496
     で表され、式中、Ｐａは酸で切断されるアミノ保護基である化合物と、薬学的に許容される酸とを接触させて、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩を形成する工程を包含する、方法。
  37. 請求項３４、３５および３６のいずれか一つに記載の方法によって製造される生成物。
  38. 式Ｘにおいて、
    Figure 2007507496
     Ｐが、アミノ保護基であり、
    各Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、および−ＮＲｂＲｃから選択されるか、または二つの隣接するＲ１基もしくは二つの隣接するＲ２基が連結してＣ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、
    各Ｒ３が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから選択され、
    各Ｒ４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＣＨ２−Ｒ６および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ７から選択されるか、または二つのＲ４基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｒ８から選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択的に−ＯＨまたは１〜５個のフルオロ置換基で置換され、
    各Ｒ６が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６ヘテロ環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−ＳＯ（Ｃ２−９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−９ヘテロアリール）から選択され、
    各Ｒ８が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    各Ｒａが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
    各ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６ヘテロ環を形成し、
    ａが０〜３の整数であり、
    ｂが０〜３の整数であり、
    ｃが０〜４の整数であり、
    ｄが１か２であり、
    ｅが８か９である化合物であって、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、任意選択的に、１〜５個のフルオロ置換基で置換され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜５個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、そして−（ＣＨ２）ｅ−における各−ＣＨ２−基は、それぞれ独立に、Ｃ１−２アルキル、ＯＨおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基によって、任意選択的に置換される、化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
  39. ２−［（Ｓ）−１−（８−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノオクチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセタミドまたはその塩。
  40. ２−｛（Ｓ）−１−［８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミドまたはその塩。
  41. 式ＸＩにおいて
    Figure 2007507496
     Ｐが、アミノ保護基であり、
    Ｇが、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲｆ）２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｌから選択され、（ここで、各Ｒｆは、それぞれ独立にＣ１−６アルキルであるか、両Ｒｆ基が一緒になってＣ２−６アルキレンを形成し、Ｌは脱離基である）、
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｒ８から選択され（ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択的に−ＯＨまたは１〜５個のフルオロ置換基で置換される）、
    各Ｒ８が、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリールおよびＣ３−６ヘテロ環から選択され、
    ｅが８または９である化合物であって、
    ここで、Ｒ５およびＲ８の各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜５個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、そして−（ＣＨ２）ｅ−における各−ＣＨ２−基は、それぞれ独立に、Ｃ１−２アルキル、ＯＨおよびフルオロから選択される１個または２個の置換基によって、任意選択的に置換され、ただし、Ｌがクロロのときは、Ｐはエトキシカルボニルではない、化合物またはその塩もしくは立体異性体。
  42. ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−オールまたはその塩。
  43. ８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクタン−１−オール。
  44. トルエン−４−スルホン酸−８（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）オクチルエステル。
JP2006533776A 2003-06-13 2004-06-10 ムスカリン受容体アンタゴニストとしての１−（アルキルアミノアルキル−ピロリジン−／ピペリジニル）−２，２−ジフェニルアセタミド誘導体 Pending JP2007507496A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47845603P 2003-06-13 2003-06-13
PCT/US2004/018813 WO2005003090A1 (en) 2003-06-13 2004-06-10 1- (alkylaminoalkyl-pyrolidin-/piperidinyl) -2, 2-diphenylacetamide derivatives as muscarinic receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007507496A true JP2007507496A (ja) 2007-03-29

Family

ID=33563773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006533776A Pending JP2007507496A (ja) 2003-06-13 2004-06-10 ムスカリン受容体アンタゴニストとしての１−（アルキルアミノアルキル−ピロリジン−／ピペリジニル）−２，２−ジフェニルアセタミド誘導体

Country Status (22)

Country Link
US (5) US7183292B2 (ja)
EP (1) EP1633707A1 (ja)
JP (1) JP2007507496A (ja)
KR (1) KR20060017541A (ja)
CN (2) CN100406435C (ja)
AR (1) AR044676A1 (ja)
AU (1) AU2004253869B2 (ja)
BR (1) BRPI0411358A (ja)
CA (1) CA2525801A1 (ja)
CL (1) CL2004001431A1 (ja)
CO (1) CO5650231A2 (ja)
IS (1) IS8155A (ja)
MA (1) MA27852A1 (ja)
MX (1) MXPA05013256A (ja)
MY (1) MY139290A (ja)
NO (1) NO20060191L (ja)
NZ (1) NZ543805A (ja)
PE (1) PE20050282A1 (ja)
RU (1) RU2337095C2 (ja)
TW (1) TW200510298A (ja)
WO (1) WO2005003090A1 (ja)
ZA (1) ZA200509942B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI295669B (en) * 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
WO2005007645A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
JP2007528418A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
EP1725525A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-29 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
TW200540154A (en) * 2004-06-10 2005-12-16 Theravance Inc Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
CA2675942C (en) * 2007-02-23 2016-04-12 Theravance, Inc. Quaternary ammonium diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5191255A (en) * 1974-12-26 1976-08-10 11 chikan * matahahichikan **33 pirorijiniru arufua arufua jifuenirukagobutsunoseiho
JPS57175165A (en) * 1981-04-21 1982-10-28 Tokyo Tanabe Co Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt
JPS61100562A (ja) * 1984-10-19 1986-05-19 エイ・エツチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテツド １‐（アミノアルキル）α，α‐ジアリールピロリジン‐ピペリジン‐及びホモピペリジン‐アセトアミド並びにアセトニトリル
JPS62169763A (ja) * 1986-01-17 1987-07-25 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物
JPH0490559A (ja) * 1990-08-03 1992-03-24 Ricoh Co Ltd 摩擦帯電付与部材
JPH04151168A (ja) * 1990-08-01 1992-05-25 Ricoh Co Ltd 静電荷像現像用トナー
JPH0971048A (ja) * 1995-09-06 1997-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192206A (en) 1961-12-04 1965-06-29 Robins Co Inc A H 4-(omega-aminoalkyl)-3, 3-disubstitutedn-hydrocarbon-2-pyrrolidinones and corresponding-2-thionpyrrolidinones
US3192210A (en) 1961-12-04 1965-06-29 Robins Co Inc A H 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones
US3192221A (en) 1961-12-04 1965-06-29 Robins Co Inc A H 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones and production thereof
US3247222A (en) 1962-12-26 1966-04-19 Robins Co Inc A H Alpha (nu-hydrocarbonpyrrolidyl-3-) alpha, alpha carbocyclic arylacetamides
US3732247A (en) 1970-08-14 1973-05-08 Robins Co Inc A H 3-di-substituted methylene pyrrolidines wherein the 1-or n-lower-alkyl substituent contains at least two carbon atoms
US3984557A (en) 1974-12-26 1976-10-05 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia compositions and methods
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4594343A (en) 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
AU591152B2 (en) 1985-07-30 1989-11-30 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
US4810713A (en) 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
EP0228893A3 (en) 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
US5932594A (en) 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5233053A (en) 1989-03-17 1993-08-03 Pfizer Inc. Pyrrolidine derivatives
US5070087A (en) 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
GB8928042D0 (en) 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) 1990-01-06 1996-01-23 Pfizer Inc. Anticholinergic agents
US5607950A (en) 1990-01-06 1997-03-04 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB9000301D0 (en) 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
AU2178392A (en) 1991-06-12 1993-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
JP3908269B2 (ja) 1991-12-18 2007-04-25 スリーエム カンパニー 懸濁エアゾール製剤
SE9202218D0 (sv) * 1992-07-22 1992-07-22 Kabi Pharmacia Ab Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
US5750540A (en) 1995-04-28 1998-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
ATE205490T1 (de) 1995-10-13 2001-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte heteroaromatische derivate
AU7450898A (en) 1997-05-28 1998-12-30 Tokyo Tanabe Company Limited Indole compounds
CA2296329A1 (en) 1997-07-24 1999-02-04 Masakazu Nakano Aminocycloalkane compounds
JPH11100366A (ja) 1997-09-29 1999-04-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法
WO1999064043A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Muscarinic receptor antagonists
DE69929975T2 (de) 1998-07-14 2006-08-03 Seiko Epson Corp. Tintenstrahlaufzeichnungsverfahren durch sublimationsübertragung
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US6403810B2 (en) 2000-07-10 2002-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene derivatives
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
TWI295669B (en) * 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
PE20050973A1 (es) 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
EP1725525A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-29 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528418A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
TW200540154A (en) 2004-06-10 2005-12-16 Theravance Inc Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5191255A (en) * 1974-12-26 1976-08-10 11 chikan * matahahichikan **33 pirorijiniru arufua arufua jifuenirukagobutsunoseiho
JPS57175165A (en) * 1981-04-21 1982-10-28 Tokyo Tanabe Co Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt
JPS61100562A (ja) * 1984-10-19 1986-05-19 エイ・エツチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテツド １‐（アミノアルキル）α，α‐ジアリールピロリジン‐ピペリジン‐及びホモピペリジン‐アセトアミド並びにアセトニトリル
JPS62169763A (ja) * 1986-01-17 1987-07-25 エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物
JPH04151168A (ja) * 1990-08-01 1992-05-25 Ricoh Co Ltd 静電荷像現像用トナー
JPH0490559A (ja) * 1990-08-03 1992-03-24 Ricoh Co Ltd 摩擦帯電付与部材
JPH0971048A (ja) * 1995-09-06 1997-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料

Also Published As

Publication number Publication date
CN101108809B (zh) 2010-07-14
CN1805927A (zh) 2006-07-19
CO5650231A2 (es) 2006-06-30
AR044676A1 (es) 2005-09-21
US7351718B2 (en) 2008-04-01
EP1633707A1 (en) 2006-03-15
NO20060191L (no) 2006-03-10
WO2005003090A1 (en) 2005-01-13
CN101108809A (zh) 2008-01-23
RU2006101151A (ru) 2006-06-27
US7183292B2 (en) 2007-02-27
CN100406435C (zh) 2008-07-30
US20070078163A1 (en) 2007-04-05
US20070135482A1 (en) 2007-06-14
MA27852A1 (fr) 2006-04-03
MXPA05013256A (es) 2006-03-09
US20040254219A1 (en) 2004-12-16
NZ543805A (en) 2009-06-26
IS8155A (is) 2005-11-28
TW200510298A (en) 2005-03-16
US7638639B2 (en) 2009-12-29
BRPI0411358A (pt) 2006-07-25
KR20060017541A (ko) 2006-02-23
US7615566B2 (en) 2009-11-10
CL2004001431A1 (es) 2005-03-18
US20080146649A1 (en) 2008-06-19
AU2004253869B2 (en) 2010-02-18
MY139290A (en) 2009-09-30
RU2337095C2 (ru) 2008-10-27
AU2004253869A1 (en) 2005-01-13
US20080161577A1 (en) 2008-07-03
US7351717B2 (en) 2008-04-01
PE20050282A1 (es) 2005-04-29
CA2525801A1 (en) 2005-01-13
ZA200509942B (en) 2006-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4837653B2 (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
US7615566B2 (en) Substituted pyrrolidine and related compounds
JP2006522134A (ja) β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
JP2008538104A (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US20090023777A1 (en) Substituted 4-amino-benzylpiperidine compounds
JP2008532921A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2008537931A (ja) ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2007528416A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2007528408A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2007528412A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2007528415A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2008533026A (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2007528413A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2007528410A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2008533028A (ja) ムスカリン性受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2008546695A (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2007528418A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
JP2007528414A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
JP2011219500A (ja) ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100630

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101126