JP2010270136A - 安定化した抗ｒｓｖ抗体液体製剤 - Google Patents

安定化した抗ｒｓｖ抗体液体製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗原と免疫特異的に結合するシナジス（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））又はその抗原結合フラグメントの液体製剤であって、貯蔵期間が長い場合であっても、安定性を示し、凝集が低レベルから未検出レベルであり、またシナジス（登録商標）又はその抗原結合フラグメントの生物学的活性を全く損失しないか非常にわずかな損失を示す上記製剤を提供する。
【解決手段】界面活性剤、無機塩、糖、及び／又は他の一般的な賦形剤を実質的に含まないシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤であって、ヒスチジンと、濃度約１５ｍｇ／ｍｌ以上のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントとを含む製剤。
【選択図】なし

Description

１．導入
本発明は、シナジス（ＳＹＮＡＧＩＳ）（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤であって、安定性を示し、抗体の断片化が検出不可能から低いレベルであり、凝集が検出不可能から低いレベルであり、さらに長期保存中又は長期保存後でさえ、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性（例えば、治療効力）が全く失われないかほとんど失われない製剤に関する。詳細には、本発明は、界面活性剤及び／又は無機塩を実質的に含まない、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤に関する。本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合フラグメントの液体製剤を用いて、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染に伴う症状を予防、治療、又は改善する方法にも関する。
本出願は、２００２年６月１４日出願の米国仮出願第６０／３８８，９２１号に基づく優先権を有し、かつこれを主張する。また、この米国仮出願を参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
２．発明の背景
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、乳幼児及び小児における重篤な下部気道疾患の主因である（Feigenら編、1987年、Textbook of Pediatric Infectious Diseases、WB Saunders, Philadelphia、1653-1675ページ;New Vaccine Development、Establishing Priorities、第1巻、1985年、National Academy Press、Washington DC、397-409ページ;及びRuuskanenら、1993年、Curr. Probl. Pediatr. 23:50-79）。ＲＳＶ感染が毎年流行するという性質は世界中で明らかであるが、所与の季節におけるＲＳＶ疾患の発生件数及び重症度には、地域差がある（Hall, C.B.、1993年、Contemp. Pediatr. 10:92-110）。ＲＳＶ感染は、北半球の温暖な地域では、通常、晩秋に始まり、晩春に終わる（Hall, C.B.、1995年、Mandell G.L., Bernnett J.E., Dolin R.編集、1995年、Principles and Practice of Infections Diseases、第4版、Churchill Livingstone, New York、1501-1519ページ）。米国では、ＲＳＶ疾患によって、毎年９万人が入院し、さらに４，５００人が死亡していると推計されている。主要なＲＳＶ感染は、生後６週間から２歳までの小児に発生することが最も多く、院内感染では、生後４週間でまれに発生する（Hallら、1979年、New Engl. J. Med. 300:393-396）。ＲＳＶを原因とした疾患は、幼年期細気管支炎では全体の７５％にまでのぼり、また小児肺炎では全体の４０％にまでのぼると推計されている（Cunningham, C.K.ら、1991年、Pediatrics 88:527-532）。ＲＳＶ感染の危険が増大している小児には、早産児（Hallら、1979年、New Engl. J. Med. 300:393-396）と、気管支肺異形成症（Groothuisら、1988年、Pediatrics 82:199-203）、先天心疾患（MacDonaldら、New Engl. J. Med. 307:397-400）、先天性又は後天性免疫不全（Ograら、1988年、Pediatr. Infect. Dis. J. 7:246-249;及びPohlら、1992年、J. Infect. Dis. 165:166-169）、及び嚢胞性繊維症（Abmanら、1988年、J. Pediatr. 113:826-830）に罹患した小児とが含まれる。ＲＳＶ感染で入院し、心臓病又は肺病を有する乳幼児の死亡率は、３％から４％である（Navasら、1992年、J. Pediatr. 121:348-354）。
乳幼児及び小児と同様に、成人もＲＳＶに感染する。ＲＳＶは、健常成人で主として上気道疾患を引き起こす。一部の成人（特に高齢者）には、以前に報告されてより高い頻度で症状性ＲＳＶ感染に罹患することが最近明らかになった（Evans, A.S.編、1989年、Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control、第3版、Plenum Medical Book, New York、525-544ページ）。養護施設の患者、及び施設に入っている若年成人の間での流行も数回報告されている（Falsey, A.R.、1991年、Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608;及びGarvieら、1980年、Br.Med. J. 281:1253-1254）。最後に、ＲＳＶは、免疫抑制の個体、特に骨髄移植患者において重篤な疾患を引き起こす可能性をもつ（Hertzら、1989, Medicine 68:269-281）。
確立したＲＳＶ疾病に対する治療オプションは限られたものである。下部気道における重度のＲＳＶ疾病には、しばしば、加湿酸素及び呼吸支援の施与を含めた、かなりの支持療法が必要とされる（Fieldsら編、1990年、Fields Virology、第2版第1巻、Raven Press, New York、1045-1072ページ）。感染治療用に承認されている唯一の薬は、抗ウイルス剤リバビリンである（American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases、1993年、Pediatrics 92:501-504）。リバビリンは、免疫能の正常な小児における重度のＲＳＶ疾病の経過を変更し、ＲＳＶ肺炎及び細気管支炎の治療において有効であることが示されている（Smithら、1991年、New Engl. J. Med. 325:24-29）。しかし、リバビリンには、高費コスト、持続的なエアロゾル投与の必要性、及び、この薬剤に曝露される医療関係者や妊娠女性に対する潜在的危険を含めた、多くの制限がある。全米小児科学会伝染病特別部会（American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases）はリバビリンの使用に関する、推奨を改訂した。現在の推奨は、リバビリンを用いるかどうかの決定は、特定の臨床状況と、医師の経験とに基づくべきであるというものである（American Academy of Pediatrics. Summaries of Infectious Diseases. Pickering L.K.編、2000 Red Book:Report of the Committee on Infectious Diseases、第25版、Elk Grove Village, IL, American Academy of Pediatrics、2000年、483〜487ページ）。
ワクチンによってＲＳＶ感染が予防されるかもしれないが、この適応症に対して認可されているワクチンはまだない。ワクチン開発に対する重大な障害は、安全性にある。免疫原性ではあるがホルマリン不活化されているワクチンで乳幼児を免疫処置したところ、意外にも、同様に調製された三価パラインフルエンザワクチンで免疫処置された乳幼児よりも、ＲＳＶによる下部気道疾患の発生が高頻度かつ深刻に引き起こされた（Kimら、1969年、Am. J. Epidemiol. 89:422-434;及びKapikianら、1969年、Am. J. Epidemiol. 89:405-421）。ＲＳＶワクチン候補のいくつかは放棄され、他のものは開発中である（Murphyら、1994年、Virus Res. 32:13-36）が、安全性の問題が解決されたとしても、なおワクチンの効果の改善もされなければならない。解決すべき問題は多く残っている。下部気道疾患の発生ピークが生後２〜５カ月にあるため、出生直後の新生児期に免疫処置を行う必要があろう。新生児期の免疫応答は未熟であり、また高力価のＲＳＶ抗体が母親から獲得されているため、ワクチンの免疫原性は、新生児期においては減弱したものであると予測できる（Murphyら、1988年、J. Virol. 62:3907-3910;及びMurphyら、1991年、Vaccine 9:185-189）。最後に、ＲＳＶの一次感染及び疾患は、その後のＲＳＶ疾患に対して十分な防御とならない（Hendersonら、1979年、New Engl. J. Med. 300:530-534）。
ＲＳＶ疾患の予防手法として、現在唯一承認されているのは、受動免疫処置である。ＩｇＧに防護的役割があることを示す初期の証拠が、フェレット（Prince, G.A.、博士論文、University of California, Los Angeles、1975年）、及びヒト（Lambrechtら、1976年、J. Infect. Dis. 134:211-217;及びGlezenら、1981年、J. Pediatr. 98:708-715）で、母性抗体（maternal antibody）を用いた観察から得られた。Hemmingら（Morellら編、1986年、Clinical Use of Intravenous Immunoglobulins、Academic Press, London、285〜294ページ）は、新生児敗血症が疑われる新生児における、静脈内投与免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）の薬物動力学に関する研究を行っている間に、ＲＳＶ感染の治療又は予防において、ＲＳＶ抗体が有用である可能性を認めた。彼らは、呼吸分泌物からＲＳＶが得られた乳幼児の１人がＩＶＩＧ注入後に急速に回復したことに注目した。その後に行ったＩＶＩＧロット分析は、ＲＳＶ中和抗体の力価が異常に高いことを明らかにした。この同じグループの研究者は、次に、ＲＳＶ中和抗体が濃縮されている超免疫血清又は免疫グロブリンに、コットンラット及び霊長類をＲＳＶ感染から防御する効果があるかどうかを調べた（Princeら、1985年、Virus Res. 3:193-206;Princeら、1990年、J. Virol.64:3091-3092;Hemmingら、1985年、J. Infect. Dis. 152:1083-1087;Princeら、1983年、Infect. Immun. 42:81-87;及びPrinceら、1985年、J. Virol. 55:517-520）。これらの研究の結果は、予防用に投与したＲＳＶ中和抗体が、コットンラットにおける、ＲＳＶの呼吸気管内での複製を阻害したことを示唆した。治療用に投与した際には、ＲＳＶ抗体によって、コットンラットと非ヒト霊長動物モデルとの両方で、肺におけるウイルス複製が減少した。さらに、免疫血清又は免疫グロブリンの受動的な注入は、その後にＲＳＶに曝露されたコットンラットにおいて、肺での病態を促進しなかった。
ＲＳＶのＦタンパク質のＡ抗原部位にあるエピトープに対するヒト化抗体であるシナジス（登録商標）は、配列番号１〜３のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）と、配列番号４〜６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）ＣＤＲとを含み、ＲＳＶシーズン（北半球では１１月から４月まで）を通して、ＲＳＶによって引き起こされる重篤な下部気道疾患の予防用に、毎月の推奨用量を体重あたり１５ｍｇ／ｋｇとして、小児患者へ筋肉内投与することが承認されている。シナジス（登録商標）は、ヒト抗体配列（９５％）とマウス抗体配列（５％）との複合体である。Johnsonら、1997年、J. Infect. Diseases 176:1215-1224及び米国特許第５８２４３０７号を参照のこと。また、これらの全内容を参照により本明細書に組み入れる。このヒト重鎖配列は、ヒトＩｇＧ１の定常ドメインと、ＶＨ遺伝子Ｃｏｒ（Pressら、1970年、Biochem. J. 117:641-660）及びＣｅｓｓ（Takashiら、1984年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:194-198）の可変フレームワーク領域とに由来する。このヒト軽鎖配列は、定常ドメインのＣ６と、ＶＬ遺伝子Ｋ１０４及びＪ６−４（Bentleyら、1980年、Nature 288:5194-5198）の可変フレームワーク領域とに由来する。このマウス配列は、ヒト抗体フレームワークにマウス相補性決定領域を移植する際に用いたプロセスにおいて、マウスモノクローナル抗体Ｍａｂ１１２９（Beelerら、1989年、J. Virology 63:2941-2950）から得られた。
シナジス（登録商標）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＲＳＶに対する特異的活性が高く（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）の約５０〜１００倍）、さらに広範囲のＲＳＶ単離株を中和することが知られている。シナジス（登録商標）はヒト血漿から得られたものではないため、これを用いた予防処置には、血液由来の病原菌を伝播するおそれがない。
シナジス（登録商標）は、当初、リン酸緩衝生理食塩水中シナジス（登録商標）濃度１０ｍｇ／ｍｌの静脈内投与用の液体として処方された。シナジス（登録商標）の凍結乾燥製剤は、この最初の液体製剤より、抗体を高い濃度（１００ｍｇ／ｍｌ；６％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む、５０ｍＭヒスチジン及び３．２ｍＭグリシンの緩衝液（ｐＨ６．０）中に再構成後）にすることが可能であり、後に、筋肉内への使用が可能となるように生成された。シナジス（登録商標）の凍結乾燥製剤は、２５ｍＭヒスチジン、１．６ｍＭグリシン、及び３％（ｗ／ｖ）マンニトールを含有するｐＨ６．０の水溶液中５４ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）を凍結乾燥して調製する。シナジス（登録商標）の最初のＰＢＳ液体製剤及び凍結乾燥製剤は、第１相臨床試験において、健常成人で試験した。凍結乾燥製剤は、第１相試験から第４相試験まで、小児患者で試験した。シナジス（登録商標）は、成人にとって、１５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で十分に許容されると認められており、また、小児にとっては、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、安全かつＲＳＶ予防に効果があると認められている。この凍結乾燥製剤は、ＲＳＶ疾患の危険が高い小児において、ＲＳＶによって引き起こされる重篤な下部気道疾患を予防するのに使用することが、１９９８年にＦＤＡによって承認された。
しかし、凍結乾燥製剤には、凍結乾燥のためプロセスが長くなっていること、この結果製造コストが高くなっていることを含めて、多くの制限がある。さらに、凍結乾燥製剤は、患者に投与する前に医療関係者によって、無菌かつ正確に再構成されなければならない。再構成ステップはそれ自体、ある特定の操作手順を必要とする。すなわち、（１）無菌希釈剤（すなわち、静脈内投与用５％ブドウ糖水溶液、及び筋肉内投与用水）を、凍結乾燥シナジス（登録商標）を含有するバイアルに、無菌的にゆっくり添加し、バイアルは、泡立たないように、極めて穏やかに３０秒間旋回させなければならない；（２）再構成したシナジス（登録商標）は、溶液が透明になるまで、最低２０分間、室温に静置する必要がある；さらに（３）再構成した製剤は、再構成後６時間以内に投与しなければならない。このような再構成の操作手順は扱いが難しく、さらに、再構成後の時間制限があることによって、適切に再構成されなかったり、又は再構成された用量が６時間以内に使用されなかった場合、廃棄しなければならないため、相当な無駄が生じ、この製剤を患者に投与する際に、非常に不便になる可能性がある。
したがって、投与前に製剤を再構成する必要がないように、凍結乾燥製剤と同程度か、あるいはより高濃度の、シナジス（登録商標）液体製剤が必要である。これによって、医療関係者が患者にシナジス（登録商標）を投与するのが、はるかに迅速かつ簡便となる。
以前の液体抗体製剤は有効期間が短く、保存中に、化学的不安定性及び物理的不安定性によって、抗体の生物学的活性を失う可能性がある。化学的不安定性は、脱アミド、光学不活性化、加水分解、酸化、β脱落又はジスルフィド交換によって引き起こされる可能性があり、また、物理的不安定性は、抗体変性、凝集、沈殿又は吸着によって引き起こされる可能性がある。これらの中で、凝集、脱アミド、及び酸化は、抗体分解の最も一般的な原因であることが知られている（Wangら、1988年、J. of Parenteral Science & Technology 42(Suppl):S4-S26;Clelandら、1993年、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4):307-377）。したがって、ＲＳＶ感染予防に有効な、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの安定した液体製剤が必要である。
３．発明の概要
本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの高濃度液体製剤であって、界面活性剤、無機塩、及び／又は他の賦形剤の非存在下において、製造、調製、輸送、及び保存中に、安定であり、抗体断片化及び／又は凝集が検出不可能から低いレベルであり、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性が全く失われないかほとんど失われない製剤の開発に一部基づいている。本発明の液体製剤は、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状の予防、治療、管理、及び／又は改善のための、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの投与を容易にする。特に、本発明の液体製剤により、凍結乾燥投与剤形で必要とされたような、投与前の正確かつ無菌的な抗体又は抗体フラグメントの再構成を必要とせずに、無菌投与剤形のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを、医療従事者が迅速に投与することが可能となる。液体製剤は、凍結乾燥や、フリーズドライなど、長時間の乾燥ステップを必要としないため、このようなシナジス（登録商標）液体製剤は、凍結乾燥製剤より簡便かつコスト効率よく製造することもできる。この液体製剤を調製するプロセスでは、精製プロセス及び製剤プロセスの間、常時水相中において抗体の製剤化が行われる。液体製剤は、限定されるものではないが、例えば、凍結乾燥、フリーズドライ、噴霧乾燥、又は風乾ステップなどの乾燥ステップを含まないプロセスによって調製するのが好ましい。
本発明は、界面活性剤、無機塩、糖、及び／又は他の一般的な賦形剤を実質的に含まないシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤であって、ヒスチジンと、濃度約１５ｍｇ／ｍｌ以上のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントとを含む製剤を提供する。任意により、この製剤はさらにグリシンを含んでもよい。あるいは、本発明の製剤は、糖、ポリオール、並びに、限定されるものではないが、アルギニン、リジン、及びメチオニンなどのアミノ酸など、他の一般的な賦形剤をさらに含むこともできる。本発明は、界面活性剤、無機塩、糖、及び／又は、他の公知の賦形剤を実質的に含まない液体製剤であって、ｐＨが約５．０〜約７．０の範囲、好ましくは約５．５〜６．５の範囲、より好ましくは約５．８〜約６．２の範囲、そして最も好ましくは約６．０であり、ヒスチジンと、濃度約１５ｍｇ／ｍｌ以上のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントとを含む製剤も提供する。
本発明は、シナジス（登録商標）の安定化した液体製剤であって、製造、調製、輸送、及び長期保存中に、抗体の凝集及び／又は断片化が検出不可能から低いレベルであり、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性が全く失われないかほとんど失われない製剤を含む。本発明は、改変されていないシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントに比べて、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなっている改変型のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの安定な液体製剤であって、抗体の凝集及び／又は断片化が検出不可能から低いレベルであり、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性が全く失われないかほとんど失われない製剤を含む。
本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤であって、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）で評価した際、３８℃〜４２℃で安定である製剤を含む。本発明の液体製剤は、ＨＳＰＥＣで評価した際、３８℃〜４２℃の温度範囲で少なくとも６０日間（特定の実施形態では、１２０日間以内）、２０℃〜２４℃の範囲で少なくとも１年間、そして２℃〜８℃の範囲で少なくとも３年間安定である。本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤であって、ＨＰＳＥＣで測定した際、凝集が検出不可能から低いレベルである製剤も含む。好ましい実施形態では、本発明の液体製剤は、３８℃〜４２℃で少なくとも６０日間安定であり、かつＨＰＳＥＣで測定した際、抗体凝集が検出不可能から低いレベルであり、さらに、例えばＥＬＩＳＡなど、抗体結合アッセイで測定した際、基準抗体と比較して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性が全く失われないかほとんど失われないものである。
本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤を調製する方法を提供する。本発明の液体製剤の調製において、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、調製中のどの時点でも水溶液中に保持される。言い換えれば、この液体製剤の調製では、例えば、凍結乾燥や、真空乾燥など、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントあるいはこの製剤それ自体を乾燥させるいかなるステップも用いられない。
本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤を調製する方法であって、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの精製分画を、適当な分子量（ｍｗ）カットオフ値（例えば、シナジス（登録商標）及びそのＦ（ａｂ’）２フラグメントには３０ｋＤカットオフ；また、Ｆａｂフラグメントなどのシナジス（登録商標）フラグメントには、１０ｋＤカットオフ）を有する半透膜を用いて、最終濃度約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、又は約３００ｍｇ／ｍｌに濃縮すること、及び同じ膜を用いて濃縮抗体分画を製剤緩衝液（formulation buffer）中で透析ろ過することを含む方法を提供する。本発明の製剤緩衝液は、約１ｍＭから約１００ｍＭまで、約１０ｍＭから約５０ｍＭ、約２０ｍＭから約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭから約２７ｍＭの範囲の濃度で、また最も好ましくは約２５ｍＭの濃度でヒスチジンを含む。シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントにとって適切なｐＨを得るためには、まず、所望のｐＨより高いｐＨの緩衝水溶液が得られるように、ヒスチジン（及び、グリシンが添加されている場合には、グリシンも）を水に溶解し、その後ＨＣｌを添加して、ｐＨを所望の値まで低下させるのが好ましい。このようにすれば、無機塩の形成（例えば、ヒスチジンの供給源に塩酸ヒスチジンを用い、ＮａＯＨを添加することでｐＨを所望の値に引き上げた際のＮａＣｌ形成）を避けることができる。
本発明の液体製剤は、０．２μフィルター又は０．２２μフィルターを用いて、無菌ろ過によって無菌化してもよい。本発明の無菌液体製剤は、ＲＳＶ感染又はそれに関連した１若しくは複数の症状を、予防、治療、又は改善するために、被験体に投与することができる。
本発明は、例えば、医療従事者が用いるためのシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤を含むキットも提供する。本発明はさらに、本発明の液体製剤を投与することによって、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供する。
精製シナジス（登録商標）を調製する概要を示す概略図である。 シナジス（登録商標）の液体製剤を、シナジス（登録商標）の凍結乾燥製剤と比較するための臨床試験フローチャートである。
３．１ 用語
本明細書において、上記のＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合するシナジス（登録商標）及び／又はそのフラグメントのすべての液体製剤は、集合的に、「本発明の液体製剤」、「本発明のシナジス（登録商標）液体製剤」、又は「シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤」と称する。
本明細書において、「サイトカイン受容体調節薬」という用語は、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体と関連するシグナル伝達経路の活性化、及び／又はサイトカインなどの特定のタンパク質の発現をモジュレートする薬剤を指す。そのような薬剤は、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体と関連するシグナル伝達経路の活性化、及び／又はサイトカインなどの特定のタンパク質の発現を直接的又は間接的にモジュレートできる。すなわち、サイトカイン受容体調節薬の例には、サイトカイン、サイトカインフラグメント、融合タンパク質、及び免疫特異的にサイトカイン受容体又はそのフラグメントに結合する抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、サイトカイン受容体調節薬の例にはペプチド、ポリペプチド（例えば、可溶性サイトカイン受容体）、融合タンパク質、免疫特異的にサイトカイン又はそのフラグメントに結合する抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「シナジス（登録商標）フラグメント」及び「抗原結合性フラグメント」という用語、並びにシナジス（登録商標）に関する文脈で用いられる同様の用語は、免疫特異的にＲＳＶ抗原に結合するシナジスフラグメントを指す。シナジス（登録商標）フラグメントは、当業者に公知のいかなる技法でも生成できる。例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントは、パパイン（Ｆａｂフラグメントを生成）又はペプシン（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生成）などの酵素を用いて、免疫グロブリン分子のタンパク質分解による切断で生成できる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは完全な軽鎖と、重鎖の可変部、ＣＨ１領域、及びヒンジ部とを含有している。このフラグメントは、好ましくはＲＳＶ抗原に、より好ましくはシナジス（登録商標）と同じエピトープに結合する。
本明細書において、「有効量」という用語は、ＲＳＶ感染の期間及び／若しくは重症度を軽減するのに、その１若しくは複数の症状を改善する、ＲＳＶ感染の進行を予防するのに、又はＲＳＶ感染の退行を引き起こすのに十分な、あるいは、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状の発現、再発、発症、若しくは進行の予防をもたらすのに、又は、別の治療（例えば、別の治療薬）の予防効果及び／又は治療効果を促進するか、又は改善するのに十分な治療（例えば、予防薬又は治療薬）の量のことをいう。特定の実施形態では、有効量の治療薬又は予防薬は、ウイルス粒子の細胞への結合、ウイルス遺伝情報の細胞内への導入、ウイルスタンパク質の発現、新規ウイルス粒子の生成、及び細胞からのウイルス粒子の遊離などの、ＲＳＶの生活環の複数の過程のうち１又は複数を、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％減少させる。別の特定の実施形態では、有効量の治療薬又は予防薬は、ウイルスの複製、増殖又は拡散を、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％減少させる。
本明細書において、「エピトープ」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、さらに最も好ましくはヒトにおいて、抗原性又は免疫原性活性を有するＲＳＶポリペプチド又はタンパク質の一部分をいう。免疫原性活性を有するエピトープは、動物で抗体応答を引き起こすＲＳＶポリペプチド又はタンパク質の一部分である。抗原活性を有するエピトープは、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイなど当技術分野で周知の任意の方法により測定される、抗体が免疫特異的に結合するＲＳＶポリペプチド又はタンパク質の一部分である。抗原エピトープは、必ずしも免疫原性である必要はない。具体的には、シナジス（登録商標）のエピトープは、ＲＳＶのＦタンパク質におけるＡ抗原部位である。
本明細書において、「賦形剤」という用語は、薬物用の希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤、又は安定剤として一般的に用いられる不活性物質のことをいい、タンパク質（例えば、血清アルブミンなど）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、グリシン、ヒスチジンなど）、脂肪酸及びリン脂質（例えば、スルホン酸アルキル、カプリル酸など）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン表面活性剤など）、糖（例えば、スクロース、マルトース、トレハロースなど）、及びポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトールなど）が含まれるが、これらに限定されるものではない。Remington's Pharmaceutical Sciences（Joseph P. Remington, 第18版、Mack Publishing Co., Easton, PA）も参照のこと。この文献を、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。賦形剤は、タンパク質の安定性を増大させたり、タンパク質の溶解度を増強したり、粘着性を減少させたり、製剤に有益な物理学的特性を付与することが好ましい。
本明細書において、「フラグメント」という用語は、別のポリペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続したアミノ基、少なくとも７０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続したアミノ酸残基；少なくとも９０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１００個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続したアミノ酸残基、又は少なくとも２５０個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含む、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質（抗体を含む）を指す。特定の実施形態では、タンパク質又はポリペプチドのフラグメントは、タンパク質又はポリペプチドの少なくとも１つの機能を保持する。別の実施形態では、タンパク質又はポリペプチドのフラグメントは、タンパク質又はポリペプチドの少なくとも２、３、又は４つの機能を保持する。免疫特異的にＲＳＶ抗原に結合する抗体のフラグメントは、ＲＳＶ抗原に対する結合能を保持することが好ましい。
本明細書において、「融合タンパク質」という用語は、第１のタンパク質、ポリペプチド又はフラグメント、これらの類似体又は誘導体のアミノ酸配列と、異種タンパク質又はポリペプチドのアミノ酸配列（すなわち、第１のタンパク質又は機能的フラグメント、これらの類似体又は誘導体とは異なる第２のタンパク質、ポリペプチド又はフラグメント、これらの類似体又は誘導体）とを含むポリペプチド又はタンパク質のことをいう。一実施形態では、融合タンパク質は、異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチドに融合した予防薬又は治療薬を含む。この実施形態によると、これらの異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、予防薬又は治療薬と異なる種類であってもよいし、なくてもよい。
本明細書において、「ヒト乳幼児」という用語は、月齢２４カ月未満、好ましくは１６カ月未満、１２カ月未満、６カ月未満、３カ月未満、２カ月未満、又は１カ月未満のヒトのことをいう。
本明細書において、「ヒト早産児」という用語は、４０週間未満の妊娠期間、好ましくは３５週間未満の妊娠期間で生まれた６月齢未満、好ましくは３月齢未満、より好ましくは２月齢未満、そして、最も好ましくは１月齢未満のヒトのことをいう。
本明細書において、「高濃度」という用語は、抗体製剤中の、ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントに関して、５０ｍｇ／ｍｌ又はそれより高い、好ましくは９５ｍｇ／ｍｌ又はそれより高い濃度のことをいう。
本明細書において、「宿主細胞」という用語には、核酸分子でトランスフェクト又は形質転換された被験体の細胞、及びそのような細胞の子孫又は潜在的子孫が含まれる。そのような細胞の子孫は、世代の継承中に起こりうる変異若しくは環境的影響のため、又は宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みのため、核酸分子でトランスフェクトした親細胞と同一ではない可能性がある。
本明細書において、「ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する」という用語、及び類似の用語は、そのＲＳＶ抗原に特異的に結合し、かつ他のポリペプチドには特異的に結合しない抗体又はそのフラグメントのことをいう。ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する抗体又はフラグメントは、近縁の抗原と交差反応してもよい。ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する抗体又はフラグメントは、他の抗原と交差反応しないのが好ましい。ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する抗体又はフラグメントは、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ、等温滴定熱量測定、又は当業者に公知の他の技法で同定することができる。抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）及び酵素結合抗体免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を用いて測定されるように、それが交差反応するどの抗原よりも高い親和性で結合する場合に、特異的にＲＳＶ抗原に結合する。抗体特異性に関する議論については、例えば、Paul編集、1989年、Fundamental Immunology、第2版、Raven Press、New York、332-336ページを参照のこと。
本明細書において、「併用（組み合わせ）」という用語は、複数の治療（例えば、予防薬及び／又は治療薬）を使用することをいう。「併用（組み合わせ）」という用語の使用においては、ＲＳＶ感染に罹患した被験体に治療（例えば、予防薬及び／又は治療薬）を投与する順序が限定されない。第１の治療（例えば、予防薬又は治療薬）は、第２の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）に、同時に、後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）にＲＳＶ感染に罹患した被験体に投与することができる。
本明細書において、「無機塩」という用語は、酸の水素又は酸の一部又はすべてを、金属又は金属同様に作用する基で置換することで生じる、炭素を含有していない任意の化合物を指し、生物材料の医薬組成物中及び調製物中で、張度調整化合物として用いられることもある。最も一般的な無機塩は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨ２ＰＯ４などである。
「単離された」抗体又は「精製された」抗体は、このタンパク質が得られた細胞又は組織に由来する細胞性物質又は他の夾雑タンパク質を実質的に含まず、また化学合成された場合には、化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まない。「細胞性物質を実質的に含まない」という言葉には、抗体製剤であって、その中でこの抗体ポリペプチド／タンパク質が、これを単離したか、又は組換え型として生成した細胞の細胞成分から分離されている抗体製剤が含まれる。すなわち細胞性物質を実質的に含まない抗体には、約３０％、２０％、１０％、５％、２．５％、又は１％未満（乾燥重量で）の夾雑タンパク質を有する抗体製剤が含まれる。また、抗体が組換え型として生成された場合にも、それに培養液が実質的に含まれないこと、すなわち、培養液がタンパク質製剤の体積の約２０％、１０％、又は５％未満を占めることが好ましい。抗体が化学合成によって生成された場合には、それに化学前駆体又は他の化学物質が実質的に含まれない、すなわち、タンパク質合成に用いられる化学前駆体又は他の化学物質から分離されていることが好ましい。したがって、そのような抗体製剤は、目的の抗体以外の化学前駆体又は化合物を約３０％、２０％、１０％、又は５％未満（乾燥重量で）有する。本発明の好ましい実施形態では、抗体は、単離されているか、又は精製されている。
本明細書において、「凝集が検出不可能から低いレベル」という句は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）で測定されるタンパク質重量において、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、及び最も好ましくは０．５％未満の凝集物を含有する試料のことをいう。
本明細書において、「断片化が検出不可能から低いレベル」という用語は、総タンパク質の８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％に等しいかまたそれより多いタンパク質を、例えば、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）で測定した際に、単一ピークに含み、あるいは、還元キャピラリーゲル電気泳動（ｒＣＧＥ）で２つピーク（重鎖と軽鎖）に含み（これらは、ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合するシナジス（登録商標）又はそのフラグメントが分解していないことを示す）、かつそれぞれの総タンパク質の５％を超える、４％を超える、３％を超える、２％を超える、ｌ％を超える、又は０．５％を超えるタンパク質を有する他の単一ピークを含まない試料のことをいう。本明細書において、「還元キャピラリーゲル電気泳動法（ＣＧＥ）」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントにおけるジスルフィド結合を還元するのに十分な還元条件下におけるキャピラリーゲル電気泳動法のことをいう。
本明細書において、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、ＲＳＶ感染の治癒をもたらさない治療（例えば、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメント）から被験体が受ける有益な効果のことをいう。ある実施形態では、感染の進行又は悪化を防ぐように、ＲＳＶ感染又はその症状を「管理する」１又は複数の治療（例えば、予防薬又は治療薬）が被験体に投与される。
本明細書において、「改変」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの改変型に関する文脈で、当技術分野で公知のなんらか方法（例えば、下記の５．１．１章を参照）で、半減期が延長されるように改変されたシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントのことをいう。ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が改善されたシナジス（登録商標）及びその抗原結合性フラグメント、並びにそれらを調製する方法は、共にL. Johnsonらによる、"Molecules with Extended Half-Lives, Compositions and Uses"と題する、２００１年１２月１２日公開の国際公開ＷＯ０２／０６０９１９号、及び２００１年１２月１２日出願の米国特許出願１０／０２０３５４号に開示されており、これらの全体を参照により本明細書に組み入れる。シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントに関して、「改変」という用語は、任意の種類の分子が共有結合でシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントに結合することで、改変されたシナジス（登録商標）又は抗原結合性フラグメントのこともいう。例えば、限定するものではないが、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ付加、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への連結などによって改変することができる。
本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、動物での使用、及び特にヒトにおける使用に関して、連邦政府又は州政府の監督官庁によって承認されているか、米国薬局方協会、欧州薬局方協会又は他の広く認知されている薬局方協会においてリストに記載されていることを意味する。
本明細書において、「ポリオール」という用語は、通常の糖と比較して、多くの−ＯＨ基を含有する糖のことをいう。
本明細書において、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、ＲＳＶ感染の再発、発症、発現又は進行を防止又は低減させること、あるいはＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状の重症度及び／又は期間を抑制又は軽減することをいう。
本明細書において、「予防薬」という用語は、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防するのに用いることができるいかなる薬剤のこともいう。ある実施形態では、「予防薬」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントのことをいう。これらの実施形態によると、この抗体又は抗体フラグメントを、本発明の液体製剤の成分とすることもできる。他のある実施形態では、「予防薬」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントのことを意味しない。さらに他の実施形態では、「予防薬」という用語は、ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合するシナジス（登録商標）を除いて、抗体又はそのフラグメントを意味しない。予防薬は、ＲＳＶ感染又はその症状の発症、発現、進行、及び／又は重症度を防止又は妨害するのに有用であると知られているか、かつて使用されたか、又は現在使用されていることが好ましい。
本明細書において、「予防上有効な量」という用語は、ＲＳＶ感染の発現、再発、発症又は進行の予防をもたらすのに十分な本発明の液体製剤の量のことをいう。特定の実施形態では、予防上有効な量の予防薬は、ウイルス粒子の細胞への結合、ウイルス遺伝情報の細胞内への導入、ウイルスタンパク質の発現、新規ウイルス粒子の生成、及び細胞からのウイルス粒子の遊離などの、ＲＳＶの生活環の複数の過程のうち１又は複数を、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％減少させる。別の特定の実施形態では、予防上有効な量の予防薬は、ウイルスの複製、増殖又は発現を、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％減少させる。
本明細書において、「ＲＳＶ抗原」という用語は、抗体が免疫特異的に結合するＲＳＶタンパク質、ポリペプチド又はペプチドのことをいう。
本明細書において、「糖」という用語は、多価アルコールである分子クラスのことをいう。糖は、一般的に炭水化物と呼ばれ、例えば、単糖、二糖、及び多糖など、異なる量の糖（サッカライド）単位を含有することができる。
「小分子」という用語及び類似の用語には、ペプチド、ペプチドミメティックス、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、モルあたり約１００００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物（すなわち、異種有機化合物及び／又は有機金属化合物を含む）、モルあたり約５０００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物、モルあたり約１０００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物、モルあたり約５００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物、並びに塩、エステル、及びこれらの化合物の薬学的に許容される他の形態が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「安定性」及び「安定」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む液体製剤に関して、所与の製造、調製、輸送、及び保存条件下における、熱及び化学物質による非折りたたみ、凝集、分解又は断片化に対する製剤中のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの耐性のことをいう。本発明の「安定」製剤は、所与の製造、調製、輸送、及び保存条件下において、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、又は９９．５％以上の生物学的活性を保持する。シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの安定性を、限定されるものではないが、還元キャピラリーゲル電気泳動法（ｒＣＧＥ）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳働（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、及びＨＰＳＥＣを含めた当業者に公知の方法で、凝集、分解、又は断片化の程度によって、基準試料、すなわち５．６％マンニトールを含む４７ｍＭヒスチジン／３ｍＭグリシン緩衝液（ｐＨ６．０）中に、１００ｍｇ／ｍｌに再構成した市販の凍結乾燥シナジス（登録商標）との比較において評価することができる。この基準試料は定常的にＨＰＳＥＣで、単一ピーク（≧９７％領域）を与える。ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合するシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む液体製剤の総合的な安定性は、例えば、ＲＳＶ特異的エピトープを用いたＥＬＩＳＡ及びラジオイムノアッセイを含めた様々な免疫学的アッセイによって評価することができる。
本明細書において、「シナジス（登録商標）標準基準試料」という用語、又は、類似の用語は、Physicians' Desk Reference、第56版、2002年に記載にされているように、市販の凍結乾燥シナジス（登録商標）のことをいう。再構成シナジス（登録商標）は、例えば、賦形剤として、４７ｍＭヒスチジン、３．０ｍＭグリシン、５．６％マニトールを含み、有効成分として、シナジス抗体を、１００ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液として含むことができる。
本明細書において、「被験体」及び「患者」という用語は、互換性を持って用いられる。本明細書において、「被験体」という用語は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス）、及び霊長類（例えば、チンパンジー、マカクザルなどのサル、及びヒト）を含めた哺乳動物、並びに、より好ましくはヒトのことをいう。
本明細書において、「界面活性剤を実質的に含まない」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの製剤であって、０．０００５％未満、０．０００３％未満、又は０．０００１％未満の界面活性剤、及び／又は、０．０００５％未満、０．０００３％未満、又は０．０００１％未満の界面活性剤含有する製剤のことをいう。
本明細書において、「無機塩を実質的に含まない」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの製剤にであって、０．０００５％未満、０．０００３％未満、又は０．０００１％未満の無機塩を含有する製剤のことをいう。
本明細書において、「界面活性剤」という用語は、両親媒性構造をもつ、すなわち、反対の溶解傾向をもつ基、通常、脂溶性の炭化水素鎖、及び水溶性イオン基で構成される有機物質のことをいう。表面活性基の電荷によって、アニオン性、カチオン性、及び非イオン性界面活性剤に界面活性剤を分類することができる。界面活性剤は、生物学的物質の様々な医薬組成物及び製剤において湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、及び分散剤としてしばしば用いられる。
本明細書において、「治療薬」という用語は、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を治療、管理又は改善するのに用いることができるいかなる薬剤のこともいう。ある実施形態では、「治療薬」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントのことをいう。これらの実施形態によると、この抗体又は抗体フラグメントを、本発明の液体製剤の成分とすることができる。他のある実施形態では、「治療薬」という用語は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを意味しない。さらに他の実施形態では、「治療薬」という用語は、ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合するシナジス（登録商標）を除いて、抗体又はそのフラグメントを意味しない。治療薬は、ＲＳＶ感染又はその１又は複数の症状の治療、管理、又は改善するのに有用であると知られているか、かつて使用されたか、又は現在使用されていることが好ましい。
本明細書において、「治療上有効な量」という用語は、ＲＳＶ感染の進行、重症度及び／又は期間を短縮する又は改善する、並びに／あるいは、ＲＳＶ感染に関連した１又は複数の症状を改善する本発明の液体製剤の量のことをいう。ＲＳＶ感染の治療に関して、治療上有効な量とは、ウイルスの複製を抑制するか又は阻害するのに、ウイルスによる細胞の感染を阻害するか又は抑制するのに、ウイルス粒子の生成を阻害するか又は抑制するのに、ウイルス粒子の遊離を阻害するか又は抑制するのに、他の組織又は被験体にウイルスが拡散するのを阻害するか又は抑制するのに、あるいは感染に関連した１又は複数の症状を改善するのに、十分な治療薬の量のことをいう。特定の実施形態では、治療上有効な量の治療薬又は予防薬は、ウイルス粒子の細胞への結合、ウイルス遺伝情報の細胞内への導入、ウイルスタンパク質の発現、新規ウイルス粒子の生成、及び細胞からのウイルス粒子の遊離などの、ＲＳＶの生活環の複数の過程のうち１又は複数を、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％減少させる。別の特定の実施形態では、治療上有効な量の治療薬又は予防薬は、ウイルスの複製、増殖又は発現を、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％減少させる。
本明細書において、「療法（therapy）」という用語は、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するのに用いることができるいかなるプロトコール、方法、及び／又は薬剤のことをいうことができる。ある実施形態では、「療法」という用語は、ＲＳＶ感染の治療に有用な、当業者に公知の生物学的療法、及び／又は他の療法のことをいう。
本明細書において、「治療する」、「治療すること」、及び「治療（treatment）」という用語は、ＲＳＶ感染の進行、重症度、及び／又は期間を短縮又は改善する、並びに／あるいはＲＳＶ感染の１又は複数の症状を軽減又は改善することをいう。特定の実施形態では、それらの用語は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製の抑制又は阻害、他の組織又は被験体への呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の拡散の阻害又は抑制、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）による細胞の感染の阻害又は抑制、あるいは呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染に関連した１若しくは複数の症状の改善のことをいう。
本明細書において、「プロトコール」には、投薬スケジュール及び投薬計画が含まれる。本明細書において、プロトコールとは、使用の方法であり、予防プロトコール及び治療プロトコールが含れる。
本明細書において、「Ｔ細胞受容体調節薬」という用語は、Ｔ細胞受容体のリン酸化、Ｔ細胞受容体に関連したシグナル伝達経路の活性化、及び／又はサイトカインなどの特定のタンパク質の発現をモジュレートする薬剤のことをいう。そのような薬剤は、Ｔ細胞受容体のリン酸化、Ｔ細胞受容体に関連したシグナル伝達経路の活性化、及び／又はサイトカインなどの特定のタンパク質の発現を、直接又は間接的にモジュレートすることができる。Ｔ細胞受容体調節薬の例には、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、及び免疫特異的にＴ細胞受容体かそのフラグメントに結合する抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、Ｔ細胞受容体調節薬の例には、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド（例えば、可溶性Ｔ細胞受容体）、融合タンパク質、及びＴ細胞受容体又はそのフラグメントのリガンドに免疫特異的に結合する抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「生物学的活性が全く失われていないかほとんど失われていない」という用語は、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ及びラジオイムノアッセイを含めた様々な免疫学的アッセイによって測定される、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの特異的結合能を含めた抗体活性のことをいう。一実施形態では、本発明の液体製剤のシナジス（登録商標）又は抗原結合性フラグメントは、ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する活性を、当業者に公知か、又は本明細書に記載した免疫学的アッセイによって測定した場合、基準抗体又は抗体フラグメントと比較して、約５０％、好ましくは５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％保持する。例えば、液体製剤のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントがＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する活性を、シナジス（登録商標）参照標準と比較するのに、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを用いることができる。このアッセイでは、プレートをＲＳＶ抗原によってコーティングし、設定した濃度のシナジス（登録商標）参照基準試料の結合シグナルを、同じ濃度の試験抗体又は抗体フラグメントの結合シグナルと比較する。
４．図面の簡単な説明
図１は、精製シナジス（登録商標）を調製する概要を示す概略図である。
図２は、シナジス（登録商標）の液体製剤を、シナジス（登録商標）の凍結乾燥製剤と比較するための臨床試験フローチャートである。
５．発明の詳細な説明
本発明の液体製剤は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの即時使用できる製剤を提供する。この液体製剤は、被験体に投与するために、正確かつ無菌的に製剤を再構成する必要がなく、また、製剤を被験体に施す前に、しばらく溶液が透明になるまで待つこともない。これは医療従事者が製剤を被験体に投与する操作手順を簡便化する。その上、保存中の安定性が高いため、本発明の製剤は、長期貯蔵中のタンパク質凝集及び／又は断片化によって、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性へ悪影響を引き起こすことなく、約１５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含有することができる。そのような安定性により、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの有効性が確実となるだけでなく、被験体への有害な作用を引き起こす潜在的な危険も低減する。さらに、本発明の液体製剤の製造プロセスは、簡便化されており、液体製剤の製造の全段階が水溶液中で行われ、凍結乾燥やフリーズドライなどの乾燥プロセスを必要としないため、凍結乾燥形態の製造プロセスより効率的である。したがって、この製剤は費用効率でもよりすぐれている。
５．１ シナジス（登録商標）液体製剤
本発明の液体製剤は、界面活性剤、無機塩、及び／又は他の賦形剤を実質的に含まず、なお長期保存中に高い安定性を示す抗体製剤を提供する。特定の実施形態では、そのような抗体製剤は均質である。本発明の製剤は、１〜１００ｍＭの濃度のヒスチジンと、約１５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの濃度のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントと含む。一実施形態では、本発明の製剤は、水又は適当な溶剤以外の他の成分を含まない。別の特定の実施形態においては、半減期及び／又は親和性を改善した改変型シナジス（登録商標）抗体又はその抗原結合性フラグメントが、本発明の液体製剤中で用いられる。
本発明の液体製剤に含まれているシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの濃度は、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも４５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５５ｍｇ／ｍ、少なくとも６０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも６５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも９０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも９５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１２０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１３０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１３５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１４０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５０ｍｇ／ｍｌ又は、少なくとも３００ｍｇ／ｍｌである。
本発明の液体製剤に含まれているヒスチジンの濃度は、約１ｍＭから約１００ｍＭ、約１０ｍＭから約５０ｍＭ、約２０ｍＭから約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭから約２７ｍＭの範囲で、最も好ましくは約２５ｍｍである。ヒスチジンは、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、又はこれらの混合物、の形態であることができるが、Ｌ−ヒスチジンが最も好ましい。ヒスチジンは、水和物の形態であってもよい。ヒスチジンは、塩酸塩（例えば、一塩酸塩及び二塩酸塩）、臭化水素塩、硫酸塩、酢酸塩など、薬学的に許容される塩の形態で用いられてもよい。ヒスチジンの純度は少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、及び最も好ましくは少なくとも９９．５％であるべきである。
製剤のｐＨは、製剤中で用いる特定の抗体の等電点（例えばシナジス（登録商標）の等電点は８．６５〜９．４３の範囲）とは異なっているべきであり、約５．０〜約７、好ましくは約５．５〜約６．５、より好ましくは約５．８〜約６．２の範囲でもよく、最も好ましくは約６．０である。
ヒスチジン及びシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントに加えて、本発明の製剤は、１５０ｍＭ未満、１００ｍＭ未満、５０ｍＭ未満、３．０ｍＭ未満、２．０ｍＭ未満、又はｌ．８ｍＭ、及び最も好ましくはｌ．６ｍＭ以下の濃度でさらにグリシンを含むことができる。製剤中のグリシンの量は、抗体がその等電点において沈殿するのを避けるため、有意の緩衝作用が起きないようにするべきである。グリシンは、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、酢酸塩などの薬学的に許容される塩の形態で用いてもよい。グリシンの純度は、少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは９９．５％であるべきである。特定の実施形態では、グリシンは本発明の液体製剤に含まれていない。
任意選択で、本発明の製剤は、糖（例えば、スクロース、マンノース、トレハロースなど）やポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトールなど）など、さらに他の賦形剤を含んでもよい。一実施形態では、他の賦形剤は糖である。特定の実施形態では、糖はスクロースであり、その濃度範囲は約１％と約２０％の間、好ましくは約５％と約１５％の間、より好ましくは約８％と１０％の間である。別の実施形態では、他の賦形剤はポリオールである。しかし、本発明の液体製剤は、マンニトールを含有しないことが好ましい。特定の実施形態では、ポリオールはポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０(登録商標)（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり、その濃度範囲は約０．００１％と約１％の間、好ましくは約０．０１％と約０．１％の間である。
本発明の液体製剤は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）で測定したとき、３８℃〜４２℃の温度領域で少なくとも６０日間安定であり、ただしある実施形態では、これは１２０日間以上ではなく、２０℃〜２４℃では、少なくとも１年間、２℃〜８℃（特に４℃で）では、少なくとも３年間、少なくとも４年間、又は少なくとも５年間、さらに−２０℃では、少なくとも３年間、少なくとも４年間、又は少なくとも５年間にわたり安定である。すなわち、本発明の液体製剤は、上記に詳述した特定の期間の保存の後、本明細書の定義において、凝集及び／又は断片化が検出不可能又は低レベルである。好ましくは、上記に詳述した特定期間の保存後、ＨＰＳＥＣで測定したとき、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、ｌ％以下、及び最も好ましくは０．５％以下が凝集を形成する。さらに、本発明の液体製剤は、上記の条件での長期保存中、例えばシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントのＲＳＶ抗原結合性可能性を測定する酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）及びラジオイムノアッセイ、又は、例えばシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの補体活性化能を測定するＣ３ａ／Ｃ４ａアッセイなどが含まれる様々な免疫学的アッセイによって評価した場合に、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性をほとんど失わない。本発明の液体製剤は、上記特定期間の保存後に、保存前の初期の生物学的活性の８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、又は９９．５％以上を保持する。
本発明の液体製剤は、単位投与剤形として調製することができる。例えば、１バイアルあたりの１単位用量は、濃度約１５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの範囲にある、種々の濃度の、ＲＳＶに免疫特異的に結合するシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、又は２０ｍｌ含有してもよい。必要なら、無菌希釈剤を各バイアルに添加することによって、望ましい濃度にこれらの調製を調整することができる。
５．１．１．シナジス（登録商標）
本発明はシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む液体製剤に関する。好ましい実施形態では、本発明は、広範囲なＲＳＶ単離株を中和するヒト化されたモノクローナル抗体であるシナジス（登録商標）の液体製剤を提供する。シナジス（登録商標）のアミノ酸配列は、例えば、Johnsonら、1997年、J. Infectious Disease 176:1215-1224,及び米国特許第５８２４３０７号に開示されており、そのＶＨＣＤＲ及びＶＬＣＤＲを下記の表１に示す。シナジス（登録商標）の特性及び使用に関しては、例えば、他の出願に開示されており、例えば、２０００年１１月２８日出願の米国特許出願第０９／７２４３９６号；２００１年１１月２８日出願の米国特許出願第０９／９９６２６５号；２００３年３月３１日出願の米国特許出願第１０／４０３１８０号を参照のこと。これらのすべてを参照により本明細書に組み入れる。
Figure 2010270136
さらに、本発明は、半減期を改善した改変型シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの安定化液体製剤も包含する。詳細には、本発明は、被験体において、好ましくはヒトにおいて、３日間を超える、７日間を超える、１０日間を超える、好ましくは１５日間を超える、２５日間を超える、３０日間を超える、３５日間を超える、４０日間を超える、４５日間を超える、２カ月を超える、３カ月を超える、４カ月を超える、又は、５カ月を超える半減期を有する改変型シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを包含する。シナジス（登録商標）及びその抗原結合性フラグメントの半減期を延長することによって、抗体又は抗原結合性フラグメント投与の量、及び／又は投与頻度を低減することが可能である。
ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の血清循環を延長するために、様々な技法を用いることができる。例えば、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの不活性なポリマー分子を、多機能リンカーを用いて又は用いずに、抗体のＮ末端若しくはＣ末端にＰＥＧを部位特異的に結合させるか、又はリジンのもつイプシロンアミノ基を介して、抗体に結合することができる。生物学的活性の喪失が最小となる、直鎖状又は分枝鎖状のポリマー誘導体化を用いることができる。抗体にＰＥＧ分子の適切な結合を確実にするために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び質量分析によって結合の度合いを詳しくモニターすることができる。反応しなかったＰＥＧは、サイズ排除クロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィーで抗体ＰＥＧ結合体から分離することができる。ＰＥＧで誘導体化した抗体の結合活性及びｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイなど、当業者に公知の方法で試験することができる。
ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期を延長した抗体は、１又は複数のアミノ酸改変（すなわち、置換、挿入又は欠失）を、免疫グロブリン定常ドメイン、又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくはＦｃ又はヒンジＦｃドメイン・フラグメント）に導入することによって生成することができる。例えば、国際公開ＷＯ９８／２３２８９号；国際公開ＷＯ９７／３４６３１号、及び米国特許第６，２７７，３７５号を参照。これらそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れる。ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を延長したシナジス（登録商標）及びその抗原結合性フラグメント、並びにそれらを調製する方法は、共にL. Johnsonらによる、"Molecules with Extended Half-Lives, Compositions and Uses"と題する、２００１年１２月１２日公開の国際公開ＷＯ０２／０６０９１９号、及び２００１年１２月１２日出願の米国特許出願１０／０２０３５４号に開示されており、これらの全体を参照により本明細書に組み入れる。
抗体又はその抗原結合性フラグメントを、ｉｎ ｖｉｖｏでより安定にするため、すなわちｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期を延長するため、抗体にアルブミンを結合することができる。この技法は当技術分野で周知であり、例えば、国際公開ＷＯ９３／１５１９９号、ＷＯ９３／１５２００号、及びＷＯ０１／７７１３７号；及び欧州特許第ＥＰ４１３６２２号を参照のこと。これらすべてを参照により本明細書に組み入れる。
本発明はさらに、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ付加、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への連結などで改変され、かつＲＳＶ抗原結合性活性を保持するシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤を含む。
５．１．２．抗体複合体
本発明は、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣薬、合成薬、無機分子、及び有機分子を含む１又は複数の基に結合したシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメント（ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期を延長した改変型を含めた）の液体製剤の使用も包含する。
本発明は、融合タンパク質を生成するため、異種タンパク質又はポリペプチド（又は抗原結合性フラグメント、好ましくは少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個又は少なくとも１００個のアミノ酸からなるポリペプチド）に組換えにより融合したか、又は化学的に結合した（共有結合及び非共有結合の両方を含める）シナジス（登録商標）の液体製剤の使用を包含する。融合は、必ず直接的である必要がなく、リンカー配列を介してなされてもよい。例えば、抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで、特定の細胞表面受容体に特異的な別の抗体に融合又は結合することによって、異種ポリペプチドに特定の細胞型を標的化するのに用いることができる。異種ポリペプチドに融合又は結合した抗体は、当技術分野で公知の方法を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏイムノアッセイ及び精製方法において用いることもできる。例えば国際公開ＷＯ９３／２１２３２号；欧州特許第ＥＰ４３９０９５号；Naramuraら1994年、Immunol. Lett. 39:91-99；米国特許第５，４７４，９８１号；Gilliesら、1992年,PNAS 89:1428-1432;及び、Fellら、1991年J. Immunol. 146:2446-2452を参照のこと。これらを参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
本発明はさらに、シナジス（登録商標）の抗原結合性フラグメントに融合又は結合された異種タンパク質、ペプチド、又はポリペプチドを含む組成物も含む。例えば、異種ポリペプチドを、Ｆａｂフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、又はＦ（ａｂ）２フラグメントに融合又は結合させることができる。抗体部分にポリペプチドを融合又は結合する方法は当技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，３３６，６０３号、第５，６２２，９２９号、第５，３５９，０４６号、第５，３４９，０５３号、第５，４４７，８５１号、及び第５，１１２，９４６号；欧州特許第ＥＰ３０７４３４号及び第ＥＰ３６７１６６号；国際公開ＷＯ９６／０４３８８号及びＷＯ９１／０６５７０号、Ashkenaziら、1991年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539；Zhengら、1995年、J. Immunol. 154:5590-5600；及びViiら、1992年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341を参照のこと（すべての引用文献を参照により、その全体を本明細書に組み入れる）。
遺伝子シャッフリング、モチーフ・シャッフリング、エキソン・シャッフリング、及び／又はコドン・シャッフリング（集合的に「ＤＮＡシャッフリング」と呼ばれる）の技法を用いて、融合タンパク質をさらに生成することもできる。ＤＮＡシャッフリングは、シナジス（登録商標）又はそのフラグメントの活性を変化させる（例えばより高い親和性及びより低い解離速度を有する抗体又はその抗原結合性フラグメント）のに用いることができる。全般的には、米国特許第５，６０５，７９３号、第５，８１１，２３８号、第５，８３０，７２１号、第５，８３４，２５２号、及び第５，８３７，４５８号、並びにPattenら、1997年、Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33;Harayama、1998年、Trends Biotechnol. 16(2):76-82;Hanssonら、1999年、J. Mol. Biol. 287:265-76;及びLorenzo and Blasco, 1998年, Biotechniques 24(2):308-313を参照のこと。（これら特許及び刊行物の各々の全体を参照により本明細書に組み入れる）。シナジス（登録商標）若しくはその抗原結合性フラグメント、又はシナジス（登録商標）若しくはその抗原結合性フラグメントをコードする核酸に、誤りを起こしやすいＰＣＲ法、組み換えの前のランダムヌクレオチド挿入又は他の方法でランダム変異を導入し改変することができる。シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、１又は複数の異種分子の１又は複数の構成要素、モチーフ、節、部分、ドメイン、フラグメントなどで組換えることができる。
さらに、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、精製を容易にするためにペプチドなどのマーカー配列に融合することができる。好ましい実施形態では、マーカー・アミノ酸配列は、市販の他の多数のものの中でもとりわけ、ｐＱＥベクター（QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311）に提供されているタグなどのヘキサヒスチジン・ペプチドである。例えば、Gentzら、1989年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824に記載されるように、ヘキサヒスチジンは、融合タンパク質の精製を簡便にする。他の精製に有用なペプチドタグには、インフルエンザ血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに対応する赤血球凝集素である「ＨＡ」タグ、（Wilsonら、1984年、Cell 37:767）及び「ｆｌａｇ」タグが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、診断用薬剤、検出可能薬剤、又は血清半減期の延長が望まれる他の任意の分子に結合したシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤も包含する。そのような抗体は、臨床試験手順の一部として、特定の治療の有効性を判定するためなど、ＲＳＶ感染の発現又は進行をモニター、又は予後診断するのに有用となる可能性がある。そのような診断及び検出は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを、限定されるものではないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンエステラーゼなどの様々な酵素；限定されるものではないが、ストレプトアビジン、ビオチン、及びアビジン／ビオチンなどの補欠分子族；限定されるものではないがウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミン、フルオレセイン、ダンシルクロリド、又はフィコエリトリンなどの蛍光物質；限定されるものではないが、ルミノールなどの発光物質；限定されるものではないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンなどの生物発光性物質；限定されるものではないがヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１１１Ｉｎ）、及びテクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、及び１１７Ｔｉｎなどの放射性物質；様々なポジトロン放射断層撮影を用いたポジトロン放出金属、非放射性常磁性金属イオン、並びに特異的な放射性同位元素で放射性標識された又は結合した分子を含む、検出可能な物質にカップリングすることによって、実行することができる。検出可能な物質は、直接シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントにカップリング又は結合することもできるし、又は、間接的に当技術分野で公知の技法を用いて中間体（例えば当技術分野で公知のリンカーなど）を介してカップリング又は結合することもできる。本発明によって、診断薬として使用される抗体に結合できる金属イオンに関しては、例えば、米国特許第４，７４１，９００号を参照のこと。
本発明はさらに、治療用部分に結合したシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの使用も包含する。抗体又は抗原結合性フラグメントは、例えば、細胞毒、例えば、細胞増殖抑制剤、若しくは細胞破壊薬、治療薬、又は放射性金属イオン、例えば、α放射体などの治療用部分に結合することができる。細胞毒又は細胞毒性薬剤には、細胞に有害な任意の薬剤が含まれる。これらの例には、パクリタクセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポサイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジオキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロ試験ステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン、並びにこれらの類似体又はホモログが含まれる。治療用部分には、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、及び６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロエタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びシスジクロロジアミン、プラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ）、シスプラチン）；アントラサイクリン系（例えば、ダウノルビシン（以前ダウノマイシン）、ドキソルビシン）；抗生物質類（例えば、ダクチノマイシン（以前アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））；アウリスタチン分子（例えば、アウリスタチンＰＨＥ、ブリオスタチン１、ソラスタチン１０（Woykeら、Antimicrob. Agents Chemother. 46:3802-8(2002), Woykeら、Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4(2001), Mohammadら、Anticancer Drugs 12:735-40(2001), Wallら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:76-80(1999), Mohammadら、Int. J. Oncol. 15:367-72(1999)を参照。これらすべてを参照により本明細書に組み入れる）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）；ホルモン（例えば、グルココルチコイド、プロジェスタチン、アンドロゲン、及びエストロゲン）；ＤＮＡ修復酵素阻害剤（例えば、エトポシド又はトポテカン）；キナーゼ阻害剤、（例えば、化合物ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ（Kantarjianら、Clin Cancer Res. 8(7):2167 76(2002)）、並びに、米国特許第６，２４５，７５９号、第６，３９９，６３３号、第６，３８３，７９０号、第６，３３５，１５６号、第６，２７１，２４２号、第６，２４２，１９６号、第６，２１８，４１０号、第６，２１８，３７２号、第６，０５７，３００号、第６，０３４，０５３号、第５，９８５，８７７号、第５，９５８，７６９号、第５，９２５，３７６号、第５，９２２，８４４号、第５，９１１，９９５号、第５，８７２，２２３号、第５，８６３，９０４号、第５，８４０，７４５号、第５，７２８，８６８号、第５，６４８，２３９号、及び第５，５８７，４５９号に開示された化合物）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、Ｒ１１５７７７、ＢＭＳ２１４６６２、並びに米国特許第６，４５８，９３５号、第６，４５１，８１２号、第６，４４０，９７４号、第６，４３６，９６０号、第６，４３２，９５９号、第６，４２０，３８７号、第６，４１４，１４５号、第６，４１０，５４１号、第６，４１０，５３９号、第６，４０３，５８１号、第６，３９９，６１５号、第６，３８７，９０５号、第６，３７２，７４７号、第６，３６９，０３４号、第６，３６２，１８８号、第６，３４２，７６５号、第６，３４２，４８７号、第６，３００，５０１号、第６，２６８，３６３号、第６，２６５，４２２号、第６，２４８，７５６号、第６，２３９，１４０号、第６，２３２，３３８号、第６，２２８，８６５号、第６，２２８，８５６号、第６，２２５，３２２号、第６，２１８，４０６号、第６，２１１，１９３号、第６，１８７，７８６号、第６，１６９，０９６号、第６，１５９，９８４号、第６，１４３，７６６号、第６，１３３，３０３号、第６，１２７，３６６号、第６，１２４，４６５号、第６，１２４，２９５号、第６，１０３，７２３号、第６，０９３，７３７号、第６，０９０，９４８号、第６，０８０，８７０号、第６，０７７，８５３号、第６，０７１，９３５号、第６，０６６，７３８号、第６，０６３，９３０号、第６，０５４，４６６号、第６，０５１，５８２号、第６，０５１，５７４号、及び第６，０４０，３０５号に開示された化合物）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ３８、トポテカン、９アミノカンプトテシン、ＧＧ２１１（ＧＩ １４７２１１）、ＤＸ ８９５ｌｆ、ＩＳＴ６２２、ルビテカン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ ５０００、サイントピン、ＵＣＥ６、ＵＣＥ１０２２、ＴＡＮ １５１８Ａ、ＴＡＮ１５１８Ｂ、ＫＴ６００６、ＫＴ６５２８、ＥＤ１１０、ＮＢ５０６、ＥＤ１１０、ＮＢ５０６、レベッカマイシン、及びブルガレイン）Hoescht dye 33342及びHoechst dye 33258、ニチジン（nitidine）、ファガロニン（fagaronine）、エピベルベリン（epiberberine）、コラリン（coralyne）、ベータラパコン、ＢＣ ４ｌなどのＤＮＡ副溝結合物質、並びに、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、クラスレート、及びプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない（例えば、Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837 855(1997);及びMoreauら、J. Med. Chem. 41:1631 1640(1998)参照）。治療用部分は、アンチセンス・オリゴヌクレオチド（例えば、米国特許第６，２７７，８３２号、第５，９９８，５９６号、第５，８８５，８３４号、第５，７３４，０３３号、及び第５，６１８，７０９号に開示した化合物）；免疫調節剤（例えば、抗体とサイトカイン）；抗体（例えば、イリツキシマブ（リツキサン（登録商標））、カリキアマイシン（calicheamycin）（Mylotarg（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（Zevalin（登録商標））、及びトシツモマブ（Bexxar（登録商標））；及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、リン酸フルダラビン及び２−クロロデオキシアデノシン）でもよい。
さらに、抗体又はその抗原結合性フラグメントは、所与の生物学的反応を改変する治療用部分又は薬剤部分に結合させてもよい。治療用部分又は薬剤部分は、解釈を古典的な化学治療薬に限定するべきではない。例えば、薬剤部分は、望ましい生物学的活性があるタンパク質又はポリペプチドであってもよい。そのようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンＡ、プソイドモナスエキソトキシン、コレラトキシン、又はジフテリアトキシンなどの毒素、ＴＮＦ、αインターフェロン、βインターフェロン、神経増殖因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、アポトーシス薬、例えば、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＡＩＭ Ｉ（国際公開ＷＯ９７／３３８９９号参照）、ＡＩＭ ＩＩ（国際公開ＷＯ９７／３４９１１号参照）、Ｆａｓリガンド（Takahashiら, 1994, J. Immunol., 6:1567-1574）、ＶＥＧＦ（国際公開ＷＯ９９／２３１０５号参照）、又は、例えば、リンフォカイン（例えば、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−４（「ＩＬ−４」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターフェロン−α、β、γ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、及び顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、又は増殖因子（例えば、成長ホルモン（「ＧＨ」））などの生物反応調節剤であってもよい。
さらに、放射性金属イオン、例えば、２１３Ｂｉなどのα放射体、又は、限定されるものではないが、１３１１ｎ、１３１ＬＵ、１３１Ｙ、１３１Ｈｏ、１３１Ｓｍを含む放射性金属イオンをポリペプチドに結合するのに有用な大環状キレート剤などの治療用部分に、抗体を結合することができる。ある実施形態では、大環状キレート剤は、リンカーを介して抗体に結合可能な１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ，’Ｎ’’，Ｎ’’’四酢酸（ＤＯＴＡ）である。そのようなリンカー分は、一般的に当技術分野で公知であり、Denardoら、1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90;Petersonら、1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7;及びZimmermanら、1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50に記載されている。これらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れる。
抗体に治療用部分を結合する技法は周知であり、例えば、Arnonら、"Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeldら編、243-56(Alan R. Liss, Inc. 1985);Hellstromら、"Antibodies For Drug Delivery", Controlled Drug Delivery第2版Robinsonら編、623-53(Marcel Dekker, Inc. 1987);Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review", Monoclonal Antibodies 84:Biological And Clinical Applications, Pincheraら編、475-506(1985);"Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwinら編、303-16(Academic Press 1985),及びThorpeら、1982, Immunol. Rev. 62:119-58を参照。
あるいは、Segalによって、米国特許第４，６７６，９８０号（この全体を参照により本明細書に組み入れる）に記載されるように、二次抗体にシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを結合させて、抗体異種結合体を形成させることもできる。
シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、固相担体に結合させてもよく、これは特に、標的抗原のイムノアッセイ又は精製に有用である。そのような固相担体には、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニール又はポリプロピレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントに結合される治療用部分又は薬剤は、被験体におけるＲＳＶ感染に望ましい予防効果又は治療効果を達成するように選ばれるべきである。どの治療用部分又は薬剤にシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントに結合するかを決める際、臨床医又は他の医学専門家は、感染の重症度及び被験体に関する条件を考慮するべきである。
それに結合された治療用部分の有無にかかわらず、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、治療薬として用いることができる。
５．２．抗体製剤の調製方法
本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤を調製する方法を提供する。図１は精製シナジス（登録商標）を調製する概要を示す概略図である。本発明の液体製剤を調製する方法は、ならし培地（培養物の単一のロット又はプールされたロットのいずれか）から抗体を精製するステップ、並びに、精製シナジス（登録商標）を含有する分画を、適当な分子量（ｍｗ）カットオフ値（例えば、完全抗体分子及びそのＦ（ａｂ’）２フラグメントには３０ｋＤカットオフ；また、Ｆａｂフラグメントなどの抗体フラグメントには、１０ｋＤカットオフ）を有する半透膜を用いて、最終抗体濃度が約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、又は約３００ｍｇ／ｍｌとなるように濃縮するステップ、並びに同じ膜を用いて濃縮抗体分画を製剤緩衝液中で透析ろ過するステップを含む。本発明の製剤緩衝液は、約１ｍＭから約１００ｍＭ、約１０ｍＭから約５０ｍＭ、約２０ｍＭから約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭから約２７ｍＭの濃度で、また最も好ましくは約２５ｍＭの濃度でヒスチジンを含む。製剤は、さらに濃度１００ｍＭ未満、５０ｍＭ未満、３．０ｍＭ未満、２．０ｍＭ未満、又は１．８ｍＭ未満、そして最も好ましくは１．６ｍＭのグリシンを含むことができる。製剤中のグリシンの量は、抗体がその等電点において沈殿するのを避けるため、有意な緩衝作用が起きないようにするべきである。製剤のｐＨは、約５．０〜約７．０、好ましくは約５．５〜約６．５、より好ましくは約５．８〜約６．２の範囲でよく、そして、最も好ましくは約６．０である。特定の抗体にとって適切なｐＨを得るためには、まず、所望のｐＨより高いｐＨの緩衝水溶液が得られるように、ヒスチジン（及び、グリシンが添加されている場合には、グリシンも）を水に溶解し、その後ＨＣｌを添加して、ｐＨを所望の値まで低下させるのが好ましい。このようにして、無機塩の形成（例えば、ヒスチジンの供給源に塩酸ヒスチジンを用い、ＮａＯＨを添加することでｐＨを所望の値に引き上げた際のＮａＣｌ形成）を避けることができる。
本発明の液体製剤は、１回の使用のための液体製剤を１アリコート含むバイアルを調製することによって、単位投与剤形として調製することができる。例えば、１バイアルあたりの１単位用量は、濃度約１５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの範囲にある、異なった濃度の、ＲＳＶに免疫特異的に結合するシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、又は２０ｍｌ含有してもよい。必要なら、滅菌希釈剤を各バイアルに添加することによって、望ましい濃度にこれらの調製物を調整することができる。
本発明の液体製剤は、無菌ろ過、放射線照射などを含めた、様々な滅菌方法で無菌化できる。最も好ましい実施形態では、透析ろ過された抗体製剤を、あらかじめ滅菌してある０．２μｍ又は０．２２μｍのマイクロフィルターを用いて、ろ過滅菌する。本発明の滅菌液体製剤は、ＲＳＶ感染又はその１又は複数の症状を、予防、治療、管理、又は改善するために、被験体に投与することができる。
本発明は凍結乾燥されていない液体製剤を対象としているが、均等物の目的として、所望であれば本発明の製剤を凍結乾燥してもよいことに注意すべきである。したがって、そのような凍結乾燥した製剤は、必要なく、したがって好ましくないが、本発明は、本発明の製剤の凍結乾燥した形態も包含する。
５．３．シナジス（登録商標）を調製する方法
本発明の液体製剤に含まれるシナジス（登録商標）及びその抗原結合性フラグメントは、抗体を合成するために当技術分野で公知のいかなる方法でも調製することができ、具体的には、化学合成によって、好ましくは組換え発現技法によって調製することができる。
シナジス（登録商標）の重鎖及び軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列は、例えば、Youngらによる、２０００年１１月２８日出願の同時係属出願第０９／７２４３９６号、及び２００１年１１月２８日出願の第０９／９９６２６５号から得ることができ、これら両出願を参照によりその全体を本明細書に組み入れる。Johnsonらによる米国特許第５，８２４，３０７号も参照されたい。ある実施形態では、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントをコードする核酸は、当技術分野で周知であるように、化学的に合成するか、又はオリゴヌクレオチドから組み立てることができ、その後、当技術分野で公知のＰＣＲ法、クローニング又は他の方法で増幅できる。
抗体（シナジス（登録商標）などの）の組換え発現は、抗体をコードするヌクレオチド配列を含有する発現ベクターの構築を必要とする。抗体分子、又は抗体の重鎖若しくは軽鎖、あるいはそれらの抗原結合性フラグメントをコードするヌクレオチド配列を得た後、抗体分子生産用のベクターは、前節で論じたように当技術分野で周知の技法を用いて、組換えＤＮＡ技法で生成できる。抗体をコードする配列と、適切な転写制御シグナル及び翻訳制御シグナルとを含有する発現ベクターは、当業者に周知の方法を用いて構築できる。これらの方法には、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏの組換えＤＮＡ技法、合成技法、及びｉｎ ｖｉｖｏの遺伝的組換えが含まれる。重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖及び軽鎖の両可変領域、重鎖及び／又は軽鎖可変領域のエピトープ結合フラグメント、あるいは、抗体の１又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードするヌクレオチド配列を、そのような発現用のベクターにクローニングすることができる。このように調製された発現ベクターは、その後の抗体発現のために、適当な宿主細胞に導入することができる。したがって、本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含有する宿主細胞を含む。
宿主細胞は、本発明の２つの発現ベクター、すなわち重鎖由来のポリペプチドをコードする第１のベクターと、軽鎖由来のポリペプチドをコードする第２のベクターとで、共トランスフェクトすることができる。この２つのベクターは、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドの発現を同程度にすることが可能となるように、同一の選択可能マーカーを含むこともできるし、又は、両方のプラスミドの維持が確実となるように異なった選択可能マーカーを含むこともできる。あるいは、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、かつ両方を発現することができる単一のベクターを用いることもできる。そのような状況では、軽鎖を重鎖の前に配置して、毒性のある遊離重鎖が過剰に発現されないようにするべきである（Proudfoot, Nature, 322:52, 1986;及びKohler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:2 197, 1980）。重鎖及び軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡを含んでも、ゲノムＤＮＡを含んでもよい。
組換え抗体を長期間にわたり、高い収率で生産するためには、安定した発現が好ましい。例えば、抗体分子を安定して発現する細胞系を構築することができる。ウイルスの複製起点を含有する発現ベクターを用いるよりむしろ、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）と選択可能マーカーとによって制御されているＤＮＡで、宿主細胞を形質転換することができる。外来ＤＮＡの導入に続いて、遺伝子操作した細胞を栄養価の高い培溶液中で１〜２日間増殖させ、その後選択培地に切り換えることができる。組換えプラスミド中の選択可能マーカーは、選択に対する耐性を与えて、細胞がそれらの染色体にプラスミドを安定に組込み、増殖してコロニー（focus）を形成できるようにする。これらのコロニーは、次にクローン化され、それを倍化することによって細胞系が得られる。この方法は、抗体分子を発現する細胞系を構築するのに、有利に用いることができる。このように遺伝子操作された細胞系は、抗体分子と直接相互作用する組成物のスクリーニング及び評価を行う際に特に有用でありうるい。
それぞれｔｋ−細胞、ｈｇｐｒｔ−細胞、ａｐｒｔ−細胞で用いることのできる、ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子（Wiglerら, Cell, 11:223, 1977）、ヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子（Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48:202, 1992）、そしてアデニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子（Lowyら, Cell, 22:8-17, 1980）を含む多くの選択系が使用可能であるが、これらに限定されるものではない。また、代謝拮抗剤耐性に基づいて、下記の遺伝子を選択することができる。メトトレキセートに対する耐性を与えるｄｈｆｒ（Wiglerら, NatLl Acad. Sci. USA, 77:357, 1980及びO'Hareら, Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 78:1527, 1981）；ミコフェノール酸に対する耐性を与えるｇｐｔ（Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:2072, 1981）；アミノグルコシドＧ−４１８に対する耐性を与えるｎｅｏ（Wu and Wu, Biotherapy, 3:87-95, 1991;Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32:573-596, 1993;Mulligan, Science, 260:926-932, 1993;及びMorgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem., 62:191-217, 1993;及びMay, TIB TECH, 11(5):155-2 15, 1993）；及び、ハイグロマイシンに対する耐性を与えるｈｙｇｒｏ（Santerreら, Gene, 30:147, 1984）。組換えＤＮＡ技法の分野において周知の方法は、所望の組換クローンを選択するため、日常的に適用することができ、そのような方法は、例えば、Ausubelら(編), 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY;Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression. A Laboratory Manual, Stockton Press, NY;Chapters 12 and 13, Dracopoliら(編), 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY;並びにColberre-Garapinら, J. Mol. Biol., 150:1, 1981に記載されている。これらを参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
ベクターを増幅することで、抗体分子の発現レベルを増大させることができる（総説として、Bebbington and Hentschel, 1987, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol.3. Academic Press, New Yorkを参照）。抗体を発現するベクター系のマーカーが増幅可能なものである場合には、宿主細胞培養中にある阻害剤のレベルを増大させることで、マーカー遺伝子のコピー数が増加されるであろう。増幅された領域に抗体遺伝子も存在するため、抗体産生も増大されるであろう（Crouseら, Mol., Cell. Biol., 3:257, 1983）。
本発明の抗体分子を組換え発現で生成した場合、その抗体分子は、免疫グロブリン分子の精製に用いられる、当技術分野で公知のいかなる方法でも精製することができ、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、特にプロテインＡ精製後の特異的抗原用アフィニティクロマトグラフィーによって、そしてサイズクロマトグラフィー）、遠心分離、示差的溶解、又はタンパク質精製用のいかなる他の標準的な技法によってでも精製することができる。さらに、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されているか、又はそうでなければ当技術分野で精製を容易にすると知られている異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチド配列に融合することができる。
ＲＳＶに免疫特異的に結合する、シナジス（登録商標）の抗原結合性フラグメントは、公知の技法によって生成することができる。例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントは、パパイン（Ｆａｂフラグメントを生成する）、又はペプシン（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生成する）を用いて、免疫グロブリン分子をタンパク質分解することによって生成することができる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは完全な軽鎖と、重鎖の可変部、ＣＨ１領域、及びヒンジ部とを含有している。
５．４．抗体製剤の安定性及び凝集をモニターする方法
抗体製剤を含めた、タンパク質製剤の安定性を評価する様々な方法が利用可能であり、タンパク質の物理的、化学的構造に基づいた方法や、タンパク質の生物学的活性に基づいた方法がある。例えば、タンパク質の変性を検討するためには、電荷移動吸収、熱分析、蛍光分光法、円偏光二色性、ＮＭＲ、ＨＰＳＥＣなどの方法が利用可能である。例えば、Wangら, 1988, J. of Parenteral Science & Technology 42(supp):S4-S26を参照のこと。ｒＣＧＥ及びＨＰＳＥＣは、タンパク質凝集、タンパク質分解、及びタンパク質断片化の形成を評価する、最も一般的で、かつ最も単純な方法である。したがって、本発明の液体製剤の安定性は、これらの方法で評価することができる。
例えば、本発明の液体製剤の安定性は、ＨＰＳＥＣ又はｒＣＧＥによって評価することができ、この場合、ピークの領域占有率が、分解されていないシナジス（登録商標）又は分解されていないシナジス（登録商標）の抗原結合性フラグメントを表す。詳細には、約２５０μｇのシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメント（約１０ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む液体製剤約２５μｌ）を、ＴＡＳＫ ＳＷ ｘ１ガードカラム（６．０ｍｍ×４．０ｃｍ）に取り付けたＴＯＳＯＨ ＴＳＫ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（７．８ｍｍ×３０ｃｍ）に注入する。シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、流速０．８〜１．０ｍｌ／分にて、０．１Ｍ硫酸ナトリウム及び０．０５％アジ化ナトリウムを含有する０．１Ｍリン酸水素二ナトリウムで、定組成溶出する。溶出するタンパク質は、２８０ｎｍにおけるＵＶ吸光度を用いて検出する。シナジス（登録商標）標準基準試料をコントロールとしてアッセイに含め、結果は、製品のモノマーが示すピーク領域の比率として、約１２〜１４分に観測されるボリュームピークを除いた他の全てのピークとの比較において示される。モノマーピークより早く溶出するピークは、凝集比率として記録される。
本発明の液体製剤は、ＨＰＳＥＣ又はｒＣＧＥで測定した場合に、凝集が検出不可能から低いレベルであり、すなわち、凝集が、タンパク質重量あたり５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、そして、最も好ましくは０．５％以下であり、かつ断片化が検出不可能から低いレベルであり、すなわち、完全抗体又はそのフラグメントを表すピーク領域が全ピーク領域の８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上である。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの場合には、放射性同位元素で標識されたか、又は染色された各バンドの密度又は放射能が測定でき、分解されていないシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを表す、バンドの％密度又は％放射能を得ることができる。
本発明の液体製剤の安定性は、製剤中のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの生物学的活性を測定するいかなるアッセイでも評価できる。抗体の生物学的活性には、限定されるものではないが、抗原結合活性、補体活性化活性、Ｆｃ受容体結合活性などが含まれる。シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの抗原結合活性は、限定されるものではないがＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ、ウェスタンブロットなどを含む、当業者に公知のいかなる方法によっても測定することができる。補体活性化活性は、補体成分の存在下にて、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを、ＲＳＶ抗原を発現している細胞と反応させる系において、Ｃ３ａ／Ｃ４ａアッセイを行うことによって、測定できる。Harlowら、Antibodies:A Laboratory Manual（Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版、1988年）も参照されたい。（この文献を参照により、その全体を本明細書に組み入れる）。ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを用いて、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤がＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する活性を、シナジス（登録商標）標準基準試料と比較することができる。このアッセイでは、プレートをＲＳＶ抗原（具体的には、ＲＳＶのＦタンパク質のＡ抗原部位）でコーティングし、設定した濃度のシナジス（登録商標）標準基準試料が示す結合シグナルを、同じ濃度のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤が示す結合シグナルと比較する。
本発明の抗体液体製剤の純度は、例えば、ＨＰＳＥＣなど、当業者に周知のいかなる方法で測定されてもよい。抗体液体製剤の滅菌は以下の通りにして評価できる。試験抗体液体製剤を通常の０．４５μｍ孔系をもつ滅菌フィルターを通してろ過することによって、滅菌大豆カゼイン消化物培養液及び液状チオグリコレート培養液に接種する。Ｓｔｅｒｉｓｕｒｅ（商標）又はＳｔｅｒｉｔｅｓｔ（商標）メソッドを用いる場合、滅菌操作によって各フィルター装置を、約１００ｍｌの滅菌大豆カゼイン消化物培養液又は液状チオグリコレート培養液で満たす。在来の方法を用いる場合には、曝露されたフィルターを滅菌操作で１００ｍｌの滅菌大豆カゼイン消化物培養液又は液状チオグリコレート培養液に移す。培養液を適当な温度でインキュベートし、１４日間にわたって３回、細菌又は真菌が増殖している証拠があるか観察する。
５．５．抗体製剤の予防及び治療用途
本発明は、抗体に基づく治療も対象としており、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するための本発明の液体抗体製剤を、被験体、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトに投与するものである。本発明の予防用及び治療用製剤は、ヒスチジンを含む溶液中に約１５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの濃度のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む。
本発明の液体製剤は、ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する公知の抗体（例えば、無改変シナジス（登録商標））に比べ延長されたｉｎ ｖｉｖｏ半減期をもつ改変シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含みうる。
一実施形態では、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するための本発明の液体製剤を哺乳動物、好ましくはヒトに投与する。別の実施形態では、本発明の液体製剤を、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、嚢胞性繊維症、気管支肺異形成症、先天性心疾患、先天性免疫不全症、又は後天性免疫不全に罹患したヒトに、あるいは、骨髄移植の経験があるヒトに投与する。別の実施形態では、本発明の液体製剤を、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、ヒト乳幼児、好ましくはヒト早産児、又はＲＳＶ感染で入院の危険があるヒト乳幼児に投与する。別の実施形態では、本発明の液体製剤を、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、老人に投与する。さらに別の実施形態では、本発明の液体製剤を、施設又はグループホームにいる被験体（例えば、養護施設、又は孤児院）に投与する。
本発明の液体製剤は、予防用又は治療用に、被験体の体内で局所的に、又は全身的に使用できる。本発明の製剤は、ＲＳＶ感染の予防、治療、管理又は改善に有用な他の療法（例えば、シナジス（登録商標）以外の予防薬又は治療薬）と併用して、有利に利用することもできる。本発明の液体製剤と併用できる予防薬又は治療薬の非限定的な例に関しては、下記の５．６章を参照されたい。
他の１又は複数の療法が使用されているとき、それらは、別々に任意の適切な形態で任意の適当な経路により投与することができる。本発明の液体製剤は、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するのに有用な他の１又は複数の療法（例えば、他の１又は複数の予防薬又は治療薬）と同時に、哺乳動物、好ましくはヒトに、投与することができる。「同時に」という用語は、複数の療法を正確に同じ時間に投与することに限定されず、むしろそれは、液体製剤中に含まれるシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが他の治療と共に作用して、他の方法でそれらを投与した場合より向上した利益を提供することができるように、本発明の液体製剤と他の治療とを、ある時間間隔以内に順番に哺乳動物に投与することを意味する。例えば、本発明の液体製剤、及びＲＳＶ感染の予防、治療、管理又は改善に有用な他の１又は複数の予防薬又は治療薬は、同時に投与してもよいし、又は逐次に任意の順序で異なった時点で投与してもよく、ただし同時に投与しない場合には、望ましい治療効果又は予防効果が提供されるように、それらを時間的に十分近い範囲で投与するべきである。
様々な実施形態で、本発明の液体製剤及びＲＳＶ感染又はその症状の予防、治療、管理又は改善に有用な他の１又は複数の療法（例えば、他の１又は複数の予防薬又は治療薬）は、１時間以内に、約１時間の間隔で、約１時間から約２時間の間隔で、約２時間から約３時間の間隔で、約３時間から約４時間の間隔で、約４時間から約５時間の間隔で、約５時間から約６時間の間隔で、約６時間から約７時間の間隔で、約７時間から約８時間の間隔で、約８時間から約９時間の間隔で、約９時間から約１０時間の間隔で、約１０時間から約１１時間の間隔で、約１１時間から約１２時間の間隔で、２４時間以内に、又は、４８時間以内に投与される。好ましい実施形態では、本発明の液体製剤、及びＲＳＶ感染又はその症状の予防、治療、管理、又は改善に有用な他の１又は複数の療法（例えば、他の１又は複数の予防薬又は治療薬）は、患者の同一来院の間に投与される。他の実施形態では、本発明の液体製剤、及びＲＳＶ感染又はその症状の予防、治療、管理、又は改善に有用な他の１又は複数の療法（例えば、他の１又は複数の予防薬又は治療薬）は、約２〜４日の間隔で、約４〜６日の間隔で、約１週間の間隔で、約１〜２週間の間隔で、又は２週間以上離れた間隔で投与される。好ましい実施形態では、本発明の液体製剤、及びＲＳＶ感染又はその症状の予防、治療、管理、又は改善に有用な他の１又は複数の療法は、両方の薬剤が活性を有する時間枠の間に投与される。当業者であれば、投与された薬剤の半減期を測定することで、そのような時間枠を決定することができる。
ある実施形態では、本発明の液体製剤、及びＲＳＶ感染又はその症状の予防、治療、管理、又は改善に有用な他の１又は複数の療法（例えば、他の１又は複数の予防薬又は治療薬）は、周期的に被験体に投与される。周期療法では、第１の治療をしばらく投与し、続いて第２の治療を投与し、及び／又は第３の治療をしばらく投与し、そしてこの逐次投与を反復する。周期療法は、１若しくは複数の療法に対する耐性の確立を低減し、１つの療法の副作用を回避若しくは低減し、及び／又は治療の有効性を改善できる。
ある実施形態では、本発明の液体製剤、及びＲＳＶ感染又はその症状の予防、治療、管理、又は改善に有用な他の１又は複数の療法（例えば、他の１又は複数の予防薬又は治療薬）は、ほぼ３週間より短い周期、はぼ２週間に１回、ほぼ１０日に１回、ほぼ毎週１回投与される。１周期は、１周期あたり約９０分間以上、１周期あたり約１時間、１周期あたり約４５分間の注入による療法（例えば、治療薬又は予防薬）の投与を含むことができる。各周期は、少なくとも１週間の休息、少なくとも２週間の休息、少なくとも３週間の休息を含むことができる。投与の周期数は、約１〜約１２周期、より一般的には約２〜約１０周期、より一般的には約２〜約８周期である。
一般的には、種の起源又は種の反応性（抗体の場合）が患者の生物種と同じ製品を投与することが好ましい。したがって、好ましい実施形態では、ヒト抗体又はヒト化抗体、フラグメント、誘導体、又は類似体を、ヒト患者に、治療用又は予防用に投与する。
５．６．シナジス（登録商標）製剤との併用に有用な薬剤
本発明は、本発明の液体製剤を、それを必要とする被験体に単独投与すること、あるいは、シナジス（登録商標）以外の１又は複数の治療（例えば、１又は複数の予防薬又は治療薬）と併用投与することを含む、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、管理、治療、又は改善する方法を提供する。本発明は、本発明の液体製剤を、それを必要とする被験体に単独投与すること、あるいは、シナジス（登録商標）以外の１又は複数の治療（例えば、１又は複数の予防薬又は治療薬）と併用投与することを含む、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供する。本発明は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤と、シナジス（登録商標）以外の１又は複数の予防薬又は治療薬とを含む組成物、並びに該組成物を用いてＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善する方法も提供する。治療薬又は予防薬には、小分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、限定されるものではないが、アンチセンスヌクレオチド配列、三重らせん、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、及び、生物学的活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡヌクレオチド及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成若しくは天然の無機分子、模倣薬、並びに合成若しくは天然の有機分子が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を、予防、管理、治療、又は改善するのに、有用であることが公知であるか、又は以前に用いられたか、若しくは現在用いられているどの療法も、本明細書に記載した本発明による液体製剤と併用することができる。ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、管理、治療、又は改善するのに、以前に用いられたか、若しくは現在用いられている治療に関する情報は、例えば、Gilmanら、Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGraw-Hill, New York、2001年;The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、Berkow, M.D.ら(編集)、第17版、Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ、1999年;Cecil Textbook of Medicine、第20版、Bennett及びPlum(編)、W.B. Saunders, Philadelphia、1996年を参照のこと。そのような薬剤の例には、免疫調節剤、抗炎症薬（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニソロン、プレドニソン、ヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びＣＯＸ−２阻害剤）、鎮痛剤、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト、及びジロイトン）、β２アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、及びテルブタリン）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム、及び臭化オキシトロピウム）、サルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬（例えば、ハイドロキシクロロキン））、並びに抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。
特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、モノクローナル抗体若しくはキメラ抗体と併用されるか、又は、例えば、抗体と相互作用するエフェクター細胞の数若しくは活性を増強する働きをもつリンフォカイン若しくは造血増殖因子（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、並びにインターフェロンα、β、及びγなど）と併用される。本発明の液体製剤は、他のモノクローナル抗体若しくはキメラ抗体、又は、例えば、免疫応答を増強する働きをもつリンフォカイン若しくは造血増殖因子（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、並びにインターフェロンα、β、及びγなど）と有利に併用することもできる。本発明の液体製剤は、例えば、抗ウイルス薬など、ＲＳＶ感染の治療に用いられる１又は複数の薬物と有利に併用することもできる。本発明の液体製剤は、下記の薬物の１又は複数と併用することができる。すなわち、ＮＩＨ−３５１（Gemini Technologies）、組換え型ＲＳＶワクチン（メディミューンワクチン社（Medlmmune Vaccines, Inc.）、２００２年２月２１日出願の米国出願第６０／３５８９３４号、２００３年２月２１日出願の第１０／３７３５６７号、２００３年２月２１日出願の第１０／３７１０９９号、２００３年２月２１日出願の第１０／３７１１２２号、２００３年２月２１日出願の第１０／３７１２６４号、２００３年４月２５日出願の第６０／４６６１８１号、及び２００３年４月２５日出願の第６０／４６５８１１号、これらすべてを参照により本明細書に組み入れる）、ＲＳＶｆ−２（Intracel）、Ｆ−５００４２（Pierre Fabre）、Ｔ−７８６（Trimeris）、ＶＰ−３６６７６（ViroPharma）、ＲＦＩ−６４１（American Home Products）、ＶＰ−１４６３７（ViroPharma）、ＰＦＰ−１及びＰＦＰ−２（American Home Products）、ＲＳＶワクチン（Avant Immunotherapeutics）、並びにＦ−５００７７（Pierre Fabre）である。
５．６．１．免疫調節剤
本発明の方法に従ってＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するためには、当業者に周知の任意の免疫調節剤を用いることができる。免疫調節剤は、被験体における免疫応答の様相の１又は複数、あるいはすべてに影響を与えることができる。免疫応答の様相には、炎症反応、補体カスケード、白血球及びリンパ球の分化、増殖、及び／又はエフェクター機能、単球及び／又は好塩基球の数、並びに免疫系細胞間の細胞情報交換が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のある実施形態では、免疫調節剤は、免疫応答の一様相に変化を与える。他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫応答の複数の様相に変化を与える。本発明の好ましい実施形態では、免疫調節剤を被験体に投与することによって、被験体の免疫応答能力の１又は複数の様相を、抑制又は低下させる。本発明の別の実施形態では、免疫調節剤は被験体における免疫応答の１又は複数の様相を増強する。ある実施形態では、免疫調節剤は抗炎症薬ではない。特定の実施形態では、免疫調節剤は化学療法薬以外の薬剤である。
免疫調節剤の例には、サイトカイン、ペプチドミメティクス、及び抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）２フラグメント、又はエピトープ結合フラグメント）などのタンパク質性薬剤、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重らせん核酸分子）、小分子、有機化合物、及び無機化合物などが含まれるが、これらに限定されるものではない。具体的に免疫調節剤には、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパミシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール、マロノニトリロアミド（malononitriloaminde）（例えば、レフルナミド（leflunamide））、Ｔ細胞受容体調節薬及び、サイトカイン受容体調節薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。
Ｔ細胞受容体調節薬の例には、抗Ｔ細胞受容体抗体（例えば、抗ＣＤ４抗体（例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Boeringer）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（登録商標）（ＩＤＥＣ及びＳＫＢ）、ｍＡＢ ４１６２Ｗ９４、オルソクローン、及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Janssen-Cilag））、抗ＣＤ３抗体（例えば、ヌビオン（Nuvion）（Product Design Labs）、ＯＫＴ３（Johnson & Johnson）、又はリツキサン（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５抗体（例えば、抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えば、ＣＨＨ−３８０（Novartis））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５２抗体（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤ２抗体、（例えば、ＭＥＤＩ−５０７（メディミューン社（MedImmune Inc.）、国際公開ＷＯ０２／０９８３７０号、及びＷＯ０２／０６９９０４号））、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、ザネリム（Xanelim）（Genentech））、及び抗Ｂ７抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）））、ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン、及びＬＦＡ−３ＴＩＰ（Biogen、国際公開ＷＯ９３／０８６５６号、及び米国特許第６，１６２，４３２号）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
サイトカイン受容体調節薬の例には、可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体細胞外ドメイン又はその抗原結合性フラグメント、ＩＬ−１β受容体細胞外ドメイン又はその抗原結合性フラグメント、及びＩＬ−６受容体細胞外ドメイン又はその抗原結合性フラグメント）、サイトカイン又はそのフラグメント（例えば、インターロイキンＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカイン受容体抗体、（例えば、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えば、ゼナパックス（Protein Design Labs））、抗ＩＬ−３受容体抗体、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−９受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、抗ＩＬ−１２受容体抗体、抗ＩＬ−１３受容体抗体、抗ＩＬ−１５受容体抗体、及び抗ＩＬ−２３受容体抗体）、及び抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−３抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Abgenix））、抗ＩＬ−９抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−１５抗体、及び抗ＩＬ−２３抗体）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
特定の一実施形態では、サイトカイン受容体調節薬は、ＩＦＮ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２又はその抗原結合性フラグメントである。別の実施形態では、サイトカイン受容体調節薬は、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−９抗体、抗ＩＬ−１２受容体抗体、又は抗ＴＮＦ−α抗体である。別の実施形態では、サイトカイン受容体調節薬は、ＴＮＦ−α受容体細胞外ドメイン、又はその抗原結合性フラグメントである。
免疫調節剤には、ヘルパーＴ細胞亜集団（ＴＨ１又はＴＨ２）とＢ細胞との相互作用を妨害して、中和抗体産生を阻害するものを選択することもできる。ＴＨ（ヘルパーＴ）細胞によるＢ細胞の活性化に必要な相互作用を妨害又は阻止し、さらに中和抗体の産生を阻止する抗体は、本発明の方法における免疫調節剤として有用である。例えば、Ｔ細胞によるＢ細胞の活性化には、Ｂ細胞上のＣＤ４０抗原に対する、ヘルパーＴ細胞上のＣＤ４０リガンドの結合、並びにＢ細胞上のＢ７抗原に対する、Ｔ細胞上のＣＤ２８及び／又はＣＴＬＡ４リガンドの結合など、ある種の相互作用が起きる必要がある（Durieら、Immunol. Today、15(9):406-410(1994年)）。これら両方の相互作用がないと、Ｂ細胞を活性化して、中和抗体の産生を誘導することができない。
ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）−ＣＤ４０相互作用は、ヘルパーＴ細胞の活性化と機能との両方で広範な活性を有するため、また、シグナル伝達経路における重複性がないため、免疫応答に対する望ましい阻害ポイントである。したがって、本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０ＬとＣＤ４０との相互作用を、１又は複数の免疫調整剤を投与した時点で、一時的に阻害する。ＴＨ細胞上のＣＤ４０リガンドを阻害し、さらに、ヘルパーＴ細胞上のＣＤ４０リガンドによるＢ細胞上のＣＤ４０抗原への正常な結合を妨害する薬剤を用いて治療することによって、これを達成することができる。ＣＤ４０リガンドに対する抗体（抗ＣＤ４０Ｌ抗体）（Bristol-Myers Squibb社から購入可能；例えば、１９９３年８月１８日公開の欧州特許出願第５５５８８０号を参照）、又は可溶性ＣＤ４０分子が、本発明の方法による免疫調節剤として選択でき、かつ使用できる。
ＴＨ１細胞と細胞傷害性Ｔリンパ球（「ＣＴＬ」）との相互作用を阻害して、ＣＴＬが媒介する死滅作用を減弱させる免疫調節剤を選択することもできる。ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖、分化、活性、及び／又は機能を改変（例えば、阻害又は抑制）する免疫調節剤を選択することもできる。ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖、分化、活性、及び／又は機能を消耗又は変化させる免疫調節剤として、例えば、Ｔ細胞に特異的な抗体を用いることができる。
一実施形態では、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞のＴＨ０、ＴＨ１、及び／又はＴＨ２亜集団の１又は複数の生物学的活性（例えば、分化、増殖、及び／又はエフェクター機能）を減弱又は阻害する免疫調節剤を、本発明の方法に従って、ＲＳＶ感染に罹患した被験体に投与する。そのような免疫調節剤の一例がＩＬ−４である。ＩＬ−４は、ＴＨ１細胞の機能を犠牲にして、ＴＨ２細胞の抗原特異的な活性を促進する（例えば、Yokotaら、1986年、Proc. Natl. Acad. Sci., USA、83:5894-5898;及び米国特第５，０１７，６９１号を参照）。ヘルパーＴ細胞（特にＴＨ１細胞及び／又はＴＨ２細胞）の生物学的活性（例えば、増殖、分化、及び／又はエフェクター機能）に影響を与える免疫調節剤の他の例には、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、及びインターフェロン（ＩＦＮ）γが含まれるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態では、本発明の方法に従って、ＲＳＶ感染に罹患した被験体に投与される免疫調節剤は、抗原提示を阻止するサイトカインである。特定の実施形態では、本発明の方法で用いられる免疫調節剤はＩＬ−１０である。ＩＬ−１０も細菌の除去に必要なマクロファージの作用を抑制又は阻害する。
本発明に従って、１又は複数の免疫調節剤は、ＲＳＶ感染に罹患した被験体に、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤の前に、後に、又は同時に投与する。当業者が認める必要性に従って、１又は複数の免疫調節剤を、ＲＳＶ感染に罹患した被験体に、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤と併用投与して、免疫応答の１又は複数の様相を減弱又は阻害することが好ましい。特定の被験体における免疫応答の１又は複数の様相を測定して、それによって、前述の被験体に、いつ免疫調節剤を投与する必要があるかを決定するために、当業者に周知のいかなる技法を用いることもできる。好ましい実施形態では、被験体における平均リンパ球絶対数が、約５００細胞／ｍｍ３、好ましくは６００細胞／ｍｍ３、６５０細胞／ｍｍ３、７００細胞／ｍｍ３、７５０細胞／ｍｍ３、８００細胞／ｍｍ３、９００細胞／ｍｍ３、１０００細胞／ｍｍ３、１１００細胞／ｍｍ３、又は１２００細胞／ｍｍ３に維持される。別の好ましい実施形態では、ＲＳＶ感染に罹患した被験体のリンパ球絶対数が、５００細胞／ｍｍ３未満、５５０細胞／ｍｍ３未満、６００細胞／ｍｍ３未満、６５０細胞／ｍｍ３未満、７００細胞／ｍｍ３未満、７５０細胞／ｍｍ３未満、又は８００細胞／ｍｍ３未満である場合には、そのような被験体には免疫調節剤を投与しない。
特定の実施形態では、１又は複数の免疫調節剤を、ＲＳＶ感染に罹患した被験体に、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤と併用投与して、免疫応答の１又は複数の様相を一時的に減弱又は阻害する。免疫系における１又は複数の様相の、そのような一時的阻害又は減弱は、数時間、数日、数週間、又は数ヶ月続くことがある。免疫応答の１又は複数の様相における一時的阻害又は減弱は、数時間（例えば、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２４時間、３６時間、又は４８時間）、数日間（例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、又は１４日間）、又は数週間（例えば、３週間、４週間、５週間、又は６週間）にわたり続くことが好ましい。免疫応答における１又は複数の様相の、一時的な減弱又は阻害は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの液体製剤の予防効果及び／又は治療効果を促進する。
好ましい実施形態では、免疫調節剤として用いられるタンパク質、ポリペプチド又はペプチド（抗体を含む）は、これらのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドに対する免疫応答の可能性を低減させるために、レシピエントのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドと同じ種に由来する。別の好ましい実施形態では、被験体がヒトである場合には、免疫調節剤として用いられるタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドも、ヒトの、又はヒト化されているタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドである。
本発明の方法に従って、免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドをコードする核酸分子、又は免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドをＲＳＶ感染に罹患した被験体に投与することができる。さらに、本発明の方法に従って、免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドの誘導体、類似体、若しくはフラグメントをコードする核酸分子、又は免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドの誘導体、類似体、若しくはフラグメントを、ＲＳＶ感染に罹患した被験体に投与することができる。そのような誘導体、類似体、及びフラグメントは、完全長で、かつ野生型のタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドの免疫調節活性を保持していることが好ましい。
本発明の方法では、市販の、免疫調節剤として機能することが公知である薬剤を用いることが好ましい。薬剤の免疫調節活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、ＣＴＬアッセイ、増殖アッセイ、及び、共刺激性分子又はサイトカインなどの特定タンパク質の発現に関するイムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を含めた、当業者に周知のいかなる技法によって決定してもよい。
５．６．２．抗炎症薬
ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を、予防、治療、管理、又は改善する本発明の方法に従って、炎症性障害の治療に有用な薬剤を含めた、当業者に周知のいかなる抗炎症薬を用いることもできる。抗炎症薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドの抗炎症薬、抗コリン作動薬（例えば、硫酸アトロピン、硝酸メチルアトロピン、及び臭化イプラトロピウム（アトロベント（商標））、β２アゴニスト（例えば、アルブテロール（ＶＥＮＴＯＬＩＮ（商標）及びＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（商標））、ビトルテロール（ＴＯＲＮＡＬＡＴＥ（商標））、レバルブテロール（ＸＯＰＯＮＥＸ（商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（商標））、テルブタリン（terbutlaine）（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（商標）及びＢＲＥＴＨＩＮＥ（商標））、アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩ（商標）、ＲＥＰＥＴＡＢＳ（商標）、及びＶＯＬＭＡＸ（商標））、フォルモテロール（ＦＯＲＡＤＩＬ ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標））、サルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（商標）及びＳＥＲＥＶＥＮＴ ＤＩＳＫＵＳ（商標））、及びメチルキサンチン（例えば、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ（商標）、ＴＨＥＯ−ＤＵＲ（商標）、ＳＬＯ−ＢＩＤ（商標）、及びＴＥＨＯ−４２（商標））が含まれるが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤの例には、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（商標））、フェノプロン（ＮＡＬＦＯＮ（商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（商標））、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ（商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（商標））、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））、ナプロキセン（ＡＬＥＶＥ（商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（商標））、ケトプロフェン（ＡＣＴＲＯＮ（商標））、及びナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２）を阻害することによって機能する。ステロイド性抗炎症薬の例には、グルココルチコイド、デキサメサゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（商標））、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（商標）））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ（商標）とＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（商標））、プレドニソロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（商標）及びＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（商標））、トリアムシノロン、アザルフィジン、及びエイコサノイド阻害剤（例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、及びロイコトリエン（ロイコトリエンの非限定的な例と、そのような薬剤の通常用量とに関しては下記の表２を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
５．６．３．抗ウイルス薬
ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を、予防、治療、管理、又は改善する本発明の方法に従って、当分野（特にＲＳＶ感染の治療、管理、又は改善に有用な分野）の技術者に周知のいかなる抗ウイルス薬を用いることもできる。抗ウイルス薬の例には、受容体へのウイルスの付着、ウイルスによる細胞内への内部移行、ウイルスの複製、又は細胞からのウイルスの放出を、阻害及び／又は抑制するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質抗体、核酸分子、有機分子、無機分子及び小分子が含まれるが、これらに限定されるものではない。具体的に抗ウイルス薬には、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドキシウリジン、トリフルウリジン、及びリバビリン）、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、αインターフェロン及び他のインターフェロン、並びにＡＺＴが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、ウイルス抗原に対して免疫特異的な、シナジス（登録商標）以外の抗体薬剤である。本明細書において、「ウイルス抗原」という用語には、免疫応答を引き起こすことが可能な、いかなるＲＳＶペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質（例えば、ＲＳＶのＦ糖タンパク及びＲＳＶのＧ糖タンパク）も含まれるが、これらに限定されるものではない。
好ましい実施形態では、ウイルス感染がＲＳＶであり、かつ抗ウイルス抗原は、シナジス（登録商標）以外の、免疫特異的にＲＳＶ抗原に結合する抗体である。ある実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶのグループＡのＲＳＶ抗原に結合する。他の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶのグループＢのＲＳＶ抗原に結合する。他の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、１つのグループのＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合し、さらに他グループの類似抗原と交差反応する。特定の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶ核タンパク質、ＲＳＶリンタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ疎水性小タンパク質、ＲＳＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、ＲＳＶのＦタンパク質、及び／又はＲＳＶのＧタンパク質に結合する。これに追加の特定の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶ核タンパク質、ＲＳＶ核キャプシドタンパク質、ＲＳＶリンタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ付着糖タンパク質、ＲＳＶ融合糖タンパク質、ＲＳＶ核キャプシドタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ疎水性小タンパク質、ＲＳＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、ＲＳＶのＦタンパク質、ＲＳＶのＬタンパク質、ＲＳＶのＰタンパク質、及び／又はＲＳＶのＧタンパク質に結合する。
抗ウイルス治療薬並びにそれらの用量、投与経路、及び推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003年）などの文献に記載されている。呼吸器ウイルス感染に関するさらなる情報は、Cecil Textbook of Medicine（第18版、1988年）において得ることができる。
５．７．シナジス（登録商標）製剤を投与する方法
本発明は、有効量の本発明の液体製剤を被験体に投与することによって、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を治療、予防、及び改善する方法を提供する。この被験体は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、及びラットなど）、及び霊長類（例えば、マカクザルなどのサル、及びヒトなど）などの哺乳動物であることが好ましい。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。別の好ましい実施形態では、被験体はヒト乳幼児、又はヒト早産児である。
様々な送達系が既知であり、本発明の液体製剤を投与するのに使用可能である。本発明のシナジス（登録商標）液体製剤を投与する方法には、非経口投与（例えば、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、及び皮下投与）、硬膜外投与、局所投与、肺内投与及び、粘膜投与（例えば、鼻腔内経路及び経口経路）が含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、本発明の液体製剤を、筋肉内投与、静脈内投与、又は皮下投与し、また、好ましくは筋肉内投与する。この製剤は、好都合などんな経路で投与してもよく、例えば、注入又はボーラス注入によって、上皮細胞層又は粘膜皮膚細胞層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、及び腸粘膜）を介した吸収によって投与できるし、また、生物学的活性を有する他の薬剤と共に投与してもよい。全身投与することも、又は局所投与することもできる。さらに、例えば、吸入器又は噴霧装置を使用することによって、肺内投与を行うこともできる。
本発明は、本発明の液体製剤を、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの量を表示した、アンプル及びサシェ（sachette）などの密封容器に包装することを提供する。本発明の液体製剤は、抗体又は抗体フラグメントの量及び濃度を表示した密封容器中に存在することが好ましい。本発明の液体製剤は、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、又は３００ｍｇ／ｍｌの濃度、そして最も好ましくは１０５ｍｇ／ｍｌの濃度で、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、又は２０ｍｌの量、そして最も好ましくは１．２ｍｌの量で密閉容器に入れて供給することが好ましい。
ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理又は改善するのに有効な本発明の液体製剤の量は、標準的な臨床技法で決定することができる。例えば、ＲＳＶ感染に関連した症状を治療、予防、又は改善するのに有効なこの組成物の用量は、この製剤をコットンラットに投与し、１０５ｐｆｕのＲＳＶにコットンラット曝露した後のＲＳＶ力価を測定し、このＲＳＶ力価を製剤が投与されなかったコットンラットから得られた力価と比較することで決定できる。この結果、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露されたコットンラットにおいて、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露されたが製剤を投与されていないコットンラットに比べて、ＲＳＶ力価に２ｌｏｇの低下、すなわち９９％の減少をもたらす用量が、この製剤における、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するためにヒトに投与できる用量である。この製剤における、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するのに有効な用量は、この製剤を動物モデル（例えば、コットンラット又はサル）に投与し、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの血清力価を測定することで決定できる。この結果、少なくとも１μｇ／ｍｌ、好ましくは２μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも４００μｇ／ｍｌ、又は少なくとも４５０μｇ／ｍｌの血清力価をもたらす製剤の用量をＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するためにヒトに投与することができる。さらに、最適用量範囲の特定を補助するために、任意選択で、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを行うこともできる。
この製剤において用いられるべき正確な用量は、投与経路とＲＳＶ感染の重症度に応じて異なり、医師の判断と、各患者の病状とに従って決定されるべきものである。有効量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル又は動物モデル（例えば、コットンラット又はマカクザル）の試験系から得られる用量応答曲線から推定することもできる。
抗体（例えば、シナジス（登録商標））、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び融合タンパク質に関しては、患者に投与される用量は、通常、患者の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇである。患者に投与される用量は、好ましくは患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは患者の体重あたり１５ｍｇ／ｋｇである。外来ポリペプチドに対する免疫応答のため、概してヒト抗体は、他の生物種からの抗体よりヒト体内における半減期が長い。したがって、ヒト抗体の投与は、より少ない用量において、かつより少ない頻度で行うことが可能である。さらに、本発明の液体製剤の投与の用量、体積、及び頻度は、この製剤中のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの濃度を増大させること、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの親和性及び／又は結合活性を増強すること、並びに／あるいはシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの半減期を長くすることによって減少させることもできる。
小分子の用量の例には、被験体又は試料の重さ１キログラムあたりの小分子量で、ミリグラム量又はマイクログラム量（例えば、１キログラムあたり約１マイクログラムから１キログラムあたり約５００ミリグラム、１キログラムあたり約１００マイクログラムから１キログラムあたり約５ミリグラム、又は、１キログラムあたり約１マイクログラムから１キログラムあたり約５０マイクログラム）が含まれる。
特定の実施形態では、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の安定な液体製剤を、ＲＳＶ力価を低下させるのに有効な量で投与する。この実施形態によると、有効量の本発明の液体製剤によって、例えば、哺乳動物から痰試料中、又は肺の洗浄液中のＲＳＶ濃度によって測定される、肺におけるＲＳＶ力価が低下する。別の実施形態では、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するたのために、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤を、哺乳動物で免疫応答を誘導するのに有効な量でｄ投与する。
別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下、１０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下で含む本発明の液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２０日後（好ましくは２５、３０、３５、４０日間後）でかつ後続用量投与の前に少なくとも１μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも４０μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含み、初回用量投与の３０日後でかつ後続用量投与の前に約４０μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するように、約１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの初回用量が被験体に投与される。前述のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの血清力価は、初回用量投与の３０日後で、かつ後続用量投与の前に、５０μｇ／ｍｌ未満であることが好ましい。
別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下、１０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下で含む本発明の液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２０日後（好ましくは２５、３０、３５、又は４０日後）でかつ後続用量投与の前に、少なくとも１μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、又は少なくとも２５μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。前述のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの血清力価は、初回用量投与の３０日後でかつ後続用量投与の前に、３０μｇ／ｍｌ未満であることが好ましい。
別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されている改変型シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下で含む本発明の液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２５日後（好ましくは３０、３５、又は４０日後）でかつ後続用量投与の前に少なくとも１μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、又は少なくとも２５μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。前述のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの血清力価は、初回用量投与の３０日後でかつ後続用量投与の前に、３０μｇ／ｍｌ未満であることが好ましい。
別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されている改変型シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下含む本発明の液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２５日後（好ましくは３０、３５、又は４０日後）でかつ後続用量投与の前に少なくとも１μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、又は少なくとも２５μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。前述のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの血清力価は、初回用量投与の３０日後でかつ後続用量投与の前に、３０μｇ／ｍｌ未満であることが好ましい。
別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されている改変型シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを約３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下（好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下）含む液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２５日後（好ましくは３０、３５、又は４０日後）でかつ後続用量投与の前に少なくとも３０μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、又は少なくとも５０μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。
一実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、０．５ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ以下で含む本発明の肺送達用液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２０日後（好ましくは２５、３０、３５、又は４０日間後）でかつ後続用量投与の前に、前述の哺乳動物の肺由来の挿管試料又は洗浄液中において肺タンパク質１ｍｇあたり少なくとも２０ｎｇ（好ましくは少なくとも４０ｎｇ／ｍｇ、少なくとも６０ｎｇ／ｍｇ、少なくとも８０ｎｇ／ｍｇ、少なくとも５０ｎｇ／ｍｇ、少なくとも７５ｎｇ／ｍｇ、少なくとも１００ｎｇ／ｍｇ、又は少なくとも１５０ｎｇ／ｍｇ）の力価を誘導するのに有効な量で投与する。前述のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの血清力価は、初回用量投与の３０日後でかつ後続用量投与の前に、タンパク質あたり１００ｎｇ／ｍｌ未満であることが好ましい。
別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを１０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下で含む本発明の液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２０日後（好ましくは２５、３０、３５、又は４０日後）に少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも８０μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、又は少なくとも３００μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するために、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを約１５ｍｇ／ｋｇ含む本発明の液体製剤の初回用量を、初回用量投与の２０日後（好ましくは２５、３０、３５、又は４０日後）に少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも４００μｇ／ｍｌ、又は少なくとも４５０μｇ／ｍｌの血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。本明細書において「約１５ｍｇ／ｋｇ」という用語は、１４ｍｇ／ｋｇから１６ｍｇ／ｋｇの範囲のことをいう。
別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１つの症状を予防するために、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む本発明の液体製剤の用量を、この用量投与の３０日後に１０μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満、５μｇ／ｍｌ未満、３μｇ／ｍｌ未満、１μｇ／ｍｌ未満、又は０．５μｇ／ｍｌ未満の予防上有効な血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。前述の予防上有効な血清力価は、ヒトにおけるＲＳＶ感染の発生を減少させる血清力価か、又は１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露された５日後における、曝露される前にこの用量を投与されなかったコットンラット体内のＲＳＶ力価に比べ、９９％低下しているＲＳＶ力価を、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露された５日後にもたらすコットンラットにおける血清力価である。この治療組成物又は医薬組成物の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、若しくは０．５ｍｇ／ｋｇ以下のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含むことが好ましい。
さらに別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を治療、管理、改善するために、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む本発明の液体製剤の用量を、この用量投与の３０日後に１０μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満、５μｇ／ｍｌ未満、３μｇ／ｍｌ未満、１μｇ／ｍｌ未満、又は０．５μｇ／ｍｌ未満の治療上有効な血清力価を誘導するのに有効な量で投与する。前述の治療上有効な血清力価は、ヒトにおけるＲＳＶ感染の重症度又は期間を減少させる血清力価か、又は１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露された５日後における、曝露される前にこの用量を投与されなかったコットンラット体内のＲＳＶ力価に比べ、９９％低下しているＲＳＶ力価を、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露された５日後にもたらすコットンラットにおける血清力価である。本発明の液体製剤の用量は、１２ｍｇ／ｋｇ以下、１０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下の抗体又はその抗原結合性フラグメントを含むことが好ましい。
特定の実施形態では、本発明の製剤を、ＲＳＶシーズンの直前又はＲＳＶシーズン中に毎月投与する。別の実施形態では、この製剤を、ＲＳＶシーズンの直前又はＲＳＶシーズン中に２カ月毎に投与する。さらに別の実施形態では、本発明の安定な製剤を、ＲＳＶシーズンの直前又はＲＳＶシーズン中に一回投与する。「ＲＳＶシーズン」という用語は、ＲＳＶ感染が最も起こりそうな季節をいう。ＲＳＶシーズンは、北半球では通常、１１月に始まり４月まで持続する。
一実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、約５ｍｇ／ｋｇ以下（好ましくは１．５ｍｇ／ｋｇ以下）のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む液体製剤を、ＲＳＶシーズン中に５回、３回、又は１〜２回投与する。別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤に含まれる約１．５ｍｇ／ｋｇのシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを、ＲＳＶシーズン中に５回、毎月筋肉内投与する。別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤に含まれる約３ｍｇ／ｋｇのシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを、ＲＳＶシーズン中に３回、毎月筋肉内投与する。さらに別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤に含まれる約５ｍｇ／ｋｇのシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを、ＲＳＶシーズン中に１〜２回、毎月筋肉内投与する。
特定の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤に含まれる、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されているシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメント約１５ｍｇ／ｋｇを、ＲＳＶシーズン中に５回、筋肉内投与する。一実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤に含まれる約５ｍｇ／ｋｇ以下（好ましくは１．５ｍｇ／ｋｇ以下）のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを、ＲＳＶシーズン中に５回、３回、又は１〜２回投与する。別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤に含まれる、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されているシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメント約３ｍｇ／ｋｇを、ＲＳＶシーズン中に３回、毎月筋肉内投与する。別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤に含まれる、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されているシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメント約５ｍｇ／ｋｇを、ＲＳＶシーズン中に２回、筋肉内投与する。
５．８．生物学的アッセイ
５．８．１．本発明の抗体の免疫特異性
本発明の抗体又はそのフラグメントは、当業者に周知のさまざまな方法で特徴決定することができる。詳細には、本発明の液体製剤中の本発明の抗体又はその抗原結合性フラグメントを、呼吸器合胞体ウイルスのエピトープに対する免疫特異的結合能に関してアッセイすることができる。そのようなアッセイは、溶液中（例えば、Houghten、1992年、Bio/Techniques 13:412-421）、ビーズ上（Lam、1991年、Nature 354:82-84）、チップ上（Fodor、1993年、Nature 364:555-556）、細菌表面（米国特許第５，２２３，４０９号）、胞子表面（米国特許第５，５７１，６９８号、第５，４０３，４８４号、及び第５，２２３，４０９号）、プラスミド上（Cullら、1992年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869）、又は、ファージ上（Scott 及びSmith、1990年、Science 249:386-390;Cwirlaら、1990年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378-6382;及びFelici、1991年、J. Mol. Biol. 222:301-310）（これらの引用文献それぞれの全体を参照により本明細書に組み入れる）で行うことができる。本発明の液体製剤中のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、その特異性及び親和性に関してアッセイすることができる。
本発明のシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントは、ＲＳＶ抗原に対する免疫特異的結合、及び他の抗原との交差反応性に関して、当技術分野で公知のいかなる方法でアッセイすることもできる。免疫特異的結合及び交差反応性を分析するのに使用できるイムノアッセイには、一部の例を挙げるだけでも、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降反応アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量測定法、蛍光免疫法、プロテインＡイムノアッセイなどの技法を用いた競合アッセイ系及び非競合アッセイ系が含まれ、さらにこれらに限定されるものではない。これらのアッセイは、当技術分野で周知であり、かつ日常的に行われるものである（例えば、Ausubelら編、1994年、Current Protocols in Molecular Biology、第1巻、John Wiley & Sons, Inc., New Yorkを参照、この文献の全体を参照により本明細書に組み入れる）。
５．８．２．ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
本発明の液体製剤又は併用治療薬の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで、様々なアッセイ又は適当な動物モデル系において試験することができる。
ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を治療、管理、予防、又は改善するための本発明の液体製剤は、ウイルス複製を阻害する作用、又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてウイルス負荷を減少させる作用に関して試験することができる。例えば、Johnsonら、1997年、Journal of Infectious Diseases 176:1215-1224 176:1215-1224に記載されているような、プラークアッセイによってウイルス複製をアッセイすることができる。本発明の方法に従って投与された本発明の液体製剤は、ウイルスポリペプチドの発現を阻害又はダウンレギュレートする効果に関してアッセイすることもできる。限定されるものではないが、ウェスタンブロット、ノーザンブロット、及びＲＴ−ＰＣＲを含めた当業者に公知の技法を用いて、ウイルスポリペプチドの発現、及び／又は、ウイルス力価を測定することができる。
本発明の液体製剤は、ヒトで使用する前に、適当な動物モデル系で試験することができる。そのような動物モデル系には、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ラビットなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。当技術分野で周知のいかなる動物系を用いてもよい。治療手順のいくつかの様相が異なってもよく、そのような様相には、治療薬（例えば、予防薬及び／又は治療薬）の時間的投与計画、そのような治療薬を別々に投与するか、又は混合物として投与するか、及び治療薬投与の頻度が含まれるが、これらに限定されるものではない。
動物モデルを用いて、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を治療、管理、予防、又は改善する本発明の方法の有効性を評価することができる。ＲＳＶ感染のための動物モデルには例えば、Piedimonteら、Am J Physiol、1999年、277:L831-L840;McArthur-Vaughanら、J. Med. Primatol.、2002年、31(2):61-73;及びByrdら、Clin. Infect. Dis.、1997年、25(6):1363-8に記載されているものが含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、コットンラットに、本発明の方法によるシナジス（登録商標）を含む液体製剤を投与し、このコットンラットを、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露し、４日後又はそれ以降に犠牲にして、ＲＳＶ力価及びシナジス（登録商標）血清力価を測定する。この結果、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露されたコットンラットにおいて、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露されたが製剤を投与されていないコットンラットに比べて、ＲＳＶ力価に２ｌｏｇの低下、すなわち９９％の減少をもたらす用量が、この製剤における、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を治療、予防、又は改善するためにヒトに投与できる用量である。さらに、この実施形態では、犠牲にしたラットから得た組織（例えば、肺組織）に組織学的な変化がないかどうか調べることができる。
本発明の方法に従った本発明の液体製剤の投与は、これがＲＳＶ感染の時間経過を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少させる効果に関して試験することができる。本発明の液体製剤は、これがＲＳＶ感染に罹患したヒトの生存期間を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％延長する効果に関して試験することもできる。さらに、本発明の液体製剤は、これがＲＳＶ感染に罹患したヒトの入院期間を少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％短縮する効果に関して試験することもできる。当業者にとって公知の技法を用いて、本発明の液体製剤の機能を分析することができる。
ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状に対して、本明細書に開示された本発明の液体製剤がもつ予防効果及び／又は治療効果を評価するのに、当業者に公知のいかなるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いることもできる。
５．８．３．毒性アッセイ
本発明の予防プロトコール及び／又は治療プロトコールが有する毒性及び／又は有効性は、細胞培養又は実験動物において、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死となる用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の測定など、標準的な薬学手法を行うことで決定できる。毒性作用をもつ用量と、治療効果をもつ用量との比が治療インデックスであり、ＬＤ５０／ＥＤ５０という比率として計算できる。大きな治療インデックスを示す治療が好ましい。毒性副作用を示す療法を用いることもできるが、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小化して、それによって副作用を低減させるために、そのような薬剤の送達系が患部組織部位を標的とするような設計に注意が払われるべきである。
細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、予防薬及び／又は治療薬をヒトに使用するのための、様々な用量を処方するのに用いることができる。そのような薬剤の用量は、毒性を全く伴わないかほとんど伴わない、ＥＤ５０を含めた循環濃度の範囲にあることが好ましい。用量は、使用される剤形及び投与経路によって、この範囲の中で変化してもよい。本発明の方法で用いられたいかなる治療に関しても、治療上有効な量を、まず細胞培養アッセイで推定することができる。動物モデルにおいて、用量が細胞培養で測定されたＩＣ５０（すなわち、症状の抑制が最大限度の半分に達する被験化合物の濃度）を含めた血漿中循環濃度の範囲になるように処方することができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するのに用いることができる。血漿中濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィーで測定できる。
５．９．キット
本発明はＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状を予防、治療、管理、又は改善するたのための本発明の液体製剤を入れた１又は複数の容器を含む薬剤パック又はキットを提供する。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、限定されるものではないが、異種タンパク質、非相同ポリペプチド、非相同ペプチド、大分子、小分子、マーカー配列、検出可能な診断用薬剤、治療成分、薬物成分、放射性金属イオン、二次抗体、及び固相担体を含む別の成分と、組換えによって融合されているか、又は化学的に結合されているシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントを含む。
本発明は上記の方法に使用可能なキットを提供する。一実施形態では、キットは、１又は複数の容器の中に、本発明の液体製剤を含む。別の実施形態では、キットは、１又は複数の容器の中に本発明の液体製剤を含み、さらに、他の１又は複数の容器の中に、ＲＳＶ感染又はその１若しくは複数の症状の予防、管理又は治療に有用な他の１又は複数の予防薬又は治療薬を含む。キットはさらに、ＲＳＶ感染を予防、治療、管理、又は改善する（例えば、本発明の液体製剤を単独で使用するか、又は別の予防薬若しくは治療薬と併用する）ための説明書や、投与方法に関わる副作用情報及び用量情報を含むことが好ましい。場合によっては、そのような容器は、医薬品又は生物製剤の製造、使用又は販売の規制を行う政府機関が規定した形態における、ヒトに投与のための製造、使用又は販売がこの政府機関によって承認されていることを示す通知を伴うことがある。
６．１．実施例１：安定性試験
２５ｍＭヒスチジン、１．６ｍＭグリシン、及びシナジス（登録商標）を水性担体中に含むｐＨ６の本発明の抗体製剤を、以下のプロトコールに従って調製した。
緩衝液１ｋｇ：水８００ｇに、ヒスチジン（遊離塩基）３．８７５ｇと及びグリシン０．１２ｇを溶解した。ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで６．０±０．２に調整した。水を加えて、総質量を１．０ｋｇ（ｑｓ）とした。
透析ろ過：精製プロセス中のクロマトグラフィーステップの後、１５０ｇ／Ｌとなるようにシナジス（登録商標）を濃縮した。濃縮産物は、製剤緩衝液中で透析ろ過した。製剤化した産物を、目標製造濃度である１０３±３ｇ／Ｌに希釈した。
安定性試験のため、２つの製剤を調製した。一方は１０５ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）を含有し、もう一方は１６０ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）を含有した。それぞれの製剤の安定性に関しては、２〜８℃で１５カ月まで、３８〜４２℃で１年まで、保存中の凝集体形成及び崩壊の程度を、ＨＰＳＥＣを用いて測定した。ＨＰＳＥＣ分析に関しては、通常、０．１Ｍリン酸ナトリウム及び０．１Ｍ硫酸ナトリウムを含むｐＨ６．８の移動相を備えたＴｏｓｏＨａａｓ Ｇ３０００ＷＸＬカラムを流速０．８ｍｌ／分で用いた。適当な体積中に２５０ｍｇのタンパク質を含有する試料を、カラムに注入し、２８０ｎＭのＵＶ、及び／又は蛍光（励起２８０ｎｍ、及び発光３４０ｎｍ）でタンパク質ピークを検出した。
表３に示す通り、データは、シナジス（登録商標）の各製剤を２〜８℃で１５カ月保存した際、凝集に検出可能な増加がなかったことを示した。
Figure 2010270136
製剤を３８〜４２℃で６０日間保存した場合には、１０５ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）を含有する製剤中では、凝集物に約１．５％の増加があるのが観測され、１６０ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）を含有する製剤中では、２．０％の増加があるのが観測された。
６．２．実施例２：臨床試験
２５ｍＭヒスチジン及び１．６ｍＭグリシンを含むｐＨ６の水溶液中に１００ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）を含む本発明の液体製剤を、第Ｉ相試験平行群間二重盲検無作為化試験による、安全性試験及び忍容性試験について試験する。被験薬は、シナジス（登録商標）の液体（Ｌｉｑ）製剤と、シナジス（登録商標）の現在認可されている凍結乾燥（Ｌｙｏ）製剤である。合計４８人の志願者を、４つの処置グループの１つに無作為に割り付ける。
グループ１：Ｎ＝１２、試験０日目及び３０日目に、３ｍｇ／ｋｇのシナジス（登録商標）（Ｌｉｑ）（ＩＭ）
グループ２：Ｎ＝１２、試験０日目及び３０日目に、３ｍｇ／ｋｇのシナジス（登録商標）（Ｌｙｏ）（ＩＭ）
グループ３：Ｎ＝１２、試験０日目に、１５ｍｇ／ｋｇシナジス（登録商標）（Ｌｉｑ）（ＩＶ）
グループ４：Ｎ＝１２、試験０日目に、１５ｍｇ／ｋｇシナジス（登録商標）（Ｌｙｏ）（ＩＶ）
被験薬の各投与の前及び３０分間後に、バイタルサインを調べる。有害事象は、被験薬の最終投与後３０日間モニターし、重篤な有害事象は、試験６０日目以降までモニターする。
試験０日目に、投与前、注入終了時（ＩＶ投与グループのみ）、並びにＩＭ注射、又は注入終了の０．２５、０．５、１、４、８、及び１２時間後に、シナジス（登録商標）血液濃度のためにすべての志願者から採血する。それに続いて、シナジス（登録商標）濃度測定用の血液試料を、試験５日目まで毎日、並びに試験７、１４、２１、３０、３７（ＩＭグループのみ）、及び６０日目に採取する。抗シナジス（登録商標）抗体のための血清試料は、試験０、７、１４、２１、３０、３７（ＩＭグループのみ）、及び６０日目に採取する。血清化学と、比率計数及び血小板計数を伴うＣＢＣのための試料、並びに尿分析用尿試料は、試験０日目、及びシナジス（登録商標）の各投与後７日目（ＩＶグループは試験７日目、またＩＭグループは試験７及び３７日目）に採取する。尿中βＨＣＧ試験は、シナジス（登録商標）の投与日（ＩＶグループは試験０日目、またＩＭグループは試験０及び３０日目）に、各投与の前に行う。試験のフローチャートを、図２に示す。
６．２．１．試験手順
Ａ．志願者の選択
この試験における志願者は、健常成人男性又は成人女性である。志願者は、志願者の質問及び関心に対処する治験担当医師によるカウンセリングを受け、試験参加についての書面によるインフォームドコンセントを確実に行う。試験手順又は被験薬の投与を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを得る。
ａ．試験対象患者基準
志願者は以下の評価基準をすべて満たさなければならない：
１．男性又は女性である
２．被験薬の初回投与時に、１８〜４９才である
３．体重が１５０ｋｇ以上である
４．志願者から書面によるインフォームドコンセントが得られている
５．性交渉のある女性は、手術によって不妊となっていない限り、被験薬の初回投与前の１４日間、避妊に有効な手段（経口避妊薬若しくは埋込型避妊薬、ＩＵＤ、女性用コンドーム、殺精子剤付き隔膜、子宮頸キャップ、禁欲、性的パートナーによるコンドームの使用、又は不妊の性的パートナーが含まれる）を使用しなければならず、被験薬の最終投与後３０日間にわたりそのような予防措置を用い続けることに同意しなければならず、かつ被験薬の初回投与前２日以内に血清妊娠試験を行って、陰性でなければならない
６．病歴及び身体検査において、健康である
７．プロトコールの必要に応じて、６０日間の追跡調査期間を完遂することができる。
ｂ．除外基準
志願者は下記のいずれにも該当してはならない：
１．試験開始時における急性疾患
２．試験開始時における、９９．５°Ｆ以上の発熱
３．試験０日目の前７日以内における、なんらかの薬物治療（避妊薬を除いて）
４．試験開始６カ月以内における４００ｍＬ以上の献血
５．試験参加前６０日以内における免疫グロブリン又は血液製剤の投与
６．このプロトコールにおける、被験薬の初回投与前１２０日以内から、被験薬の最終投与後６０日後以降までの間の、なんらかの治験薬治療又は標準ワクチンの投与
７．免疫不全の病歴
８．被験薬のなんらかの成分に対するアレルギー疾患、又は悪化の可能性をもつアレルギー反応の病歴
９．この試験で志願者の安全性を危うくする可能性のある介入疾患における過去の病歴又は証拠
１０．Ａ、Ｂ若しくはＣ型肝炎ウイルス、又はＨＩＶ−１の感染を示す証拠
１１．スクリーニング（試験参加前の２１日以内でなければならない）において、下記いずれかに該当。ＣＢＣ：Ｈｇｂ＜１２．０ｇｍ／ｄｌ；ＷＢＣ＜４，０００／ｍｍ３；血小板数＜１２０，０００／ｍｍ３（又は、実験室標準値）；ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＢＵＮ、クレアチニン＞正常上限値；治験責任医師の見解において、臨床的に有意であると判断される、スクリーニングパネルにおける他の異常検査値；治験責任医師の見解において、検討結果の分析を混乱させる可能性があると判断される、スクリーニングパネルにおける他の異常検査値
１２．授乳期間中の母親
１３．過去２年以内のアルコール又は薬物乱用の病歴
１４．なんらかの全身病に関する身体検査による証拠。
Ｂ．無作為化
ａ．志願者の無作為化手順及び治療の割り当て
志願者は、スクリーニングに来院の際に、試験参加への適格性評価を行うために、治験責任医師による評価を受ける。スクリーニング検査を受けたすべての志願者に関するマスターログが保持される。インフォームドコンセントに署名し、かつ適格性基準を満たす志願者が試験に参加する。志願者が無作為化（試験０日目）のための治験実施施設に到着したとき、治験担当医師は志願者がすべての試験対象患者基準及び除外基準を満たすことを確認する。治験担当医師は、その後、患者識別番号（ＰＩＤ）を割り当てる。患者識別番号は、２か所の治験実施施設それぞれの内部で、治験実施施設１では＃１０１から、治験実施施設２では＃２０１から始まって、順番に割り当てられる。志願者は、ＰＩＤが割り当てられたときに、試験に参加したと見なされる。各治験実施施設の治験担当薬剤師に提供される無作為化リストに、その治験実施施設における４つの治療グループそれぞれへの志願者の配属が示されている。治験担当医師は、３０１−５２７−４２１７にファクシミリ伝送（ファックス）を行い、メディミューン（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）に、志願者が無作為化されたことを通知する。ＰＩＤが割り当てられても、なおどの被験薬も受けない志願者、被験薬の不完全な注入を受けた志願者、被験薬の両ＩＭ注射のうちいずれかを受けない志願者、又は、研究来院の少なくとも５０％を完了していない志願者は、治験依頼者の判断で交替させることができる。有害事象のため脱落する志願者、又は健康状態が確認できない志願者は交替されない。有害事象以外の理由で、同意を撤回する志願者は、交替させることができる。交替志願者には新規のＰＩＤが割り当てられる。交替された志願者に関しては、プロトコールに従って、安全性の追跡調査が継続される。
ｂ．盲検化
これは二重盲検試験である。ＩＭグループ又はＩＶグループの中でも、どの志願者が凍結乾燥製剤に割り当てられたか、又は液体製剤に割り当てられたかに関する盲検性が維持される。シナジス（登録商標）の２つの製剤投与中における盲検性を維持するために、各治験実施施設の治験担当薬剤師は、治験実施施設における被験薬の調製を、治療ステーションから物理的に隔離し、かつ治験責任医師、又は試験の実施に直接関与するどの治験担当者からも、知見できないようにして行う。ＩＭ注射のためには、薬剤師は、液体、又は再構成凍結乾燥シナジス（登録商標）を算定した量で含む、同一の外見の５ｍＬ注射器を用意する。ＩＶ注入にためには、薬剤師は、液体、又は再構成凍結乾燥シナジス（登録商標）を算定した量で含む、同一の外見の２００ｍＬ注入バックを用意する。標識は、シリンジ／バッグに、液体又は再構成凍結乾燥シナジス（登録商標）のどちらが含まれているか特定しない。志願者の試験治療配属を特定する無作為化リストを見ることができる人々は、薬局記録のみを調査する独立モニター、メディミューンにおける統計学者及び臨床供給マネージャー、並びに治験実施施設における治験担当薬剤師だけである。これらの人々は、無作為化情報をだれにも明らかにしてはいけない。志願者への試験治療が、治験担当医師に既知となった場合、治験担当医師はメディミューンに直ちに通知しなければならない。盲検性が失われた場合、そのような事例はすべて、試験報告書に記載される。
Ｃ．被験薬
ａ．被験薬供給及び責任
治験依頼者は、適切な量の液体シナジス（登録商標）、凍結乾燥シナジス（登録商標）、及び希釈剤（滅菌注射用蒸留水）を治験担当医師に提供する。被験薬は、２℃から８℃（３６°Ｆから４６°Ｆ）で保存されるべきであり、凍結してはならない。
液体シナジス（登録商標）は、１ｍＬの体積（２５ｍＭヒスチジン、１．６ｍＭグリシン、ｐＨ６．０）に１００ｍｇの無菌液体生成物を含有する３ｍＬバイアルで提供される。
凍結乾燥シナジス（登録商標）は、１００ｍｇの無菌凍結乾燥産物を含有する５ｍＬバイアルで提供される。この凍結乾燥産物は、処方された場合（凍結乾燥前）には、２５ｍＭヒスチジン、１．６ｍＭグリシン、及び３％（ｗ／ｖ）マンニトールを含有し、ｐＨ６．０である。
治験担当薬剤師は、正確な薬物責任記録を保守しなければならない。試験完了時に、すべての被験薬責任記録は治験依頼者に返還される。未使用の被験薬はすべて、治験依頼者に返還される。
ｂ．治療計画
下記の治療計画を、この試験で用いる。
Figure 2010270136
ｃ．被験薬の注文及び調製
治験担当薬剤師は、投与用被験薬の用量を調製しなければならない。ＰＩＤ及び志願者の体重を示す被験薬処方箋が、治験担当医師（又は指名された人）によって薬剤師に送られる。治験担当薬剤師は、その後この情報を用いて、被験薬を調製する。
投与用の液体シナジス（登録商標）、又は凍結乾燥シナジス（登録商標）を調製するために、薬剤師は、バイアルキャップのタブ部分を取り除いき、７０％エタノール、又はそれに相当するものでゴム栓を清掃するべきである。バイアルには、通気するべきである。各志願者用の用量は、シナジス（登録商標）投与日の、志願者の体重（０．１キログラム単位で最も近い値）に基づいて、下記のようにして計算される。用量は、０．１ｍｌ単位で、最も近い値に整えるべきである。被験薬のすべての調製物は、シナジス（登録商標）のバイアルが入った後、６時間以内に投与しなければならない。６時間以内に投与されない場合、新規のバイアルを用いなければならない。
液体シナジス（登録商標）の調製
（１）ＩＭ注射用：必要体積の液体シナジス（登録商標）（１００ｍｇ／ｍＬ）は、５ｍＬ注射器を用いて、必要な数のバイアルの内容物をプールすることによって得られる
用量（ｍＬ）＝［志願者の体重（ｋｇ）×用量レベル（３ｍｇ／ｋｇ）］÷薬物濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）
例：体重７５．６ｋｇの志願者は、２．３ｍＬのシナジス（登録商標）の投与を受ける
（７５．６ｋｇ×３ｍｇ／ｋｇ）÷１００ｍｇ／ｍＬ＝２．２６８ｍＬ（２．３ｍＬに値を整える）
（２）ＩＶ注入用：必要体積の液体シナジス（登録商標）（１００ｍｇ／ｍＬ）は、２０ｍＬ（又はさらに大きな）注射器を用いて、必要な数のバイアルの内容物をプールすることによって得られる
用量（ｍＬ）＝［志願者の体重（ｋｇ）×用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇ）］÷薬物濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）
この体積の液体シナジス（登録商標）を、空の２００ｍＬ注入バッグに注入し、最終濃度が２０ｍｇ／ｍＬシナジス（登録商標）となるように、４倍量の希釈剤を添加することによって、希釈剤で１：４に希釈する
例：体重７１．４ｋｇの志願者は、１０．７ｍＬのシナジス（登録商標）の投与を受ける
［（７１．４ｋｇ×１５ｍｇ／ｋｇ）÷１００ｍｇ／ｍＬ＝１０．７１ｍＬ（１０．７ｍＬに値を整える）］
及び、４２．８ｍｌの希釈剤（４×１０．７）で、前注入体積は５３．５ｍＬ
凍結乾燥シナジス（登録商標）の調製
（１）ＩＭ注射用：最終濃度が１００ｍｇ／ｍＬシナジス（登録商標）となるように、１ｍｌの希釈剤を、凍結乾燥シナジス（登録商標）のバイアルにゆっくり添加するべきである。泡立つのを避けながら、このバイアルを、穏やかに、３０秒間回転させるべきである。シナジス（登録商標）が透明になるまで、再構成シナジス（登録商標）を最低２０分間、室温で静置するべきである。必要体積の再構成凍結乾燥シナジス（登録商標）（１００ｍｇ／ｍＬ）は、５ｍＬ注射器を用いて、必要な数だけのバイアルの内容物をプールすることによって得られる
用量（ｍＬ）＝［志願者の体重（ｋｇ）×用量レベル（３ｍｇ／ｋｇ）］÷薬物濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）
例：体重７５．６ｋｇの志願者は、２．３ｍＬのシナジス（登録商標）の投与を受ける
（７５．６ｋｇ×３ｍｇ／ｋｇ）÷１００ｍｇ／ｍＬ＝２．２６８ｍＬ（２．３ｍＬに値を整える）
（２）ＩＶ注入用：最終濃度が２０ｍｇ／ｍＬシナジス（登録商標）となるように、５ｍｌの希釈剤を、凍結乾燥シナジス（登録商標）のバイアルにゆっくり添加するべきである。泡立つのを避けながら、このバイアルを、穏やかに、３０秒間回転させるべきである。シナジス（登録商標）が透明になるまで、再構成シナジス（登録商標）を最低２０分間、室温で静置するべきである。必要体積の再構成凍結乾燥シナジス（登録商標）（２０ｍｇ／ｍＬ）は、２０ｍＬ（又はさらに大きな）注射器を用いて、必要な数だけのバイアルの内容物をプールし、この体積を空の２００ｍＬ注入バッグに注入することによって得られる
用量（ｍＬ）＝［志願者の体重（ｋｇ）×用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇ）］÷薬物濃度（２０ｍｇ／ｍＬ）
例：体重７１．４ｋｇの志願者は、５３．６ｍＬのシナジス（登録商標）の投与を受ける
（７１．４ｋｇ×１５ｍｇ／ｋｇ）÷２０ｍｇ／ｍＬ＝５３．５５ｍＬ（５３．６ｍＬに値を整える）］
ｄ．被験薬の投与
ＩＭ及びＩＶ治療グループ用被験薬は、それぞれ、同一の外見の５ｍＬ注射器、及び同一の外見の２００ｍＬ注入バッグに入れて、薬局から分配される。
ＩＭ注射
この被験薬は、標準的な無菌技法を用いて、ＩＭ注射で三角筋に（針が血管に入っていないことを確認した後）、投与する。志願者は注射後少なくとも３０分間治験実施施設で観察下におく。
ＩＶ注入
ＩＶカテーテルは、薬物投与前に、利用しやすい静脈に標準的な挿入技法を用いて配置する。ＩＶカテーテルの開通性は、ＵＳＰ注射用５％ブドウ糖を１０〜２５ｍＬ／時の流速でＩＶを持続注入することによって維持する。ブドウ糖注入を中断し、シナジス（登録商標）をタンパク質低結合性の０．２２μｍフィルターを通して、約１〜２ｍＬ／分の流速で注入する。シナジス（登録商標）を投与した後、ＩＶチューブは、ＩＶカテーテルが取り外されるまで、ＵＳＰ注射用５％ブドウ糖を１０〜２５ｍＬ／時の流速で流し、開口しておくべきである。
ｅ．併用薬
試験０日目から試験６０日目までに、志願者が用いたすべての併用薬を症例記録表に記録する。志願者は下記のものの投与を受けてはならない：
１．免疫抑制性薬物の投与（吸入及び局所用コルチコステロイドは許容される）
２．試験参加の１２０日前から試験６０日目までの治験薬
志願者が禁止された併用薬の投与を受けた場合、治験依頼者に通知しなければならない。志願者は、治験担当医師又はこの志願者の主治医によって必要と認められる、有害事象を治療するための薬物療法を受けることができる。
Ｄ．志願者評価のスケジュール
ＰＩＤが割り当てられて、なんらかの被験薬の投与を受けたすべての志願者は、追跡調査の同意が破棄されない限り、投与された被験薬の投与回数にかかわらず、プロトコールに従って追跡調査される。来院又は評価プロトコールからの逸脱はすべて、治験依頼者に通知しなければならず、このような評価は、妥当な場合には、本来のスケジュールに可能な限り最も近い時に、計画を組み直すか、実施しなければならない。
志願者は、試験来院時間のいかなる異常に関してでも、治験担当者に電話で報告すること、また、医学的評価が必要でかつ状況の緊急性を鑑みて可能である場合には、治験実施施設に来院することが指示される。治験実施施設以外の医療設備へ緊急来院した場合、また他の予定外の来院を行った場合、その医療記録は、治験担当医師によって取得される。スクリーニング及び治験中の来院手順のスケジュールを、表４に示し、各来院の詳細な説明をそれに続いて行う。
Figure 2010270136
ａ．投与前のシナジス（登録商標）血清中濃度測定用に、注入終了時（ＩＶ投与グループのみ）と、注射後／注入終了後０．２５、０．５、１、４、８、及び１２時間とに採血する
ｂ．女性のみ
ｃ．ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＢＵＮ、クレアチニン
ｄ．ＩＭ投与グループのみ
ｅ．各用量の前及び３０分後に得られたバイタルサイン
ｆ．各用量の３０日後までの有害事象。試験６０日目までの重篤有害事象
ｇ．試験３０日目は体重のみ。
ａ．スクリーニング
注意：試験参加（試験０日目）前２１日以内に、すべてのスクリーニング検査評価を行わなければならない。スクリーニング評価は、１回以上の来院で行ってもよい
１．書面によるインフォームドコンセント
２．適格性基準の確認
３．病歴のスクリーニング
４．身体検査によるスクリーニング
５．身長及び体重
６．尿分析
７．スクリーニングのための血液採取
・Ａ型肝炎抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体のための血清
・血清βＨＣＧ（女性志願者のみ）
・化学パネル（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＢＵＮ、クレアチニン）
・比率計数及び血小板計数を伴うＣＢＣ
試験０日目：用量１
来院１
１．適格性基準の確認
２．身長及び体重
３．尿分析
４．尿中βＨＣＧ（女性志願者のみ）
５．基底血液採取
・化学パネル（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＢＵＮ、クレアチニン）
・比率計数及び血小板計数を伴うＣＢＣ
・シナジス（登録商標）濃度測定用の血清
・抗シナジス（登録商標）抗体測定用の血清
６．無作為化及びＰＩＤの割り当て
７．被験薬投与前のバイタルサイン（体温、血圧、脈搏数、呼吸速度）
注意：被験薬投与前に、上記すべてを完了しなければならない。
１．被験薬の投与
２．注入終了後、又は注射後、３０分間のバイタルサインモニター
３．有害事象と重篤有害事象のモニター
４．投与後の血液採取
・点滴終了直後（ＩＶ用量グループのみ）と、注射後／注入終了後０．２５、０．５、１、４、８、及び１２時間のシナジス（登録商標）濃度測定用の血清
試験１日目：用量１ 薬物動態学用試料の採取
来院２
１．２４時間目のシナジス（登録商標）血清中濃度測定用の投与後の血液採取
２．有害事象及び重篤有害事象のモニター
試験２日目：用量１ 薬物動態学用試料の採取
来院３
１．４８時間目のシナジス（登録商標）血清中濃度測定用の投与後の血液採取
２．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験３日目：用量１ 薬物動態学用試料の採取
来院４
１．７２時間目のシナジス（登録商標）血清中濃度測定用の投与後の血液採取
２．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験４日目：用量１ 薬物動態学用試料の採取
来院５
１．９６時間目のシナジス（登録商標）血清中濃度測定用の投与後の血液採取
２．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験５日目：用量１ 薬物動態学用試料の採取
来院６
１．１２０時間目のシナジス（登録商標）血清中濃度測定用の投与後の血液採取
２．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験７日目：
来院７
１．尿分析
２．血液採取
・化学パネル（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＢＵＮ、クレアチニン）
・比率計数及び血小板計数を伴うＣＢＣ
・シナジス（登録商標）濃度測定用の血清
・抗シナジス（登録商標）抗体測定用の血清
３．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験１４±１日目：
来院８
１．血液採取
・シナジス（登録商標）濃度測定用の血清
・抗シナジス（登録商標）抗体測定用の血清
２．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験２１±１日目：
来院９
１．血液採取
・シナジス（登録商標）濃度測定用の血清
・抗シナジス（登録商標）抗体測定用の血清
２．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験３０±１日目：
来院１０
すべての志願者
１．血液採取
・シナジス（登録商標）濃度測定用の血清
・抗シナジス（登録商標）抗体測定用の血清
２．有害事象と重篤有害事象のモニター（ＩＭ投与グループの志願者のみ）
３．体重
４．尿中βＨＣＧ
５．被験薬投与前のバイタルサイン
６．被験薬の投与
７．注射３０分間後のバイタルサインのモニター
試験３７±１日目：
来院１１
ＩＭ投与グループの志願者のみ
１．尿分析
２．血液採取
・化学パネル（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＢＵＮ、クレアチニン）
・比率計数及び血小板計数を伴うＣＢＣ
・シナジス（登録商標）濃度測定用の血清
・抗シナジス（登録商標）抗体測定用の血清
３．有害事象と重篤有害事象のモニター
試験６０日目±２：
来院１２
１．血液採取
・シナジス（登録商標）濃度測定用の血清
・抗シナジス（登録商標）抗体測定用の血清
２．有害事象のモニター
Ｅ．志願者評価方法
ａ．ルーチン検査評価
スクリーニング中、及び試験中のルーチン検査試験は、各治験実施施設の臨床検査室で行われる。試験中の尿妊娠試験は、治験実施施設において認可された試験を用いて行われる。異常な検査結果については、できるだけ早く（好ましくは２４〜４８時間以内に）反復検査すべきである。
ｂ．薬物動態学及び免疫評価
シナジス（登録商標）血清濃度及び抗シナジス（登録商標）抗体の測定は、メディミューン社によってＥＬＩＳＡで行われる。
Ｆ．試験の完了及び追跡調査の断念
志願者は、試験６０日目を通して追跡調査された時に試験を完了したとみなされる。志願者が試験６０日目を通して試験追跡調査の手順を完了したかどうか症例記録表に特定するべきである。志願者は、試験６０日目に志願者の状態を決定するだけの十分な情報がないというように、試験完了時までに接触が全く定められていない場合だけに、追跡調査からいなくなったとみなされる。治験担当医師は、研究期間中にいなくなった志願者との接触を回復させる試みを記録するべきである。いなくなった志願者との接触が回復した場合には、プロトコールに従って、追跡調査を再開するべきである。
薬物動態学評価及び免疫評価は、ＥＬＩＳＡによって測定されたシナジス（登録商標）血清濃度及び抗シナジス（登録商標）抗体に基づいて行われる。
均等物
当業者ならば、本明細書に記載した発明の特定の実施形態に多数の均等物があることを理解するか、又は日常的な実験を用いるのみで確認することができる。そのような均等物も、本願の特許請求の範囲に含まれるものとする。
本明細書で言及したすべての刊行物、特許、及び特許出願を、個々の刊行物、特許、又は特許出願をそれぞれ参照により組み入れるように明確かつ個別に明示した場合と同様に、参照により本明細書に組み入れる。
本明細書における引用、又は引用文献に関する議論は、それらが本発明の先行技術であると承認しているとして解釈するべきではない。

Claims (45)

  1. （ａ）少なくとも１５ｍｇ／ｍｌのシナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメント、及び
    （ｂ）ヒスチジン、
    を水性担体中に含み、界面活性剤、無機塩、又は他の賦形剤を実質的に含まない、液体シナジス（登録商標）製剤。
  2. 水性担体が蒸留水である、請求項１に記載の製剤。
  3. 滅菌されている、請求項１に記載の製剤。
  4. 均質である、請求項１に記載の製剤。
  5. ｐＨが約５．５から約６．５までの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
  6. シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの濃度が少なくとも１００ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の製剤。
  7. シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの濃度が少なくとも１１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の製剤。
  8. シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの濃度が少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項７に記載の製剤。
  9. シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの濃度が少なくとも１６０ｍｇ／ｍｌである、請求項８に記載の製剤。
  10. ヒスチジンの濃度が約１０ｍＭから約３０ｍＭである、請求項１に記載の製剤。
  11. グリシンをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  12. グリシンの濃度が３．０ｍＭ未満である、請求項１１に記載の製剤。
  13. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが４０℃で少なくとも１００日間安定である、請求項１に記載の製剤。
  14. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントがほぼ周囲温度で少なくとも１年間安定である、請求項１に記載の製剤。
  15. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが４℃で少なくとも３年間安定である、請求項１に記載の製剤。
  16. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが４℃で３〜５年間安定である、請求項１に記載の製剤。
  17. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが４℃で少なくとも５年間安定である、請求項１に記載の製剤。
  18. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの２％未満が凝集体を形成する、請求項１に記載の製剤。
  19. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの１％未満が凝集体を形成する、請求項１８に記載の製剤。
  20. ＨＰＳＥＣで測定して、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントの０．５％未満が凝集体を形成する、請求項１９に記載の製剤。
  21. 賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  22. 賦形剤が糖である、請求項２１に記載の製剤。
  23. 糖がショ糖である、請求項２２に記載の製剤。
  24. ショ糖の濃度が約１％から約２０％である、請求項２３に記載の製剤。
  25. 賦形剤がマンニトール以外のポリオールである、請求項２１に記載の製剤。
  26. ポリオールがポリソルベートである、請求項２５に記載の製剤。
  27. ポリオールがＴｗｅｅｎであり、その濃度が約０．００１％から約１％である、請求項２５に記載の製剤。
  28. 各ステップで、シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが水相中に存在する方法で調製された、請求項１に記載の製剤。
  29. 乾燥ステップを有しない方法で調製された、請求項１に記載の製剤。
  30. 凍結乾燥ステップを有しない方法で調製された、請求項１に記載の製剤。
  31. ヒトへの非経口投与に適し、請求項１又は３に記載の製剤を適当な容器中に含む、医薬単位投与剤形。
  32. シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが、１ｍｌから２０ｍｌの体積で約１５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項３１に記載の医薬単位投与剤形。
  33. シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが、１．２ｍｌの体積で１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項３２に記載の医薬単位投与剤形。
  34. 製剤が皮下投与に適している、請求項３２に記載の医薬単位投与剤形。
  35. 製剤が静脈内投与に適している、請求項３２に記載の医薬単位投与剤形。
  36. 製剤が筋内投与に適している、請求項３２に記載の医薬単位投与剤形。
  37. ヒトへのエアロゾル投与に適し、請求項１又は３に記載の製剤を適当な容器中に含む、医薬単位投与剤形。
  38. シナジス（登録商標）又はその抗原結合性フラグメントが、１．１ｍｌから１．３ｍｌの体積で約１５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項３７に記載の医薬単位投与剤形。
  39. 請求項１、２、又は３に記載の製剤を含む密封容器。
  40. 被験体におけるＲＳＶ感染に関連した１又は複数の症状を予防、治療、又は改善する方法であって、予防上有効な量又は治療上有効な量の請求項１、３、２９、３０、又は３１に記載の製剤を投与することを含む、上記方法。
  41. 製剤を非経口投与する、請求項４０に記載の方法。
  42. 製剤を筋内投与する、請求項４０に記載の方法。
  43. 製剤を静脈内投与する、請求項４０に記載の方法。
  44. 製剤を皮下投与する、請求項４０に記載の方法。
  45. 製剤を鼻腔内投与する、請求項４０に記載の方法。
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