JP2017149769A - Ｉｄｏ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】IDO阻害剤の提供。
【解決手段】インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性の調整、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制の治療、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ活性酵素の阻害によって改善する病症の治療、抗癌剤の投与を含む抗癌治療の有用性の増強、癌に関連する腫瘍特異的免疫抑制の治療、および感染性疾患に関連する免疫抑制の治療に対し有益なIDO阻害剤およびそれに関連する医薬組成品をここに提供する。本出願書
ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを阻害する化合物とその阻害方法、更にインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの介在に関する疾病および疾患の治療方法に関しての情報を公開する。

【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願には米国仮出願番号の出願日優先権が適応される。仮出願番号 61/475,788 出願日2011年4月15日。本仮出願はここで参照されることにより、本出願にその全てが含ま
れることとなる。

発明の背景
発明の技術分野
本出願書ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを阻害する化合物とその阻害方法、更にインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの介在に関する疾病および疾患の治療方法に関しての情報を公開する。

関連技術の概要
トリプトファン(Trp) は蛋白質、ナイアシン、および神経伝達物質の5-ヒドロトリプ
タミン（セロトニン）の生合成に必要とされる必須アミノ酸。酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（INDOまたはIDOとしても知られる）は、L-トリプトファンのN-ホルミ
ル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IFN-y刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによってトキソプラズマやクラミジア・トラコマチスなどのTrp依存性細胞内病原体の増殖を抑止する。IDO 活性はまた多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO 誘導が同種異系腫瘍の拒
絶の際にin vivo観察されており、これによって、この酵素が腫瘍拒絶工程において何らかの役割を果たしている可能性が示唆されている。

末梢血リンパ球(PBLs)と共培養されたHeLa細胞が、IDO活性の上方制御を介して免疫抑
制表現型を獲得することが観察された。インターロイキン-2（IL-2）での処理によるPBL
増殖の低下は、PBLによるIFN-y分泌に応答して腫瘍細胞により放出されたIDOに起因する
と考えられていた。この効果は特異的IDO阻害剤である1-メチル-トリプトファン（1MT）
による処理により逆転した。腫瘍細胞内でのIDO活性が抗腫瘍反応を損なう役割を果たし
ている可能性があると提案された (非特許文献１)。

いくつかの証拠から、IDOが免疫寛容の誘導に関与していることが示唆されている。哺
乳類の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究により、IDOを発現する
細胞は、T細胞応答を抑制し、寛容を促進することが手着ることが示された。感染症、悪
性腫瘍、自己免疫疾患およびAIDSなどの細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害において、また妊娠中などにTrp異化の加速が観察されている。IDOはHVI感染症によって慢性
的に誘導され、日和見感染症によってさらに増加すること、更にTrpの慢性的欠損が、悪
液質、認知症および下痢、またおそらくはAIDS患者の免疫抑制の原因である機構を惹起していることが提案された(非特許文献２)。そのため、IDO阻害が、ウイルス特異的T細胞のレベルを上昇させ、同時にHIVのマウスモデルにおいてウイルスに感染したマクロファー
ジの数を低減させることができると最近示された (非特許文献３)。

IDOは子宮内での胎児の拒絶を妨げる免疫抑制プロセスに役割を果たしていると考えら
れている。40年以上前に、妊娠中に、遺伝的に異なる哺乳類の受胎産物が組織移植免疫学による予測に反して生存することが観察された(非特許文献４)。 母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原的未熟性だけでは、胎児同種移植生存を完全に説明することはできない。最近では母体の免疫学的寛容性が注目されている。通常、妊娠中にはIDOはヒト合
胞体栄養細胞によって発現され、全身トリプトファン濃度は低下するため、母体と胎児のインターフェイスにおけるIDO発現が、胎児同種移植片の免疫拒絶を防ぐために必要であ
ると仮定された。この仮定を試験するために、妊娠中マウス（同系間または同種間胎児を有する）を１MTに曝したところ、すべての同種間受胎産物の迅速なT細胞誘導性拒絶が観
察された。したがって、トリプトファンを異化することにより、哺乳類受胎産物はT細胞
活性を抑制して拒絶から自身を防御しており、マウスの妊娠中にトリプトファン異化を阻害したことにより、母体のT細胞が胎児同種移植片拒絶を起こしたと考えられる(非特許文献５)。

IDOによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗性機構のさらなる証拠は、大部分
のヒト腫瘍が構成的にIDOを発現するという観察、および免疫原性マウス腫瘍細胞によるIDOの発現が免疫済みマウスによるその拒絶を妨げるという観察から得られている。この結果には腫瘍部位における特異的T細胞の蓄積不足が伴い、またマウスにIDO阻害剤による全身処置を施すことにより、著しい毒性をもたらさずに部分的に逆転することができる。したがって、癌患者の治療的ワクチン接種の有効性は、IDO阻害剤の同時投与により改善さ
れうることが示唆された(非特許文献６)。またIDO阻害剤1MTは、化学療法薬との相乗効果によってマウスにおける腫瘍増殖を低減させることが可能なことも示され、これによって、IDO阻害を行うことで従来の細胞障害療法の抗腫瘍活性を増強しうることが示唆される(非特許文献７)。

腫瘍に対する免疫学的無応答性に寄与する１つの機構は、寛容原性ホストAPCによる腫
瘍抗原の提示であることが考えられる。CD123 (IL3RA)およびCCR6を共発現し、T細胞増
殖を阻害するヒトIDO発現抗原提示細胞（APC）のサブセットも記載されている。成熟および非成熟CD123陽性樹状細胞の両方がT細胞活性を抑制し、このIDO抑制活性は1MTにより阻害された(非特許文献８)。また、マウス腫瘍流入領域リンパ節（TDNL）は、構成的に免疫抑制性レベルのIDOを発現する形質細胞様樹状細胞（pDC）のサブセットを含むという事も示された。これらのpDCは、リンパ節細胞の0.5%のみを構成するにもかかわらず、in vitroではpDC自体によって提示される抗原に対するT細胞応答を強力に抑制し、また、非抑制性APCによって提示される第三者抗原に対するT細胞応答を優性的に抑制する。pDC集団内
で、機能性IDO媒介サプレッサー活性の大部分は、B系統マーカーCD19を共発現するpDCの
新規サブセットと共に分離された。したがって、TDLNにおけるpDCによるIDO媒介抑制は、ホスト抗腫瘍T細胞応答を強力に抑制する局所微小環境を作っていると仮定された (非特許文献９)。

IDOは、トリプトファン、セロトニンおよびメラトニンのインドール部分を分解し、
キヌレニンと総称される向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞（DC）により発現されるIDOは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促
進性キヌレニンを増加させることにより、T細胞増殖および生存に大幅に影響を与え得る
。DCにおけるIDO誘導は、調節性T細胞により駆動される欠損寛容の共通の機構であり得る。このような寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は免疫系および神経系の間の重要なインターフェイスとなっている可能性がある(非特許文献１０)。

IDOの小分子阻害剤は、上記で述べられたようなIDO関連疾病の治療または予防のために開発されている。例えば、PCT公表特許文献１では、1-メチル-DL-トリプトファン、p-(3-ベンゾフラニル)-DL-アラニン、p-[ベンゾ（b）チエニル]-DL-アラニンおよび6-ニトロ-L-トリプトファンなどのIDO阻害剤を用いてトリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度を変化させることによって、T細胞媒介免疫を変化させる方法を報告し
ている (Munn, 1999)。特許文献２としても公表されている特許文献３では、T細胞寛容の上昇または低下のための抗原提示細胞の作成方法が報告されている(Munn, 2003)。イ
ンドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害活性を有する化合物に関してはさらに、特許文献４で報告されている。また特許文献５では、癌または感染症の患者に対し、その他の治療法と組合せてインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤を投与する方法が
指示されている。

免疫抑制、腫瘍抵抗性および/または拒絶、慢性感染症、HIV感染症、AIDS（悪液質、認知症、下痢などの兆候を含む）、自己免疫疾患または障害（関節リウマチなど）、免疫寛容ならびに子宮内での胎児拒絶の防止におけるIDOの役割を示す実験データに鑑みると、IDO活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療薬が望ましい。IDOの阻害剤はT細胞を活性化するために利用することができるため、妊娠、悪性腫瘍またはHIVなどのウイルスによりT細胞が抑制されている場合にその活性化を促進することが可能である。IDOによる阻害は、鬱病などの神経学的または精神神経性的な疾患や障害を有
する患者にとって重要な治療戦略になる可能性もある。本書にある化合物、組成物および方法は、IDOモジュレーターに対する今現在の必要性への対応に貢献するものである。

国際公開第99/29310号 欧州特許出願公開第1501918号明細書 国際公開第03/087347号 国際公開第2004/094409号 米国特許出願公開第2004/0234623号明細書

Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87 Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35 Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90 Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38 Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3 Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74 Muller et al., 2005, Nature Med., 11:312-9 Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70 Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114(2): 280-90 Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8

一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）以下の式

の化合物、またはその医薬上許容される塩であって、ここでは結合αは単結合または二重結合であり、nは0、1、2、3、または4であり; R¹はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ
、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)₂、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂
、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)₂、-S(O)₂R、-S(O)₂OR、-S(O)₂N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)₂であり、結合αが単結合の場合、R²は-C_1-4アルキル-R^Aまたは-C_2-4アルケニル-R³であり、そして、結合αが二重結合の場合、R²は=C(H)R^Aであり、ここでは、R^Aは-CN、-C(O)R³、-C(O)OR³、-C(O)N(R³)(R^C)、-C(OR^B)(R³)(R^C)、-C(NHR^B)(R³)(R^C)、または-C(=N-OR^C)R³であり、ここでは、R^Bは水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、-C_1-6アルキル-R^B1、-C(O)R³、-C(O)N(H)R³、または-S(O)₂R³、-C(O)(CH₂)_1-4COOR、-C(O)(CH₂)_1-4(NR)COOR、-C(O)CH(NH₂)(R^D)、-S(O)₂OR³、-S(O)₂N(R³)₂、-CH₂-OP(O)₂(OR)₂、または-P(O)(OR³)₂であり、ここで
は、R^B1はシアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)₂、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)₂、-S(O)₂R、-S(O)₂OR、-S(O)₂N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)₂であり;R^Dは水素、メチル、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、-CH₂(3-インドリル)、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-(CH₂)₄-NH₂、-(CH₂)₃-N(H)C(=NH)NH₂、-CH₂(4-イミダゾリル)、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂であり;
R³はそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC_1-6アルキル-、ヘテロアリールC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-、(3-10員環ヘテロシクリル)C_1-6アルキル-、または(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-であり、ここでは、該アルキル、C_3-8シクロ
アルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-、(3-10員環ヘテロシクリル)C_1-6アルキル-、および(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-は、それぞれ任意に独立して１
つの=R³²基と置換され、それぞれ任意に独立して１つ、２つ、３つまたは４つのR³¹基と
置換され、該アリール、ヘテロアリール、アリールC_1-6アルキル-、およびヘテロアリー
ルC_1-6アルキル-基はそれぞれ任意に１つ、２つ、３つまたは４つのR³¹基と置換され、ここでは
R³¹はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、-C_1-6アルキル-R³³、C_1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)₂、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)N(OH)R、-C(O)R、-C(NR¹¹)R、-C(NR¹¹)N(R¹¹)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)₂、-S(O)₂R、-S(O)₂OR、-S(O)₂N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)₂であり、ここではR³³はシアノ、-OR、-N(R)₂、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)₂、-S(O)₂R、-S(O)₂OR、-S(O)₂N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)₂であり、R³²は=O、=S、=N(R)、=N(OR)、=C(R³⁴)₂、=(スピロ-C_3-8シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))であり、ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6ア
ルキル、-C_1-6アルキル-OR、C_1-6ハロアルキル、C_3-8シクロアルキル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、
または２つのR³⁴は、それらが共に結合する原子と一緒に、単環C_3-8シクロアルキルまた
は単環3-8員環ヘテロシクリルを形成し、R^Cは水素またはC_1-6アルキルであり、
Rはそれぞれ独立して水素またはR¹⁰であり、ここではR¹⁰はC_1-6アルキル、C_1-6ハロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル-、C_3-8シク
ロアルキルC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテ
ロシクリル)C_1-6アルキル-であり、R¹⁰はそれぞれ任意に１つ、２つ、３つまたは４つの
以下の基と置換され、それらの基はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、-OR¹¹、-N(R¹¹)₂、-SR¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)N(R¹¹)₂、-C(O)R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)OR¹¹、-S(O)N(R¹¹)₂、-S(O)₂R¹¹、-S(O)₂OR¹¹、-S(O)₂N(R¹¹)₂、-OC(O)R¹¹、-OC(O)OR¹¹、-OC(O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)C(O)R¹¹、-N(R¹¹)C(O)OR¹¹、-N(R¹¹)C(O)
N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)S(O)₂R¹¹、または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)であり、ここではR¹¹はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキルである、化合物。
（項目２）結合αは単結合である、項目１の化合物。
（項目３）R²は-C_1-4アルキル-R^Aである、項目１または２の化合物。
（項目４）R²は-CH₂-R^A、-CH₂CH₂-R^A、-C(H)(CH₃)CH₂-R^A、または-C(H)=C(H)R³である、
項目１または２の化合物。
（項目５）R²は-CH₂-R^Aである、項目１または２の化合物。
（項目６）R^Aは-C(O)R³または-C(OR^B)(R³)(R^C)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
（項目７）R^Aは-C(NHR^B)(R³)(R^C)または-C(=N-OR^C)R³である、項目1〜5のいずれかの化合物。
（項目８）R^Aは-C(NHR^B)(R³)(R^C)であり、R^Bは水素、C_1-6アルキル、または-C(O)C_1-6ア
ルキルである、項目1〜5のいずれかの化合物。
（項目９）R^Aは-C(NH₂)(R³)(R^C)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
（項目１０）R^Aは-C(O)R³である、項目1〜5のいずれかの化合物。
（項目１１）R^Aは-C(OR^B)(R³)(R^C)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
（項目１２）R^Aは-CH(OH)(R³)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
（項目１３）R³は水素、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-であり、ここでは、該C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-は、それぞれ１つの=R³²基および１つまたは２つのR³¹基と任意に置換され、該アリール基および該ヘテロアリー
ル基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
（項目１４）R³はアリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-であり、ここでは
、該C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-はそれぞれ任意に独立して１つの=R³²基と置換され、それぞ
れ任意に独立して１つまたは２つのR³¹基と置換され、該アリール基および該ヘテロアリ
ール基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
（項目１５）R³はフェニル、5または6員環ヘテロアリール、単環C_5-8シクロアルキル、単環C_5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C_5-8シクロアル
キル)C_1-6アルキル-であり、ここでは、該C_5-8シクロアルキル、C_5-8シクロアルケニル、5-6員環ヘテロシクリルおよびC_5-8シクロアルキルC_1-6アルキル-は、それぞれ任意に独立して１つの=R³²基と置換され、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのR³¹基と置換さ
れ、該フェニル基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と
置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
（項目１６）R³はフェニル、または、5または6員環ヘテロアリールであり、それぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
（項目１７）R³は単環C_5-8シクロアルキル、単環C_5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C_5-8シクロアルキル)C_1-6アルキル-であり、それぞれ任意
に１つの=R³²基および、１つまたは２つのR³¹基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
（項目１８）R³は

であり、ここでは、結合aは単結合または二重結合であり、mは0、1、または2であり、pは0または1であり結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-、-C(=R³²)-、-N(R³⁵)-、または-O-
であり、ここではR³⁵は水素、C_1-6アルキル、-C(O)R、-S(O)₂R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-S(O)₂OR、または-S(O)₂N(R)₂であり、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=で
あり、 R³⁶はそれぞれ独立して水素またはR³¹である、項目1〜12のいずれかの化合物。
（項目１９）結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-であり、結合aが二重
結合の場合、Zは-C(R³³)=または-N=である、項目18の化合物。
（項目２０）結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-である、項目18の化合物。
（項目２１）結合aが単結合の場合、Zは-N(R³⁵)-または-O-である、項目18の化合物。
（項目２２）
nは0または1であり、 R¹はそれぞれ独立してハロゲン、-OR、-N(R)₂、または-SRであり
、R²は-CH₂-R^A、-CH₂CH₂-R^A、または-C(H)=C(H)R³であり、ここではR^Aは-C(O)R³、または-C(OR^B)(R³)(R^C)であり、ここではR^Bは水素であり、 R³はそれぞれ独立して水素、C_1-6
アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-であり、ここでは、該C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよ
びC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-はそれぞれ任意に独立して１つの=R³²基と置換され
、それぞれ任意に独立して１つまたは２つのR³¹基と置換され、該アリール基および該ヘ
テロアリール基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換され、ここでは、R³¹は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、-C_1-6アルキル-R³³、C_1-6ハロアル
キル、-OR、-N(R)₂、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)₂、-S(O)₂R、-S(O)₂OR、-S(O)₂N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)₂であり、ここでは、R³³は-OR、-N(R)₂、または-SRであり、R³²はオキソ、=C(R³⁴)₂、=(スピロ-C_3-8シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘテ
ロシクリル))であり、ここでは、 R³⁴はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキ
ル、またはC_3-8シクロアルキルであり、R^Cは水素またはC_1-6アルキルである、項目２の化合物。
（項目２３）式

の化合物である、項目22の化合物。
（項目２４）R³はアリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、ここでは、該C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、および3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に１つの=R³²基および、１、２、３または４つのR³¹基と置換され、該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ
任意に１、２、３または４つのR³¹基と置換される、項目23の化合物。
（項目２５）式

の化合物であって、ここでは、結合aは単結合または二重結合であり、mは0、1、または2
であり、pは0または1であり、結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-、-C(=R³²)-、-N(R³⁵)-、または-O-であり、ここでは、R³⁵は水素、C_1-6アルキル、-C(O)R、-S(O)₂R、-C(O)OR
、-C(O)N(R)₂、-S(O)₂OR、または-S(O)₂N(R)₂であり、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=であり、 R³⁶はそれぞれ独立して水素またはR³¹である、項目24の化合物。（項目２６）式

の化合物であって、ここでは、炭素-1(C-1)および炭素-3(C-3)の立体異性構成はそれぞれ(R、R)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
（項目２７）式

の化合物であって、ここでは、炭素-1(C-1)および炭素-3(C-3)の立体異性構成はそれぞれ(R、S)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
（項目２８）式

の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
（項目２９）式

の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、S)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
（項目３０）式

の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここでは、R³はシクロヘキシルであり、R³¹はORである、項目1〜22のいずれかの化合物。
（項目３１）式

の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここではR³はピペリジンであり、R³¹は-C(O)Rまたは-C(O)(NHR)である
、項目1〜22のいずれかの化合物。
（項目３２）

である、項目1の化合物。
（項目３３）項目1〜32のいずれかに従う化合物および医薬上許容される希釈剤、賦形剤
または担体を含む医薬組成物。
（項目３４）項目1〜32のいずれかに従う化合物または項目33に従う医薬組成物のインド
ールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制をもつ患者において、インドールアミン2,3-
ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制を治療する方法。
（項目３５）前記免疫抑制は感染性疾患または癌と関連する、項目34の方法。
（項目３６）前記感染性疾患は、次から成るグループから選択されるウイルス性感染症である、項目35の方法：インフルエンザ、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピロマウイル
ス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)、ポリオウ
イルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキ−ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)。

（項目３７）前記免疫抑制は癌と関連する、項目35の方法。
（項目３８）前記癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である、項目37の方法。
発明の概要
１つの態様で、本発明は次の式（I）に従う化合物によって構成され、

ここでのR¹, R², n およびαはそれぞれ本書において定義される。

また別の態様において、本発明は次の式(II)に従う化合物によって構成され、

ここでのR¹, R³, R^C, およびn は本書においてそれぞれ定義される。

別の態様において、提供される医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または固定化担体および式(I)または(II)に従う化合物を含む。

別の態様において次の方法が提供される。(a)式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物の調整有効量とインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼを接
触させることを含むインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ活性の調整、(b)式(I)また
は(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオ
キシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、インドールアミン-2,3-ジオキシゲ
ナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制を持つ患者の治療(c) 式(I)または(II)に従う化合物あるい
はその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な
量を投与することによりインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ酵素活性を阻害するこ
とによって改善する病症の治療、(d) 抗癌剤と、式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物を投与することを含む抗癌治療の有効性の増強、(e) 式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-
ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、癌に関連した腫瘍特異的免疫抑制の治療、および(f) 式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、HIV-1感染症などの感染症に関連した免疫抑制の治療。.

図１はX線結晶学によって確立された化合物1417HBr塩のジアステレオマーの絶対配列を示す。

発明の詳細
１つの態様において、本発明は次を提供する。すなわち式(I)の化合物、

または以下の医薬上許容される塩、結合αは単結合または二重結合となる。nは0, 1, 2, 3,または4; R¹はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6
ハロアルキル, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)₂;結合αが単結合の場合、R²は-C_1-4アルキル-R^Aまたは-C_2-4アルケニル-R³であり、結合αが二重結合の場合、R²は=C(H)R^Aとなる。そして、R^Aは-CN, -C(O)R³, -C(O)OR³, -C(O)N(R³)(R^C), -C(OR^B)(R³)(R^C), -C(NHR^B)(R³)(R^C),または-C(=N-OR^C)R³, ここでは、R^Bは水素, C_1-6アルキル,
C_1-6ハロアルキル, -C_1-6アルキル-R^B1, -C(O)R³,または-S(O)₂R³, -C(O)(CH₂)_1-4COOR, -C(O)CH(NH₂)(R^D), --S(O)₂OR³,-S(O)₂N(R³)₂,-CH₂-OP(O)₂(OR)₂,または-P(O)(OR³)₂,そしてR^B1はシアノ、ニトロ C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)₂;R^Dは水素、メチル-CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), ベンジル, 4-ヒドロキシベンジル, -CH₂(3-インドリル), -CH₂SH, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -(CH₂)₄-NH₂, -(CH₂)₃-N(H)C(=NH)NH₂, -CH₂(4-イミダゾリル), -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂; R³はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC_1-6アルキル-、ヘテ
ロアルキルC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C_1-6アルキル-、ここでは、そのアルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-および(3-10員環ヘテロシク
リル)C_1-6アルキル-はそれぞれ任意で独立して１つの=R³²基によって置換され、また任意で独立して１，２，３または４つのR³¹基によって置換される。そのアリール、ヘテロア
リール、アリールC_1-6アルキル-、およびヘテロアリールC_1-6アルキル-基はそれぞれ任意で１，２，３または４つのR^31基と置換される。そして、 R³¹はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル, -C_1-6アルキル-R³³, C_1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R,--S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R,
-N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂;,R³³はシアノ、-OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)₂;R³²は=O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),ま
たは=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), そして、R³⁴はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-8シクロアルキル、または3-10員環ヘテロシクリル、または、２つのR³⁴はそれらが共に結合した原子と一緒に、単環C_3-8シクロアル
キルまたは単環3-8員環ヘテロシクリルを形成する。R^Cは水素またはC_1-6アルキルで、そ
れぞれの Rは独立して水素またはR¹⁰であり、ここで、R¹⁰はC_1-6アルキル、C_1-6ハロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアルキルC_1-6アルキル-、C_3-8シク
ロアルキルC_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-,または(3-10員環ヘテ
ロシクリル)C_1-6アルキル-、R¹⁰はそれぞれ任意に、それぞれ独立してハロゲン、シアノ
、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル, -OR¹¹, -N(R¹¹)₂, -SR¹¹, -C(O)OR¹¹,
-C(O)N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)OR¹¹, -S(O)N(R¹¹)₂, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂OR¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -OC(O)R¹¹, -OC(O)OR¹¹, -OC(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -N(R¹¹)C(O)OR¹¹, -N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)₂,である１，２，３または４つの基と置換される。ここで、R¹¹は独立して水素またはC_1-6アルキルである。

１つの実施態様において、式(I)の化合物は、さらに次の化合物を含む。

R^Bは付加的に-C(O)N(H)R³or -C(O)(CH₂)_1-4(NR)COOR; R³ は付加的に (ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-, R³¹は付加的に -C(O)N(OH)R, -C(N=R¹¹)R,または-C(N=R¹¹)N(R¹¹)R; R³⁴は付加的にシアノまたは-C_1-6アルキル-OR; かつ/または R¹⁰
は付加的に任意で -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)と置換され
る。こうした化合物は式(I)による化合物として参照される。

本発明はさらに、式(I)および(II)の亜属も含み、その置換基は、本書に定義された構
造式(I)、n, R¹, R², R³, R^A, R^B, およびR^Cの、１つまたは複数のありとあらゆる組み合わせとして選択され、以下を含むがこの限りではない。

構造式Iは式 (Ia) - (Ih)の１つである:

n およびR ¹ は以下の基(1a) - (1u)の１つより選択される:(1a) n は1, 2, 3
または4で、R¹はそれぞれ式(I)によって定義される。.(1b) nは0, 1, 2または3で、R¹はそれぞれ式(I)によって定義される。.(1c) nは0, 1または2 で、R¹はそれぞれ式(I)によって定義される。.(1d) nは0, 1または2 で、R¹はそれぞれ独立してハロゲン、-OR, -N(R)₂,または-SR.(1e) nは0, 1または2 で、R¹はそれぞれ独立してハロゲン、-OR⁰, -N(R⁰)₂,または-SR⁰、その中で R⁰はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル。(1f) nは0, 1または2で、R¹はそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシ基。(1g) nは0, 1または2 で、R¹はそれぞれ独立してハロゲン。(1h) nは0,
1または2で、R¹はそれぞれ独立してフルオロまたはクロロ。(1i) nは0または1で R¹はそれぞれ式(I)によって定義される。(1j) nは0または1 で R¹はハロゲン、-OR, -N(R)₂,または-SR。(1k) nは0または1 で R¹はハロゲン、-OR⁰, -N(R⁰)₂,または-SR⁰
、ここで R⁰はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル。.(1l) nは0または1 で R¹はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシ基。(1m) nは0または1 で R¹はハ
ロゲン。(1n) nは0または1 で R¹はフルオロまたはクロロ。(1o) nは1 でR¹は式(I)によって定義される。.(1p) nは1 で R¹はハロゲン、-OR, -N(R)₂,また-SR;(1q) n
は1 で R¹はハロゲン、-OR⁰, -N(R⁰)₂,または-SR⁰;、ここではR⁰はそれぞれ独立して
水素またはC_1-6アルキル。.(1r) nは1で R¹はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、または
メトキシ基。(1s) nは1 で R¹はハロゲン。(1t) nは1 で R¹はフルオロまたはクロロ基。(1u) nは0。

R ² は以下の基(2a) - (2l)の１つより選択される:(2a) R²は-C_1-4アルキル-R^A.(2b)
R²は-C_1-2アルキル-R^A.(2c) R²は-C(H)=C(H)R³.(2d) R²は-C(H)=C(H)R³⁰、ここではR³⁰は１，２，３または４つのR³¹基に任意に置換されるフェニル基。(2e) R²は-C(H)=C(H)R³⁰、ここではR³⁰は１または２のR³¹基に任意に置換されるフェルニ基。(2f) R²は-CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A, -C(H)(CH₃)CH₂-R^A,または-C(H)=C(H)R³.(2g) R²は-CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A,または-C(H)(CH₃)CH₂-R^A.(2h) R²は-CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A,または-C(H)=C(H)R³.(
2i) R²は-CH₂-R^A.(2j) R²は-CH₂CH₂-R^A.(2k) R²は-C(H)(CH₃)CH₂-R^A.(2l) R²は-CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A,または-C(H)=C(H)R³。

R ^A は以下の基(3a) - (3n)の１つより選択される(3a) R^Aは-CN, -C(O)OR³,または-C(O)N(R³)(R^C).(3b) R^Aは-C(O)R³または-C(OR^B)(R³)(R^C).(3c) R^Aは-C(NHR^B)(R³)(R^C),
または-C(=N-OR^C)R³.(3d) R^Aは-C(NHR^B)(R³)(R^C), ここで R^Bは水素 C_1-6アルキル,
または-C(O)C_1-6アルキル(3e) R^Aは-C(NH₂)(R³)(R^C).(3f) R^Aは-C(O)OR³.(3g) R^Aは-C(O)N(R³)(R^C).(3h) R^Aは-C(O)R³.(3i) R^Aは-C(OR^B)(R³)(R^C).(3j) R^Aは-C(OH)(R³)(R^C).(3k) R^Aは-CH(OH)(R³).(3l) R^Aは-CN, -C(O)R³, -C(O)OR³, -C(O)N(R³)(R^C), -C(OR^B)(R³)(R^C), -C(NHR^B)(R³)(R^C),または-C(=N-OR^C)R³.(3m) R^Aは-C(O)R³または-C(OR^B)(R³)(R^C),ここではR^Bは水素で、R^Cは水素またはC_1-6アルキル.(3n) R^Aは-C(OR^B)(R³)(R^C), ここではR^Bは水素で、R^Cは水素またはC_1-6アルキル。

R ^B は次の基(4a) - (4k)の１つより選択される。(4a) R^Bは水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、-C_1-6アルキル-R^B1, -C(O)(CH₂)_1-4COOR^B2, -C(O)C(NH₂)R^D, -P(O₃)(R^B2)₂, -CH₂-OP(O)₂(OR)₂, ここではR^Dは天然アルファ・アミノ酸の側鎖、-C(O)R³,
または-S(O)₂R³, ここでは、R^B1 はシアノ、ニトロ、C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキ
ル, -OR^B2, -N(R^B2)₂, -SR^B2, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)R^B2,
-S(O)OR^B2, -S(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R^B2)₂, -OC(O)R^B2,
-OC(O)OR^B2, -OC(O)N(R^B2)₂, -N(R^B2)C(O)R^B2, -N(R^B2)C(O)OR^B2,または-N(R^B2)C(O)N(R^B2)_2, ここではR^B2はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル.(4b) R^Bは水素, C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル, -C_1-6アルキル-R^B1, -C(O)R³,または-S(O)₂R³,
ここでは、R^B1はシアノ、ニトロ、C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル, -OR^B2, -N(R^B2)₂, -SR^B2, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)R^B2, -S(O)OR^B2, -S(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R^B2)₂, -OC(O)R^B2, -OC(O)OR^B2, -OC(O)N(R^B2)₂, -N(R^B2)C(O)R^B2, -N(R^B2)C(O)OR^B2,または-N(R^B2)C(O)N(R^B2)_2, ここでは R^B2はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル.(4c) R^Bは水素, C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル,または-C_1-6アルキル-R^B1, ここでは、R^B1はシアノ、ニトロ、C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル, -OR^B2, -N(R^B2)₂, -SR^B2, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)R^B2, -S(O)OR^B2, -S(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R^B2)₂, -OC(O)R^B2, -OC(O)OR^B2, -OC(O)N(R^B2)₂, -N(R^B2)C(O)R^B2, -N(R^B2)C(O)OR^B2,または-N(R^B2)C(O)N(R^B2)_2, ここではR^B2はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル.(4d) R^Bは水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、または-C_1-6アルキル-R^B1 、ここではR^B1はシアノ、-C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2,または-S(O)₂N(R^B2)₂, ここではR^B2はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル.(4e) R^Bは-C_1-6アルキル-R^B1、ここではR^B1はシアノ、-C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2,または-S(O)₂N(R^B2)₂, ここではR^B2はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル.(4f) R^Bは水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、-C_1-6アルキル-R^B1、-C(O)R^B2,または-S(O)₂R^B2, ここではR^B1は-C(O)OR^B3, -C(O)N(R^B3)₂, -S(O)₂OR^B3,または-S(O)₂N(R ³)₂、R^B2はC_1-6アルキル;であり、R^B3は水素またはC_1-6アルキル.(4g) R^Bは水素, C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキル.(4h) R^Bは水素またはC_1-6アルキル(4i) R^Bは水素.(4j) R^BはC_1-6アルキル.(4k) R^Bは水素, -C(O)R^B2, -C(O)(CH₂)_1-4COOR^B2, -C(O)C(NH₂)R^D, -P(O)(OR^B2)₂, -CH₂-OP(O)₂(OR)₂, -S(O)₂R^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R ³)₂, ここではR^B2は水素またはC_1-6アルキル。

R ^C は次の基(5a) - (5g)の１つより選択される(5a) R^Cは水素またはC_1-4アルキル.(5b) R^Cは水素またはC_1-2アルキル.(5c) R^Cは水素またはメチル.(5d) R^Cは水素.(5e) R^CはC_1-6アルキル.(5f) R^CはC_1-4アルキル.(5g) R^Cはメチル。

R ³ は次の基(6a) - (6z)の１つより選択される(6a) R³は水素、C_1-6アルキル、, ア
リール, ヘテロアリール, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル、またはC_3-8シクロアルキル、C_1-6アルキル-、ここではその C_1-6アルキ
ル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、およびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-はそれぞれ、一つの=R³²基とひとつまたは２つのR³¹基と任意に置換される。またそのアリール基とヘテロアリール基はそれぞれ任意に、１つまたは２つのR³¹基と置換される。(6b) R³はアリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル
、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、またはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、ここではそのC_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシク
リルおよびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-はそれぞれ任意にかつ独立して、ひとつの=R³²基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して１つまたは２つのR³¹基と置換される。そして、そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換される。(6c) R³はフェニル基、５または６員環ヘテロアリール基、単環C_5-8
シクロアルキル、単環C_5-8シクロアルケニル、５または６員環単環ヘテロシクリル、または(単環C_5-8シクロアルキル)C_1-6アルキル-、ここではその C_5-8シクロアルキル、C_5-8
シクロアルケニル、5-6員環ヘテロシクリル、およびC_5-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、はそれぞれ任意にかつ独立してひとつの=R³²基と置換され、またまたそれぞれ任意にかつ独立して１つまたは２つのR³¹基と置換される。またそのフェニル基およびヘテロアリー
ル基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換される。.(6d) R³はフェニル基または、５または６員環ヘテロアリール基で、それぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換
される。(6e) R³は単環C_5-8シクロアルキル、単環C_5-8シクロアルケニル、５または６員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C_5-8シクロアルキル)C_1-6アルキル-で、それぞれ任意
にひとつの=R³²基および１つまたは２つのR³¹基と置換される。(6f) R³は

で、ここでは結合aは単結合または二重結合であり、mは0, 1または2であり、pは0または1であり、ここにおいて、結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-, -C(=R³²)-, -N(R³⁵)-,または-O-、ここではR³⁶はそれぞれ独立して水素またはR³¹であり、R³⁵は水素、C_1-6アルキル, -C(O)R, -S(O)₂R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -S(O)₂OR,または-S(O)₂N(R)₂; そして、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=.(6g) R³は

で、ここにおいて結合aは単結合または二重結合であり、mは0, 1または2で、pは0または1、そしてここでは結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-, -C(=R³²)-, -N(R³⁵)-,または-O-,でここではR³⁶はそれぞれ独立して水素またはR³¹であり、R³⁵は水素、C_1-6アルキル,
-C(O)R, -S(O)₂R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -S(O)₂OR,または-S(O)₂N(R)₂; および
、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=.(6h)基(6g)において、ここでは結合a
が単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-で、結合aが二重結合の場合は、Zはs -C
(R³⁶)=または-N=.(6i)基(6g)において、ここではm が 0、結合 aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-で、また、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=.(6j)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-.(6k)基
(6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R³⁶)₂-.(6l)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(=R³²)-.(6m)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは
単結合であり、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-.(6n)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(R³⁶)₂-.(6o)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは
単結合であり、Zは-C(=R³²)-.(6p)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-、ここではR³⁶はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、-C_1-6アルキル-OH、C_1-6ハロアルキル、または-OH、ここではR³²は=O, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),またはr =(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)), ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-8シクロ
アルキル、または3-8員環ヘテロシクリル.(6q)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-、ここではR³⁶はそれぞれ独立して水素
、ハロゲン、C_1-6アルキル、-C_1-6アルキル-OH、C_1-6ハロアルキルまたは-OH、ここではR³²は=O, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロcyclyl)), ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-8シクロアルキルまたは3-8員環ヘテロシクリル(6r)基 (6g)において、ここで
は結合aは単結合で、Zは-N(R³⁵)-または-O-.(6s) R³は水素、C_1-6アルキル、アリール基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、ここではそのC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、はそれぞれ任意にひとつの=R³²基および１つまたは２つのR³¹基と置換される
。そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置
換される。ここでは R³¹はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル
、-C_1-6アルキル-R³³, C_1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂,
-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂;,ここではR³³は-OR, -N(R)₂,または-SRで、R³²はオキソ, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シ
クロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキルまたはC_3-8シクロアルキル.(6t) R³は水素、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、ここではそのC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-ははそれぞれ任意にかつ独立して１つの=R³²基と置換され
、またそれぞれ任意にかつ独立して１つまたは２つのR³¹基と置換される。そのアリール
基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に１つまたは２つのR³¹基と置換される。ここ
では R³¹はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル, -C_1-6アルキ
ル-R³³, C_1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R,
-S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂;,ここではR³³は-OR, -N(R)₂,または-SRでR³²はオキソ, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))で、ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素、ハ
ロゲン、C_1-6アルキルまたはC_3-8シクロアルキル.(6u) R³はアリール、ヘテロアリール
、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニルまたは3-10員環ヘテロシクリルで、ここでそのC_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニルおよび3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に１つの=R³²基と、１，２，３または４つのR³¹基と置換される。また、そのアリ
ール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に１，２，３または４つのR³¹基と置換さ
れる。(6v) R³はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリルはそれぞれ任意
に１，２，３または４つのR³¹基と置換され、ここにおてそのシクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘキセニルでピペリジニル基はそれぞれ任意に１つの=R³²基と置換される。(6w) R³はフェニル, シクロペンチル, シクロヘキシル, cyclohex-1-エン-1-イル,
cyclohex-3-エン-1-イル, furan-2-イル, furan-3-イル, tetrahydropyran-3-イル,
tetrahydropyran-4-イル, piperidin-3-イル, piperidin-4-イル, imidazol-2-イル, imidazol-4-イル, thiazol-2-イル, thiazol-4-イル, thiazol-5-イル, each optionally substituted by oneまたは2 R³¹ groups, and ここでは、the シクロ
ペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, でピペリジニル基はそれぞれ任意に
１つの=R³²基と置換される。(6x)基 (6a) - (6w)のうちのいずれか１つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル, アリール, ヘテロアリ
ール, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル, アリールC_1-6アルキル, ヘテロアリールC_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-または(3-10員環ヘテロシクリル)C_1-6アルキル-.(6y)基 (6a) - (6w)のうちのいずれか１つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素, C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル, フェニル, 5-または6-員環ヘテロアリール, C_3-8
シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-8員環ヘテロシクリル, ベンジル, (5-または6-員環ヘテロアリール)C_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-, C_3-8
シクロアルケニルC_1-6アルキル-,または(3-8員環ヘテロシクリル)C_1-6アルキル-.(6z)基
(6a) - (6w)のうちのいずれか１つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル。

本発明の態様における特定の実施態様は、式(I)、(I’)および(Ia)〜(Id)のいずれか一つの化合物を含み、次の表にそれぞれ定義される。この中で、各エントリーは上記で定義された基の番号で、(例 (1s)の定義は「nは1 で R¹はハロゲン」)、またダッシュ「-
」はその変数が式(I)または(I’)によって決定されるか、あるいは、定義(1a)-(6z)のう
ちのいずれかあてはまる変数によって決定されることを意味する[例 R^Cがダッシュの場
合、それは式(I)または(I’)、あるいは定義(5a)-(5g)のいずれかによって決定される]:

もう１つの態様において、本発明は式(II)に従った化合物、

またはこれ関連する医薬上許容される塩を提供し、ここでは、nは0または1; R¹はそれぞれ独立してハロゲン, -OR, -N(R)₂,または-SR;R³はそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-、ここではそのC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC_3-8シクロ
アルキルC_1-6アルキル-はそれぞれ任意にかつ独立して１つの=R³²基と置換され、またそ
れぞれ任意にかつ独立して１つか２つのR³¹基と置換される。そのアリール基およびヘテ
ロアリール基は、それぞれ任意に１つか２つのR³¹基と置換される。ここでは、R³¹はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、-C_1-6アルキル-R³³、C_1-6ハロ
アルキル, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂;, ここではR³³は-OR, -N(R)₂,ま
たは-SR;R³²はオキソ, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキルまたはC_3-8シクロアルキルで、R^Cは水素またはC_1-6アルキル、そして、 Rはそれぞれ
独立して水素またはR¹⁰、ここでは、R¹⁰はC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC_1-6アルキル、ヘテロアリールC_1-6アルキル-、C_3-8シクロアルキルC_1-6アル
キル-、C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C_1-6アルキル-、R¹⁰はそれぞれ任意に、それぞれが独立してハロゲン、シアン、ニトロ、C_1-6アルキル,C_1-6ハロアルキル, -OR¹¹, -N(R¹¹)₂, -SR¹¹, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)OR¹¹, -S(O)N(R¹¹)₂, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂OR¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -OC(O)R¹¹, -OC(O)OR¹¹, -OC(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -N(R¹¹)C(O)OR¹¹, -N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)₂である１，２，３または４つの基と置換される。ここでは、R¹¹
はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル. １つの実施態様において、式 (II)の化
合物は、さらに以下の場合の化合物を含む。

R³ は付加的に (ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-; R³¹は付加的に -C(O)N(OH)R, -C(N=R¹¹)R,または-C(N=R¹¹)N(R¹¹)R; R³⁴は付加的にシアノまたは-C_1-6アルキル-OR; かつ/または R¹⁰は付加的に任意に -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)と置換されるこのような化合物は、式(II’)化合物として参照され
る。

本発明はさらに、式(II)または(II’)の亜属も含み、その置換基は、本書に定義された構造式(II)、n, R¹, R³およびR^Cの、１つまたは複数のありとあらゆる組み合わせとし
て選択され、以下を含むがこの限りではない。

構造式IIは式 (IIa) - (IId)の１つである

(IIa):この中では、式(II)における炭素１(C-1)と炭素3(C-3)の立体異性体構造はそ
れぞれ(R, R). (IIb):この中では、式(II)における炭素１と炭素3の立体異性体構造は
それぞれ(R, S). (IIc):この中では、式(II)における炭素１と炭素3の立体異性体構造
はそれぞれ(S, R). (IId):この中では、式(II)における炭素１と炭素3の立体異性体構
造はそれぞれ(S, S)。

構造式IIは式 (IIe) - (IIh)の１つである

(IIe):この中では、式(II)における炭素１(C-1)と炭素3(C-3)の立体異性体構造はそれ
ぞれ(R, R). (IIf):この中では、式(II)における炭素１と炭素3の立体異性体構造はそ
れぞれ(R, S). (IIg):この中では、式(II)における炭素１と炭素3の立体異性体構造は
それぞれ(S, R). (IIh):この中では、式(II)における炭素１と炭素3の立体異性体構造
はそれぞれ(S, S)。

n およびR ¹ は以下の基(7a) - (7i)のひとつから選択される(7a) nは0または1
で、R¹はハロゲン、-OR⁰, -N(R⁰)₂,または-SR⁰;ここではR⁰はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル.(7b) nは0または1 で、R¹はフルオロ、クロロ、ヒドロキシまたはメトキシ基.(7c) nは0または1 で、R¹はハロゲン.(7d) nは0または1 で、R¹はフルオロまたはクロロ.、(7e) nは1 で、R¹はハロゲン, -OR⁰, -N(R⁰)₂,または-SR⁰; ここではR⁰はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキル.(7f) nは1 で、R¹はフルオロ, クロロ, ヒドロキシ,またはメトキシ基.(7g) nは1 で、R¹はハロゲン.(7h) nは1 で、R¹はフルオロまたはクロロ.(7i) nは0。

R ^C は以下の基(8a) - (8g)の１つから選択される:
(8a) R^Cは水素またはC_1-4アルキル.(8b) R^Cは水素またはC_1-2アルキル.(8c) R^Cは水素またはメチル.(8d) R^Cは水素.(8e) R^CはC_1-6アルキル.(8f) R^CはC_1-4アルキル.(8g) R^Cはメチル。

R ³ は以下の基(9a) - (9x)の１つから選択される(9a) R³はアリール, ヘテロアリール, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-, ここではその C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルおよびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-, はそれぞ
れ任意にかつ独立して１つの=R³²基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して１つか２つのR³¹基と置換される。そしてそのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任
意に１つか２つのR³¹基と置換される。(9b) R³はフェニル基, 5または6員環ヘテロアリール, 単環C_5-8シクロアルキル, 単環C_5-8シクロアルケニル, ５または６員環単環ヘ
テロシクリルまたは(単環C_5-8シクロアルキル)C_1-6アルキル-、ここにおいて、その C_5-8シクロアルキル, C_5-8シクロアルケニル, 5-6員環ヘテロシクリルおよびC_5-8シクロアルキルC_1-6アルキル-は、それぞれ任意にかつ独立して１つの=R³²基と置換され、またそ
れぞれ任意にかつ独立して１つか２つのR³¹基と置換される。そしてそのフェニル基およ
びヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つか２つのR³¹基と置換される。.(9c) R³はフ
ェニル基あるいは５または６員環ヘテロアリール基で、それぞれ任意に１つか２つのR³¹
基と置換される。.(9d) R³は単環C_5-8シクロアルキル, 単環C_5-8シクロアルケニル,
５または６員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C_5-8シクロアルキル)C_1-6アルキル-で、
それぞれ任意に１つの=R³²基および１つか２つのR³¹基と置換される。.(9e) R³は

で、この中で結合aは単結合または二重結合であり、mは0、1または2であり、pは0または1であり、ここにおいて結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-, -C(=R³²)-, -N(R³⁵)-,ま
たは-O-, ここでは、R³⁶はそれぞれ独立して水素またはR³¹で、R³⁵は水素, C_1-6アルキル, -C(O)R, -S(O)₂R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -S(O)₂OR,または-S(O)₂N(R)₂; そして、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=.(9f) R³は

で、この中で、結合aは単結合または二重結合であり、mは0、1または2で、pは0または1、ここにおいて結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-, -C(=R³²)-, -N(R³⁵)-,または-O-,
ここにおいて R³⁶はそれぞれ独立して水素またはR³¹;で、R³⁵は水素, C_1-6アルキル,
-C(O)R, -S(O)₂R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -S(O)₂OR,または-S(O)₂N(R)₂; そして
結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=.(9g)基 (9f)において、結合aが単結合
の場合、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-; そして結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=.(9h)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-
または-C(=R³²)-で、そして結合aが二重結合の場合、Zは-C(R³⁶)=または-N=.(9i)基 (9f)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-.(9j)基 (9f)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R³⁶)₂-.(9k)基 (9f)において、ここでは結合a
は単結合で、Zは-C(=R³²)-.(9l)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合の場合、Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-.(9m)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単
結合であり Zは-C(R³⁶)₂-.(9n)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合であり Zは-C(=R³²)-.(9o)基 (9f)において、ここでは結合aが単結合であり Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-, ここにおいて R³⁶はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C_1-6アル
キル, -C_1-6アルキル-OH, C_1-6ハロアルキル,または-OH,ここにおいて、R³²は=O, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)),
ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル,
C_3-8シクロアルキル,または3-8員環ヘテロシクリル(9p)基 (9f)において、ここではm
は0で、結合aが単結合であり Zは-C(R³⁶)₂-または-C(=R³²)-, ここではR³⁶はそれぞれ
独立して水素, ハロゲン, C_1-6アルキル, -C_1-6アルキル-OH, C_1-6ハロアルキル,ま
たは-OH, ここにおいて、R³²は=O, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)), ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル, C_3-8シクロアルキル,または3-8員環ヘテロシク
リル(9q)基 (9f)において、ここでは結合aが単結合であり Zは-N(R³⁵)-または-O-.(9r)
R³は水素, C_1-6アルキル, アリール, ヘテロアリール, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルまたはC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル,
ここにおいてその C_1-6アルキル, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルおよびC_3-8シクロアルキルC_1-6アルキルはそれぞれ任意に１つの=R³²基および１つか２つのR³¹基と置換される。そのアリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に１つか２つのR³¹基と置換される。ここにおいて、 R³¹はそれぞれ独立してハロゲン, シアノ, ニトロ, C_1-6アルキル, -C_1-6アルキル-R³³, C_1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂,
-N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂;,ここではR³³は-OR, -N(R)₂,または-SR;で、R³²はオキソ, =C(R³⁴)₂, =(スピロ-C_3-8シクロアルキル),またはr =(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR³⁴はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C_1-6アルキル,またはC_3-8シクロアルキル.(9s) R³はアリール, ヘテロアリール, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル,または3-10員環ヘテロシクリルで、ここにおいて、そのC_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, および3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に１つの=R³²基および、１，２，３または４つのR³¹基と置換される。そして、
そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に１，２，３または４つのR³¹基
と置換される。(9t) R³はフェニル基, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘ
キセニル, フラニル, テトラヒドロピラニル, ピペリジニル, イミダゾリル, チア
ゾリルで、それぞれ任意に１，２，３または４つのR³¹基と置換され、そしてここにおい
て、そのシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, とピペリジニル基は
それぞれ任意に、１つの=R³²基と置換される。(9u) R³はフェニル基, シクロペンチル,
シクロヘキシル, cyclohex-1-エン-1-イル, cyclohex-3-エン-1-イル, furan-2-イ
ル, furan-3-イル, tetrahydropyran-3-イル, tetrahydropyran-4-イル, piperidin-3-イル, piperidin-4-イル, imidazol-2-イル, imidazol-4-イル, thiazol-2-イル,
thiazol-4-イル, thiazol-5-イルで、それぞれ任意に、１つか２つのR³¹基と置換され、ここにおいて、そのシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, とピペ
リジニル基はそれぞれ任意に、１つの=R³²基と置換される。(9v)基(9a) - (9u)のいず
れかにおいて、その中で Rはそれぞれ独立して水素, C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキ
ル, アリール, ヘテロアリール, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル、アリールC_1-6アルキル, ヘテロアリールC_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-,または(3-10員環ヘ
テロシクリル)C_1-6アルキル-.(9w)基(9a) - (9u)のいずれかにおいて、その中で Rは
それぞれ独立して水素, C_1-6アルキル, C_1-6ハロアルキル, フェニル基, 5-または6-員環ヘテロアリール, C_3-8シクロアルキル, C_3-8シクロアルケニル, 3-8員環ヘテロシクリル, ベンジル, (5-または6-員環ヘテロアリール)C_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル-, C_3-8シクロアルケニルC_1-6アルキル-,または(3-8員環ヘテロシクリル)C_1-6アルキル-.(9x)基(9a) - (9u)のいずれかにおいて、その中で Rはそれぞれ独
立して水素またはC_1-6アルキル。

本発明の態様における特定の実施態様は、式(II)、(II’)および(IIa)〜(IId)のいずれか一つの化合物を含み、次の表にそれぞれ定義される。この中で、各エントリーは上記で定義された基の番号で、またダッシュ「-」はその変数が式(II)または(II’)によって決
定されるか、あるいは、定義(7a)-(9t)のうちのいずれかあてはまる変数によって決定さ
れることを意味する[例 R^Cがダッシュの場合、それは式(I)または(I’)、あるいは定義(8a)-(8g)のいずれかによって決定される]

もう一つの態様において、本公開は以下に表す化合物を提供する。

別の態様において、本開示は、前述の本発明のいかなる態様あるいはそれに関するいかなる実施態様に従う化合物を含む化合物および医薬組成物を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または固定化担体と共に提供する。

別の態様において、本発明は、インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の、先述の本発明のいかなる態様あるいはそれに関するいかなる実施態様に従う化合物を含む化合物および医薬組成物を投与することを含む、インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制を有する患者の治療の方法を提供する。

１つの実施態様において、その免疫抑制は感染性疾患または癌と関連する。

別の実施態様において、その免疫抑制は感染性疾患と関連し、その感染性疾患は以下の群より選択されるウイルス性感染症である: C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピロマウ
イルス(HPV)、サイトメガロウイルス (CMV)、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、ポ
リオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)。

別の実施態様において、その免疫抑制は、HIV-1 感染に関連する免疫抑制である。

別の実施態様において、その免疫抑制は癌と関連する。

別の実施態様において、その免疫抑制は、癌に関連する腫瘍特異性免疫抑制である。

別の実施態様において、その免疫抑制は癌と関連し、ここにおいて癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌（cervix）、精巣癌、腎癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病または黒色腫である。

上記の定義に従い、別の態様において、本発明は、インドールアミン-2,3-ジオキシゲ
ナーゼの酵素活性を阻害することにより改善する病症の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述のいかなる態様(およびそれに関するいかなる実施態様)に記述された化合物の使用を提供する。本書に記述されるすべての病症が、この様態で考慮される。

上記の定義に従い、別の様態において、本発明は、T細胞増殖を促進する、または、ア
ネルギーまたは免疫抑制の免疫学的状態を逆転させる薬剤の製剤過程における先述のいかなる様態(およびそれに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。

１つの実施態様において、アネルギーまたは免疫抑制が酵素インドールアミン-2,3-ジ
オキシゲナーゼの発現によって惹起される。

上記の定義に従い、別の様態において、本発明は、癌、感染性疾患またはウイルス性感染症に関連した免疫抑制の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述のいかなる様態
(およびそれに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。

上記の定義に従い１つの実施態様において、本発明は、癌に関連した免疫抑制の腫瘍特異性免疫抑制の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述のいかなる様態 (および
それに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。癌は、結腸癌、
膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などであることが望ましい。

上記の定義に従い別の実施態様において、本発明は、感染性疾患がウイルス性感染症である場合のその感染性疾患の治療に用いられる薬剤の製剤過程のために、先述のいかなる態様（およびそれに関するいかなる実施態様）、さらに上記に定義されたいかなる実施態様に記述された化合物の使用を提供する。ウイルス性感染症は、インフルエンザ、C型肝
炎ウイルス(HCV)、ヒトパピロマウイルス、(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプス
タイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス, ポリオウイルス, コクサッキー
ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)から構成されるグループから選択されることが
望ましい。また、ヒト免疫不全ウイルス (HIV).がさらに望ましい。

本書で使用された用語は、シングルダッシュ「-」またはダブルダッシュ「=」にて前におよび/または後ろに表示されている場合があり、置換基の名称とその親核部分の間の化
学結合の結合次元数を示す。シングルダッシュは単結合を示し、ダブルダッシュは二重結合あるいはスピロ置換基の場合の１対の単結合を示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュが存在しない場合は、単結合がその置換基とその親核部分の間に形成されていると解釈するとし、さらに置換基は、ダッシュに特別な指示がない限り、「左から右」へ読むこととする。例えば、C₁-C₆アルコキシカルボニロキシと-OC(O)C₁-C₆アルキルは同等の官能性を示し、同様にアリールアルキルと-アルキルアリールも同等の官能性を示す。

さらに、本書で使用された一定の用語は、当事業者には精通しているように、一価および二価の連結基として、また他の２部位間の連結提示によって使用される。例えば、アルキル基は、一価基または二価基の両方になり得るが、後者の場合は、適切な二価部位を提供するために付加的水素原子が一価アルキル基から除かれるということは当事業者にとっては明白である。

本書で使用された用語の「アルケニル」は、直鎖もしくは分岐鎖状のハイドロカーボンの意味で、2から10の炭素原子を含み、他に特記されない限り、少なくとも１つの炭素−
炭素二重結合を含む。アルケニルの代表的な例は、これらに限定されないが、エテニル,
2-プロぺニル, 2-メチル-2-プロぺニル, 3-ブテニル, 4-ペンテニル, 5-ヘキセニ
ル, 2-ヘプテニル, 2-メチル-1-ヘプテニル, 3-デセニル,および3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル. 本書で使用された用語の「アルコキシ」は、酸素原子からの母体分子部
位へ付加された、本書で定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシがある。

本書で使用された用語の「アルキル」は、他に特記されない限り、直鎖もしくは分岐鎖状のハイドロカーボンの意味で1から10の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例は、こ
れらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル, iso-プロピル、n-ブチル, sec-ブチル, iso-ブチル, t-ブチル, n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキ
シル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-へプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルがある。「アルキル」基が他の２つの部位との連結基であるとき、それは直鎖もしくは分岐状鎖である可能性があり、例としては、これに限らないが、-CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHC(CH₃)-, -CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-を含む。

本書で使用された用語の「アリール」は、フェニル (すなわち単環アリール)または二重環系を意味し、それには少なくとも１つのフェニル環または１つの二環式芳香環を含んでおり、その二環式芳香環には炭素原子のみが含まれている。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、または単環シクロアルキルに融合したフェニル、単環シクロアルケニル、または単環ヘテロシクリルである。二環式アリールは、二環式系のフェニル部に含有される炭素原子のいずれか、またはナフチルあるいはアズレニル環を炭素原子のいずれかを通して母体分子部位へ付加される。二環式アリールの融合された単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクリル部分は、任意に１つか２つのオキソ基および/またはチア基と置換
される。二環式アリールの代表的な例は、これらに限定されないが、アズレニル, ナフ
チル, ジヒドロインデニル-1-イル, ジヒドロインデニル-2-イル, ジヒドロインデニ
ル-3-イル, ジヒドロインデニル-4-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-4-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-5-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-6-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-7-イル, インデニル-1-イル, インデニル-2-イル, インデニル-3-イル, インデニル-4-イル, ジヒドロナフタレニル-2-イル, ジヒドロナフタレニル-3-イル, ジヒドロナフタレニル-4-イル, ジヒドロナフタレニル-1-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル-1-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル-2-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-
イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン6-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル, ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-4-イル, ベンゾ[d][1,3]ジオ
キソル-5-イル, 2H-クロメン-2-on-5-イル, 2H-クロメン-2-on-6-イル, 2H-クロメン-2-on-7-イル, 2H-クロメン-2-on-8-イル, イソインドリン-1,3-dion-4-イル, イソイ
ンドリン-1,3-dion-5-イル, inden-1-on-4-イル, inden-1-on-5-イル, inden-1-on-6-イル, inden-1-on-7-イル, 2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ-5-イル, 2,3-ジヒ
ドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ-6-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-5-イル,
2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-6-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-7-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-8-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-5-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-6-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-7-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-8-イル, キナゾリン-4(3H)-on-5-イル, キナゾリン-4(3H)-on-6-イル, キナゾリン-4(3H)-on-7-イル, キナゾリン-4(3H)-on-8-イル, キノキサリン-2(1H)-on-5-イル, キノキサリン-2(1H)-on-6-イル, キノキサリン-2(1H)-on-7-イル, キノキサリン-2(1H)-on-8-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-4-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-5-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-6-イル, およびベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-7-イル. 一定の実施態様において、二環式ア
リールは、(i) ナフチルまたは(ii) 5または6員環単環シクロアルキル、5または6員
環単環シクロアルケニル、あるいは5または6員環単環ヘテロシクリルのいずれかに融合されたフェニル環で、ここにおいては融合されたシクロアルキル、シクロアルケニおよびヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。

本書で使用された用語の「アリールアルキル」および「-アルキルアリール」ならびに
「アリールアルキル-」は、ここで定義されたアリールを通して母体分子部位へ付加され
た、ここで定義されたアリールである。アリールアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、および2-ナフト-2-イ
ルエチルがある。

本書で使用された用語の「シアノ」および「ニトリル」は-CN基を意味する。. 本書で使用された用語の「シクロアルキル」は、単環式または二環のシクロアルキル環系を意味する。単環式系は、3から8の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、これらの基は飽和または不飽和で、芳香性でない。一定の実施態様において、シクロアルキル基は完全飽和である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロぺプチル、シクロへプチル、およびシクロオクチルを含む。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環または融合二環である。架橋単環は、隣接していない２つの炭素原子が、１つそして３つの付加的炭素原子の間のアルキレン架橋によって結合された(すなわち、架橋基はこの形式をとる-(CH₂)_w-, ここでwは1, 2,または3)シクロアルキルを含む。二環式系の代表的な例は、これ
らに限定されないが、ビクシロ[3.1.1]へプタン、ビクシロ[2.2.1]へプタン、ビクシロ[2.2.2]オクタン、ビクシロ[3.2.2]ノナン、ビクシロ[3.3.1]ノナン、およびビクシロ[4.2.1]ノナンがある。融合二環式シクロアルキル系は、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールのいずれかに融合した単環シクロアルキルを含む。架橋または融合二環式のシクロアルキルは、単環シクロアルキル内に含まれる炭素原子を通して母体分子部位へ付加される。シクロアルキル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。一定の実施態様において、融合二環式シクロアルキルは、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、5
または6員環単環シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリル、あるいは、5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合された5または6員環単環シクロアルキルで
あり、ここではその融合二環式シクロアルキルは任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。

本書で用いられる「シクロアルケニル」は、単環式または二環式シクロアルケニル系を
意味する。単環系は単環式系は、3から8の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、これらの基は不飽和（すなわち、少なくとも１つの環状炭素−炭素二重結合を含んでいる）で、しかし芳香性でない。単環系の例は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。二環式シクロアルケニルは架橋単環または融合二環である。架橋単環は架橋単環または融合二環である。架橋単環は、その単環にある隣接しない２つの炭素原子がアルキレン架橋によって結合された単環シクロアルキルを含む。このアルキレン架橋は１つと３つの付加的炭素原子の間にある(すなわち、架橋基はこの形式をとる-(CH₂)_w-, ここでwは1, 2,
または3)。二環式シクロアルニケルの代表的な例は、これらに限定されないが、ノルボルネニルおよびビクシロ[2.2.2]オクト-2-エニルがある。. 融合二環式シクロアルケニル
系は、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールのいずれかに融合した単環シクロアルケニルを含む。架橋または融合二環式シクロアルケニルは単環シクロアルケニル内に含まれる炭素原子いずれかを通して母体分子部位へ付加される。シクロアルケニル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。

本書で使用された用語の「ハロ」または「ハロゲン」は、-Cl, -Br, -Iまたは-Fを意味する。

本書で使用された用語の「ハロアルキル」は、ここで定義されたアルキル基を通して母体分子部位へ付加した少なくとも１つのハロゲンである。ハロアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、クロロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオエチル、および2-クロロ-3-フルオロペンチルがある。. 本書で使用された用語の「ヘテロアリール」は、単環ヘテロアリールまたは少なくとも１つのヘテロアロマチック環を含んだ二環式系を意味する。単環ヘテロアリールは、5または6員環ありうる。5員
環は２つの二重結合と、１，２，３または４つの窒素原子および任意に１つの酸素または硫黄原子から成る。 6員環は、3つの二重結合と、１，２，３または４つの窒素原子から成る。5または6員環のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる炭素原子または窒素原子から母体分子部位へと接続する。単環ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルがある。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールと融合した単環ヘテロアリールから成る。二環式ヘテロアリール基の融合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。二環式ヘテロアリールが融合されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環を含む場合、その二環式ヘテロアリール基は、二環式系の単環ヘテロアリール部分に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロアリールがフェニル環または単環ヘテロアリールに融合した単環ヘテロアリールの場合、その二環式ヘテロアリール基は、その二環系内のいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、5,6-ジヒドロキノリニル-2-イ
ル, 5,6-ジヒドロイソキノリニル-1-イル, フロピリジニル、インダゾリル、インドリ
ル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル-2-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキ
ノリニル-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル-1-イル, チエノピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,5]オクサジアゾル、および6,7-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オクサジアゾル-4(5H)-onyl.一定の実施態様において、融合二環式ヘテロアリール
は、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、5または6員環単環シクロアルケニル
、5または6員環単環ヘテロシクリル、あるいは5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合した5または6員環単環ヘテロアリールであり、ここにおいて、融合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。

本書で使用された用語の「ヘテロアリールアルキル」および「-アルキルヘテロアリー
ル」はここで定義するように、ここに定義されたアルキル基から母体分子部位へ付加されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、フル-3-イルメチル、1H-イミダゾl-2-イルメチル、1H-イミダゾl-4-イルメチ
ル、1-(ピリジン-4-イル)エチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、ピ
リミジン-5-イルメチル、2-(ピリミジン-2-イル)プロピル、チエン-2-イルメチルおよび
チエン-3-イルメチルがある。. 本書で使用された用語の「ヘテロシクリル」は、単環式ヘテロサイクルまたは二環式ヘテロサイクルを意味する。単環式ヘテロサイクルは、O、NおよびSから成る基から独立して選出された少なくとも１つのヘテロアトムを含む3, 4,
5, 6または7員環で、かかる環は飽和または不飽和であるが、芳香性ではない。3また
は4員環はO、NおよびSから成る基から選出された 1 つのヘテロアトムを含む。5員環はゼロまたは１つの二重結合と、O、NおよびSから成る基から選出された１つ、２つまたは
３つのヘテロアトムを含む。6または7員環は、ゼロ、１、または２つの二重結合と、O、NおよびSから成る基から選出された１つ、２つまたは３つのヘテロアトムを含む。単環式
ヘテロサイクルは、その単環式ヘテロサイクル内に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。単環ヘテロサイクルの代表的な例は、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3ジオキサ
ニル、1,3ジオキソラニル、1,3ジチオラニル、1,3ジチアニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピぺラジニル、ピペリジニル, ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1 ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルそし
てトリチアニルがある。二環式ヘテロサイクルは、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロサイクルまたは単環ヘテロアリールのいずれかと融合した単環ヘテロサイクルである。二環式ヘテロサイクルは、二環式系の単環ヘテロサイクル部分に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例は、これらに限定されないが、2,3-ジヒドロベンゾフラニル-2-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラニル-3-イル, インドリニル-1-イル, インドリニル-2-イル, インドリニル-3-イル, 2,3-ジヒドロベンゾチエニル-2-イル, デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ-1H-インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルがある。ヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。一定の実施態様において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、あるいは5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合した 5または6員環単環ヘテロシクリルであり、ここでは二環式ヘテロシクリルは、任意に、独立してオキソまたはチアである１つか２つの基と置換される。

本書で使用された用語の「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。

本書で使用された用語の「ニトロ」は、-NO₂基を意味する。

本書で使用された用語の「オキソ」は、=O基を意味する。

本書で使用された用語の「飽和」は、参照の化学構造が複数の炭素‐炭素結合を含まな
いことを意味する。例えば、ここで定義する飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピル等を含む。

本書で使用された用語の「スピロ」は、置換された原子と、同原子の２つの置換可能なポジションで形成された環状部分を言う。例えば、この部分においては、

Rは、以下の化合物を含むスピロ-シクロアルキル=基であるところで

スピロ-シクロペンチル基は、その R基は２つの二重結合によって母体シクロヘキシル環に付加する。同様に、R がスピロ-ヘテロシクリル基であるところで、以下の化合物を含む

スピロ-1,3-ジオキシラニル環は、２つの二重結合によって母体シクロヘキシル環へ付加
されたR基である。

本書で使用された用語の「チア」は、=S基を意味する。

本書で使用された用語の「不飽和」は、参照の化学構造が複数の炭素‐炭素結合を少なくとも1つを含むとするが、芳香的でないとする。例えば、ここで定義する不飽和シクロ
アルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。. 本書において用いる場合、「細胞」という用語は、in vitro、ex vivo 、またはin
vivoの細胞を意味する。ある実施態様において、ex vivoの細胞は、、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であり得る。ある実施態様において、in vitro細胞は細胞培養物中の細胞であり得る。ある実施態様において、in vivo細胞は細胞は
、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。

本書において用いる場合、「接触させる」という用語は、in vitro系またはin vivo
系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、IDO酵素と本発明の化
合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、IDOを有
するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、IDO 酵素を含む細胞または精
製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。

本書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。

本書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を言う。

一定の実施態様において、治療的有効量は、次に適切な量であり得る。(1) 疾患の予
防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験また
は示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防、 (2) 疾患の阻害；例
えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害、または (3) 疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の
病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解（すなわち、病理および/または症状からの回復）、例えば、疾患の重篤度の低下。

本書で使用された用語の「治療」および「治療処置」は、(i)病状、例えば、疾患、症
状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解（すなわち、病理および/または症状からの回復）、例えば、疾患の重篤度の低
下、または(ii)参照の生物学的効果の誘発、という意味である。（例えば、IDO調整また
はトリプトファンの分解阻害）を意味する。

IDO介在の免疫抑制の基礎疾患の寛解の発現は、付随的または連続的な付加的治療薬、
例えば癌の場合は抗新生物薬、感染性疾患の場合には抗ウイルス薬の投与を要する場合がある。例えば、癌治療のためのIDO阻害剤の投与は、単独で用いられた場合、必ずしも直
接的な抗腫瘍効果を生み出すわけではない。しかしながら、化学療法の薬剤（抗新生物）と組み合わせた場合に観察された抗腫瘍効果は、各薬剤単独での効果を合わせたものより高かった。

本書で使用された用語の「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」は、総称してまた不明瞭に、基質結合（装填、疎水性、立体障害）に関与するアミノ酸残基、およびプロトン供与体または受容体として作用するか、または共同因子結合に関与し、化学触媒反応の関連する触媒アミノ酸残基を含む酵素の領域をいう。

本書に記載する「医薬上許容される塩」は、医薬上許容される酸および塩基添加塩と溶媒和物の両方を言う。かかる医薬上許容される塩は、酸塩例えば、ヒドロクロリック、ホスホリック、ヒドロブロミック、スルホリック、スルフィニック、フォルミック、トルエンスルホニック、メタンスルホニック、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヒルドイド、酢酸などのアルカノ、nが 0から4であるHOOC-(CH₂)_n-COOHなどを含む。

N毒性のない医薬上の塩基添加塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
アンモニア等の塩基を含む。当業者は、毒性のない医薬上許容される添加塩幅広く認識しているであろう。

使用方法
本書に記載される化合物および医薬組成物は、酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲ
ナーゼ
(IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体
の活性を低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、本書に記載される１つか複数の化合物または組成物と接触させることによりIDOを調節する方法に用いられ
る。ある実施態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用できる。さらな
る実施態様において、本発明の化合物の量を調整（例えば、阻害）することによって、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を調節す
るためにも利用できる。

本発明はさらに、IDOを発現する細胞例えば、組織、生体または細胞培養を含む系にお
いて、トリプトファンの分解を阻害することと、N-フォルミルキヌレニンの産出を阻止する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本書において提供する化合物または医薬組成物の有効量を投与することによる、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化（例えば、上昇）させる方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は当該技術分野において常套的である。. 本発明はさらに、
本書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における免疫抑制、例えば、IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。IDO-媒介免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、感染性疾患（例えば、ウィルス性感染症）、ウィルス複製などに関連する。

さらに本書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における癌と関連した腫瘍特異的な免疫抑制の治療方法を提供する。本方法で治療可能な癌と関連した腫瘍特異的な免疫抑制の例には、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などに関連する免疫抑制が挙げられる。

例えば、癌などの病態の治療のため、化学療法および/または放射線療法の治療の最中
または完了した患者は、その病態および/または治療によってもたらされる免疫抑制を阻
害するために、本発明の治療的有効量の化合物または組成物を投与することによって改善が望める。

さらに本書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における感染性疾患、例えばHIV-1 感染と関連した免疫抑制の治療方法を提供する。

例えば、ウィルス感染症と関連したIDO-媒介免疫抑制は以下で構成されるグループから選出されたウィルス感染症に関係する：インフルエンザ、C型肝炎ウィルス(HCV)、ヒト・パピロマウィルス(HPV)、サイトメガロ・ウィルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウィルス(EBV)、ポリオウィルス、水痘帯状疱疹ウィルス、コクサッキー・ウィルス、ヒト免疫不
全ウィルス(HIV)。

さらに、治療的有効量または有効用量の本書に記載する化合物または医薬的組成物をかかる治療を必要とする個体へ投与することによって、その個体（例えば、患者）におけるIDOの活性または発現、例えば異常活性および/または過剰発現と関連した疾患の治療方法を提供する。疾患の例には、IDO酵素の発現や活性、例えば過剰発現や異常活性と直接的
または関節敵に関連した疾患、障害または症状が挙げられる。IDO関連の疾患にはさらに
、酵素活性を調節することによって予防、寛解または治療できあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。

IDO関連疾患の例としては、以下が挙げられる：癌、HIV 感染症などのウィルス性感染
症、抑欝、アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性障害、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植（例えば臓器移植拒絶）、および自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス。本書における方法によって治療可能な例示的な癌としては、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が挙げられる。

併用療法
治療方法に対する1つかそれ以上のさらなる医薬品、例えば、抗ウィルス薬、化学療法
薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウィルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、IL2,GM-CSF,など）、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、（上記に記述した）IDO-関連疾患、障害または症状の治療のために、または疾患や症状、例えば癌の状態の治療をより効果的にするために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせることができ、または、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与することができる。

特定の癌のタイプまたは感染性疾患の治療に標準的に使われる治療薬剤は、本発明のIDO阻害剤と組合された場合の効果が期待される。例えば、腫瘍の症例においてその腫瘍は
、化学療法薬剤の細胞障害性効果に反応する腫瘍であることが望ましい。かかる薬剤は抗原の放出を刺激するし、かかる抗原は結果的に免疫反応を媒介する。その化学療法の併用治療にIDO阻害剤を付加することでかかる免疫反応が強化される当事業者は、臨床所見お
よび各腫瘍の抗新生物薬に対する既知の反応に基づい、たかかる化学療法薬剤の選択法に熟知のことであろう。

ここで記述する化合物と組み合わせた使用を予定している好適な抗ウィルス物質には、ヌクレオシド・ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻
害剤(NNRTIs)、プロテアーゼ阻害剤さらにその他抗ウィルス剤を含む。

NRTIsの適切な例としては、以下が挙げられる：ジドブジン(AZT)；ディダノシン(ddl)
；ザルシタビン(ddC)；スタブジン(d4T)；ラミブジン(3TC)；アバカビル(1592U89)；アデフォビルピボキシル [ビス(POM)-PMEA]；ロブカビル (BMS-180194)；BCH-10652；エミ
トリシタビン [(-)-FTC]；ベータ-L-FD4 （さらにベータ-L-D4Cとも称され、ベータ-L-2'、3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチジンと命名される）；DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリンジオキソラン）；およびロデノシン(FddA)。典型的な好適な NNRTIとしては、以下が挙げられる：ネヴィラピン(BI-RG-587)；デラヴィラジン(BHAP、U-90152)；エファヴィレンズ (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 （1-（エトキシ-メチル）-5-（1-メチルエチル）-6-（フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン）；および(+)-カラノリドa(NSC-675451)およびB。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては以下が挙げられる：サキナヴィル (Ro 31-8959)；リトナヴィル (ABT-538)；インジナヴィル (MK-639)；ネルフナヴィル (AG-1343)；アンプレナヴィル (141W94)；ラシナヴ
ィル (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；およびAG-1 549。その他の抗ウィルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバヴィリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびYissumプロジェクト番号11607が挙げられる。. 好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤
としては、例えば、アルキル化剤（これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (Cytoxan^TM)、イフォフ
ァミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリ
エチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。

好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗薬（これらに限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビンホスファート、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。

好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、特定の天然物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ-C、パクリタキセル (Taxol^TM)、ドセタキセル、ミトラマイシン、デ
オキシコ-フォルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン
（特にIFN-a)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。

その他の細胞傷害性薬物としては、ナベルベン、CPT-11,アナストラゾール、レトラゾ
ール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよびドロロキサフィンが挙げられる。

好適な細胞傷害性薬物としてはさらに、例えば、エピドフィロトキシン;抗悪性腫瘍性
酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生理学的応答修飾物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフルおよび造血性増殖因子が挙げられる。 . の
他の抗癌剤としては、抗体医薬、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン）、共刺激分子に対する抗体、例えば、CTLA-4、4-1BBおよびPD-1、またはサイトカイン(IL-10,TGF-β,
など)に対する抗体が挙げられる。

その他の抗癌剤としてはまた、免疫細胞遊走を阻害するもの、例えば、ケモカイン受容体、例えば CCR2、CCR4およびCCR6に対するアンタゴニストが挙げられる。

その他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントまたは養子 T細胞移入が挙げられる。

抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNA ワクチンおよび組換えウィル
スが挙げられる。

これらの化学療法薬のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者に知られている。さらに、それらの投与は標準的文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与については“Physicians' Desk Reference” (PDR, e.g., 1996 年版 Medical Economics Company, Montvale, N.J.)に記載されており、その開示内容を全体が示されているかのように引用により本書に含める。

医薬製剤および剤形
本発明の医薬組成物は、全体として本書に記載される化合物の組合わせおよび医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組合せに、医薬上許容されない成分は実質的に無であるとする。すなわち、医薬上許容されない成分本願書提出時における米国における法的規制に認可されている量以下の医薬上許容されない成分を含む。本態様のある実施態様において、化合物が水に溶解または懸濁している場合、その組成物はさらに任意に付加的医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。また別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、個体の医薬組成物（例えば錠剤やカプセルなど）である。

かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することができ、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することができる。投与は、局所（経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達）、肺（例えば、噴霧器使用を含む、散剤またはエアロゾルの吸入また吹送；気管内、鼻腔内、上皮および経皮）、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与（点眼）、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。 非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例え
ば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。 非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内ま
たは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。. さらに医薬組成物は、1つかそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせた1つかそれ以上の上記の本発明の化合物を活
性成分としても包含する。 本発明の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチ
ンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。

剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未
満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。

好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。 剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られ
た手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。

組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5から約 100 mg、より通常には約 10から約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。

活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および
応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。

固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1から約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。

本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら2成分は腸溶
性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。

本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。

吸入または吹送のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある実施態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。

患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防か治療かといった投与目的、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。

患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3から11の間であり、より好まし
くは5から9であり、さらに好ましくは7から8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されたい。

本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質（例えば、疎水性）、および投与経路のような多数の因子によって変動する。例えば、本発明の化合物は非
経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供さ
れうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kgから約 1 g/kg体重/日である。ある実施態様
において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重/日から約 100 mg/kg体重/日である。用量
はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はin vitroまたは動物モデル試験系から得た用量
応答曲線から外挿することができる。

本発明の化合物はさらにあらゆる医薬品を含む1つかそれ以上の追加活性成分と組み合
わせて製剤してもよく、例えば、抗ウィルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活薬、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。

標識化合物およびアッセイ方法
別の態様は、蛍光染料、スピンラベル、重金属、および本発明の化合物の放射性標識誘導体関係し、それらは、イメージングとアッセイの両方で、in vitro内でもin vivoも
、ヒトを含む組織サンプル中のIDO酵素の局在と数量化と、標識化合物の阻害結合によるIDO酵素リガンドの特定に有効である。したがって、かかる標識化合物を含むIDO酵素の分
析を提供する。

さらに、本発明の化合物の同位体で標識された化合物を示す。ここで述べる「アイソトープ化」や「放射性標識」した化合物は、1つ以上の原子が自然界によく見られる（すな
わち、自然界に存在する）原子量や質量数とは異なる原子量や質量の原子に置換される。適当な放射性核種は、以下に限定されないが、以下を含む。 2H （重水素(deuterium)
のDと表記することもある）、3H（トリチウム(tritium)のTと表記することもある）、¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I および¹³¹I。即時の放射性標識化合物に含まれる放射線核種は放射線ラベルした化合物の適用に依存する。例えば、in vitroでのIDO酵素ラベルと競合アッセイでは、³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S を含んだ化合物は一般
的に最も有用である。放射性イメージングには、¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Brまたは⁷⁷Br が最も有用である。. 「放射性標識」または「標識化合物」とは少なくとも一種類の放射性核種を取り込んだ化合物であると理解される。ある実施態様では、放射性核種は、³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S および⁸²Brからなるグループから選
択される。. 放射性同位体を有機化合物に組み入れるための合成の方法は、ここに記載
する化合物に利用でき、当技術分野ではよく知られている。

化合物を特定/評価するスクリーニング検定に、ここ記載する放射性標識化合物は使用
できる。総括すると、新しく合成や同定した化合物（すなわち、試験化合物など）はここで述べたIDO酵素と放射線ラベルした化合物の結合を減少させる能力として評価される。
従って、試験化合物が放射線ラベルした化合物と競合してIDO酵素と結合する能力は結合
親和性と正に相関する。

キット
また、IDOに関連した疾病、障害、肥満、糖尿病など本書に参照される疾病の治療や予
防に用いられる有用な薬剤学的キットが含まれ、ここで述べた化合物の治療的有効量を含む１つかそれ以上のコンテナを含んでいる。かかるキットはさらに、１つ以上の様々な常套医薬的キット成分を含んでいることが望ましく、例えば、１つかそれ以上の医薬上許容される担体や追加コンテナなどで、当事業者には容易に分かるであろう。投与すべき成分の量を示したインサートやラベルとしての指示書、投与の指針、および/または成分混合
の指針もまたキットに含まれていてよい。

以下は説明のための例であり、いかなる方法でも開示の制限を意図するものではない。当事業者は、クリティカルではないパラメーターをそれぞれ変更または変形しても、本質的に類似の結果が得られるということを容易に認識するであろう。以下の例の化合物は、本書に記載された１つかそれ以上の分析によってIDOの阻害物であること判明した。.

例すべての試薬と溶剤は、商業ソースから購入し、受領したままの状態で更なる精製をすることなく使用した。反応は、EM Scienceの0.25mmシリカゲルプレート(60F-254)を用いた分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。 開発されたTLCプレートは、短周波UVライト(254 nm)照射または過マンガン酸カリウム液へ液浸した後、ホット
プレートで加熱することにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィはSelecto Scientificシリカゲル(32-63μm粒径)を用いて行った。すべての反応は、窒素雰囲気下の乾
燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器の中で行った。特記のある場合を除き、すべての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。¹H NMR スペクトルはBruker DRX400、Varian VXR400 まはた VXR300により測定し得た。¹H NMR スペクトルは、内部標準として百万分率 (δ)で、TMS (0.0), DMSO-d₆ (2.50)またはCD₃OD (4.80) を用いた。すべての¹H NMR スペクトルは、特記されない限り、CDCl₃中で得られた。以下の化合物が文献に
ある手順に従って合成された: (E)-エチル 3-(2-ヨウ化フェニル)アクリル塩酸 (Synth. Comm. 2007, 37, 2989-2994)、2-クロロ-6-ヨウ化ベンズアルデヒド (J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5247-5253)、2-ヨウ化-3-メトキシベンズアルデヒド (Chem. - Eur. J., 2004, 10, 5233-5242)、ジメチル (2-(シクロヘキサ-1-エン-1-
イル)-2-オキソエチル)ホスホナート (Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem.,
1999, 155, 67-80)、ジメチル (2-シクロヘキシル-2-オキソ)エチルホスホナート(Patent: US5807892 A1, 1998)、エチル 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン
塩酸 (Patent: US2008/306084 A1, 2008)、(trans)-エチル 4-((t-ブチルジメチル
シリル)オキシ)シクロヘキサンカルボン塩酸 (Patent: US2006/25383 A1, 2006)、エチルスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン塩酸 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18,
5280-5284)、エチル 4-(シクロプロピルメチレン)シクロヘキサンカルボン塩酸 (Patent: US4584013 A1, 1986)、 上述の化合物は、本特許(4.80)における今後の参照の
ために、内部参照としての化合物識別番号86-91および113-115がそれぞれ指定されている。すべてのスペクトルは、特記されない限り、CDCl₃中で記録された。

中間体A を合成するため本特許で用いられた様々な手法は、以下の図解１にその概要
を表す。4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾールとフェニルボロン酸のパラジウム触媒さ
れたスズキ相互結合は、2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド誘導
体を生じさせる。産生された 2-(1-trityl-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド
誘導体は、アルドール縮合またはHorner-Wadsworth 反応の影響によって中間体Aを産出
する。あるいは、中間体Aの合成は、2-ヨウ化ベンズアルデヒド誘導体を塩基の存在下で
置換されたメチルケトン類と反応させ、3-(2-ヨウ化フェニル)prop-2-エン-1-オンを産生させることによっても可能である。産生された 3-(2-ヨウ化フェニル)prop-2-エン-1-オンと4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾールのネギシ相互結合もまた、中間体A導く。中間体A をトリチル脱保護条件に晒すことで、2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イ
ル)エタノンBを生じさせ、これは、2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタ
ノールC に還元されることもある(図解 2)。

例 1 アルドール縮合による 3-(2-ヨウ化フェニル)prop-2-エン-1-オン
合成の一般手順

室温において、NaOMe (4.31 mmol, 0.5 M in MeOH)を、適切な市販のベンゾアルデヒド溶液または無水MeOH (15 mL)中の87 (4.31 mmol)に加え、その黄色溶液を５分間攪拌させた。適切なケトン (4.31 mmol) がMeOH (3 mL)に溶液としてピペット
にて付加された。終夜攪拌の後、溶剤は減圧下にて取除かれ、粗製は飽和NH₄Cl (20 mL)によって希釈された。水性の層がCH₂Cl₂ (3 x 20 mL) によって抽出され、化合有
機抽出物を(MgSO₄)上で乾燥させ、溶液は減圧下で留去され、粗製残留物を産出した。粗
生成物はシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、以下の化合物を産生した。

例 2 アリールヨウ化物1および2と4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾールのパラジウム触媒されたネギシ相互結合による、2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エ
タノンの一般的な合成手順

室温の無水 THF (4 mL)中に攪拌された4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾール (218 mg, 0.5 mmol) 溶液に、窒素雰囲気下においてEtMgBr (1.0 M in THF, 0.5
mmol, 0.5 mL)をピペットにて付加した。産生された溶液は90分間攪拌され、無水 ZnCl₂ (0.5 mmol, 68.2 mg) が付加された。産生された白色懸濁液は90分間攪拌され、THF (1 mL)中の適切なアリールヨウ化物1, 2または86 (0.5 mmol) の溶液が付加された後に、直ちに Pd(PPh₃)₄ (56 mg, 0.05 mmol)が付加された。反応混合物は、窒素雰囲気下、70 ^oC で12時間攪拌された。室温まで冷却し、その溶液をCH₂Cl₂ (20
mL) で希釈し、そして、その有機物層は、EDTA (aq) バッファ(pH = 9) (2 x 5 mL)およびブラインで洗浄された。有機物層を(Na₂SO₄) 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物は、更なる精製をせずに、次段階で使用された。前段階の粗製イミダゾール溶液に、酢酸 (1.0 mL) およびMeOH (4.0 mL)が付加された。溶液は90 ^oCで3
時間攪拌された。反応混合物は室温まで冷却され、飽和K₂CO₃ (aq)でpH を10までに調
節した。水相がEtOAc (3 x 20 mL)によって抽出された。化合有機物層を水またはブ
ラインで洗浄し、乾燥した。溶剤は、真空内で取除かれ粗生成物を産出。その粗生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を産生した。

例3 4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾールとフェニルボロン酸のスズキ相互結合

N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) および水 (6 mL) 中の4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾール (6.88 mmol )の懸濁液、適切な 2-フォルミルボロン酸誘導体
(10.31 mmol) およびK₃PO₄ (20.63 mmol) を窒素を用いて５分間浄化したのち、Pd(PPh₃)₄が付加され、その混合物は窒素を用いて５分間浄化された。反応混合物は窒素雰囲気下、90 ^oCで16時間攪拌された。その溶液は冷却され、シーライトプラグを通して濾過された。混合物は水(50 mL)およびEtOAc (25 mL)にて希釈された。有機物層が採集
され、水相はEtOAc (2 x 25 mL)によって抽出された。化合有機抽出物は水(2 x 25
mL)およびブラインで洗浄され(Na₂SO₄)上で乾燥させた。その溶液は濾過され、溶剤は
減圧下で取除かれ、粗生成物を産生。その粗生成物はシリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を提供した。

Example 4 3-メトキシ-2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド

88の懸濁液(667 mg, 2.55 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(711 mg, 2.88
mmol)、KOAc (749 mg, 7.64 mmol)、Pd(OAc)₂ (17 mg, 76 μmol) を、DMF (10 mL)中で80℃で16 時間攪拌した。混合物はシーライトプラグを通して濾過され、そ
の濾液を水中に注いだ。水層はEtOAc (2 x 30 mL)によって抽出された。化合有機抽
出物は水(2 x 25 mL)およびブラインで洗浄され、乾燥させ濃縮された。 粗生成物は更なる精製をせずに次段階に用いられた。 4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾール (400 mg, 0.917 mmol)懸濁液、3-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド (288 mg, 1.10 mmol)、K₂CO₃ (444 mg, 3.21 mmol)、Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂複合体 (150 mg, 0.18 mmol) を DMSO (10 mL)に溶かし、80℃で 20時間加熱した。その溶液はシーライトを通して濾過され、その濾液は水中に注がれた。水層はエチルアセテート (2 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機抽出物は水(2 x 10 mL)およびブラインで洗浄され、乾燥させ濃縮された。粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製し、8の白色固体(78 mg, 19%)を得
た。¹H NMR: 3.75 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (m, 7H), 7.30-7.36 (m, 10H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 10.31 (s, 1H)。

例5 2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド誘導体とメチルケトンのアルドール縮合後の環化による2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタ
ノンの合成の一般手順

室温の無水 THF (5 mL)中の適切なアルデヒド3-8 (0.97 mmol) およびケトン
(0.97 mmol) 溶液に NaOEt (1.25 mmol, 21 wt % EtOH溶液 )を付加し、そ
の黄色溶液を室温で3時間攪拌した。溶剤は留去され、その粗製は飽和NH₄Cl (10 mL)で希釈され、その水層はジクロロメタン(3 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機抽出物は水およびブラインで洗浄され、Na₂SO₄上で乾燥させ、その溶剤は減圧下で気化され粗生成物を得た。前段階で得られた粗製イミダゾールに酢酸 (1.0 mL) およびMeOH (4.0 mL)が付加された。その溶液は90 ^oCで3〜10時間攪拌された。反応混合物は室温に冷
却され、飽和K₂CO₃ (aq)を用いて、そのpHを10までに調節した。水相はEtOAc (3 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物は水およびブラインで洗浄され、乾燥させた。溶剤は真空内で取除かれ粗生成物を得、その粗生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を得た。

例6 エチル 4-メチレンシクロヘキサンカルボン塩酸

-10 ℃ での、THF (9 mL)中のメチルトリフェニルホスホニウム臭化物(1.57 g,
4.41 mmol) の懸濁液に、n-BuLi (ヘキサン誘導体中2.5 M、1.65 mL, 4.11 mmol) をピペットにて付加し、その溶液を1時間攪拌した。エチル 4-オキソシクロヘキサ
ンカルボン塩酸 (0.47 mL, 2.94 mmol) が付加され、反応は3時間以上室温に温めら
れた。アセトン(3 mL) が付加され、その溶剤は減圧下で取除かれた。その残留物は(1:1)のジクロロメタンおよびエチルエーテルに懸濁され、濾過、濃縮された。粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製され、透明なオイルとしての19(419 mg,
85%)を産生した。¹H NMR: 1.25 (t, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.90-2.16 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.65 (s, 2H)。

例7 エチル 4-(ヨードメチレン)シクロヘキサンカルボン塩酸

23℃のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物 (1.95 g, 3.67 mmol) と THF (10 mL) の懸濁液にカリウムヘキサメチルジンラザン(トルエン中20% , 7.34 mL, 3.67 mmol)溶液をゆっくりと付加し、産生された溶液を15分間攪拌した。エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボン塩酸 (500 mg, 2.94 mmol) が付加された。冷水槽から除かれ、溶液を室温で2日間攪拌した。反応混合物は水(20 mL)で希釈され、エ
ーテル(3 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機物層は無水MgSO₄上で乾燥され、濃
縮され、粗生成物を得た。粗製残留物はカラム・クロマトグラフィによって精製され、薄いピンク色のオイルとしての20 (207 mg, 24%)を得た。¹H NMR:1.21-1.52 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.49-2.70 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 4.60 (s, 1H)。

例8 エチル 4-(プロパン-2-イリデン)シクロヘキサンカルボン塩酸

0 ^oCでの無水 THF (20 mL)中のイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨウ化物
(3.81g, 8.81 mmol)懸濁液に、THF (15 mL)中のt-BuOK (1.19g, 10.58 mmol)溶液を付加した。反応混合物は室温まで温められ、1時間攪拌された。産生された混合物は0
^oCまで冷却され、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエーテル (1.0 g, 5.88
mmol) を5分間にわたって付加した。その溶液はゆっくりと室温にまで温められ、2時
間攪拌された。その溶液は50 ^oCで終夜攪拌された。溶剤は減圧下で留去され、その粗製はCH₂Cl₂ (50 mL) と飽和 NH₄Cl (30 mL)を分割した。有機物層が採集され、水層
はCH₂Cl₂ (2 x 30 mL)を用いて抽出された。有機物層はブラインで洗浄され、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、透明なオイルとしての21 (280 mg, 24%)を得
た。¹H NMR:1.24 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.58-2.69
(m, 2H)。

例9 エチル 4-(シクロプロピルメチレン)シクロヘキサンカルボン塩酸

0 ^oCでのシクロプロピルメチルトリフェニルホスホニウムホスホニウムヨウ化物 (3.5 g, 8.81 mmol) の無水 THF (20 mL) 中の懸濁液に、THF (15 mL)中のt-BuOK (1.19g, 10.58 mmol)溶液を付加した。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。産生された混合物を0 ^oCまで冷却し、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエー
テル (1.0 g, 5.88 mmol)を5分間にわたって付加した。その溶液をゆっくりと室温まで温め、2時間攪拌した。その溶液は50 ^oCで終夜攪拌された。溶剤が減圧下で留去され
、その粗製はCH₂Cl₂ (50 mL) と飽和 NH₄Cl (30 mL)間を分割した。有機物層が採
集され、水層はCH₂Cl₂ (2 x 30 mL)を用いて抽出された。有機物層はブラインで洗浄され、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、無色のオイルとしての22 (800 mg,
65%)が産生された。¹H NMR:CDCl₃ 0.22-0.26 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.75-2.04 (m, 4H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, J
= 7.2 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 9.3 Hz)。

例10 エチル 4-(トリチロキシ)シクロヘキサンカルボン塩酸

ジクロロメタン (10 mL) 中のトリフェニルメチル塩化物 (0.97 g, 3.48 mmol)溶液にDBU (0.61 mL, 4.06 mmol) およびエチル 4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン塩酸 (500 mg, 2.90 mmol) を付加し、その混合物を24時間還流させた。反応混合物を冷却し、冷水 (40 mL) を付加した。有機物層が採集され、水層はジクロロメタン(2 x 30 mL)を用いて抽出された。化合有機物層を (Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製はカラム・クロマトグラフィによって精製され、無色のオイルとしての23 (714 mg, 59%)が産生された。¹HNMR: (シス異性体とトランス異性体の混合物 (1:1.4)) 1.06 (t, 2H, J = 12.4 Hz), 1.16-1.26 (m, 14H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 3H),1.95-2.04 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1.4H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.04 (q, 2.8H, J
= 7.2 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.22-7.27 (m, 24H, と合併 CHCl₃), 7.49-7.51 (m, 13H)。

例 11 メチルcis-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩

メタノール10 mL中のcis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 (1.04 g, 7.26 mmol)
溶液は0 oCに冷却され、チオニル塩化物 (1.58 mL, 21.79 mmol) が付加された
。反応混合物は室温まで温められ、18時間攪拌された。反応溶液は濃縮され、その残留物はエチルエーテルで洗浄され、無色の結晶としての115 (1.3 g, 92%)が産生された
。¹H NMR (CD₃OD):1.73-1.77 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.73 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。

例 12 メチルcis-4-ベンズアミドシクロヘキサンカルボキシレート

0 oC でのメチルcis-4-アミノシクロヘキサンカルボンキシレート塩酸塩 (0.63 g, 3.26 mmol) の CH₂Cl₂ (10 mL) 中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン
(1.71 mL, 9.79 mmol) が付加され、その懸濁液が10分間攪拌された。ベンゾイル
塩化物 (0.45 mL, 3.92 mmol) をピペットにより付加し、その透明な溶液を室温ま
で温め、終夜攪拌した。反応は、水 (15 mL)と CH₂Cl₂ (15 mL)で希釈され、有機物層が採集され、水層はCH₂Cl₂ (2 x 25 mL)を用いて抽出された。化合有機物抽出物を
(Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、透明なゲルとしての116 (850 mg, 100%)
を得た。¹H NMR: 1.70-1.73 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.14 (d, 1H,
J = 6.0 Hz), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H)。

例 13 メチルtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩

12 mL of メタノール12mL中のtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 (1.24 g,
8.66 mmol)溶液を0 oCまで冷却し、チオニル塩化物 (1.89 mL, 25.98 mmol)が付加した。反応混合物を室温まで温め、18時間攪拌した。反応溶液は濃縮され、その残留物はエチルエーテルで洗浄され、無色の結晶としての117(1.61 g, 95%)を得た。¹H NMR
(CD₃OD):1.43-1.61 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 4H), 2.39 (dt, 1H, J = 2.8, 11.8 Hz), 3.12 (dt, 1H, J = 3.2, 8.0 Hz), 3.70 (s, 3H)。

例 14 メチルtrans-4-ベンズアミドシクロヘキサンカルボキシレート

メチルtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(9.79 mmol) の懸濁液、その懸濁液を10分間攪拌した。ベンゾイル塩化物 (0.45 mL, 3.92 mmol) をピ
ペットで付加し、その透明溶液を室温まで温め、終夜攪拌した。反応は水(15 mL)およびCH₂Cl₂ (15 mL)で希釈され、有機物層が分離され、水層はCH₂Cl₂ (2 x 25 mL)によって抽出された。化合有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体としての118 (200 mg, 24%)が産生された。¹H NMR (CD₃OD):1.46 (q, 2H, J = 11.5 Hz), 1.60 (q, 2H, J = 12.0 Hz), 2.09 (d, 4H, J = 11.2 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.90 (t, 1H, J = 11.4 Hz),
7.46-7.57 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J = 7.1 Hz)。

例 15 1-t-ブチル 3-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボキシレート

1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸 (2.03 g, 10.09 mmol) を
MeOH (10 ml)およびDCM (10 mL)中に溶かし、0 oCまで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(7.57 ml, 15.1 mmolいずれか)の2M 溶液を5分以上ピペットにて付加した。その溶液は0 oC で10分間攪拌され、30分以上かけて室温まで温められた。その
溶液は減圧下で濃縮されて揮発物質が取り除かれ、119の粗製が産生された。その粗製は
更なる精製をせずに次段階で直接使用された。¹H NMR: 1.44(s, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (d, 4H, J = 7.6 Hz)。

例16 メチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート

室温にて、無水MeOH (40 mL) 中のcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(5.0 g, 34.7 mmol) 溶液に、濃縮H₂SO₄ (0.2 mL, 3.47 mmol) が付加され、その溶液は65 oCで16時間攪拌された。溶剤は留去し、その粗製を EtOAc (40 mL) に溶
かし、その溶液を飽和NaHCO₃溶液 (25 mL)で洗浄した。有機物層は分離され、水層はEtOAc (2 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧
下で濃縮し、120 (4.90 g, 89%)が産生された。¹H NMR: 1.62-2.01 (m, 8H), 2.34-2.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H)。

例17 メチルcis-4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート

ヘキサン/CHCl3 2:1 (60 mL) 中のメチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキ
シレート (4.80 g, 30.3 mmol)溶液に、ベンジルトリクロロアセチミデート(9.19 g, 36.4 mmol) およびトリフルオロメタンスルホン酸 (683 mg, 4.55 mmol) が23℃で付加された。反応化合物を18時間攪拌し、EtOAc (300 mL)で希釈した。その混合物は、水性飽和 NaHCO3、水およびブラインで洗浄された。有機物層を無水 Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、121 (4.60 g, 18.5 mmol)が産生された。¹H NMR: 1.55-1.98 (m
, 8H), 2.36-2.41 (s, 1H), 3.56-3.66 (, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H)。

例18 メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩と酸塩化物の反応の一般手順

0 ℃ において、CH₂Cl₂ (20 mL) 中のメチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(5.6 mmol)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(16.7 mmol)が付加され、その
懸濁液が10分間攪拌された。適切な酸塩化物 (8.4 mmol)をピペットで付加し、その溶
液を室温まで温め終夜攪拌した。反応は水 (15 mL) およびCH₂Cl₂ (15 mL)で希釈した。有機物層は採集され、水層はCH₂Cl₂ (2 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物を (Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の化合物が産生された。

例19 メチル 2-ブロモ-3-フルオロ安息香酸

室温にて、メタノール (10 mL)中の2-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(300 mg, 1.37
mmol) 懸濁液にSOCl₂ (0.11 mL, 1.51 mmol) が付加され、混合物は室温にて18
時間攪拌された。その溶剤は減圧下で留去した。粗製に水性飽和NaHCO₃溶液を付加して塩基性化し、水層はEtOAc (3 x 25 mL)によって抽出された。化合有機物層はNa₂SO₄上
で乾燥させ、濾過されて濃縮された。得られた粗生成物は更なる精製をせずに次段階で使用された。

例20 メチル 3-フルオロ-2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)安息香酸

無水 THF (6 mL) 中に4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾール (436 mg, 1.0 mmol) を攪拌し、その溶液に窒素雰囲気下で、EtMgBr (3.0 M in THF, 1.20 mmol,
0.40 mL) を付加した。産生された溶液は90分間攪拌され、ZnCl₂ (0.5 M in THF, 2.40 mL, 1.20 mmol) が付加された。産生された白色懸濁液は90分間攪拌され、THF (1 mL)中のメチル 2-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(280 mg, 1.20 mmol) 溶液が付加され、その後直ちにPd(PPh₃)₄ (58 mg, 0.05 mmol)が付加された。反応混合物は、窒素雰囲気下 90 ℃ で18時間攪拌された。室温にまで冷却したのち、その溶液はCH₂Cl₂ (20 mL) で希釈され、有機物層はEDTA (aq) バッファ (pH = 9) (2 x 5
mL) およびブラインで洗浄された。有機物層は(Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮
された。粗製残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製され、黄色オイル(190 mg, 41 %)の望ましい産生物を産生した。¹H NMR:3.93 (s, 3H),7.12-7.59 (m,
18H), 7.56 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H)。

例21 3-フルオロ-2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド

-78 ℃ で、トルエン (4 mL) 中のメチル 3-フルオロ-2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)安息香酸 (62 mg, 0.134 mmol)溶液にDIBAH (1 M, 0.161 mL, 0.161 mmol) 溶液がピペットにて付加され、10分間攪拌された。この温度で無水メ
タノールが付加された。混合物を水性飽和NH₄Cl (5 mL)中に注ぎ、EtOAc (15 mL)で
希釈し、3分間激しい振動を加え、ブライン(5 mL)を付加して再度振動を加えると、相が分離された。有機物層はNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過してから気化し、望ましいアルデヒドを産生した。かかるアルデヒドは更なる精製をせずに使用された。

例22 ジメチル (2-オキソ)ホスホナート合成の一般手順

-78 ^oC で、無水テトラヒドロフラン20mLにジメチルメチルホスホナート(3.14 g,
25.3 mmol)を攪拌した溶液に、n-ブチルリチウム(10.13 mL, 25.3 mmol, 2.5 M
in hexanes) 溶液を窒素雰囲気下でピペット付加し、その混合物を30分間攪拌した。この反応混合物に、適切な商業的市販されているメチルまたはエチルエーテルまたは19-26, 91または115-121 (12.7 mmol)をTHF (5 mL)中溶液としてピペットにて付加した
。30分間攪拌の後、反応混合物を0 ^oCまで温め、1時間攪拌した。溶剤は留去され、粗製は飽和NH₄Cl (10 mL) および10 ml の水で希釈された。混合物はエチルアセテート
(2 x 40 mL)を用いて抽出された。化合エチルアセテート層は水 (1 x 20 mL)、ブライン(1 x 20 mL) で洗浄され、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。溶液は濾過されて、減圧下で濃縮され粗生成物を産出した。その粗製はカラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を産生した。

例23 Horner-Wadsworth-Emmons反応後の環化による2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノン合成の一般手順

0 ^oC で、THF (3 mL) 中の95% NaH (17.4 mg, 0.7 mmol)懸濁液に、適切な
ホスホナート試薬27-46, 89, 90または122-135(0.75 mmol) を THF (2 mL)中の溶液として付加し、混合物を40分間攪拌した。適切な2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒドのTHF (3 mL) 中溶液を、3分間にわたってピペットにて付加した。反応は室温まで温められ、終夜攪拌された。溶剤は減圧下で除去され、粗製は飽和NH₄Cl (10 mL) および水 (10 mL)で希釈された。水層はCH₂Cl₂ (2 x 20 mL)によっ
て抽出され、化合有機分画物はブライン(15 mL)で洗浄され、Na₂SO₄上で乾燥、減圧下で濃縮し、粗生成物を産生した。粗製残留物にAcOH (1 mL) およびMeOH (3 mL)を付加し、その溶液を 90 ^oCで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶剤は留去され、粗製
に飽和K₂CO₃ (5 mL) とEtOAc (5 mL)の混合物を付加し、攪拌した。有機物層は分離され、水層はEtOAc (2 x 10 mL)によって抽出された。化合有機物層を水、ブライン
で洗浄し、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、その溶剤は減圧下で気化された。粗製残留物はシリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製され、以下の化合物を産生した。

例24 1-(シクロヘキサ-3-enyl)-2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノン

71 (270 mg, 0.86 mmol) をベンゼン (7 mL) 中に溶解させ、p-トルエンスル
ホン酸 (444 mg, 2.58 mmol) を付加した。反応混合物を48時間 100 ℃ で加熱
し、濃縮した。残留物は水性カリウム炭酸塩溶液 (5 mL)を用いて塩基性化された。水
性溶液は、エチルアセテート (2 x 20 mL)を用いて抽出した。化合有機物層を水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、黄色ゲルとしてのタイトル化合物155(218 mg, 86%)を産生した。¹H NMR: 1.35-1.71 (m, 1H), 1.88-2.40 (m, 5H), 2.62-2.67 (m,
1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 3H), 6.91 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.62 (d, 1H,
J = 9.8 Hz)。

例25 2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノンから 2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノールへの還元法の一般手順.

0 ^oC で、MeOH (2 mL) 中の適切なケトン (9-18, 47-72, 136-153, 155, 1256, 1287, 1300, 1306, 1326, 1328, 1334, 1348または1353) (0.25 mmol)溶液に、NaBH₄ (0.75 mmol)を付加し、その溶液を1時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、T 2M HCl (2 mL)をその粗製に付加した。溶液を10分間攪拌し、飽和K₂CO₃溶液によって塩基性化した。水層はCH₂Cl₂ (3 x 5 mL)によって抽出された。化合有機物層を
ブラインで洗浄し、(MgSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製残留物を産生した。粗
製は1-10% MeOH:DCM グラディエントを用いたカラム・クロマトグラフィにて精製され
、以下の化合物を産生した。

例261469-1472の調合

メエタノール:CO₂ (24:76)中でAD-H カラム (Regis Technologies, Inc.)を用いた
、調製用キラル超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)技法によって、1363のラセミ混合物か
ら純ジアステレオマーが得られた。

例27 Boc保護基の除去の一般手順

ジクロロメタン (10 mL) 中の適切なBoc保護アミン1363, 1469, 1470, 1471, 1472または1460 (1.13 mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸 (33.8 mmol)を付加した。産生
された溶液は室温にて2時間攪拌され、濃縮された。粗製をメエタノール (4 mL) 中に溶かし、塩化水素 (ジオキサン中に4M) (3.39 mmol) を付加した。混合物を濃縮し、高真空で乾燥させ、ジヒドロクロリド塩としての望ましい産生物が得られた。その産生物は更なる精製をせずに、次段階で直接使用された。

例28 HATU 連結による1423,1424,1425, 1437,1439, 1448,1450,1458,1480,1481,1490,1493, 1500および1511合成の一般手順.

DMF (4 mL) 中に例 27で得られた適切なアミン塩(0.25 mmol)を溶かしたバイアルに、それに対応するカルボン酸(0.26 mmol)、DIPEA (1.5 mmol) およびHATU (0.28 mmol)を付加した。反応混合物は室温で18時間攪拌され、水 (10 mL) 中に注がれ、その水層はジクロロメタン(2 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機物層を水(2 x 10
mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮し。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマ
トグラフィにて精製され、1423, 1424, 1425, 1437, 1439, 1448, 1450, 1458, 1480, 1481, 1490, 1493または1500.を産生した。

例291449, 1459, 1476, 1477, 1478および1479の合成の一般手順

ジクロロメタン(4 mL) 中に例19で得られた適切なアミン塩(0.25 mmol)を溶かしたも
のを含むバイアルに、DIPEA (1.0 mmol) およびフェニルイソシアナート (0.25 mmol)が付加された。反応混合物は室温で30分間攪拌され、濃縮された。残留物をジクロロメタン (30 mL)中に溶解させ、水(3 x 10 mL)で洗浄した。有機物層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、尿素1449, 1459, 1476, 1477, 1478および1479が産生された。

例30 1495, 1496, 1497, 1503, 1504,1507, 1512合成の一般手順.

0 oC の窒素雰囲気下で、CH₂Cl₂ (3 mL)中の適切なアミン(0.3 mmol)溶液に、カル
ボニルジイミダゾール (0.35 mmol) およびエチルジイソプロピルアミン(2.0 mmol)
を付加し、その混合物を1時間攪拌した。例19で得られた適切なアミン塩(0.25 mmol)を
付加し、その混合物を終夜攪拌した。その溶液は分液漏斗中の水で分離され、有機物層が採集された。水層はジクロロメタン(3 x 10 mL) によって抽出され、化合有機物分画を (Na₂SO₄)上で乾燥させた。粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、1495, 1496, 1497, 1503, 1504または1507が産生された。.

例311-(1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソイン
ドール-5-イル)エタノール

CH₂Cl₂ (3 mL)中の2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-(ピペリジン-4-
イル)エタノール二塩化水素化物 (0.12 g, 0.34 mmol)バイアルに、エチルジイソプ
ロピルアミン(0.35 mL, 2.0 mmol) およびベンジルスルホニル塩化物 (67 mg, 0.35 mmol)を付加した。反応混合物は室温で18時間攪拌され、濃縮された。残留物をジク
ロロメタン(30 mL) 中に溶解させ、水(3 x 10 ml)で洗浄した。有機物層をNa₂SO₄上
で乾燥させ、濃縮した。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1442 (85 mg, 58%)を産生した。¹H NMR (ジアステレオマーの混合物) 1.21-1.29 (m, 2H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H),
3.67-3.71(m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.03 and 5.14 (2 d, 1H, J = 6.0 Hz, OH), 5.39 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.13 and 7.16 (2 s, 1H), 7.29
(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.37-7.42 (m, 6H), 7.60 (dd, 2H, J = 7.8, 14.2 Hz), 7.92 and 7.95 (2 s, 1H)。

例32 2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)酢酸

室温にて、テトラヒドロフラン (2 mL) 中の1256 (0.41 mmol) 溶液に LiOH・H₂O (0.45 mmol) および水 (0.5 mL) を付加し、その溶液を終夜攪拌した。溶剤は
留去され、その粗製をメタノール (1.5 mL) 中に溶解した後、エチルアセテート (2.5 mL)を付加した。その白色固体沈殿物は濾過され、エチルアセテートで洗浄され、減圧下で乾燥し、1258 (68 mg, 75%)を産生した。¹H NMR: 2.10 (dd, 1H, J = 18.0 Hz, 9.0 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 3.0 Hz), 5.43-5.47 (m,
1H), 7.05 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)。

例33 2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール

室温にて、1:2比のTHF:EtOH (24 mL) 混合物中の1256 (3.51 mmol)溶液に、NaBH₄ (12.28 mmol)およびLiCl (12.28 mmol)を付加した。終夜攪拌後、溶剤が留去され、粗製は飽和 NH₄Cl (20 mL)で希釈された。水層はCH₂Cl₂ (3 x 40 mL)を用いて
抽出された。化合有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させ、その溶剤を減圧下で留去し、粗製残
留物が産生された。粗生成物はシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィにて精製され、1254 (638 mg, 91%)が産生された。¹H NMR: 2.04-2.08 (m, 1H), 2.36-2.40 (m,
1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 5.37-5.41 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 6.90 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.76 (s, 1H)。

例34 2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-N-メチルアセトアミド

室温にて、テトラヒドロフラン (1.5 mL) 中の1256 (0.124 mmol)溶液に、メチルアミン溶液 (1.24 mmol, 0.62 mL, THF 2M中) を付加し、その溶液を60 ^oC
で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、その溶剤を減圧下で留去し、その粗製はカラム・クロマトグラフィにて精製され、1259 (21 mg, 75%)が産生された。¹H NMR: 2.43 (dd, 1H, J = 20.0 Hz, 12.8 Hz), 2.91 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 20.0 Hz, 6.0 Hz) 5.69 (dd, 1H, J =12.8 Hz, 5.60 Hz),
5.81 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J
= 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.80 Hz), 7.67 (s, 1H)。

例35 2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)アセトアルデヒド

0 ^oC にて、ジクロロメタン (5 mL) 中の1254 (0.5 mmol)溶液に、ピリジニ
ウム塩化クロム(0.6 mmol)を付加し、その溶液を室温まで温めた。4時間攪拌した後、溶剤は減圧下で留去し、粗製はカラム・クロマトグラフィにて精製され、74 (63 mg, 64%)を産生した。¹H NMR: 2.99 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 6.0 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 12.0 Hz), 5.61-5.65 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H)。

例36 (E)-5-(2-ブロモスチリル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール

-20 ^oC にて、テトラヒドロフラン (4 mL) 中の74 (1.21 mmol)溶液に、iPrMgCl・LiCl (1.21 mmol, THF中に1.3 M) をピペットにて付加した。 -20 ℃で1時
間攪拌後、2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)アセトアルデヒドがテトラヒ
ドロフラン (2 mL)中溶液として付加され、その反応が-10 ^oCまで温められた。-10 ^oCで2時間攪拌後、その反応を飽和NH₄Cl 溶液 (2 mL) および水 (2 mL)を付加する
ことでクエンチした。水層はEtOAc (3 x 15 mL)によって抽出された。化合有機抽出
物をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗製残留物を産生した。EtOAc:MeOH (98:2) を用いたクロマトグラフィ精製で1273 (42 mg, 21%)が産生された。¹H NMR 5.77 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, Hz, 6.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 5H)。

例37 2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル 2-(((1R,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)アセテート

0 ^oCにて、CH₂Cl₂中の1254 (110 mg, 0.55 mmol)溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン(110 mg, 0.824 mmol)を付加した。混合物を5分間攪拌し、2-(((1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)アセチル塩化物 (129 mg, 0.55 mmol) を付加した。その溶液を室温まで温め、4時間攪拌した。反応混合物を水 (10 mL)
で希釈し、有機物層を採集した。水層はCH₂Cl₂ (3 x 15 mL)によって抽出された。化合有機抽出を (MgSO₄) 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗生成物を産生した。粗製残留
物はフラッシュ・クロマトグラフィにて精製され、1288 (200 mg, 92%)を産生した。¹H NMR: 0.77 (d, 3H, J = 3.0 Hz), 0.75-1.25 (m, 7H) 1.23-1.31 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.50-2.54
(m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 5.26-5.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (d,
1H, J = 6.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (s, 1H)。

例38 1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタンアミンおよび(E)-5-(2-シクロヘキシルビニル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール

0 ℃ にて、THF (10 mL) 中のトリフェニルホスフィン (255 mg, 0.97 mmol)溶液に、フタルイミド(143 mg, 0.97 mmol) および1304 (250 mg, 0.885 mmol)を付加し、続いてDEAD (0.44 mL, 0.97 mmol)をピペットにて付加した。反応混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。溶液を減圧下で留去し、CH₂Cl₂ (30 mL) で希釈し、10%の水性NaOH (2 x 15 mL)、水、ブラインで連続的に洗浄した。有機物層を(Na₂SO₄)上で乾燥させ、溶剤は減圧下で気化されて灰白色固体物を産生した。その固体物をEtOH
(5 mL) 中に熔かし、ヒドラジン一水和物 (0.09 mL, 1.77 mmol)を付加した。混合物は、終夜80 ℃に加熱された。その溶液を室温まで冷却し、溶剤が減圧下で留去された。粗製はCH₂Cl₂ (20 mL)で希釈され、その有機相は水 (10 mL)で洗浄された。有機物層を(Na₂SO₄)上で乾燥させ、溶剤は減圧下で気化されて粗製残留物を産生、カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1388 (50 mg, 14%) および除去副産物1412 (30 mg)が産生された。1388¹H NMR: 0.97-1.24 (m, 7H), 1.62-1.71 (m,
6H), 2.0 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 5.34 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 15.6 Hz), 5.38 and 5.49 (2 m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31-7.52
(m, 3H), 7.77 and 7.81 (2 s, 1H). 1412¹H NMR: 1.11-1.28 (m, 5H), 1.55-1.75 (m, 5H), 2.01-2.11 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 15.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36
(m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H)。

例39 4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン

THF (5 mL)中の1378 (186 mg, 0.52 mmol) 溶液に、2M HCl (5 mL) が付加され、その溶液を室温で終夜攪拌した。溶剤は真空中で取除かれ、残りの溶液は2M 水性 NaOH (6 mL) を用いて pH > 8.0に塩基性化された。水性溶液がジクロロメタ
ン(2 x 50 mL)によって抽出され、化合有機物層を(Na₂SO₄)上で乾燥させ、真空中で濃縮し白色固体としての1379(155 mg, 95%)を産生した。¹H NMR:(CD₃OD) 1.23-2.51 (m, 11H), 3.53-3.77 (m, 2H), 5.60-5.75 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 8.13 and 8.21 (2 s, 1H)。

例40 1-(4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)etanol (1383)

0 °Cにて、無水THF (10 mL) 中の1386 (121 mg, 0.41 mmol)溶液に、BH₃・
SMe₂ (0.05 mL, 0.53 mmol)を付加した。反応混合物は、室温まで温められ、窒素
雰囲気下で終夜攪拌された。その溶液を水 (10 mL)で希釈し、0 °Cまで冷却した。 3M NaOH (0.55 mL, 1.64 mmol) および30% の(w/w) 過酸化水素溶液 (0.19 mL, 1.64 mmol) を順次付加した。反応混合物は室温で終夜攪拌された。水層はCH₂Cl₂ (3 x 40 mL)によって抽出された。化合有機物層を(Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1383 (45 mg, 35%)が産生された。¹H NMR MeOH-d₄:1.20-1.78 (m, 11H), 2.02-2.22 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 5.38-5.44 (m,
1H), 7.12 and 7.14 (2 s, 1H), 7.27-7.46 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.92 and 7.95 (2 s, 1H)。

例41 1-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-2-メチルプロパン-2-オール

0℃にて、THF中に1256 (48 mg, 0.20 mmol) を攪拌させた溶液に、THF (0.4 mL)中のMeMgBr 1.0 M 溶液をピペットにて付加した。産生された溶液を2時間攪拌した。反応混合物にメタノールを注意深く付加し、反応をクエンチした。粗製混合物は濃縮され、シリカゲルに吸収され、カラム・クロマトグラフィにて精製され、1335 (24 mg, 52%)を産生した。¹H NMR 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.05-2.30 (m, 2H),
5.30-5.35 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.52 (d, 1H, J
= 9.6 Hz), 8.02 (s, 1H)。

例42 4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール

0℃にて、無水 MeOH 中の1379 (38 mg, 0.12 mmol)混合物に、NaBH₄ (0.36 mmol) を付加し、その溶液を室温で2時間攪拌した。溶剤は減圧下で留去し、残留物はCH₂Cl₂ (15 mL) と飽和NH₄Cl (5 mL)を分割した。有機物層が採集され、水層はCH₂Cl₂
(2 x 10 mL)を用いて抽出された。化合有機抽出物はブラインで洗浄され、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、溶剤を気化した。粗製はカラム・クロマトグラフィ (25% MeOH in EtOAc)で精製され、1371 (29 mg, 76%)が産生された。¹H NMR MeOH-d₄ (mixture of
diastereomers): 1.00-1.40 (m, 5H), 1.40-2.10 (m, 5H), 2.37-2.47 (m, 1H), 3.39-3.57 (m, 2H), 5.54 and 5.72 (2 m, 1H) , 6.98-7.06 (m, 1H),
7.15-7.18 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H)。

例43 1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノンオキシム

Toa溶液 of 86 (160 mg, 0.57 mmol) in EtOH (3 mL) at rt was added 50% aq NH₂OH (1.71 mmol) and the 溶液 was stirred at 50 ^oC overnight. After cooling to rt, the solvent was removed under reduced press尿素nd the crude was purified by flash column chromatography to afford 1360 (120 mg, 71%). ¹H NMR 0.99-1.15 (m, 5 H), 1.45-1.72 (m, 6 H), 2.43 and 2.58 (2 m, 1H), 2.70 and 2.91 (m, 1H), 4.69 (m, 1H),
7.23-7.29 (m, 3H), 7.40 and 7.46 (2 m, 1H), 7.53 and 7.58 (2 m, 1H), 7.75 and 7.76 (2 s, 1H), 10.34 and 10.41 (2 s, 1H)。

例44 1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタンアミン

1:1 のEtOH/AcOH (4 mL) 中1360 (100 mg, 0.34 mmol)溶液に、亜鉛粉末 (67 mg, 1.0 mmol)を付加し、その混合物を室温で終夜攪拌した。その溶剤を減圧下で
除去し、混合物を1:1の MeOH/DCM (10 mL)中に懸濁し、濾過した。濾液は集められて
減圧下で濃縮された。粗製は、水とNH₄OHを溶離剤として用いたイオン交換クロマトグラ
フィで精製され、1364 (25 mg, 26%)を産生した。¹H NMR (mixture of diastereomers) 0.89-1.75 (m, 11H), 2.24 and 2.42 (2 m, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.38 (m, 1H),
7.47 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz)。

例45 置換アニリンおよびアミンからのBOC保護基除去の一般手順

ジクロロメタン(2 mL)中の17, 1300, 1328または1363 (66.0 μmol)溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.2 mL, 2.66 mmol)を付加し、その混合物を室温で2時間攪拌した
。溶剤を減圧下で留去し、その溶液は飽和NaHCO₃で塩基性化された。水層はEtOAc (3 x
15 mL)によって抽出された。化合有機物層を水とブラインで洗浄し、(Na₂SO₄)上で乾
燥させた。その溶液は濾過され、溶剤は減圧下で除去された。粗製残留物カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物が産生された。

例46 5-(2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール9-オール

0℃にて、DCM (3 mL) 中の1372 (28 mg, 0.09 mmol) 溶液に、BBr₃ (DCM中1M, 0.27 mL, 0.27 mmol) をピペットで付加し、その混合物を0℃で2時間攪拌した。
水性飽和NaHCO₃が付加され、水層がDCM (2 x 10 mL)によって抽出された。化合有機
物層を (Na₂SO₄)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、1373 (15 mg, 56%)を産生した。¹H NMR MeOH-d₄: (mixture of diastereomers) 1.04-1.12 (m, 1H), 1.15-1.33 (m, 4H), 1.62-1.86 (m, 5H), 2.00-2.07 (m, 1H), 3.55 and 3.70 (2 m, 1H), 5.38 and 5.44 (2 m, 1H), 6.80 and 6.81 (2 d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 and 6.99 (2 d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 and 7.05 (2 s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.93 and 7.99 (2 s, 1H)。

図解 3. (S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール (1417) および(R)-1-シクロヘキシル-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール (1418)のエナンチオ選択的合成

例47 3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-(2-ヨウ化フェニル)プロパン-1-オン

0℃にて、THF (38 mL) 中のジイソプロピルアミン(1.6 mL, 11.1 mmol)溶液に、n-BuLi (4.1 mL, 10.2 mmol) を窒素雰囲気下で付加した。30分後、その溶液を -30 ℃まで冷却し、THF (6 mL) 中の1-(2-ヨウ化フェニル)エタノン (2.27 g, 9.23 mmol) 溶液をその混合物へピペットで付加し、-30 ℃で45分間攪拌した。その混合物を -78 ℃ まで冷却し、シクロヘキシルカルボキサアルデヒド (1.2 mL, 9.69 mmol) をピペットで付加し、2時間かけて-40 ℃ まで温めた。水性飽和NH₄Clを付加して、反応をクエンチした。水層はEtOAc (2 x 50 mL)によって抽出された。化合有機
物層をブラインで洗浄し、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、黄色オイルとしてのタイトル化合物 (2.56
g, 78%)が産生された。¹H NMR: 1.02-1.27 (m, 4H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.89 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.88 (d, 1H, J = 3.2
Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 17.2 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 2.0
Hz, 17.2 Hz), 3.99-4.01 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J
= 4.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz)。

例48 3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フェニル)プロパン-1-オン

DMF (40 mL)中の3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-(2-ヨウ化フェニル)プロパン-1-オン (2.56 g, 7.15 mmol) およびDMAP (1.05 g, 8.58 mmol) 溶液に、TBSCl (1.62, 10.7)を付加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、水(40 mL)中に注いだ。水層はEtOAc (2 x 50 mL)によって抽出され、化合有機物層は水 (2 x 20 mL)
、ブライン (10 mL)で洗浄し、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、透明なオイルとしての106 (3.15 g, 93%)が産生された。¹H NMR: 0.01 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.12-1.24 (m, 6H), 1.43-1.52 (dt, 1H, J = 3.6 Hz, 15.2 Hz), 1.65-1.76
(m, 4H), 2.91 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 22.0 Hz), 3.1 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, 22.0 Hz), 4.19-4.24 (m, 1H), 7.11 (dt, 1H, J = 2.4 Hz, 10.0 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 10.4
Hz), 7.92 (d, 1H, J = 10.4 Hz)。

例49 (1R,3R)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フ
ェニル)プロパン-1-オール および(1R,3S)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シク
ロヘキシル-1-(2-ヨウ化フェニル)プロパン-1-オール

THF (50 ml) 中の106 (3.15 g, 6.67 mmol)、BH₃・SMe₂ (0.63 mL, 6.67
mmol) およびS-2-メチルCBS-オキサザボロリジン (370 mg, 1.33 mmol)の混合物
を、室温で16時間攪拌した。水性の 6 M HCl (4 mL) を付加し、その混合物を5分
間攪拌した。その混合物を水 (20 mL)中に注ぎ、水層はEtOAc (2 x 40 mL)によっ
て抽出された。化合有機物層はブライン (20 mL)で洗浄し、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。 残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(3%-6% EtOAc/ヘキサン誘導体グラディエント)にて精製された。２つのジアステレオマー107、108がこの方法
で分離される。108の基準試料に対しての順相分析用シリカゲルTLCプレート上での107お
よび108の展開によって、立体化学が確認された。108の基準試料は図解 4に示すように
、エナンチオ選択的アルドール反応により独立して調合された。¹H NMR: (1R,3S): 0.15 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.08-1.27 (m, 5H), 1.52-1.68
(m, 4H), 1.75-1.89 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.61
(d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz).¹H NMR: (1R,3R):
0.12 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 1.12-1.17 (m, 1H), 1.27-1.31 (m ,2H), 1.57-1.79 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 6.94
(t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J
= 7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz)。

例50 (1R,3S)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フ
ェニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート

ジクロロメタン(5 mL)中の107または108 (300 mg, 0.63 mmol)溶液に、トリエ
チルアミン (0.18 mL, 1.26 mmol) およびDMAP (85 mg, 0.70 mmol)を付加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、p-トルエンスルホニル塩化物 (145 mg, 0.76 mmol) を付加した。反応混合物は18時間還流された。その溶剤は減圧下で取除かれた。残
留物を EtOAc (30 ml)中に溶かし、有機物層は水(10 ml)、水性飽和 NaHCO₃ (15 mL) およびブラインで洗浄された。有機物層は(Na₂SO₄)上で乾燥させ、濾過し濃縮した
。タイトル化合物は更なる精製をせずに次段階で使用された。

例51 (1R,3R)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フ
ェニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート

(1R,3R)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フェニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナートは上記の手順で調合された。タイトル化合物は更なる精製をせずに次段階で使用された。

例52 1-((1S,3S)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フェニル)プロピル)-1H-イミダゾール

無水 DMF (4 mL) 中のNaH (55 mg, 2.17 mmol)懸濁液に、イミダゾール (148 mg, 2.17 mmol)を付加した。その溶液を2時間攪拌し、DMF (2 mL) 中の(1R,3S)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フェニル)プロピル
4-メチルベンゼンスルホナート(341 mg, 0.54 mmol) 溶液を付加した。反応混合物は14時間 60 ℃ に加熱された。反応混合物を水(10 mL)に注ぎ、水層はEtOAc (2 x
20 mL)によって抽出された。化合有機物層は水 (2 x 10 mL)、ブライン (10 mL)で洗浄し、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・ク
ロマトグラフィにて精製され、透明ゲルとしての109 (130 mg, 46%)が産生された。¹H
NMR: (1S, 3S) 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.11-1.31
(m, 5H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 3H), 7.17 (s, 1H),
7.34-7.37 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。

例53 1-((1S,3R)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シクロヘキシル-1-(2-ヨウ化フェニル)プロピル)-1H-イミダゾール (78)

化合物111は、上記手順の化合物109の記述通りに調合された。111は透明ゲルとして
単離した (2段階で42% )。¹H NMR: (1S, 3R) 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H),
0.97 (s, 9H), 1.12-1.29 (m, 5H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.56-3.60
(m, 1H), 5.63 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.45 (dt, 1H, J = 1.0 Hz, 7.6 Hz), 7.64
(s, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz)。

例54 (S)-5-((S)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロヘキシルエチル)-5H-
イミダゾ[5,1-a]イソインドール

109 (65 mg, 0.12 mmol) を含むバイアルに、ジシクロヘキシルメチルアミン (0.04 mL, 0.19 mmol)、PPh₃ (13 mg, 0.05 mmol) およびDMF (4 mL)を付加した。混合物を10分間脱気し、Pd(OAc)₂ (6 mg, 25 μmol) を付加した。混合物は5時間 95 ℃ に加熱された。室温に冷ました後、混合物をエチルアセテート (15 mL)で希釈し、シーライトパッドを通過させた。その濾過ケークをエチルアセテートで洗浄した。有機物層は水 (3 x 10 mL)、ブライン (10 mL)で洗浄し、(Na₂SO₄)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残留物は直接次段階で使用された。

例55 (S)-5-((R)-2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-シクロヘキシルエチル)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール

化合物111aは上記の手順で調合された。残留物は直接次段階で使用された。. 例56
(S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール
(1417)

粗製109a (60 mg, 0.15 mmol) を含むバイアルに、エタノール(2 mL)中の1% HCl を付加した。反応混合物は3時間50 ℃ に加熱され、水性飽和NaHCO₃ (5 mL)中
に注がれた。水層はジクロロメタン(2 x 15 mL)によって抽出された。化合有機物層は(Na₂SO₄)上で乾燥させ、濾過され濃縮された。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1417 (17 mg, 47% over 2 steps)が産生された。¹H NMR: (1S, 2S) 1.02-1.28 (m, 5H), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.67-1.83
(m, 4H), 1.91 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.82 (br s, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 5.52 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 10.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J =
7.6 Hz), 7.84 (s, 1H).このジアステレオマーの絶対配置は、HBr:1417塩結晶のX線
結晶学によって確認された (図 1)。

例57 (R)-1-シクロヘキシル-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール (1418)

化合物1418は上記手順の化合物111aの記述通りに調合された。1418は無色個体として単離された(2段階で42%)。¹H NMR: (1S, 2R) 0.97-1.26 (m, 5H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 5.35 (t, 1H, J =
7.6 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.78 (s,
1H)。

例58 (trans)-1-ヒドロキシ-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)
シクロヘキサンカルボン酸 (1436)

THF:水 3:1 (4 mL) 中の1426 (268 mg, 0.79 mmol)溶液に、水酸化リチウム一水和物(99 mg, 2.36 mmol)を付加した。その溶液は18時間攪拌された。THFが減圧下で除去され、その溶液は1M HCl でpH = 5 に中和された。その溶液は減圧下で濃縮さ
れ、残った残留物に20% MeOH/DCMを付加した。残留物をシリカゲルプラグで濾過し、そ
のプラグを200 mL 20% MeOH/DCM で溶離させた。その溶液を濃縮し、薄黄色固体としての NLG-1436 193 mg (75%)が産生された。¹H NMR (DMSO-d6): 0.83-0.85 (m,
1H), 1.05-1.25 (m, 4H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 3H), 2.03-2.21 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 5.35-5.42 (m, 1H), 7.11 and 7.13 (2
s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.49 and 7.56 (2 d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.88 and 7.92 (2 s, 1H), 11.98 (br s, 1H)。

例59 1-((trans)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソ
インドール-5-イル)エタノール (NLG-1430)

室温にて、THF:EtOH (3 mL, 1:2 比)中の1426 (100 mg, 0.30 mmol)溶液に
、NaBH₄ (48.1 mg, 1.27 mmol) およびLiCl (53.9 mg, 1.27 mmol)を付加した
。反応混合物は終夜攪拌された。溶剤は減圧下で除去され、粗製残留物は飽和NH₄Cl (20
mL)で希釈された。EtOAc (3 x 10 mL)によって産生物が抽出された。化合有機抽出物を Na2SO4上で乾燥させ、溶剤は減圧下で除去した。粗生成物はシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製され、1430 (78 mg, 85%)を産生した。¹H NMR (ジアステレオマーの混合物)0.94-1.13 (m, 4H), 1.14-2.18 (m, 10H), 3.45 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22-7.27 (m と合併 CHCl3, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H)。

例60 (trans)-1-ヒドロキシ-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)-N-(2-メチルスルホンアミド)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド (1432)

DMF (4 mL)中のN-(2-アミノエチル)メタンスルホンアミドジヒドロ塩化物 (56.4
mg, 0.27 mmol) を含むバイラルに、1436 (83 mg, 0.25 mmol)、DIPEA (197 mg, 1.53 mmol) およびHATU (106 mg, 0.28 mmol)を付加した。反応は室温で18時間攪拌され、濃縮された。残留物は、ヘキサン誘導体/EtOAc 10%->60% グラディエント、シリカゲル使用のカラム・クロマトグラフィにて精製され、薄黄色個体としての化合物72 mg (64%)が単離された。¹H NMR: (CD₃OD) 1.04-1.14 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 3H), 1.73-1.96 (m, 4H), 2.11-217 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.93
and 2.97 (2 s, 3H), 3.15 (t, 1.7H, J = 6.4 Hz), 3.29-3.31 (m overlap with, 1H), 3.54-3.58 and 3.78-3.80 (2 m, 1H), 5.57-5.66 (t and dd, 1H, J = 6.3 and J = 2.6, 9.2 H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.52 and
7.60 (2 d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68-7.71 (m, 0.8 H), 7.91 (s, 0.4 H), 8.21 (dd, 0.6 H, J = 1.1, 8.4 Hz), 8.44 (s, 0.4 H), 8.53-8.57
(m, 1H)。

例61 (cis)-4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール

-78 ^oC の窒素雰囲気下で、無水THF (5 mL)中のNLG-1379 (60 mg, (0.19 mmol)溶液に、リチウムトリシアミルボロハイドライド溶液 (THF中1.0 M) (0.38 mL, 0.38 mmol)を付加した。産生された混合物を、-78 ^oCで3時間激しく攪拌し、1時間で室温まで温めた。反応混合物は1:1 のH₂O/EtOH (4 mL)でクエンチした。反応を6 N HCl で酸性化し、その後、飽和K₂CO₃溶液で塩基性化した。水層はジクロロメタン(5 x 15 mL)によって抽出された。化合有機物層は、Na₂SO₄上で乾燥させ_、濾過され、減圧下で濃縮され、粗製残留物を産生した。残留物はカラム・クロマトグラフィにて精製され、1465 35 mg (58 %)が産生された。Mixture of diastereomers ¹H NMR: 1.45-2.15
(m, 10H), 2.35-2.51 (m, 1H), 3.66-3.79 (2 m, 1H), 4.03 (br s, 1H),
5.48 (t, 1H, J = 5.1 Hz, isomer), 5.67 (dd, 1H, J = 10.6, 2.8 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.25-7.39 (m, 2H),
7.88 (2, s, 1H)。

４つのジアステレオマー(1465)の混合物は調製用キラル超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)によって分離され、純粋なジアステレオマー1482-1485が産生された。SFC はRegisPack 5 カラム、イソプロパノル/CO2: 0.2%DEAにて実施された。

1482 and 1484¹H NMR (CD₃OD) δ 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.23 (d,
J = 17.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.37-1.65 (m, 6H), 1.73 (s, 2H),
1.90- 2.14 (m, 1H), 2.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.91- 7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.96 (d, J = 28.8 Hz, 1H).1483 and 1485 ¹H NMR: (CD₃OD) δ
1.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 24.4 Hz, 2H) 1.41-1.79 (m, 8H) 2.35 -2.50 (m, 1H), 3.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 -7.08 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.2, 3.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H)。

例62 2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタノン

-10 ^oCにて、THF (150 mL)中のNaH (1.11 g, 46.2 mmol)懸濁液に、THF (75
mL) 中の126 (18.5 g, 50.8 mmol) 溶液をピペットにて付加し、その混合物を0
℃にて45分間攪拌した。アルデヒド4 (20.0 g, 46.4 mmol) がTHF (120 mL) 中
溶液として、15分間にわたりピペットにて付加された。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶剤を減圧下で留去し、粗製を飽和NH₄Cl (80 mL)、水(100 mL)およびEtOAc (100 mL)で希釈した。その溶液を分液漏斗で分割し、有機物層を採集した。水層はEtOAc (3 x 150 mL)によって抽出され、化合有機分画はブラインで洗浄され、Na₂SO₄上で乾燥させた。その溶液は濾過され、減圧下で濃縮されて粗生成物を産生した。粗製は酢酸 (20 mL) と MeOH (170 mL) の混合物中に付加され、90℃で1.5時間攪拌された。50 ^oCまで冷ました後、反応混合物は6N HCl (20 mL)処理され、30分間
攪拌された。室温まで冷ました後、溶剤が留去され、その残留物に飽和NaHCO₃ (200 mL) を付加し、次いでCH₂Cl₂ (200 mL)を付加した。層が分離し、水層はCH₂Cl₂ (2 x
100 mL)によって抽出された。化合有機物層はNa₂SO₄上で乾燥させ、溶剤は減圧下で気化されて粗生成物を産生、それがシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、154 (13.8 g, 95%)が産生された。

例63 (trans)-4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール (1475)

-10から0 ^oCで、in MeOH (150 mL) 中の154 (13.8 g, 43.9 mmol) 溶液に
、NaBH₄ (4.98 g, 131.71 mmol)を少量ずつ付加し、溶液を4時間攪拌した。溶剤を減圧下で留去し、混合物は飽和 NH₄Cl 溶液 (200 mL) およびジクロロメタン(200 mL) を付加して希釈し、その混合物を25分間攪拌した。有機物層が分離され、水層はCH₂Cl₂ (5 x 75 mL)中の5% 2,2,2-トリフルオロエタノール混合物によって抽出された。
化合有機抽出物をブラインで洗浄し、(MgSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製を産
生した。カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1475 (13.24 g, 95%)を産生した。¹H NMR(ジアステレオマーの混合物):1.07-2.52 (m, 11H), 3.48-3.68 (2 m, 2H), 5.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 5.65 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.80 and 7.88 (2 s, 1H)。

４つのジアステレオマー(1465)の混合物は調製用キラル超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)によって分離され、純粋なジアステレオマー1486-1489が産生された。SFCによる分離
は、化合物 1487, 1486 + 1488 および1489.を分離するためにAD-H カラム (Regis Technologies, Inc.)第一通過によって実施された。1486 + 1488の混合物を含む最大値はWhelk-O1 カラム (Regis Technologies, Inc)でのSFCによって分離された。すべての分離はイソプロパノル:CO2 (10:90) + DEA 0.1%.で行われた。

NLG-1486 and NLG-1489¹H NMR: 1.03-1.26 (m, 6H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 5.62
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26-7.30 (m と合併 CHCl₃, 2H), 7.79 (s, 1H)。NLG-1487 and NLG-1488 ¹H
NMR: 0.95-1.33 (m, 6H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 5.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.9 Hz), 7.05 (s,
1H), 7.24-7.31 (m と合併 CHCl₃, 2H), 7.84 (s, 1H)。

1304のプロドラッグの合成 例64 ナトリウム 1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチルリン酸塩 (1434)

0℃にて、ジクロロメタン (4 mL)中の1304 (150 mg, 0.53 mmol) およびピリジン (85.7 μL, 1.1 mmol)溶液に、POCl₃ (99.3 μL, 1.06 mmol) を付加し、その溶液を室温まで温めた。終夜攪拌した後、反応を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、15
分間攪拌した。溶剤は減圧下で気化され、固体はTHF (2 x 15 mL)で洗浄された。溶
剤が減圧下で除去され、粗製残留物を産生した。残留物をDCM (5 mL)に溶かし、Na₂SO₄プラグを通過させ水を除去した。溶剤を減圧下で気化し、1434が産生された。(33%). ¹H
NMR(ジアステレオマーの混合物): (CD₃OD) 1.15-1.41 (m, 6H), 1.59-1.82 (m, 5H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.56-2.86 (2 m, 1H), 3.57-3.58 and 4.08-4.11 (2 m, 1H), 5.29 -5.54 (2 m, 1H), 7.11 and 7.16 (2 s, 1H), 7.25-7.47 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.83 and 7.95 (2 s, 1H)。

例65 1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチルアセテート

ピリジン (3 ml)中の1304 (80 mg, 0.28 mmol) 溶液および4-ジメチルアミノピリジン (1.04 mg, 8.5 μmol) 溶液を、室温にて無水酢酸 (32μL, 0.34 mmol)で処理し、反応を終夜攪拌した。その溶液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(10 ml) に溶かし、水 (3 x 10 ml)で連続的に洗浄し、Na₂SO₄.上で乾燥させた。その溶液を濃縮し、粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、黄色ゲルとしての望ましい産生物(75 mg, 82%)が得られた。¹H NMR(a ジアステレオマーの混
合物):0.76-1.25 (m, 5H), 1.30-1.75 (m, 6H), 1.78-2.20 (m, 4H), 2.26-2.40 (m, 1H), 4.96-5.12 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 4H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.71 and 8.00 (2 s, 1H)。

例66 4-(1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エトキシ)-4-オキソブタン酸 (1428)

ジクロロメタン (3 ml)中の1304 (48 mg, 0.17 mmol) と 4-ジメチルアミノピリジン (0.83 mg, 6.8 μmol)の溶液を、室温で無水コハク酸 (19 mg, 0.19 mmol)と DIPEA (33 μL, 0.19 mmol) で処理し、反応を終夜攪拌した。その溶液を
飽和 NH₄Cl (10 mL) 中に注ぎ、ジクロロメタン(3 x 10 ml)を用いて抽出した。
化合有機物層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をエタノール/クロロホルム(1:4) によって結晶化し、白色固体としての1428 (62 mg, 95%)が産生された。¹H NMR(ジアステレオマーの混合物):0.93-1.65 (m, 11H), 1.90-2.32 (m, 1H), 2.50-2.90
(m, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.57 and 3.73 (m, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 6.41-6.78 (m, 1H), 7.16-8.00 (m, 5H), 12.20-12.80 (br s, 1H)。

例67 安息香酸1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル(1431)

ピリジン (3 ml)中の1304 (76 mg, 0.27 mmol) と 4-ジメチルアミノピリジン (1.0 mg, 8.1 μmol)を、室温で安息香酸無水物 (73 mg, 0.32 mmol)で処理し、
反応を終夜攪拌した。溶液は真空中で濃縮し、残留物はジクロロメタン (10 ml)中に溶かし、飽和 NaHCO₃ (10 mL)、水 (10 ml)で続けて洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。その溶液を濃縮し、粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、1431 (25 mg, 23%)が産生された。¹H NMR(ジアステレオマーの混合物):0.88-1.25 (m, 7H), 1.62-1.90 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 5.19-5.21
(m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.40-7.64 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12-8.14 (d, J = 5.7
Hz, 1H)。

例 68 1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチルフェニルカルバマート (1427)

THF (5 mL)中の1304 (40 mg, 0.14 mmol)溶液に、トリエチルアミン (43 μL,
0.31 mmol)を付加し、次いでフェニルイソシアネート (17 μL, 0.16 mmol)を付
加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、濃縮した。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(4:1 EtOAc:MeOH)にて精製され、無色ゲルとしての1427 (19 mg, 34%)が産生された。¹H NMR(ジアステレオマーの混合物):1.02-1.04 (m, 5H), 1.56-1.70 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H),
5.18-5.24 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H)。

例69 1304プロドラッグの合成の一般手順ジクロロメタン(5 mL)中に1304 (0.5 mmol)を含むバイアルに、適切なカルボン酸(1.1 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (3.0 mmol)およびHATU (1.3 mmol)を付加した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、水性
飽和NaHCO₃ (10 mL) 中に注ぎ、水層をジクロロメタン (2 x 20 mL)によって抽出した。化合有機物層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(6 mL)中に溶かし、TFA (2 mL) を付加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮した。残留物は水に溶かし、固体のK₂CO₃が溶液が塩基性になるまで付加された。水性溶液がジ
クロロメタン(2 x 20 mL)によって抽出された。化合有機物層を Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し濃縮して1433, 1440, 1442 および1443が産生された。

生物学的製剤例 1 ヒトIDO 蛋白質のクローニング、発現および精製 ヒトインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 蛋白質の発現ベクターは、シーケンスの1219 bp
フラグメントの拡大によって作成された。このシーケンスは、プライマー5’-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3’ および5’-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3’ を
持つベクターphIDO6His cDNAに存在し、SphI-BglII 1213 bp フラグメントをpQE70 (Qiagen)にクローニングして、ベクター pQE70-hIDOを産生する。この構造は、２つの別アミノ酸と１つの6-ヒスチジンタグをナチュラル・ヒトIDO蛋白質のC-終端に追加する。
その一方で、ナチュラル開始コドンとN-終端アミノ酸シーケンスの原型を保っている。ヒトIDOの拡張対立遺伝子は、SwissProt のデータベースの受入ファイルP14902に収められているシーケンスについて、２つの多型を示す。これらの多型は、P110S およびE119G アミノ酸の変化をもたらす。

プラスミド pQE70-hIDO は、M15(pREP4) セル(Qiagen)に変換され、クローンは、カルベニシリン50 μg/mL とカナマイシン30 μg/mL で補完されたLB-寒天プレート
中で選択された。蛋白質の発現は、カルベニシリン100 μg/mL 、カナマイシン50 μg/mL およびL-トリプトファン(LBCKT 媒体)50 μg/mL で補完されたLB100mL中で、M15pREP4/pQE70-hIDO クローンを終夜培養して行われた。この培養液40 mLを、37℃で４時間、LBCKT 750 mLに植菌した。この培養液をLBCKT 媒体で1:10に希釈し、OD600が0.8
を超えるまで37℃でさらに２時間培養した。この時点で、培養液はヘミン7 μM 、L-トリプトファン 75 μg/mLで植菌され、37℃で２時間培養した。培養液をIPTG 1 mM,PMSF 200 μM,EDTA 1 mM,およびL-トリプトファン 50 μg/mLで補完し、蛋白質発現
の誘導を実施した。培養を25°Cでさらに16時間継続した。細胞は遠心分離器で収集され
、細胞ペレットをPMSF200 μM および1 mM EDTA1 mMで補完したPBSバッファで洗浄
し、蛋白質精製まで-80°Cで補完した。

培養液16 L当量を精製1バッチで処理した。細胞ペレットを解凍し、バクテリア培養液1リットル当たり10 mL に対し50 mMのリン酸カリウムバッファ pH7.0、200 μM の
PMSF、1 mM のEDTA、1 mg/mL のリゾチームで再懸濁し、氷上で30分間培養した。そ
の際細胞は音波処理により溶解した。細胞溶解物を20000 gで20分間遠心分離器に掛け、浮遊物を0.45μmのフィルタで濾過した。濾過された浮遊物は、1-3 mL/minで、50 mMのカリウムリン酸塩バッファpH6.5 (KPB)で平衡化されたリン酸セルロース60 mLカラムに装填した。カラムを50 mM KPB 3容積、100 mM KPB 3容積で洗浄し、蛋白質を100-500 mM KPBのリニア勾配15容積で溶離した。分画を収集し、キヌレニンの生成を計測し
てIDO活性分析を行った。定量は、各分画50μLに反応混合物100 μLを混合して実施し、50mM KPBバッファ、20mMアスコルビン酸塩、200μg/mLカタラーゼ、20μM メチレンブ
ルー、400μM L-トリプトファンの最終濃度を得た。IDO活性を示す分画をNi-NTA精製カ
ラム(15 mL)に装填した。この親和性精製カラムを250 mM KPB、150 mM NaCl、50 mM イミダゾール pH8 10容積で洗浄し、250 mM KPB、150 mM NaCl、および50〜250
mM直線濃度勾配イミダゾールを含むバッファ10容量で溶離した。収集した分画を上記のIDO酵素分析で分析し、陽性の分画をプールして限外濾過で濃縮し、250 mM KPB、50%グリコールを含むバッファで透析した。このプロセスで、明確な活性170 μmol/h/mgのあ
る純粋な蛋白質(>98%)が~8-10 mg得られた。生物学的製剤例 2 IDO酵素分析によるIDO阻害化合物の試験 各化合物のIC₅₀ 値は、pH6.5の50 mMカリウムリン酸塩バッファ、70nM 精製ヒトIDO蛋白、200μM L-トリプトファン、20 mMアスコルビン酸塩、20μM
メチレンブルー、0.1% DMSOを含む混合物における IDOの活性を試験して決定する。阻
害剤は最初に100 mMのDMSOで希釈し、カリウムリン酸塩50 mMで希釈し、1mMから5nMの
範囲の最終濃度の反応混合物に付加し、25°Cで5分間、酵素で前保温した。反応はL-トリプトファン200 μM の付加で開始し、37℃で15分間培養した。反応は30%トリクロロ酢
酸0.5 volの付加で停止し、60°Cで30分培養し、N-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに
加水分解した。反応は3400 g で遠心分離器に5分間かけて沈殿蛋白質を除去し、浮遊物は酢酸中の2%(w/v)p-ジメチルアミノベンゼンジハイドで反応した。反応は25°Cで10分間培養し、分光光度計で480 nmで読み取った。。IDO阻害剤をまったく含まない、またはIDO酵素をまったく含まない、あるいは参照用阻害剤 1-メチルトリプトファン(200 μM)
とメナジオン(1.2 μM)を含む管理用サンプルを、化合物ごとの IC₅₀ の判定に必要な非線形回帰のパラメータ設定のコントロールとして使用した。非線形回帰およびIC₅₀ 値の決定は、GraphPad Prism 4 ソフトウェアを使用して実施した。500μM未満のIC₅₀を含む化合物は、この分析において活性阻害剤とみなされた。生物学的製剤例 3 細胞ベ
ースのIDO/キヌレニン分析におけるIDO阻害活性と毒性の判定 293-T-REx^TM細胞 (Invitrogen) は抑制蛋白を結合するtetオペレーターを恒常的に発現し、37°C の5% CO₂を
含む空気雰囲気下でDMEM、10% FBS、1X ペニシリン+ストレプトマイシン、2 mM L-グルタミン、5 μg/mLブラスチシジン中で維持され、典型的に集密の前に分裂する。細胞
は、吸引、PBSでの洗浄一回、細胞が分離するまでの0.25%トリプシン/EDTAによる培養、
新鮮な成長媒体での細胞の支出する、新鮮な成長媒体への1/10希釈でのプテーティングによる媒体の除去によって、培養を1/10に分裂することで通過される。長期的な冷凍保存のため、細胞は上記の方法でプレートから分離し、遠心分離で収集し、冷凍媒体で再懸濁し(成長培地、10% DMSO)、1.8 mLの冷凍保存バイアルで液体窒素蒸気保存タンクに保存される(〜2-5 X 106細胞/バイアル)。

IDO1- 293-T-Rex^TM株化細胞の発現は、ドキシサイクリン誘導性CMV-tet 促進物質の
管理下において、ヒトIDOまたはマウスIDOを発現するプラスミドpcDNA-tetO-IDO の安定した形質移入によって発生する。形質移入された細胞は5%CO₂ の空気雰囲気下37 °Cにおいて、DBZ 媒体(DMEM、10 % FBS、1X ペニシリン + ストレプトマイシン、2mM L-グルタミン、5 μg/mLブラスチシジン、および25 μg/mL Zeocin)において選択された。個別のクローンは、限定希釈クローニングでこれらの個体から単離された。これらのクローンは、IDO活性で分析され、ドキシサイクリンで誘導可能な最高レベルのIDO活性を示したクローンは、その後の細胞ベースでのIDO分析に使用された。

IDO 細胞ベースでの活性分析の設定のため、IDO-293-T-Rex 細胞が収穫され、10⁶ cells/mLでのDBZ媒体中に再懸濁され、ポリ-D-リジンコーティングの96ウェルプレートに
、１ウェルあたり100,000 細胞に分割した。100 μLの中性媒体(DBZ 媒体、200 μM
L-トリプトファン)または誘導媒体(5 μMドキシサイクリンで補完した中性媒体) が
その細胞に付加され、37 °Cで28時間培養された。IDO誘導期間の後に媒体が除去され、、阻害剤ごとに異なる濃度(1 mMから0.5 nM)を含む誘導媒体または中性媒体と置き換えた。中性媒体で培養した細胞は、分析の負の制御として働く。阻害剤を使用せずに誘導媒体で培養した細胞は、分析の正の制御として働く。培養は細胞培養器中で37℃で16時間行われた。200 μL の媒体が、25 μL の30% TCAを含むU型ポリプロピレン96ウェルプレートに移され、60℃で30分培養され、3400 gで5分間遠心分離された。150 μLの透明な上清が、酢酸中の50 μL の 4% (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒドを含むポリスチレン96ウェルプレートに移され、10分間培養された。キヌレニン濃度は、480mmにおける吸収を測定して決定される。

細胞を16時間培養してから各化合物の毒性を測定するため、製造業者の指示に従ってWST-1 分析(Roche)で細胞の生存能力を測定した。要約すると、各化合物の培養後、媒体を吸引して100 mLのWST-1 試薬で置換し、37°Cで30分間培養した。540 nmでの吸収度は、生存可能な細胞数と相関がある。 IC₅₀(キヌレニン分析)またはLD₅₀ (WST-1 分析)
はの確定は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して非線形回帰分析で行われる。 生
物学的製剤例 4 IDO阻害剤によるT細胞増殖のIDO媒介抑制の逆転 ヒト単球を白血球アフェレーシスによって末梢単核細胞から収集し、10% のウシ胎児血清と2 mM L-グルタミンで補完したRPMI 1640媒体の96ウェルプレートで、各ウェル10⁶細胞に分け、終夜培
養した。接着細胞を保持し、200 ng/ml IL-4、100 ng/ml GM-CSF で7日間培養した
。TNF-α、IL-1β、IL-6 およびPGE2を含むサイトカインカクテルを用いて細胞を2日間
熟成させ、樹状細胞産出のためにさらに2日間熟成させた。熟成の終了時に、穏やかに吸
引して緩い接着細胞を分離し、V型96ウェルプレートに、各ウエル5000細胞ずつ分けた。
これらはIDO+ 80%以上の樹状細胞である。正常ドナーからのヒト同種異系T細胞 (3x10⁵) が、100-200 U/mL IL-2 と100 ng/mL 抗-CD3抗体で補完されたRPMI 1640 中に再懸濁され、ウェルに付加された。フェノールレッドを含まないRPMIに溶かしたIDO化合
物の段階希釈を付加し、500 〜 1 μM間のIDOi最終濃度を得た。2〜4日間の培養後、BrdUラベリングミックス(Roche Molecular Biochemicals)を使用して終夜拍動を加え、BrdU結合分析によりT細胞の増殖を測定した。拍動が終了したら細胞を固定し、製造業者の指示に従って100 μL/ウェルの抗BrdU POD抗体を使用して培養した。マイクロプレートリーダーを使用してプレートを読み取った。

IDO媒体のT細胞増殖抑制のin vitroマウスモデルにおけるIDO阻害剤の試験は、二者択一的に、以下の手順で行われた。C57bl6 マウスの右側に1x10⁶ B78H1-GMCSF 腫瘍細胞を植菌する。10〜12日後、腫瘍排出リンパ節が収集され、細胞は抗-CD11c と抗-B220
の単クローン性抗体で染色された。細胞は、高速蛍光活性細胞ソート法で選別され、CD11c+/B220+ 形質細胞様樹状細胞が収集され、Ｖ型96ウェルプレートに、各ウェル2000細胞ずつ蒔かれた。脾細胞がBM3 遺伝子導入マウスから収集され (CBA 背景) 、ナイロン・ウール・エンリッチメントによって収集された。BM3 T細胞(10⁵ cells/well) を200
μL の RPMI、10% FCS、50 μM β-メルカプトエタノールの入った各ウェルに付
加した。あるいは、OT-I遺伝子導入マウスの脾臓からT細胞を採り、OVA ペプチドと共に培養に付加した。 IDO阻害剤を付加して1 mMから10nMの範囲の最終濃度でRPMIに溶解した。3日間の刺激の後、BrdUまたは³H-チミジンを用い16時間、細胞に拍動を与えた。BrdU
ラベリングキット製造者(Roche Diagnostics)の指示に従ってセルを収集、固定し、BrdU結合を試験する。BrdU ラべリングキット製造業者 (Roche Diagnostics)の指示に従い、細胞を収集し、固定し、BrdU incorporationテストを行った。T細胞増殖の計測に³H-チミジンを使用する場合、細胞を収穫し、当業者には広く知られる手順に従ってシンチ
レーション計数器でdpmカウントを計測する。対側のリンパ節から採取した制御CD11c⁺細
胞、または、TDLN からのCD11c⁺/ B220^-細胞 (IDO^-個体) が増殖の正の制御として使用された。.生物学的製剤例5 薬理学的数値 以下の表は、1つまたは複数の先述例に
従って試験された化合物の薬理学的値を示し、下記を含む。, ヒト IDO IC₅₀: 例の
いずれかで記述された分析条件の下での組換型ヒトIDOを使用して50% の酵素活性が観察される化合物の濃度である。

IC₅₀数値は、A: < 1 μM, B: 1 -10 μM, C: 10-100 μM; D: > 100 μM の範囲で報告されている。

Biological 例 6 化学療法治療薬との併用した抗腫瘍活性のIDO阻害剤In Vivo試験
In vivo抗腫瘍有効性は、修正した腫瘍の同種移植片プロトコルを使用して試験できる。例えば、IDO阻害剤が免疫能力マウスにおける細胞傷害性の化学療法で同質遺伝子化で
きることが文献にすでに記載されている。腫瘍株化細胞ごとに薬物療法薬の感受性が異なることと、免疫介在性拒絶のため、各IDO阻害剤を単独で試験し、4種類の異なる動物腫瘍モデルで2つの異なる化学療法薬を併用し、異なる組織起源(結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、肺癌)の、4つの異なるマウス腫瘍株化細胞で代表し、同系種マウスの皮下に移植した。これらの株化細胞を、化学療法薬に対する既知の感受性、単一薬剤としてのIDO阻害剤に対
する部分的反応、組織起源によるIDO発現の推定パターン、免疫反応を引き出す能力に基
づいて選択した。. 各動物腫瘍モデルについては、以下のリストに従ってマウスの個別
グループで2つの異なる化学療法薬が試験されている: 1] LLC腫瘍:シクロホスファミドおよびパクリタキセル、2] EMT6 腫瘍: シクロホスファミドおよびパクリタキセル、3] CT26 腫瘍:シクロホスファミドおよびドキソルビシン、4] MB49 腫瘍:シクロホス
ファミドおよびゲムシタビン。

1回分の指定量で以下の化学療法薬を使用する。マウスにおける以下の化学療法薬の最
大耐量は、処方、濃度、投与頻度、投与経路、および用量数によって異なる。各IDO阻害
剤を併用して投与される化学療法薬は、1] パクリタキセル: 20mg/kg/日、腹腔内、4日ごと、4回(q4dx4)(クレモフォア内)、2] ドキソルビシン: 5 mg/kg、週1回3週間(q7dx3)、3] シクロフォスフアミド(CTX): 100 mg/kg、腹腔内、4日ごと、4回(q4dx4)、4]
ゲムシタビン: 80 mg/kg、4日ごと、4回、腹腔内 (q4dx4)である。

0.1 mLのPBSまたは生理食塩水に、腫瘍を形成する量(〜50000-1000000細胞)の腫瘍生
細胞を懸濁し、１日目にすべての動物に皮下注射する。皮下注射により、局所的な腫瘍が形成され、時間の経過と共に腫瘍の成長がモニタできる。

治療薬物としてのIDO阻害剤の効果を模倣するため、腫瘍の植菌後5〜8日にIDO阻害剤の投与を開始する。処方、投与経路、処方頻度は、各薬品の毒性や薬物動態学的プロファイルによって異なる。処置期間は2週間である。最も望ましくは、薬物を強制経口または飲
用水に溶かして継続的に投与することである。あるいは、各薬物100 mgを含有する持続
放出皮下ペレットまたは浸透圧ポンプを外科的処置で皮下に埋め込む。IDO阻害剤を最大
耐量またはLD₁₀に対応する濃度で投与する。

抗腫瘍活性の一例を、図 1-2 (Cpd# 1357) および図 3-4 (Cpd# 1304)に示す。この試験では、200000 LLC マウス腫瘍細胞を0日目に同系マウスC57Bl6に皮下注射した。7日目、腫瘍が形成されると、腫瘍排出リンパ節の形質細胞様樹状細胞においてIDO発現
が誘発され、マウス10匹のグループに、浸透性ポンプを外科的に移植した（腫瘍と反対側の皮下）。浸透圧ポンプには、クレマフォール:EtOH:生理食塩水(10:10:80)中の200 uL
の1357化合物または1304化合物の30 mg/mL 溶液を装填した。このポンプは、8日間にわたり1時間あたり1 uL の溶液を放出し、薬剤0.5〜3マイクロモルの定常状態の血漿濃度を達成した。15日目から24日目にかけて、化合物の投与が、各1mg用量の皮下注射によっ
て1日2回続けられた。図3-4の症例では、腫瘍植菌後の9,13,15日後に、任意のマウスにシクロフォスファミド100 mg/kg を、単一薬剤あるいは1304化合物との併用で、腹腔内に注射した。これらの試験の結果では、1357化合物および1304化合物は、単一薬剤としてもあるいは化学療法と併用で投与されたときも、著しい抗腫瘍効果を示した。治療的効果としては、腫瘍成長率の低下がみられ、すなわちそれは存命時間の中央値および生存率全体にも大きな影響を与えるものである。

図1は、10匹のマウスからなるグールプ２つにおける、経時的な腫瘍容積の平均を示す
。対照群は溶媒で治療し、一方で治療群を上述した1357化合物を使用した浸透圧ポンプで治療した。腫瘍容積は成長指数等式にあてはめられ、適用パラメータはGraphPad ソフトウェアを使用して比較された。データは２つの曲線間に統計的に顕著な差異を示している(p<0.0001)。

図2は、図1で示した同じマウス群の生存プロットを示す。ログランク検定は、単一薬剤として1357化合物で治療された場合の動物の生存時間の中央値に、統計的に著しい差異を示している。

図 3 は、10匹のマウスからなるグールプ4つにおける、経時的な腫瘍容積の平均を示す。対照群は溶媒で治療し、一方で治療群を、シクロフォスファミド化学療法または1304化合物を使用した浸透圧ポンプ、あるいはシクロフォスファミドと1304化合物の併用のいずれかで治療した。データは、単一薬剤としての、または化学療法との併用での1304化合物での治療効果に対して、腫瘍の感受性が非常に高いことを示している。

図4は、図3で示した同じマウス群の生存プロットを示す。ログランク検定は、単一薬剤としてあるいはシクロフォスファミドとの併用で1304化合物で治療された場合の動物の生存時間の中央値に、統計的に著しい差異を示している。1304で治療された場合に見られる長期生存率は特に高く、60日後のマウスの70〜80％に腫瘍が認められなくなった。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。

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