JP2018502902A - ピロロベンゾジアゼピン−抗体コンジュゲート - Google Patents

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Abstract

本開示は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体及び抗ＣＤ２５抗体を含む抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞の存在により特徴づけられる障害の治療における使用に関する。【選択図】なし

Description

本開示は、ＣＤ２５に結合する抗体に対してリンカー形態の不安定なＣ２又はＮ１０保護基を有するピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の特定の用途に関する。
ピロロベンゾジアゼピン
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識して結合する能力を有する；好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）は１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在する多くのＰＢＤが報告されており、様々な類似体について１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ． １９９４，４３３−４６５（１９９４）； Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，ＤＥ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１ １１１（４）、２８１５−２８６４）。ファミリーの構成員としては、アベバイマイシン（ａｂｂｅｙｍｙｃｉｎ）（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉら，Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、シカマイシン（ｃｈｉｃａｍｙｃｉｎ）（Ｋｏｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（特許公報５８−１８０４８７；Ｔｈｕｒｓｔｏｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（ｍａｚｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｋｕｍｉｎｏｔｏら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｔｓｕｎａｋａｗａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８）；プロトラカルシン（ｐｒｏｔｈｒａｃａｒｃｉｎ）（Ｓｈｉｍｉｚｕら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａｒａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ）（Ｌｅｂｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（ｔｏｍａｍｙｃｉｎ）（Ａｒｉｍａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２）が挙げられる。ＰＢＤは下記の一般構造で表される：
[化１]
これらは、置換基の数、タイプ及び位置、芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方、並びにＣ環の飽和度において異なる。Ｂ環には、ＤＮＡをアルキル化する原因となる求電子中心であるＮ１０−Ｃ１１位置に、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。全ての既知の天然物は、Ｃ環からＡ環に向かって右旋回を与えるキラルＣ１１ａ位置に（Ｓ）−立体配置を有する。これにより、Ｂ型ＤＮＡの副溝を有する等らせん状（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）に適した三次元形状が得られ、結合部位にぴったりはまる（Ｋｏｈｎ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１ １９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ及びＮｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝に付加物を形成するそれらの能力は、それらによるＤＮＡ処理の妨害を可能にし、従って、それらの抗腫瘍剤としての使用を可能にする。
特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物は、Ｇｒｅｇｓｏｎら（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，７９７−７９８）により化合物１として、及びＧｒｅｇｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１１６１−１１７４）により化合物４ａとして記載されている。この化合物は、ＳＧ２０００としても知られている：
[化２]
ＷＯ２００７／０８５９３０には、抗体等の細胞結合剤に結合するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物の調製が記載されている。リンカーは、二量体のモノマーＰＢＤ単位をつなぐ架橋に存在する。
抗体等の細胞結合剤に連結するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ２０１１／１３０６１３及びＷＯ２０１１／１３０６１６に記載されている。これらの化合物中のリンカーは、Ｃ２位を介してＰＢＤコアに結合しており、一般に、リンカー基上の酵素の作用によって切断される。ＷＯ２０１１／１３０５９８においては、これらの化合物中のリンカーは、ＰＢＤコア上の利用可能なＮ１０位の１つに結合し、一般に、リンカー基上の酵素の作用によって切断される。
抗体−薬物コンジュゲート
がん、免疫学的及び血管新生疾患を有する患者の標的治療のために、抗体療法が確立されている（Ｃａｒｔｅｒ、Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７）。細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、即ち、がんの治療において腫瘍細胞を殺す又は阻害する薬物、の局所送達のための抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（即ち、免疫コンジュゲート）の使用は、腫瘍への薬物部分の送達、その中の細胞内蓄積を目的とするが、一方で、非コンジュゲート（コンジュゲートされていない）薬物の全身投与は、正常細胞に対する許容できないレベルの毒性をもたらし得る（Ｘｉｅら（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ． ６（３）：２８１−２９１；Ｋｏｖｔｕｎら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１；Ｌａｗら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７；Ｗｕら（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５；Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９；Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７−１１０３；Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２； Ｔｒａｉｌら（２００３）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７；Ｓｙｒｉｇｏｓ及びＥｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４）。
従って、最小の毒性で最大の効能が求められる。ＡＤＣを設計し改良する努力は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性、同様に、作用の薬物メカニズム、薬物結合、薬物／抗体比（負荷）、及び薬物放出特性に焦点が当てられている（Ｊｕｎｕｔｕｌａら，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎら（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９；ＭｃＤｏｎａｇｈ（２００６）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌ．１９（７）：２９９−３０７；Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１７：１１４−１２４；Ｅｒｉｃｋｓｏｎら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（８）：１−８；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら（２００５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２；Ｊｅｆｆｒｅｙら（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１３４４−１３５８；Ｈａｍｂｌｅｔｔら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０）。
ＷＯ２０１４／５７１１９は、抗ＣＤ２５抗体にコンジュゲートしたＰＢＤ二量体を開示した。
開示
以下により詳細に記載されるように、本発明者らは、ＣＤ２５陽性細胞を標的とする場合、本明細書で定義されるＡＤＣが、ＣＤ２５陰性細胞に対してさらに強力なバイスタンダー効果を有することを実証した。
この知見は、例えば、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方が存在する腫瘍又は他の新生物(neoplasmas)に対して使用するための新しい治療状況を示唆している、このようなＡＤＣのためのさらなる有用性を提供する。そして、その腫瘍又は他の新生物は、（非限定的な例として）腫瘍性ＣＤ２５陽性細胞の集団が異種であるリンパ腫、或いはＣＤ２５を欠いているがＣＤ２５陽性活性化Ｔ細胞で浸潤している新生物であり得る。
従って、本開示の好ましい第１の態様は、
被験体の増殖性疾患を治療する方法であって、前記疾患がＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在により特徴づけられ、且つ当該方法が式Ｌ−（ＤＬ）ｐのコンジュゲートを被験体に投与することを含み、ＤＬは式Ｉ又はＩＩ：
[化３]
［但し、
ＬはＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
ｐは１から２０の整数であり；
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、
Ｒ１２は、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
[化４]
（上式において、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
[化５]
（上式において、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方は水素であり、且つ、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）
[化６]
（上式において、Ｒ２４は、水素；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）
からなる群より選択され；
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合、
Ｒ１２は、
[化７]
（上式において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、水素、フッ素、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で置換されていてもよく、或いはＲ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）であり；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、水素、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され、且つ前記Ｒ及びＲ’は、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ”は１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジンで中断されていてもよいＣ３−１２アルキレン基であり；
Ｙ及びＹ’は酸素、硫黄又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’はそれぞれＲ６、Ｒ７及びＲ９と同じ基から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’は抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（但し、ＲＡはＣ１−４アルキル、及びＳＯｚＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１は、一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか；
Ｒ２０は水素及びＲｃから選択され、Ｒｃはキャッピング基であり；
Ｒ２１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合、
Ｒ２は、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシＣ１−３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
[化８]
（上式において、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ２基の炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
[化９]
（上式において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方は水素であり、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；そして
（ｉｆ）
[化１０]
（上式において、Ｒ１４は、水素；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）
からなる群より選択され、
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合、
Ｒ２は、
[化１１]
（上式において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、水素、フッ素、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で置換されていてもよく；或いは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方が水素である場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）であり；
［式ＩＩ］
Ｒ２２は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、又は式ＩＩＩｃ：
（ａ）
[化１２]
（上式において、ＡはＣ５−７アリール基であり、そして
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は単結及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であり；又は
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合である。）；
（ｂ）
[化１３]
（上式において、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３は、独立して水素及びＣ１−２アルキルである）；
（ｃ）
[化１４]
（上式において、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、水素、メチル及びエチルから選択される）；であり、
Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
[化１５]
、ＮＲＮＲＬ２’（式中、ＲＮは、水素及びＣ１〜４アルキルを含む群から選択される）を含む群から選択され；
ＲＬ２’は抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、或いは
Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、或いは
Ｒ３０は水素であり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される。］
で表される方法を提供する。
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
本開示の別の態様では、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴づけられる、被験体の増殖性疾患を治療する方法であって、
前記方法が、式Ａで表されるコンジュゲートを被験体に投与することを含む、方法を提供する。
式Ａ：
[化１６]
［但し、Ｄは、基Ｄ１又はＤ２のいずれかを表し：
[化１７]
；
点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合、
Ｒ２は、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
[化１８]
（上式において、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ２基の炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
[化１９]
（上式において、Ｒ３５ａ及びＲ３５ｂの一方は水素であり、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；そして
（ｉｆ）
[化２０]
（上式において、Ｒ３４は、水素；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；
（ｉｇ）ハロ；
からなる群より選択され；
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合、
Ｒ２は、
[化２１]
（上式において、Ｒ３６ａ及びＲ３６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく、或いはＲ３６ａ及びＲ３６ｂの一方が水素である場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）であり；
Ｄ’は、基Ｄ’１又はＤ’２のいずれかを表し：
[化２２]
ここで、点線は、Ｃ２’とＣ３’との間の二重結合の任意の存在を示し；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、水素、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ７は、独立して水素、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｙは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６：
[化２３]
[化２４]
から選択され； Ｌは細胞結合剤に結合したリンカーであり；
ＣＢＡはＣＤ２５に結合する抗体（Ａｂ）であり；
ｎは０〜４８の範囲で選択される整数であり；
ＲＡ４はＣ１−６アルキレン基であり；
以下のどれか、
（ａ）Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）であり；又は
（ｂ）Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；又は
（ｃ）Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はＯＳＯｚＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンであり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され、任意にＮＲＲ’基に関連して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された４−、５−、６−又は７−員の複素環式環アリール基を形成し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれＲ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ２について定義した通りであり；
ＺはＣＨ又はＮであり；
Ｔ及びＴ’は、ＸとＸ’との間の原子の最短鎖の原子数が３〜１２原子であるとの条件で、単結合又は１つ以上のヘテロ原子（例、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅ）によって中断されていてもよいＣ１〜９アルキレンから独立して選択され；
Ｘ及びＸ’は独立して酸素，硫黄及びＮ（Ｈ）から選択される。］
ＣＢＡがＣＤ２５に結合する抗体（Ａｂ）である場合、本開示で使用することができるＡの他の構造は、ＷＯ２０１４／１４０８６２及びＷＯ２０１４／１５９９８１に記載されている。
本開示におけるこの代替態様の好ましい実施形態において、Ｌは式：
−ＬＡ−（ＣＨ２）ｍ−（但し、ｍは０〜６である）（Ｌ１）；
−ＬＡ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（但し、ｍは０〜６である）（Ｌ２）又は
−ＬＡ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（但し、ｑは１〜３であり、ｐは１〜３である）（Ｌ３）で表され、式中、ＬＡは、下表：
[化２５]
（但し、Ａｒは、Ｃ５−６アリーレン基、例えばフェニレン、を表す。）
から選択される。
Ｙ基の残部を細胞結合剤に接続するためのＬとして使用できる他の基は、ＷＯ２０１４／１４０８６２及びＷＯ２０１４／１５９９８１に記載されている。
実施形態
いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする、被験体の増殖性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、ＣｏｎｊＦ，ＣｏｎｊＧ，ＣｏｎｊＨ及びＣｏｎｊＩを含む群から選択される式を有するコンジュゲートを、被験体に投与することを含む。：
[化２６]
[化２７]
（但し、ＣＢＡはＣＤ２５に結合する抗体（Ａｂ）である。
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
従って、コンジュゲートは、リンカー単位によって少なくとも１つの薬物単位に共有結合したＣＤ２５に結合する抗体（Ａｂ）を含む。
薬物負荷は、抗体１つ当たりの薬物分子数ｐで表される。薬物負荷は、１抗体当たり１〜２０薬物単位（ＤＬ）の範囲であり得る。組成物については、ｐは、組成物中のコンジュゲートの平均薬物負荷を表し、ｐは１〜２０の範囲である。
本開示の実施において、薬物部分は、ＰＢＤを放出するように、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞によるインターナリゼーションの前又は後にインビボで(in vivo)切断され得、その際ＰＢＤは、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅの両方に浸透して細胞障害（毒）を引き起こす。
細胞障害は細胞死を引き起こすことが好ましい。
本開示の別の態様では、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞の近傍で腫瘍性ＣＤ２５−ｖｅ細胞に細胞傷害（より好ましくは細胞死）を引き起こす方法が提供され、この方法は、本開示の第１の態様において定義されるコンジュゲートの使用を含む。この第２の態様の方法は、第１の態様に従って実施することができる。この方法は、ＣＤ２５−ｖｅ細胞に対する細胞傷害性を確認する工程を含んでもよい。ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞は両方とも新生細胞(neoplastic cells)であっても、例えばリンパ腫に共局在してもよい。
ＣＤ２５＋ｖｅ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）であってもよく、ＣＤ２５−ｖｅ細胞は、新生細胞であっても、例えば、リンパ腫又は非血液学的がんに共局在してもよい。
本開示の別の態様において、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅの両方を含む新生物の存在を同定するために、被験体をスクリーニングすることを含む、本開示の第１の態様において定義されるコンジュゲートで処置するための被験体を選択する方法が提供される。そのような新生物が存在する患者が選択される。
上記のように、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞は組織学的に新生物を構成してもよく、又はＴＩＬ等の浸潤細胞であってもよい。
本開示の別の態様において、被験体の増殖性疾患を治療する方法であって、この方法は、
（ｉ）ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の被験体において存在していることを同定する工程；
（ｉｉ）本開示の第１の態様において定義されるコンジュゲートを被験体に投与する工程を包含する。
また、本開示の方法のいずれか１つにおいて使用される本明細書に記載のコンジュゲートのいずれか、及び本開示の方法のいずれか１つにおいて使用される医薬の調製のためにこのようなコンジュゲートを使用することも提供される。
本開示の実施に適した疾患、新生物、及び抗体の、非限定的な例は以下にさらに詳細に記載される。
詳細な記載
本開示におけるＰＢＤ二量体と抗体との間の特定の結合は、細胞外で安定であることが好ましい。細胞への輸送又は送達の前に、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は好ましくは安定で、無傷なままであり、即ち抗体は薬物部分に結合したままである。リンカーは標的細胞の外側では安定であり、細胞内である有効な速度で切断され得る。有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持する；（ｉｉ）コンジュゲート又は薬物部分の細胞内送達を可能にする；（ｉｉｉ）コンジュゲートが標的部位に送達又は輸送されるまで、安定で無傷のままで、すなわち切断されない；そして（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞傷害性、細胞殺傷効果又は細胞増殖抑制効果を維持する。ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳ等の標準的な分析技術によって測定することができる。
ＣＤ２５に結合する抗体
ＣＤ２５は、ＩＬ２ＲＡ、ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ、ＦＩＬ−２受容体サブユニットアルファ；ＩＬ−２−ＲＡ；ＩＬ−２Ｒサブユニットアルファ；ＩＬ２−ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン−２受容体サブユニットアルファ；ｐ５５、として知られている。
ＣＤ２５ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００４０８、バージョン番号ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７、レコードの更新日：２０１２年９月９日０４：５９ＰＭに対応する。１つの実施形態において、ＣＤ２５ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１７、バージョン番号ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０、レコードの更新日：２０１２年９月９日０４：５９ＰＭに対応する。いくつかの実施形態において、ＣＤ２５ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ０１５８９に対応する。
ＣＤ２５に結合する抗体は、以下に記載されている：
ＵＳ６，３８３，４８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
ＵＳ６，５２１，２３０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体は、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ（配列番号）：７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ：８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つのドメインを含むか；或いは全体として順にとられたＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、全体として順にとられたＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ：７、８及び９に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）−Ｒｅｃｈ ＡＪら、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（Ｒｏｃｈｅ）
ＣＤ２５＋ｖｅである細胞とＣＤ２５−ｖｅである細胞を区別する方法は、当技術分野で周知である。例示的な技術には、免疫組織化学（Ｓｔｒａｕｃｈｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１２６：５０６−５１２，１９８７，ＦＡＣＳ（Ｇａｉｋｗａｄら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ．７：６２２５−６２３０，２０１４）又はＣＤ２５に特異的な放射性標識プローブの投与後にＳＰＥＣＴ／ＰＥＴを使用する患者の画像化（ｖａｎ Ｄｏｒｔら、Ｃｕｒｒ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｉｄｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．４：４６−５３，２００８）が含まれる。このようなよく知られた方法を用いて、本開示の方法による標的化に適した新生物を有する患者を同定することができる。
一態様において、抗体は、ＣＤ２５に結合する抗体であり、この抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１の配列を有するＶＨドメインを含む。
抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、さらに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２の配列を有するＶＬドメインをさらに含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨ及びＶＬドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２と対をなすＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１の配列を有する。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ２５に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対になっていてもよい。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む無傷な抗体であり、このＶＨドメイン及びＶＬドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２を有する。
いくつかの実施形態では、抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，Ｋである。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２００４／０４５５１２（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）に記載のＡＢ１２抗体であり、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとしても知られている。
一態様では、抗体は、以下に記載されるように修飾（改変）（又はさらに修飾）された本明細書に記載の抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に開示される抗体のヒト化、脱免疫化又は再表面化されたバージョンである。
専門用語
本明細書における用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、無傷（完全）抗体（「全長」抗体としても記載される）及び抗体断片を、それらがＣＤ２５に結合する能力である所望の生物学的活性を示す限り、包含する（Ｍｉｌｌｅｒら（２００３）Ｊｏｕｒ、ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、ネズミ、ヒト、ヒト化、キメラであってもよく、又は他の種に由来し得る。抗体は、特定の抗原を認識して結合することができる免疫系によって生成されるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ、Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ、Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第５版，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体上でＣＤＲによって認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は異なる構造を有する。従って、１つの抗原は、１つを超える対応する抗体を有し得る。抗体は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、目的の標的又はその一部の抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子、を含み、そしてこのような標的には、がん細胞又は自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞が含まれるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意のタイプ（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラス、又はアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［即ち、Ｇ１ｍ１以外の任意のアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２及びＫｍ３）の免疫グロブリン分子を含む。免疫グロブリンは、ヒト、ネズミ又はウサギ起源を含む任意の種に由来し得る。
本明細書中で使用される場合、「ＣＤ２５と結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日：２０１１年１月７日０２：３０ＰＭ）等の非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ２５に結合することを意味するために使用される。いくつかの実施形態において、抗体は、生理学的条件で測定したときのＢＳＡに対する抗体の会合定数よりも、少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ２５と結合する。本開示の抗体は、高親和性でＣＤ２５に結合することができる。例えば、いくつかの実施形態では、抗体は、約１０−６Ｍ以下のＫＤ、例えば１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３又は１０−１４で、ＣＤ２５と結合することができる。
「抗体断片」は、全長抗体の一部、一般にその抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖフラグメント；ダイアボディー（ｄｉａｂｏｄｙ）；線状抗体；がん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単一鎖抗体分子に免疫特異的に結合するＦａｂ発現ライブラリー、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）及び上記のいずれかのエピトープ結合断片；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指す、即ち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある自然発生突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的で、単一の抗原部位に対して指向する。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向する。これらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体によって汚染されることなく合成され得るという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体の特性を指し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、又は組換えＤＮＡ法によって作製され得る（ＵＳ４８１６５６７参照）。モノクローナル抗体は、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７に記載の技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することもでき、或いは完全ヒト免疫グロブリン系を有するトランスジェニックマウスから単離することもできる（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９）。
本明細書のモノクローナル抗体は、具体的には、「キメラ」抗体、即ち、重鎖及び／又は軽鎖の部分は、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体に対応する配列と同一又は相同であり、一方、鎖の残りは、他の種に由来する抗体、又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同である、「キメラ」抗体、並びに所望の生物活性を有する限りにおいてこのような抗体のフラグメント、を含む（ＵＳ４８１６５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体には、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又はアペ）及びヒト定常領域配列に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含む「霊長類化」抗体が含まれる。
本明細書における「無傷の抗体」は、ＶＬ及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異体であり得る。無傷の抗体は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指す１つ又は複数の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体のダウンレギュレーションが挙げられる。
これらの重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、無傷の抗体を異なる「クラス」に割り当てることができる。無傷の抗体には５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２のような「サブクラス」（アイソタイプ）にさらに分割され得る。 抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元立体配置は周知である。
抗体の修飾
本明細書中に開示される抗体は修飾され得る。例えば、それらをヒト被験体に対する免疫原性をより低くする。これは、当業者によく知られている多くの技術のいずれかを使用することにより達成することができる。これらの技術のいくつかを以下に詳細に説明する。
ヒト化（ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ）
非ヒト抗体又は抗体フラグメントのインビボ免疫原性を低下させる技術には、「ヒト化」と呼ばれるものが含まれる。
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部を含むポリペプチドであって、ヒト抗体の可変領域の一部、好ましくは無傷のヒト可変ドメインより実質的に小さい部分が、対応する配列で置換され、且つ改変された可変領域が、別のタンパク質の少なくとも別の部分、好ましくはヒト抗体の定常領域に連結されているものを指す。「ヒト化抗体」との表現は、１つ又は複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基及び／又は１つ以上のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基が、げっ歯動物又は他の非ヒト抗体の類似部位に由来するアミノ酸残基と置換された人抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現はまた、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲ及び実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異体又はそのフラグメントを含む。
非ヒト（例、ネズミ(murine)）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。あるいは、別の見方をすると、ヒト化抗体は、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばネズミ）抗体由来の選択された配列も含むヒト抗体である。ヒト化抗体は、その結合及び／又は生物学的活性を有意に変化させない同種又は異種の保存的アミノ酸置換又は非天然残基を含み得る。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。
「ＣＤＲ移植」、「ガイド選択」、「脱免疫」、「再表面化」（「ベニアリング」とも呼ばれる）、「複合抗体」、「ヒューマン・ストリング・コンテンツ最適化」、及びフレームワーク・シャッフルを含む、様々なヒト化技術がある。
ＣＤＲ移植
この技術において、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特性を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、又はウサギ等の非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲはヒトフレームワーク上に「移植されている」）。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に有意な効果を有する場合に起こり得る）。
さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見出されない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良し、最大にするためになされる。従って、一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、そして１つの態様では２つの可変ドメインのすべてを含み、そのすべて又は超可変ループのすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべて又は実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列の領域のものである。ヒト化抗体は、場合により免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、又はヒト免疫グロブリンの少なくとも一部も含む。
ガイド選択(guided selection)
この方法は、特定のエピトープに特異的な所与の非ヒト抗体のＶＨドメイン又はＶＬドメインをヒトＶＨ又はＶＬライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは目的の抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨをＶＬライブラリーと組み合わせて完全ヒトＶＨｘＶＬ組合せを作製する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎ．Ｙ．）１２（１９９４）８９９−９０３に記載されている。
複合抗体
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントが最終抗体分子内で組み合わされる。それらは、最終的なコンジュゲート抗体Ｖ領域中のヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで、複数のヒトＶＨ配列セグメントとヒトＶＬ配列セグメントとを組み合わせることによって構築される。必要であれば、Ｔ細胞エピトープに寄与する又はそれをコードするＶ領域セグメントを、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することによって、Ｔ細胞エピトープが制限又は回避される。この方法は、ＵＳ２００８／０２０６２３９Ａ１に記載されている。
脱免疫
この方法は、治療抗体（又は他の分子）のＶ領域からのヒト（又は他の第２の種）Ｔ細胞エピトープの除去を含む。ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（例えば、ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕで主催される「モチーフ」データベース）との比較によって、治療用抗体Ｖ領域配列を分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４９ ２４４−２５０（１９９５））によって考案されたもの等のコンピュータースレッディング法を用いて同定することができる；これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続する重複ペプチドがＭＨＣクラスＩＩタンパク質とのそれらの結合エネルギーについて試験している。次いで、このデータを、両親媒性、ロスバードモチーフ、並びにカテプシンＢ及び他のプロセシング酵素のための切断部位等の、うまく提示されたペプチドに関連する他の配列特徴についての情報と組み合わせることができる。
一旦、潜在的な第２種（例、ヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されると、それらは１つ又は複数のアミノ酸の変更によって排除される。修飾されたアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自体の内部にあるが、タンパク質の一次構造又は二次構造に関してエピトープと隣接していてもよい（従って、一次構造に隣接していなくてもよい）。最も典型的には、修飾は置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加又は欠失によることが適切であろう。
すべての改変は、組換えＤＮＡ技術によって達成することができ、最終分子は、特定部位突然変異誘発等の十分に確立された方法を用いて組換え宿主からの発現によって調製することができる。しかしながら、タンパク質化学又は他の任意の分子改変手段の使用も可能である。
再表面化（Ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）
この方法には、
（ａ）非ヒト（例えば、げっ歯動物）抗体（又はその断片）の可変領域の立体配座構造を、非ヒト抗体可変領域の三次元モデルを構築することによって決定すること；
（ｂ）十分な数の非ヒト及びヒト抗体可変領域重鎖及び軽鎖のＸ線結晶構造からの相対的アクセシビリティ分布を用いて配列アライメントを生じさせ、アライメント位置が、十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の９８％において同一である一組の重鎖及び軽鎖フレームワーク位置を得ること；
（ｃ）工程（ｂ）で生成した一組のフレームワーク位置を用いて、ヒト化されるべき非ヒト抗体のために、重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを規定すること；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｃ）において規定された一組の表面露出アミノ酸残基と最も厳密に同一である重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを同定すること（但し、ヒト抗体からの重鎖及び軽鎖は天然において対であるか、又は対でない）；
（ｅ）ヒト化されるべき非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義された重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを工程（ｄ）で同定された重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットで置換すること；
（ｆ）工程（ｅ）で特定された置換から生じる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築すること；
（ｇ）工程（ａ）及び（ｆ）で構築された３次元モデルを比較することにより、工程（ｃ）又はステップ（ｄ）で同定されたセットから任意のアミノ酸残基（これらのアミノ酸残基はヒト化されるべき非ヒト抗体の相補性決定領域の任意の残基の任意の原子の５オングストローム以内にある）を同定すること；そして
（ｈ）ステップ（ｇ）で同定された任意の残基をヒトから元の非ヒトアミノ酸残基に変化させ、それによって非ヒト抗体ヒト化のヒト表面化アミノ酸残基のセットを規定すること；（但し、工程（ａ）は最初に行う必要はないが、工程（ｇ）の前に実施しなければならない）。
超ヒト化（Superhumanization）
この方法では、非ヒト配列を機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。非ヒト配列と同一又は密接に関連するカノニカル構造をコードするヒト遺伝子が選択される。ＣＤＲ内で最も高い相同性を有するとして選択されたヒト遺伝子がＦＲドナーとして選択される。最後に、非ヒトＣＤＲがこれらのヒトＦＲに移植される。この方法は、ＷＯ２００５／０７９４７９Ａ２に記載されている。
ヒト・ストリング・コンテンツの最適化
この方法は、非ヒト（例、マウス）配列をヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、その相違を、潜在的なＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量するヒト・ストリング・コンテンツ（ＨＳＣ）として採点する。 次に、多種多様なヒト化変異体を生じさせるために、グローバルアイデンティティ尺度を用いるのではなく、そのＨＳＣを最大化することによって、標的配列をヒト化する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４４，（２００７）１９８６−１９９８）。
フレームワーク・シャッフル
非ヒト抗体のＣＤＲは、全ての既知の重鎖及び軽鎖ヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールにインフレームで融合される。次いで、ヒト化抗体は、例えば、ファージ提示された抗体ライブラリーのパニングにより選択される。これはＭｅｔｈｏｄｓ ３６，４３−６０（２００５）に記載されている。
定義
薬学的に許容されるカチオン
薬学的に許容される一価及び二価カチオンの例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載されており、参照により本明細書に取り込まれている。
薬学的に許容されるカチオンは、無機でも有機でもよい。
薬学的に許容される一価の無機カチオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋等のアルカリ金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される二価無機カチオンの例としては、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（即ちＮＨ４ ＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン、アルギニン等のアミノ酸：から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である
置換基
本明細書で使用する句「任意に置換された」は、置換されていなくても置換されていてもよい親基に関する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「置換された」という用語は、１つ以上の置換基を有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書では慣用の意味で使用され、親基に共有結合しているか、又は適当であれば親基に融合している化学部分を指す。多種多様な置換基が周知であり、それらの形成方法及び種々の親基への導入方法も周知である。
置換基の例を、以下に詳細に記載する。
Ｃ１―１２アルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ１―１２アルキル」は、脂肪族又は脂環式であっても、また飽和又は不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全不飽和）であってもよい炭素原子数１〜１２の炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除いて得られる一価部分に関する。本明細書で使用される用語「Ｃ１―４アルキル」は、炭素原子１〜４個を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除いて得られる一価部分に関し、これらは脂肪族又は脂環式であっても、そして飽和又は不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい。従って、用語「アルキル」には、以下に説明するサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等が含まれる。
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）及びヘプチル（Ｃ７）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）、ｎ− ヘキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和分岐アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ３）、イソブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソペンチル（Ｃ５）及びネオペンチル（Ｃ５）が挙げられる。
Ｃ２−１２アルケニル：本明細書で使用される用語「Ｃ２−１２アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル （１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）及びヘキセニル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ２−１２アルキニル：本明細書で使用する用語「Ｃ２−１２アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ３−１２シクロアルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ３−１２シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に関する。即ち、環式炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式の環原子から水素原子を除いた１価の部分であり、その部分は３〜７個の環原子を含む３〜７個の炭素原子を有する。
シクロアルキル基の例としては、
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロペンタン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ７）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ７）；そして
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルネン（Ｃ７）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ３−２０ヘテロシクリル：本明細書で使用される用語「Ｃ３−２０ヘテロシクリル」は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は３〜２０個の環原子を有し、そのうちの１〜１０は環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６等）は、環原子の数の範囲、又は炭素原子又はヘテロ原子のいずれかの環原子の数の範囲を示す。たとえば、本明細書で使用される用語「Ｃ５−６ヘテロシクリル」は、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
単環式ヘテロシクリル基の例には、
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チーパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、及びジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサシオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；及び、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）；
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラン等のフラノース（Ｃ５）、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース等のピラノース（Ｃ６）から誘導されるものが挙げられる。
Ｃ５−２０アリール：本明細書で使用される用語「Ｃ５−２０アリール」は、３〜２０個の環原子を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。本明細書で使用される用語「Ｃ５−７アリール」は、５〜７個の環原子を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、そして用語「Ｃ５−１０」本明細書中で使用される場合、「アリール」は、５〜１０個の環原子を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。好ましくは、各環が５〜７個の環原子を有する。
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ５−７、Ｃ５−６、Ｃ５−１０等）は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかの環原子の数、又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用される用語「Ｃ５−６アリール」は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する
環原子は、「カルボアリール基」におけるように、すべてが炭素原子であり得る。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、及びピレン（Ｃ１６）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
少なくとも１つが芳香族環である縮合環を含むアリール基の例としては、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、及びアセアントレン（Ｃ１６）が挙げられる。
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール」におけるように、１個以上のヘテロ原子を含み得る。単環式ヘテロアリール基の例としては、
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソキサゾール（Ｃ５）、イソキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）； そして、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）；
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、
ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）から誘導されるＣ９（２つの縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）から誘導されたＣ１０（２つの縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ２）から誘導されたＣ１１（２つの縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）から誘導されるＣ１３（３つの縮合環を有する）；そして
アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサントレン（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）から誘導されるＣ１４（３つの縮合環を有する）；
が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の基（単独であっても別の置換基の一部であっても）はそれ自体、任意に、それ自体、及び以下に列挙されるそれら追加的な置換基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ（式中、Ｒはエーテル置換基で、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルコキシ基とも呼ばれ、以下に論じる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）又はＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。
アルコキシ：−ＯＲ（式中、Ｒはアルキル基、例えばＣ１−７アルキル基である）。Ｃ１−７アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及びＯ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられる。
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアセタール置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基であり、或いは「環式」アセタール基の場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４個〜８個の環原子を有するヘテロ環を形成する）。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）２、−ＣＨ（ＯＥｔ）２及びＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ１）（式中、Ｒ１はヘミアセタール置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及びＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（式中、Ｒ１及びＲ２はアセタールについて定義した通りであり、Ｒは水素以外のケタール置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。ケタール基としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）２、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ１）（式中、Ｒ１はヘミアセタールについて定義したとおりであり、Ｒは水素以外のヘミケタール置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
オキソ（ケト、−オン）：=Ｏ。
チオン（チオケトン）：=Ｓ。
イミノ（イミン）： ＝ＮＲ（式中、Ｒはイミノ置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である）。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）： −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアシル置換基、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシル又はＣ１−７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも呼ばれる）であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチリル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
エステル（カルボン酸、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）： −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である）。エステル基の例にとしては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アシルオキシ（逆エステル）： −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアシルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。
アシルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。エステル基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及びＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアミノ置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノ又はジ-Ｃ１−７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基であり、或いは「環状」アミノ基の場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環式の環である）。アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲ１）、又は第三級（−ＮＲ１Ｒ２）でもよく、カチオン型では、第四級（−＋ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）でもよい。アミノ基の例としては、限定されないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＮＨＰｈが挙げられる。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミド基（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である）。アミド基の例としては、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられ、並びにＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニル等のヘテロ環構造を形成する。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアミノ基について定義したアミノ置換基である）。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
アシルアミノ（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒ１はアミド置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基であり、Ｒ２はアシル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である）。アシルアミド基の例としては、限定されないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられる。Ｒ１とＲ２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジルのように、一緒になって環状構造を形成してもよい：
[化２８]
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である）。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２が挙げられるが、これらに限定されない。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、アミノ基について定義したように独立してアミノ置換基であり、Ｒ１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である）。ウレイド基の例としては、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２及びＮＭｅＣＯＮＥｔ２が挙げられるが、これらに限定されない。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２。
テトラゾリル：４個の窒素原子と１個の炭素原子を有する５員芳香環、
[化２９]
イミノ：＝ＮＲ（式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である）。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２（式中、各Ｒはアミジン置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である）。アミジン基の例としては、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ２及びＣ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ２が挙げられるが、これらに限定されない。
ニトロ：−ＮＯ２。
ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ３。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナト：−ＯＣＮ。
イソシアナト：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ（式中、Ｒはチオエーテル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、（Ｃ１−７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。Ｃ１−７アルキルチオ基の例としては、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ（式中、Ｒはジスルフィド置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基（本明細書ではＣ１−７アルキルジスルフィドとも呼ばれる）。Ｃ１−７アルキルジスルフィド基の例としては、−ＳＳＣＨ３及び−ＳＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはスルフィン置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフィン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒはスルホン置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは、例えばフッ素化又はペルフルオロ化Ｃ１−７アルキル基を含むＣ１−７アルキル基である）。スルホン基の例といては、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；（式中、Ｒは、スルフィネート置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフィン酸基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル）及びＳ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルフィニル；スルフィン酸エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ（式中、Ｒはスルホネート置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルホネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３（メトキシスルホニル；メチルスルホネート）及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルホニル；エチルスルホネート）が挙げられるが、これらに限定されない
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはスルフィニルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフィニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒはスルホニルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルホニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メシラート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ（式中、Ｒは、スルフェート置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフェート基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３及び−ＳＯ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である）。スルファミル基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２及びＳ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である）。 スルホンアミド基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（式中、Ｒ１はアミノ基について定義したアミノ置換基である）。スルファミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨである。
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒ１は、アミノ基について定義したアミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルホンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ１はアミノ基について定義したアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフィンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５が含まれるが、これらに限定されない。
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ２（ここで、Ｒはホスフィノ置換基、例えば−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０アリール基である）。ホスフィノ基の例としては、−ＰＨ２、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２及び−Ｐ（Ｐｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）２。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒはホスフィニル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基又はＣ５−２０アリール基である）。ホスフィニル基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）２及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２（式中、Ｒはホスホネート置換基、例えば−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基又はＣ５−２０アリール基である）。ホスホネート基の例には、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏｔ−Ｂｕ）２及びＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２（式中、Ｒはホスフェート置換基、例えば−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基又はＣ５−２０アリール基である）。ホスフェート基の例には、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏｔ−Ｂｕ）２及びＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）２。
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）２（式中、Ｒはホスファイト置換基、例えば−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基又はＣ５−２０アリール基である）。ホスファイト基の例としては、限定されないが、−ＯＰ（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、及びＯＰ（ＯＰｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ１）−ＮＲ２ ２（ここでＲ１及びＲ２はホスホラミダイト置換基、例えば−Ｈ、（必要に応じて置換された）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基又はＣ５−２０アリール基である）。ホスホラミダイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、及び−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）−ＮＲ２ ２（式中、Ｒ１及びＲ２はホスホラミデート置換基、例えば−Ｈ、（必要に応じて置換された）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基又はＣ５−２０アリール基である）。ホスホラミデート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、及びＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキレン
Ｃ３−１２アルキレン：用語「Ｃ３−１２アルキレン」は、本明細書中で使用される場合、２つの水素原子を、同じ炭素原子から、又は２つの異なる炭素原子のそれぞれから除去された、脂肪族又は脂環式であってもよく、飽和、部分不飽和、又は完全に不飽和であってもよい炭素数３〜１２の炭化水素化合物（特に明記しない限り）である。従って、用語「アルキレン」は、以下に論じるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等のサブクラスを含む。
直鎖飽和Ｃ３−１２アルキレン基の例は、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは３〜１２の整数である）を含み、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ペンチレン）及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
分枝飽和Ｃ３−１２アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
線状部分不飽和Ｃ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２アルキレン基及びアルキニレン基）の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
分枝部分不飽和Ｃ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式飽和Ｃ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）、及びシクロヘキシレン（例えばシクロヘキセン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式部分的不飽和Ｃ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
カルバメート窒素保護基：用語「カルバメート窒素保護基」は、イミン結合の窒素をマスクする部分に関連し、これらは当技術分野で周知である。これらの基は、以下の構造を有する：
[化３０]
（式中、Ｒ’１０は、上記で定義したＲである。）多数の好適な基が、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ、Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の５０３〜５４９頁、に記載されており、参照により本明細書に取り込まれている。
ヘミ−アミナール窒素保護基：用語「ヘミ−アミナール窒素保護基」は、以下の構造を有する基に関する：
[化３１]
（式中、Ｒ’１０は、上記で定義したＲである。）多数の好適な基が、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ、Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９のアミド保護基として６３３〜６４７頁に記載されており、参照により本明細書に取り込まれている。
カルバメート窒素保護基及びヘミ−アミナール窒素保護基は、併せて「合成のための窒素保護基」と呼ぶことができる。
コンジュゲート（Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）
本開示は、リンカーユニットを介して抗体に結合したＰＢＤ化合物を含むコンジュゲートに関する。
本開示の好ましい第１の態様において、リンカーは、本明細書に記載の切断可能なリンカーである。例えば、切断可能なリンカーは、細胞外で安定であり得るが、細胞内ではある有効な速度で切断され得る。
本開示の別の態様において、リンカーは切断不能リンカーである。非切断性リンカーは、典型的には細胞外で安定であり、細胞内でも安定である。非切断性リンカーの例としては、リンカーＬ１、Ｌ２又はＬ３を有するもの等の、本開示の代替の態様に記載されるものが挙げられる。非切断性リンカーは、典型的には、酵素の作用による切断に耐性があり、ｐＨ（例えば酸又は塩基不安定性）、温度、照射（例えば、光解離性）、又は還元又は酸化条件における変化に対しても耐性であり得る。
一実施形態において、コンジュゲートは、スペーサー連結基に連結された抗体、トリガーに連結されたそのスペーサー、自壊性(self-immolative)リンカーに連結されたそのトリガー、及びＰＢＤ化合物のＮ１０位置に連結されたその自壊性リンカーを含む。このようなコンジュゲートを以下に示す：
[化３２]
Connecting group： 連結基
Trigger: トリガー
Self-immolative Linker： 自壊性リンカー
（但し、Ａｂは上に定義した抗体であり、ＰＢＤは本明細書に記載のピロロベンゾジアゼピン化合物（Ｄ）である。）図解は、本開示の特定の実施形態におけるＲＬ’、Ａ、Ｌ１及びＬ２に対応する部分を示す。ＲＬ’はＲＬ１’又はＲＬ２’のいずれかであってもよい。ＤはＲＬ１’又はＲＬ２’が除去されたＤＬである。
好ましい実施形態では、コンジュゲートは、リンカーの一部を保持しない活性ＰＢＤ化合物の放出を可能にする。ＰＢＤ化合物の反応性に影響を及ぼし得るスタブ（ｓｔｕｂ）は存在しない。
リンカーは共有結合を介して抗体をＰＢＤ薬物部分Ｄに結合させる。リンカーは、１つ以上の薬物部分（Ｄ）及び抗体単位（Ａｂ）を結合させて抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために使用することができる二官能性又は多官能性部分である。リンカー（ＲＬ’）は、細胞の外側、即ち細胞外で安定であり得るか、又は酵素活性、加水分解、又は他の代謝条件によって切断可能であり得る。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、薬物部分及び抗体への結合のための反応性官能基を有するリンカーを用いて簡便に調製することができる。システインチオール、又はアミン、例えば、抗体（Ａｂ）のＮ末端又はリジン等のアミノ酸側鎖は、リンカー又はスペーサー試薬、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）又は薬物−リンカー試薬（ＤＬ、Ｄ−ＲＬ）（但し、ＲＬはＲＬ１又はＲＬ２とすることができる）の官能基と結合を形成することができる。
ＡＤＣのリンカーは、ＡＤＣ分子の凝集を防止し、ＡＤＣが水性媒質中及びモノマー状態において溶解しやすい状態を保持することが好ましい。
ＡＤＣのリンカーは細胞外で安定であることが好ましい。細胞に輸送又は配達の前において抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、安定であり、無傷なまま、即ち、抗体は薬物部分に結合したままであることが好ましい。リンカーは標的細胞の外側で安定であり、細胞内である効率的な速度で切断され得る。有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持する；（ｉｉ）コンジュゲート又は薬物部分の細胞内送達を可能にする；（ｉｉｉ）コンジュゲートが標的部位に送達又は輸送されるまで、安定で無傷のままであり、即ち切断されない；及び（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞傷害性、細胞殺傷効果又は細胞増殖抑制効果を維持する。ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳ等の標準的な分析技術によって測定することができる
抗体と薬物部分との共有結合は、リンカーが２つの反応性官能基、即ち、反応性の意味で２価、を有することを必要とする。ペプチド、核酸、薬物、毒素、抗体、ハプテン及びレポーター基等の２つ以上の機能的又は生物学的に活性な部分を結合させるのに有用な２価リンカー試薬は公知であり、コンジュゲートを得る方法も記載されている（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，ＧＴ（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ２３４−２４２）。
別の実施形態では、リンカーは、凝集、溶解性又は反応性を調節する基で置換されていてもよい。例えば、スルホネート置換基は、試薬の水溶性を増加させ、リンカー試薬と抗体又は薬物部分とのカップリング反応を促進し得るか、Ａｂ−ＬとＤＬ、又はＤＬ−ＬとＡｂとのカップリング反応を促進し得るが、それはＡＤＣを調製するために使用される合成経路に依存する。
一実施形態では、Ｌ−ＲＬ’は、
[化３３]
（上式において、アスタリスクは薬物単位（Ｄ）への結合点を示し、Ａｂは抗体（Ｌ）であり、Ｌ１はリンカーであり、ＡはＬ１を抗体に結合する連結基であり、Ｌ２は共有結合であるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になっては自壊性リンカーを形成し、Ｌ１又はＬ２は切断可能なリンカーである。）で表される基である。
Ｌ１は、切断可能なリンカーであることが好ましく、切断のためのリンカーの活性化の引き金と呼ぶことができる。
存在する場合(where present)、Ｌ１及びＬ２の性質は、広い範囲で変わり得る。これらの基は、それらの切断特性に基づいて選択され、その特性はコンジュゲートが送達される部位の条件によって決定され得る。ｐＨ（例えば、酸又は塩基不安定性）、温度又は照射（例えば、光解離性）の変化によって切断可能なリンカーも使用することができるが、酵素の作用で切断されるリンカーが好ましい。還元又は酸化条件下で切断可能なリンカーもまた、本開示において有用であり得る。
Ｌ１はアミノ酸の連続した配列を含むことができる。アミノ酸配列は、酵素的切断のための標的基質であってもよく、これによりＮ１０位からＬ−ＲＬ’の放出を可能にする。
一実施形態では、Ｌ１は酵素の作用により切断可能である。一実施形態では、酵素はエステラーゼ又はペプチダーゼである。
一実施形態では、Ｌ２が存在し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と共に自壊性リンカーを形成する。 一実施形態では、Ｌ２は酵素活性の基質であり、これによりＮ１０位からＬ−ＲＬ’の放出を可能にする。
一実施形態では、Ｌ１が酵素の作用により切断可能であり、Ｌ２が存在する場合、酵素はＬ１とＬ２との間の結合を切断する。
Ｌ１及びＬ２は、存在する場合(where present)、以下より選択される結合によって接続されてもよい：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−。
Ｌ２に連結するＬ１のアミノ基は、アミノ酸のＮ末端であってもよく、又はアミノ酸側鎖のアミノ基、例えばリシンアミノ酸側鎖、に由来してもよい。
Ｌ２に連結するＬ１のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であってもよいし、又はアミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖、に由来してもよい。
Ｌ２に結合するＬ１のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖、例えばセリンアミノ酸側鎖、のヒドロキシル基に由来してもよい。
用語「アミノ酸側鎖」は、（ｉ）アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン等の天然アミノ酸；（ｉｉ）オルニチン及びシトルリン等のマイナーなアミノ酸；（ｉｉｉ）非天然アミノ酸、ベータ−アミノ酸、合成類似体及び天然アミノ酸の誘導体；（ｉｖ）すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体濃縮、同位体標識（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ）、保護形態及びそのラセミ混合物、に見られる基を含む。
一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ２は、一緒になって基：
[化３４]
（上式において、アスタリスクはＮ１０位との結合点を示し、波線はリンカーＬ１との結合点を示し、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、そしてｎは０〜３である。）を形成する。フェニレン環は、任意に、本明細書に記載されているように１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、フェニレン基は、必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、Ｒ又はＯＲで置換される。
一実施形態では、ＹはＮＨである。
一実施形態では、ｎは０又は１である。好ましくは、ｎは０である。
ＹがＮＨであり、ｎが０である場合、自壊性リンカーは、ｐ−アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）である。
自壊性リンカーは、リモートサイトが活性化された時、保護された化合物の放出を可能にし、以下に示す線に沿って進行する（ｎ＝０の場合）。
[化３５]
（上式において、Ｌ＊は、リンカーの残部の活性化形態である。）
これらの基は、保護されている化合物から活性化部位を分離するという利点を有する。上記のようにフェニレン基は任意に置換されていてもよい。
本明細書に記載の一実施形態では、基Ｌ＊は、ジペプチド基を含み得る本明細書に記載のリンカーＬ１である。
別の実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ２は一緒になって、
[化３６]
（上式において、アスタリスク、波線、Ｙ及びｎは、前で定義した通りである。）各フェニレン環は、任意に、本明細書に記載されているように１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｙ置換基を有するフェニレン環は置換されていてもよく、Ｙ置換基を有さないフェニレン環は置換されていない。一実施形態では、Ｙ置換基を有するフェニレン環は置換されておらず、Ｙ置換基を有さないフェニレン環は任意に置換されていてもよい。
別の実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ２は一緒になって、
[化３７]
（上式において、アスタリスク、波線、Ｙ及びｎは、前で定義した通りであり、ＥはＯ、Ｓ又はＮＲであり、ＤはＮ、ＣＨ又はＣＲであり、ＦはＮ、ＣＨ又はＣＲである。）から選択される基を形成する。
一実施形態では、ＤはＮである。
一実施形態では、ＤはＣＨである。
一実施形態では、ＥはＯ又はＳである。
一実施形態では、ＦはＣＨである。
好ましい実施形態では、リンカーはカテプシン不安定リンカーである。
一実施形態では、Ｌ１はジペプチドを含む。ジペプチドは、−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−（式中、−ＮＨ−及び−ＣＯ−はそれぞれアミノ酸群Ｘ１及びＸ２のＮ末端及びＣ末端を表す。）で表され得る。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸の任意の組合せであってもよい。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、ジペプチドはカテプシン媒介性切断の作用部位であり得る。
さらに、カルボキシル又はアミノ側鎖官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）、例えばＧｌｕ及びＬｙｓを有するアミノ酸群の場合、ＣＯ及びＮＨはその側鎖官能基を表し得る。
一実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−の−Ｘ１−Ｘ２−基は、
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、
−ＴｒＰ−Ｃｉｔ−
（但し、Ｃｉｔはシトルリンである）から選択される。
好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−の−Ｘ１−Ｘ２−基は、
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
から選択される。
最も好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−の−Ｘ１−Ｘ２−基は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２，１３，８５５−８６９に記載されているものを含む他のジペプチドの組み合わせを使用することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、アミノ酸側鎖は、必要に応じて(where appropriate)誘導体化される。例えば、アミノ酸側鎖のアミノ基又はカルボキシ基を誘導体化してもよい。一実施形態では、側鎖アミノ酸（例えばリジン）のアミノ基ＮＨ２は、ＮＨＲ及びＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化形態である。一実施形態では、アスパラギン酸等の側鎖アミノ酸のカルボキシ基ＣＯＯＨは、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ及びＣＯＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化形態である。
一実施形態では、アミノ酸側鎖は、必要に応じて(where appropriate)化学的に保護される。側鎖保護基は、基ＲＬに関して以下に議論するような基であってもよい。本発明者らは、保護されたアミノ酸配列が酵素によって開裂可能であることを立証した。例えば、Ｂｏｃ側鎖−保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列がカテプシンによって切断可能であることが確立されている。
アミノ酸の側鎖の保護基は、当該技術分野において周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログに記載されている。さらなる保護基の戦略は、有機合成、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓにおける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ ａｎＤ Ｗｕｔｓ）に記載されている。
反応性側鎖官能性を有するアミノ酸について、可能性のある側鎖保護基を以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ，Ｍｔｒ，Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ，Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ，ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ，Ｂｚｌ，Ｂｚｌ−ＯＭｅ，Ｂｚｌ−Ｍｅ，Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ，ｔ−Ｂｕ；
Ｇｉｎ：Ｔｒｔ，Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ，Ｄｎｐ，Ｔｏｓ，Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ，Ｚ−ＣＩ，Ｆｍｏｃ，Ｚ，Ａｌｌｏｃ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ，Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。
一実施形態では、側鎖保護は、存在する場合、キャッピング基として、又はその一部として設けられた基に対して直角になるように選択される。従って、側鎖保護基の除去は、キャッピング基、又はキャッピング基の一部である任意の保護基官能基を除去しない。
本開示の他の実施形態では、選択されるアミノ酸は、反応性側鎖官能基を有さないものである。例えば、アミノ酸は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ及びＶａｌから選択され得る。
一実施形態では、ジペプチドは、自壊性リンカーと組み合わせて使用される。自壊性リンカーは、−Ｘ２−に連結されていてもよい。
自壊性リンカーが存在する場合、−Ｘ２−は自壊性リンカーに直接結合する。好ましくは、基−Ｘ２−ＣＯ−はＹ（ＹはＮＨである）に結合しており、これにより基−Ｘ２−ＣＯ−ＮＨ−を形成する。
−ＮＨ−Ｘ１−はＡに直接結合している。Ａは官能基−ＣＯ−を含むことができ、これにより−Ｘ１−とアミド結合を形成することができる。
一実施形態では、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共にＬ１及びＬ２は、基ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−ＰＡＢＣ−を含む。ＰＡＢＣ基はＮ１０の位置に直接接続される。
好ましくは、自壊性リンカーとジペプチドは一緒になって−ＮＨ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＰＡＢＣ−基を形成し、これは以下に示される：
[化３８]
（上式において、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、波線はリンカーＬ１の残部への結合点又はＡへの結合点を示す。）好ましくは、波線はＡへの結合点を示す。上記のように、Ｌｙｓアミノ酸の側鎖は、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、又はＡｌｌｏｃで保護されていてもよい。
あるいは、自壊性リンカーとジペプチドは一緒になって基−ＮＨ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＣＯ−ＮＨ−ＰＡＢＣ−を形成し、これは以下に示される：
[化３９]
（上式において、アスタリスクと波線は前に定義した通りである。）
あるいは、自壊性リンカーとジペプチドが一緒になって基−ＮＨ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＣＯ−ＮＨ−ＰＡＢＣ−を形成し、これは以下に示される：
[化４０]
（上式において、アスタリスクと波線は前に定義した通りである。）
一実施形態では、Ａは共有結合である。従って、Ｌ１と抗体は直接結合している。例えば、Ｌ１が隣接するアミノ酸配列を含む場合、配列のＮ末端は抗体に直接結合してもよい。
従って、Ａが共有結合である場合、抗体とＬ１との間の結合は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ−、
−Ｓ−Ｓ−、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、及び
＝Ｎ−ＮＨ−、
から選択され得る。
抗体に結合するＬ１のアミノ基は、アミノ酸のＮ末端であってもよく、又はアミノ酸側鎖のアミノ基、例えばリジンアミノ酸側鎖のアミノ基に由来してもよい。
抗体に結合するＬ１のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であってもよく、アミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基に由来してもよい。
抗体に結合するＬ１のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖のヒドロキシル基、例えばセリンアミノ酸側鎖のヒドロキシル基に由来してもよい。
抗体に結合するＬ１のチオール基は、アミノ酸側鎖のチオール基、例えばセリンアミノ酸側鎖のチオール基に由来し得る。
Ｌ１のアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル及びチオール基に関して上記のコメントは、抗体にも当てはまる。
一実施形態では、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共にＬ２は：
[化４１]
（上式において、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、波線はＬ１への結合点を示し、ｎは０〜３であり、Ｙは共有結合又は官能基であり、Ｅは活性化可能基、例えば酵素作用又は光による活性化可能基、であり、これによって自壊性単位を生成することができる。）を表す。フェニレン環は、任意に、本明細書に記載の１、２又は３個の置換基でさらに置換されている。一実施形態では、フェニレン基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、Ｒ又はＯＲでさらに置換されていてもよい。好ましくは、ｎは０又は１であり、最も好ましくは０である。
Ｅは、その基が活性化されやすいように（例えば光により、又は酵素の作用により）選択される。Ｅは−ＮＯ２又はグルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）であり得る。前者はニトロレダクターゼの作用を受け易く、後者はβ−グルクロニダーゼの作用を受けやすい。
この実施形態では、自壊性リンカーは、Ｅが活性化された時に、保護された化合物を放出させ、以下に示す線に沿って進行する（ｎ＝０の場合）。
[化４２]
（上式において、星印はＮ１０位への結合点を示し、Ｅ＊はＥの活性化形態であり、Ｙは前記の通りである。）これらの基は、保護される化合物から活性化部位を分離するという利点を有する。上記のように、フェニレン基はさらに任意に置換されていてもよい。
基Ｙは、Ｌ１との共有結合であってもよい。
基Ｙは、以下から選択される官能基であってもよい：
−Ｃ（＝Ｏ）−
−ＮＨ−
−Ｏ−
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及び
−Ｓ−。
Ｌ１がジペプチドである場合、Ｙは−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、これによりＬ１とＹとの間にアミド結合を形成することが好ましい。この実施形態では、ジペプチド配列は酵素活性のための基質を必要としない。
別の実施形態において、Ａはスペーサー基である。従って、Ｌ１及び抗体は間接的に連結される。
Ｌ１及びＡは、以下のものから選択される結合により連結されていてもよい：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−。
一実施形態では、基Ａは：
[化４３]
（上式において、アスタリスクはＬ１への結合点を示し、波線は抗体への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａは：
[化４４]
（上式において、アスタリスクはＬ１への結合点を示し、波線は抗体への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａは：
[化４５]
（上式において、アスタリスクはＬ１への結合点を示し、波線は抗体への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。別の実施形態では、ｍは１０〜３０、好ましくは２０〜３０である。あるいは、ｍは０〜５０である。この実施形態では、ｍは１０〜４０であり、ｎは１であることが好ましい。
一実施形態では、基Ａは：
[化４６]
（上式において、アスタリスクはＬ１への結合点を示し、波線は抗体への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。別の実施形態では、ｍは１０〜３０、好ましくは２０〜３０である。あるいは、ｍは１０〜５０である。この実施形態では、ｍは１０〜４０であり、ｎは１であることが好ましい。
一実施形態では、抗体とＡとの間の結合は、抗体のチオール残基及びＡのマレイミド基を介している。
一実施形態では、抗体とＡとの間の結合は、
[化４７]
（上式において、アスタリスクはＡの残部への結合点を示し、波線は抗体の残部への結合点を示す。）である。この実施形態において、硫黄原子は、典型的には抗体に由来する。
上記の各実施形態において、以下に示すマレイミド誘導基の代わりに別の官能基を使用してもよい：
[化４８]
（上式において、波線は、以前のように抗体への結合点を示し、アスタリスクは、Ａ基の残部に対する結合を示す）。
一実施形態では、マレイミド誘導基は、基：
[化４９]
（上式において、波線は抗体への結合点を示し、アスタリスクはＡ基の残部に対する結合を示す。）と置換される。
一実施形態では、マレイミド由来基は、任意に抗体と一緒になって、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ−、
−Ｓ−Ｓ−、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、
＝Ｎ−ＮＨ−、及び
−ＮＨ−Ｎ＝、
から選択される基で置換される。
一実施形態では、マレイミド誘導基は、任意に抗体と一緒になって、
[化５０]
（上式において、波線は、抗体への結合点又はＡ基の残部への結合のいずれかを示し、アスタリスクは、抗体への結合点の他方又はＡ基の残部への結合を示す）
から選択される基で置換される。
Ｌ１を抗体に連結するために適当な他の基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
一実施形態では、接続グループＡが存在し、トリガーＬ１が存在し、自壊性リンカーＬ２が存在しない。従って、Ｌ１及び薬物単位は、結合を介して直接接続される。同等に、この実施形態ではＬ２は結合である。これは、特にＤＬが式ＩＩである場合に関連し得る。
Ｌ１及びＤは、以下から選択される結合によって接続されてもよい：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、
（但し、Ｎ＜又はＯ−はＤの一部である）。
一実施形態では、Ｌ１及びＤは、好ましくは、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
から選択される結合により接続される。
一実施形態では、Ｌ１はジペプチドを含み、ジペプチドの一端はＤに連結されている。上記のように、ジペプチドのアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸のどのような組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、ジペプチドは天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、ジペプチドはカテプシン媒介性切断の作用部位である。この時、このジペプチドは、カテプシンの認識部位である。
一実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−における−Ｘ１−Ｘ２−基は、
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、及び
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
（但し、Ｃｉｔはシトルリンである）から選択される。このようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−はＸ１のアミノ基であり、ＣＯはＸ２のカルボニル基である
好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−の−Ｘ１−Ｘ２−基は、
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、及び
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−
から選択される。
最も好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−の−Ｘ１−Ｘ２−基は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
目的の(of interest)他のジペプチドの組み合わせとしては、
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−、及び
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−が挙げられる。
上記のものを含めて、他のジペプチドの組合せを使用することができる。
一実施形態では、Ｌ１−Ｄは、
[化５１]
（上式において、−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−はジペプチドであり、−Ｎ＜は薬物単位の一部であり、アスタリスクは薬物単位の残部への結合点を示し、そして波線はＬ１の残部への結合点又はＡへの結合点を示す。）である。波線はＡへの結合点を示すことが好ましい。
一実施形態では、ジペプチドはバリン−アラニンであり、Ｌ１−Ｄは：
[化５２]
（上式において、アスタリスク、−Ｎ＜及び波線は、前で定義した通りである。）である。
一実施形態では、ジペプチドはフェニルアラニン−リシンであり、Ｌ１−Ｄは：
[化５３]
（上式において、アスタリスク、−Ｎ＜及び波線は前で定義した通りである。）である。
一実施形態では、ジペプチドはバリン−シトルリンである。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化５４]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化５５]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化５６]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化５７]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７、最も好ましくは３又は７である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化５８]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化５９]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化６０]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化６１]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化６２]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ−Ｌ１は：
[化６３]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ１−Ｌ１は：
[化６４]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
一実施形態では、基Ａ１−Ｌ１は：
[化６５]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
一実施形態では、基Ａ１−Ｌ１は：
[化６６]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ１−Ｌ１は：
[化６７]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０〜６である。）である。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、基Ａ１−Ｌ１は：
[化６８]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
一実施形態では、基Ａ１−Ｌ１は：
[化６９]
（上式において、アスタリスクはＬ２又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜３０である。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
グループＲＬ’は、グループＲＬから誘導可能である。基ＲＬを、抗体のＲＬの官能基への結合によって基ＲＬ’に変換することができる。他のステップでＲＬはＲＬ’に変換され得る。これらの工程には、存在する場合には保護基の除去、又は適当な官能基の設置を含み得る。
ＲＬ
リンカーは、１つ以上のアミノ酸単位を含むプロテアーゼ切断可能なペプチド部分を含むことができる。ペプチドリンカー試薬は、ペプチド化学の分野でよく知られている固相又は液相合成法（Ｅ．Ｓｃｈｒoeｄｅｒ及びＫ．Ｌueｂｋｅ、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ７６−１３６（１９６５）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）により製造することができ、この固相又は液相合成法としては、Ｒａｉｎｉｎ Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）又はＭｏｄｅｌ ４３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）等の自動シンセサイザーについての、ｔ−ＢＯＣ化学（Ｇｅｉｓｅｒら、「固相ペプチド合成の自動化」Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ．，１９８８、ｐｐ．１９９−２１８）及びＦｍｏｃ／ＨＢＴＵ化学（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｎｏｂｌｅ，Ｒ．（１９９０）「９−フルオロエノメトキシカルボニルアミノ酸を用いた固相ペプチド合成」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３５：１６１−２１４）が挙げられる。
アミノ酸リンカーの例としては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド又はペンタペプチドが挙げられる。ジペプチドの例としては、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）が挙げられる。トリペプチドの例としては、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）が挙げられる。アミノ酸リンカー成分を含むアミノ酸残基には、天然に存在するもの、並びにマイナーなアミノ酸及びシトルリンのような天然に存在しないアミノ酸類似体が含まれる。アミノ酸リンカー成分は、特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼ、により酵素的切断のための選択性において設計及び最適化することができる。
アミノ酸側鎖には、天然に存在するもの、ならびにマイナーなアミノ酸及びシトルリンなどの天然に存在しないアミノ酸類似体が含まれる。アミノ酸側鎖としては、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル− 、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、及び下記構造：
[化７０]
が挙げられる。
アミノ酸側鎖が水素以外のもの（グリシン）を含む場合、アミノ酸側鎖が結合する炭素原子はキラルである。アミノ酸側鎖が結合している各炭素原子は、独立して（Ｓ）又は（Ｒ）立体配座にあるか、又はラセミ混合物である。従って、薬物−リンカー試薬は、鏡像異性的に純粋なもの、ラセミ体のもの、又はジアステレオマーであり得る。
例示的実施形態において、アミノ酸側鎖は、アラニン、２−アミノ−２−シクロヘキシ酢酸、２−アミノ−２−フェニル酢酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノ酪酸、α，α−ジメチル−γ−アミノ酪酸、β，β-ジメチルγ−アミノ酪酸、オルニチン、及びシトルリン（Ｃｉｔ）を含む天然及び非天然アミノ酸のアミノ酸側鎖から選択される。
パラ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）自壊性スペーサーを有する、抗体への結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）のためのリンカー−ＰＢＤ薬物部分中間体を構築するために有用な例示的なバリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又はｖｃ）ジペプチドリンカー試薬は、下記構造：
[化７１]
（上式において、ＱはＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＮであり；ｍは０〜４の範囲の整数である。）を有する。
ｐ−アミノベンジル基を有する例示的なｐｈｅ−ｌｙｓ（Ｍｔｒ）ジペプチドリンカー試薬は、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：５２５７−６０に記載されており、構造：
[化７２]
（上式において、Ｍｔｒはモノ−４−メトキシトリチルであり、ＱはＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＮであり；ｍは０〜４の範囲の整数である。）を有する。
「自壊性リンカー」ＰＡＢ（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル）は、抗体薬物コンジュゲート中の抗体に薬物部分を結合させる（Ｃａｒｌら（１９８１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４：４７９−４８０；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙら（１９８３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：６３８−６４４；ＵＳ６２１４３４５；ＵＳ２００３０１３０１８９；ＵＳ２００３００９６７４３；ＵＳ６７５９５０９；ＵＳ２００４００５２７９３；ＵＳ６２１８５１９；ＵＳ６８３５８０７；ＵＳ６２６８４８８；ＵＳ２００４００１８１９４；ＷＯ９８／１３０５９；ＵＳ２００４００５２７９３；ＵＳ６６７７４３５；ＵＳ５６２１００２；ＵＳ２００４０１２１９４０；ＷＯ２００４／０３２８２８）。ＰＡＢ以外の自壊性スペーサーの他の例としては、（ｉ）２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体等のＰＡＢ基と電子的に類似の芳香族化合物（Ｈａｙら（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）、チアゾール（ＵＳ７３７５０７８）、複数の伸長ＰＡＢ単位（ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（２００１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６：８８１５−８８３０）；オルト又はパラ−アミノベンジルアセタール；（ｉｉ）同族化スチリルＰＡＢ類似体（ＵＳ７２２３８３７）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換及び非置換４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓｒａ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３）、適宜置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環システム（Ｓｔｏｒｍら（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）及び２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙら（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）等の、アミド結合加水分解時に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンで置換されたアミン含有薬物の除去（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）も、ＡＤＣにおいて有用な自壊性スペーサーの例である。
一実施形態では、バリン−シトルリンジペプチドＰＡＢアナログ試薬は、２，６ジメチルフェニル基を有し、下記構造：
[化７３]
を有する。
本開示の抗体薬物コンジュゲートに有用なリンカー試薬としては、ＢＭＰＥＯ、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、並びにスルホ−ＳＭＰＢ及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）及びビスマレイミド試薬：ＤＴＭＥ、ＢＭＢ、ＢＭＤＢ、ＢＭＨ、ＢＭＯＥ、１，８−ビス−マレイミドジエチレングリコール（ＢＭ（ＰＥＯ）２）、１，１１−ビス−マレイミドトリエチレングリコール（ＢＭ（ＰＥＯ）３）（これらはＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ及び他の試薬供給業者から市販されている）を含むが、これらに限定されない。ビスマレイミド試薬は、抗体のシステイン残基の遊離チオール基を、チオール含有薬物部分、標識、又はリンカー中間体に順次又は並行して付着させる。抗体のチオール基、ＰＢＤ薬物部分、又はリンカー中間体と反応性であるマレイミド以外の他の官能基には、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート及びイソチオシアネートが含まれる。
[化７４]
リンカー試薬の他の実施形態としては、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ、Ｃａｒｌｓｓｏｎら（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１７３：７２３−７３７）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピン酸ＨＣｌ塩）、活性エステル（例えばスベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６−ジイソシアネート）、及びビス活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）が挙げられる。有用なリンカー試薬はまた、他の商業的供給源、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）を介して得られるか、或いはＴｏｋｉら（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６−１８７２；ＵＳ６２１４３４５；ＷＯ０２／０８８１７２；ＵＳ２００３１３０１８９；ＵＳ２００３０９６７４３；ＷＯ０３／０２６５７７；ＷＯ０３／０４３５８３；ＷＯ０４／０３２８２８に記載の手順に従って製造される。
リンカーは、分枝多官能性リンカー部分を介して抗体に１個を超える薬物部分を共有結合させるための樹状型リンカーであり得る（ＵＳ２００６／１１６４２２；ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０−４４９４；Ａｍｉｒら（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４−４４９９；Ｓｈａｍｉｓｒａ（２００４）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６−１７３１；Ｓｕｎら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３−２２１５；Ｓｕｎら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１−１７６８；Ｋｉｎｇら（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７−１９９０）。樹状リンカーは、薬物対抗体のモル比、即ち負荷、を増加させることができ、これはＡＤＣの効力に関連する。従って、抗体がただ１つの反応性システインチオール基を有する場合、多数の薬物部分が樹状又は分枝リンカーを介して結合され得る。
樹枝状型(dendritic)リンカーの１つの例示的な実施形態は、下記構造：
[化７５]
（但し、アスタリスクは、ＰＢＤ部分のＮ１０位への結合点を示す）
を有する。
Ｒｃ、キャッピング基
本開示の第１の態様のコンジュゲートは、Ｎ１０位（Ｒ２０）にキャッピング基Ｒｃを有することができる。
基Ｒｃは、ＰＢＤ部分のＮ１０位から脱離することができ、Ｎ１０−Ｃ１１イミン結合、カルビノールアミン、置換カルビノールアミン（但し、ＱＲ１１は、ＯＳＯ３Ｍ、重亜硫酸付加物、チオカルビノールアミン、置換チオカルビノールアミン又は置換カルビナールアミンである）を残す。
一実施形態では、Ｒｃは、Ｎ１０−Ｃ１１イミン結合、カルビノールアミン、置換キャビノールアミンを残すように脱離され得る保護基であり、或いはＱＲ１１がＯＳＯ３Ｍである場合、重亜硫酸付加物を残す保護基であり得る。一実施形態では、Ｒｃは、除去してＮ１０−Ｃ１１イミン結合を残すように除去され得る保護基である。
基Ｒｃは、基Ｒ１０の除去（例えば、Ｎ１０−Ｃ１１イミン結合、カルビノールアミン等の生成のため）に必要とされるのと同じ条件下で除去が可能であるように設定されている。キャッピング基は、Ｎ１０位で意図された官能性の保護基として働く。キャッピング基は、抗体に対しては反応性でないように設定されている。例えば、ＲｃはＲＬ１’と同じではない。
一実施形態では、Ｒｃ基は、リンカーＲＬ１’を開裂させる条件下で除去可能である。従って、一実施形態では、キャッピング基は、酵素の作用によって切断可能である。
Ｒｃは、本発明者らの先の出願であるＷＯ００／１２５０７に記載されている基のようなＮ１０保護基であってもよい。一実施形態では、Ｒｃは、本発明者らの先の出願であるＷＯ００／１２５０７に定義されている治療上除去可能な窒素保護基である。
一実施形態では、ＲＣはカルバメート保護基である。
一実施形態では、カルバメート保護基は、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｐｓｅｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺから選択される。任意に、カルバメート保護基は、さらにＭｏｃから選択される。
一実施形態では、ＲＣは、抗体との結合のための官能基を欠くリンカー基ＲＬ１’である。
この用途は、カルバメートであるＲＣ基に特に関連がある。
一実施形態では、ＲＣは、下記の基：
[化７６]
（上式において、アステリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｇ２は末端基であり、Ｌ３は共有結合又は切断可能なリンカーＬ１であり、Ｌ２は共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）と一緒に自壊性リンカーを形成する。）
である。Ｌ３及びＬ２が両方とも共有結合である場合、Ｇ２及びＯＣ（＝Ｏ）は一緒になって、前で定義したカルバメート保護基を形成する。
Ｌ２は、ＲＬ１’に関して上記で定義した通りである。
様々な停止基が、周知の保護基に基づくものを含めて、以下に記載される。
一実施形態では、Ｌ３は開裂可能なリンカーＬ１であり、Ｌ２はＯＣ（＝Ｏ）と共に自壊性リンカーを形成する。この実施形態において、Ｇ２は、Ａｃ（アセチル）もしくはＭｏｃであるか、又はＡｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｐｓｅｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺから選択されるカルバメート保護基である。任意に、カルバメート保護基は、さらにＭｏｃから選択される。
別の実施形態において、Ｇ２はアシル基−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ３（但し、Ｇ３はアルキル（シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルを含む）から選択される）、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル及びアリール（ヘテロアリール及びカルボアリールを含む）から選択される。これらの基は任意に置換されていてもよい。アシル基は、Ｌ３又はＬ２のアミノ基と一緒になって、適宜アミド結合を形成してもよい。アシル基は、Ｌ３又はＬ２のヒドロキシ基と一緒になって、適宜、エステル結合を形成してもよい。
一実施形態では、Ｇ３はヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基は、ポリエチレングリコールを含むことができる。ヘテロアルキル基は、アシル基に隣接するＯ又はＮ等のヘテロ原子を有していてもよく、これにより、適宜、基Ｌ３又はＬ２に存在するヘテロ原子と共にカルバメート又はカーボネート基を適宜形成することができる。
一実施形態では、Ｇ３は、ＮＨ２、ＮＨＲ及びＮＲＲ’から選択される。好ましくは、Ｇ３はＮＲＲ’である。
一実施形態では、Ｇ２は下記の基：
[化７７]
（上式において、アステリスクはＬ３への結合点を示し、ｎは０〜６であり、Ｇ４はＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２及びハロから選択される。）である。基ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２及びＮＨＲは保護されている。１つの実施形態において、ｎは１〜６であり、ｎが５であることが好ましい。１つの実施形態において、Ｇ４は、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、及びＮＲＲ’である。一実施形態では、Ｇ４はＯＲ、ＳＲ及びＮＲＲ’である。好ましくは、Ｇ４はＯＲ及びＮＲＲ’から選択され、さらに好ましくは、Ｇ４はＯＲである。最も好ましくは、Ｇ４はＯＭｅである。
一実施形態では、基Ｇ２は：
[化７８]
（上式においてアスタリスクはＬ３への結合点を示し、ｎ及びＧ４は前で定義した通りである。）である。
一実施形態では、基Ｇ２は：
[化７９]
（上式において、アスタリスクはＬ３への結合点を示し、ｎは０又は１であり、ｍは０〜５０であり、Ｇ４はＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２及びハロから選択される。）である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。別の実施形態では、ｎは１であり、ｍは１０〜５０、好ましくは２０〜４０である。基ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２及びＮＨＲは保護されている。一実施形態では、Ｇ４は、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’及びＮＲＲ’である。一実施形態では、Ｇ４はＯＲ、ＳＲ及びＮＲＲ’である。好ましくは、Ｇ４はＯＲ及びＮＲＲ’から選択され、最も好ましくは、Ｇ４はＯＲである。好ましくは、Ｇ４はＯＭｅである。
一実施形態では、基Ｇ２は：
[化８０]
（上式において、アスタリスクはＬ３への結合点を示し、ｎ、ｍ及びＧ４は前で定義した通りである。）である。
一実施形態では、基Ｇ２は：
[化８１]
（上式において、ｎは０〜２０であり、ｍは０〜６であり、Ｇ４はＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２及びハロから選択される。）である。一実施形態では、ｎは１〜１０である。別の実施形態では、ｎは１０〜５０であり、好ましくは２０〜４０である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｍは１である。基ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２及びＮＨＲは保護されている。一実施形態では、Ｇ４は、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’及びＮＲＲ’である。一実施形態では、Ｇ４はＯＲ、ＳＲ及びＮＲＲ’である。好ましくは、Ｇ４はＯＲ及びＮＲＲ’から選択され、最も好ましくは、Ｇ４はＯＲである。好ましくは、Ｇ４はＯＭｅである。
一実施形態では、基Ｇ２は：
[化８２]
（上式において、アスタリスクはＬ３への結合点を示し、ｎ、ｍ及びＧ４は前で定義した通りである。）である。
上記の各実施形態において、Ｇ４は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２及びＮＨＲであってもよい。これらの基は好ましくは保護されている。
一実施形態では、ＯＨは、Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、又はＴＢＤＰＳで保護される。
一実施形態では、ＳＨは、Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、又はＴｒｔで保護される。
一実施形態において、ＮＨ２又はＮＨＲは、Ｂｏｃ、Ｍｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ又はＡｌｌｏｃで保護される。
一実施形態では、基Ｇ２は基Ｌ３と組み合わされて存在し、その基はジペプチドである。
キャッピング基は、抗体との結合を意図したものではない。このため、二量体中に存在する他の単量体は、リンカーを介して抗体への連結点として機能する。従って、キャッピング基に存在する官能基は抗体との反応に利用されないことが好ましい。このため、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ等の反応性官能基は避けることが好ましい。しかしながら、上記のように保護されている場合、このような官能基はキャッピング基に存在してもよい。
実施形態
いくつかの実施形態では、ＤＬはＣｏｎｊＡ，ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ、及びＣｏｎｊｕＥを含む群から選択される。：
[化８３]
[化８４]
薬物負荷
薬物負荷は、抗体（例、抗体）当たりの平均ＰＢＤ薬物数である。本開示の化合物がシステインに結合する場合、薬物負荷は、抗体あたり１〜８薬物（ＤＬ）であり、即ち、この場合、１、２、３、４、５、６、７及び８薬物部分が抗体と共有結合している。コンジュゲートの組成物は、１〜８の範囲の薬物と結合した抗体の集まりを含む。本開示の化合物がリジンに結合する場合、薬物の負荷は、１抗体あたり１〜２０薬物（ＤＬ）の範囲であり得るが、１０又は８の上限が好ましい場合がある。コンジュゲートの組成物は、１〜２０、１〜１０又は１〜８の範囲の薬物とコンジュゲートした抗体のコレクションを含む。
抱合反応（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）から得られるＡＤＣ調製物中の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動等の従来の手段によって明らかにすることができる。ｐの観点からＡＤＣの定量的分布も決定することができる。ＥＬＩＳＡによって、ＡＤＣの特定の調製におけるｐの平均値を決定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布は、ＥＬＩＳＡの抗体−抗原結合及び検出限界によって識別することはできない。また、抗体−薬物コンジュゲートの検出のためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が、どこで（例えば、重鎖又は軽鎖フラグメント又は特定のアミノ酸残基等）抗体に結合するかを決定しない。いくつかの例では、ｐが他の薬物負荷を伴うＡＤＣからの特定の値である均一なＡＤＣの分離、精製及び特性評価は、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動等の手段によって達成することができる。このような技術は、他の種類のコンジュゲートにも適用可能である
いくつかの抗体−薬物コンジュゲートでは、ｐは抗体上の結合部位の数によって制限され得る。例えば、抗体は、１つ又はいくつかのシステインチオール基のみを有していてもよく、あるいはただ１つ又は複数の十分に反応性のチオール基（これを介してリンカーが結合していてもよい）を有していてもよい。より高い（例、ｐ＞５）薬物負荷が、特定の抗体 −薬物コンジュゲートの凝集、不溶性、毒性、又は細胞透過性の喪失を引き起こす可能性がある。
典型的には、薬物部分の理論上の最大値より少ないものが、抱合反応の間に抗体に結合する。抗体は、例えば、薬物−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）又はリンカー試薬と反応しない多くのリジン残基を含み得る。最も反応性の高いリジン基のみがアミン反応性リンカー試薬と反応することができる。また、最も反応性の高いシステインチオール基のみがチオール反応性リンカー試薬と反応することがある。一般に、抗体は、もしあったとしても、薬物部分に結合することができる遊離及び反応性システインチオール基、を多くは含んでいない。化合物の抗体中のほとんどのシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在し、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰのような還元剤で部分的又は全体的還元条件下で還元されなければならない。ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比）は、（ｉ）薬物−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）又はリンカー試薬の抗体に対する過剰モルを制限すること、（ｉｉ）抱合反応の時間又は温度を制限すること（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための還元条件を部分的又は限定的にすること、等のいくつかの異なる方法で制御することができる。
ある抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、即ちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）のような還元剤による処理によって、リンカー試薬との抱合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）のために反応性にすることができる。従って、各システイン架橋は、理論的には２つの反応性チオール求核剤を形成する。追加された求核基は、リジンと２−イミノチオラン（Ｔｒａｕｔ試薬）との反応を介して抗体に導入することができ、その結果、アミンがチオールに変換される。反応性チオール基は、１、２、３、４又はそれ以上のシステイン残基を操作することによって（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異体抗体を調製することによって）、抗体（又はその断片）に導入することができる。ＵＳ７５２１５４１は、反応性システインアミノ酸の導入によって抗体を操作することを教示している。
システインアミノ酸は、抗体の反応部位で操作され、鎖内又は分子間のジスルフィド結合を形成しない（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎら（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９）。操作されたシステインチオールは、リンカー試薬、或いはマレイミド又はアルファ−ハロアミド等のチオール反応性求電子基を有する本開示の薬物−リンカー試薬と反応して、システイン操作抗体及びＰＢＤ薬物部分を有するＡＤＣを形成し得る。従って、薬物部分の位置は、設計し、制御し、そして知ることができる。操作されたシステインチオール基は、典型的には、チオール反応性リンカー試薬又は薬物−リンカー試薬と高収率で反応するので、薬物負荷を制御することができる。重鎖又は軽鎖上の単一部位での置換によるシステインアミノ酸の導入のためのＩｇＧ抗体の操作は、対称抗体上に２つの新しいシステインを与える。２に近い薬物負荷は、抱合生成物ＡＤＣのほぼ均質な状態で達成することができる。
あるいは、部位特異的抱合は、Ａｘｕｐら（（２０１２），Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０９（４０）：１６１０１−１６１１６）により記載されているように、重鎖及び／又は軽鎖に非天然アミノ酸を含むように抗体を操作することによって達成することができる。非天然アミノ酸は、直交化学によりリンカー試薬及び薬物を結合するように設計することができるとのさらなる利点を提供する。
抗体の２つ以上の求核基又は求電子基が薬剤−リンカー中間体又はリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応する場合、得られる生成物は抗体（例、１、２、３等）に結合した薬物部分の分布を有するＡＤＣ化合物の混合物である。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水性相互作用（ＨＩＣ）等の液体クロマトグラフィー法は、薬物負荷値によって混合物中の化合物を分離することができる。単一の薬物負荷値（ｐ）を有するＡＤＣの調製物は単離され得るが、薬物部分がリンカーを介して抗体上の異なる部位に結合され得るため、これらの単一負荷値ＡＤＣは依然として異種混合物であり得る。
従って、本開示の抗体−薬物コンジュゲート組成物は、抗体が１つ以上のＰＢＤ薬物部分を有し、且つ薬物部分が様々なアミノ酸残基で抗体に結合し得る抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物を含む。
一実施形態では、抗体あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態では、範囲は１〜８、２〜８、２〜６，２〜４及び４〜８から選択される。
いくつかの実施形態では、抗体あたり１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
他のフォームも含む
特に規定しない限り、これらの置換基の周知のイオン性、塩、溶媒和物、及び保護された形態は上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、アニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、その塩又は溶媒和物、ならびに従来の保護された形態も含む。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化された形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、アミノ基の塩又は溶媒和物（例えば塩酸塩）、ならびにアミノ基の従来の保護された形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、アニオン形態（−Ｏ−）、その塩又は溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含む。
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩、を調製し、精製し、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載されている。
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ−であってもよい）を有する場合、塩は適当なカチオンで形成され得る。 適当な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオン、及びＡｌ３＋等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（即ちＮＨ４ ＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、ならびにリシン、アルギニンが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ２が−ＮＨ３ ＋であり得る）を有する場合、塩は適当なアニオンで形成され得る。適当な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
適当な有機アニオンの例としては、以下の酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及び吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適な高分子有機アニオンの例としては、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を指す従来の意味で本明細書において使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば、単水和物、二水和物、三水和物等と称され得る。
この開示には、溶媒が水又はアルコール（ＲＡＯＨ（ＲＡがＣ１−４アルキルである））である場合の下記に示されるＰＢＤ部分のイミン結合にわたって溶媒が加えられた化合物が含まれる。
[化８５]
これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ぶことができる（前のＲ１０に関連するセクションに記載されているように）。これらの平衡のバランスは、化合物が見出される条件、及びそれ自体の部分の性質に依存する。
これらの特定の化合物は、固体形態で、例えば、凍結乾燥によって固体形態で、単離することができる。
異性体
本開示の特定の化合物は、１つ以上の特定の幾何学的形態、光学的形態、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）体、立体異性体、互変異性体、立体配座体又はアノマー体で存在することができ、シス及びトランス体；Ｅ型及びＺ型；ｃ、ｔ及びｒ形態；エンドフォームとエキソフォーム；Ｒ−、Ｓ−及びメソ形；Ｄ−型及びＬ−型；ｄ−型及びｌ−型；（＋）及び（−）体；ケト、エノール及びエノラート体； ｓｙｎ体及びａｎｔｉ体；シンクリナル型及びアンチクリナル型；α形及びβ形；アクシャル型及びエクァトリアル型；ボート−、椅子−、ツイスト−、エンベロープ−、ハーフチェアー−体； 及びそれらの組み合わせ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。またこれらは、以後集合的に「異性体」（又は「異性型」）と呼ばれる。
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順により分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的定義及び伝統的表現法は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ、Ｅ．及びＷｉｌｅｎ、Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、それゆえ、異なる立体異性体の形態で存在することができる。本開示の化合物の全ての立体異性体形態は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等の混合物を含むがこれらに限定されないものであり、この本開示の化合物の全ての立体異性体形態は、本開示の一部を形成すると意図されている。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄの化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性のない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本明細書中で使用されるように、用語「異性体」から特に排除される互変異性体について以下に議論される場合を除いて、構造的（又は構成的）異性体（即ち、単に空間の原子の位置ではなく原子同士の結合が異なる異性体）であることに留意。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及として解釈されるべきではない。同様に、オルトクロロフェニルへの言及は、その構造異性体、メタクロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。しかしながら、構造の種類への言及は、そのクラスに含まれる構造的異性体（例えば、Ｃ１−７アルキルにはｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ；ブチルにはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）も当然含み得る。
上記の排除は、例えば、下記の互変異性形態ケト／エノール（以下に例示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒロキシアゾ及びニトロ／アシ−ニトロにおけるように、ケト、エノール、及びエノラート体等の互変異性体に関連する。
[化８６]
「互変異性体」又は「互変異性型」との用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換が可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケトン−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
用語「異性体」に含まれるものは、特に１つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る。
本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素、の同位体、例えば２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６ＣＩ及び１２５Ｉを挙げることができるが、これらに限定されない。様々な同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた化合物。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、薬剤又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の検出又は画像化技術、或いは患者の放射線治療に有用であり得る。本開示の重水素標識又は置換された療法化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期又は減少した投与量要求に起因する一定の治療上の利点をもたらすことができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代えることにより、以下のスキーム又は実施例及び調製に開示される手順を実施することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、又は必要用量の減少又は治療指数の改善に起因する特定の治療上の利点をもたらすことができる。この観点から重水素は置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素、の濃度は、同位体濃縮因子によって規定され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。
特に規定しない限り、特定の化合物への言及は、その（全部又は部分的に）ラセミ及び他の混合物を含むこのような異性体の全てを含む。このような異性体形態の調製（例えば、非対称合成）及び分離（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段）は、当技術分野で知られているか、或いは本明細書で教示された方法又は既知の方法を公知の方法に適合させることによって容易に得られる。
生物活性
インビトロ(in vitro)細胞増殖アッセイ
一般に、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の細胞傷害活性又は細胞増殖抑制活性は、細胞培養培地中の哺乳類細胞（受容体タンパク質を有するものと含まないものの両方を含む）をＡＤＣの抗体に曝露すること；細胞を約６時間〜約５日間培養すること；及び細胞生存率を測定すること：により測定又は確認され得る。細胞ベースのインビトロアッセイは、本開示のＡＤＣの生存度（増殖）、細胞傷害性、及びアポトーシスの誘発（カスパーゼ活性化）を測定するために使用される。
抗体−薬物コンジュゲートのインビトロ効力は、細胞増殖アッセイによって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）のルミネセンス細胞生存率アッセイは、商業的に入手可能なもの（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）であり、コイエプテラルシフェラーゼ（Ｃｏｉｅｏｐｔｅｒａ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）の組換え発現に基づく均質アッセイ法（米国特許第５５８３０２４号；第５６７４７１３号及び第５７００６７０号）である。この細胞増殖アッセイにより、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養中の生存細胞の数が決定される（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８；ＵＳ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは９６ウェルフォーマットで実施され、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適している（Ｃｒｅｅら（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４）。同種のアッセイ法では、血清補充培地で培養した細胞に単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を直接添加する必要がある。細胞の洗浄、培地の除去及び複数のピペッティングステップは必要としない。システムは、試薬及び混合物の添加後１０分で、３８４ウェルフォーマットでわずか１５細胞／ウェルを検出する。細胞をＡＤＣで連続的に処理してもよく、或いはそれらを処理して、ＡＤＣから分離してもよい。一般に、短時間、即ち３時間、で処理された細胞は、連続的に処理された細胞と同じ効力効果を示した。
均質な「追加−ミックス−測定(add-mix-measure)」フォーマットは、細胞溶解と、存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルの生成とをもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞の数に正比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応によって生ずる「グロー型」発光シグナルを生成する。これは、細胞の種類や使用する培地に依存するが、一般に５時間超過の半減期を持つ。生存細胞は相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質であるビートルルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸され、同時にＡＴＰからＡＭＰへの変換及び光子の生成が起こる。
抗体−薬物コンジュゲートのインビトロ効力は、細胞傷害性アッセイによっても測定することができる。培養した接着細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシンで剥離し、１０％ＦＣＳを含有する完全培地で希釈し、遠心分離し、新しい培地に再懸濁し、そして血球計数器で計数測定する。懸濁培養物は直接計数測定される。計数測定に適した単分散細胞懸濁液は、細胞塊を破壊するために繰り返し吸引することによって懸濁液を攪拌することが必要な場合がある。
細胞懸濁液を所望の播種密度に希釈し、黒色９６ウェルプレートに分注する（ウェルあたり１００μｌ）。接着性細胞株のプレートを一晩インキュベートして接着させる。 懸濁細胞培養液は、播種の日に使用することができる。
ＡＤＣ（２０μｇ／ｍｌ）のストック溶液（１ｍｌ）を適当な細胞培養培地中で作製する。 ストックＡＤＣの連続の１０倍希釈物を、１００μｌ〜９００μｌの細胞培養培地を連続的に移すことにより、１５ｍｌ遠心チューブ中で作製する。
各ＡＤＣ希釈液（１００μｌ）の４つの複製ウェルを、あらかじめ細胞懸濁液（１００μｌ）をプレートした９６ウェルブラックプレートに分注し、最終容量を２００μｌとする。細胞培養培地（１００μｌ）を対照ウェルに入れる。
細胞株の倍加時間が３０時間を超える場合、ＡＤＣインキュベーションは５日間であり、そうでなければ４日間のインキュベーションが行われる
インキュベーション期間の終わりに、細胞生存率をアラマーブルーアッセイ（Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ ａｓｓａｙ）で評価する。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をプレート全体に分配し（ウェル当たり２０μｌ）、４時間インキュベートする。アラマーブルーの蛍光は、励起５７０ｎｍで測定され、発光５８５ｎｍはＶａｒｉｏｓｋａｎフラッシュプレートリーダーで測定される。パーセンテージの細胞生存率は、ＡＤＣ処理ウェルの平均蛍光から計算され、対照ウェルの平均蛍光と比較される。
使用
本開示のコンジュゲートは、標的位置にＰＢＤ化合物を提供するために使用され得る。
標的位置は、好ましくは、増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原（ここでは、ＣＤ２５）に対する抗体である。しかしながら、本明細書で説明するように、本開示の実施では、標的位置（典型的には新生物）の細胞の少なくともいくつかにおいて、抗原は存在しないか、又は細胞表面上に有意でないレベルで存在する。例えば、標的新生物において、たった、例えば、８０、７０、６０、５０、３０、２０％、１０％又は５％未満の細胞が陽性であり得る。
標的新生物又は標的新生細胞は、固形腫瘍の全部又は一部であり得る。
本明細書の「固形腫瘍」は、以下により詳細に考察されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）のような固体血液学的がんを含むと理解される。
他の固形腫瘍は、ＣＤ−２５陽性Ｔ細胞で浸潤した非血液がんを含む新生物であり得る。
標的新生物又は腫瘍性細胞は悪性であり得る。
標的新生物又は腫瘍細胞は、転移性であり得る。
標的位置で、リンカーを、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを放出するように切断することができる。従って、コンジュゲートを用いて、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを標的位置に選択的に提供することができる。
リンカーは、標的位置に存在する酵素によって切断され得る。
標的位置は、インビトロ、インビボ又はエクスビボ(ex vivo)であり得る。
本開示の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）化合物には、抗がん活性に有用な化合物が含まれる。特に、化合物は、ＰＢＤ薬物部分、即ち毒素に、リンカーによって結合、即ち共有結合された抗体を含む。薬物が抗体に抱合（コンジュゲート）されていない場合、ＰＢＤ薬物は細胞毒性効果を有する。従って、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体への抱合によって調節される。本開示の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、効果的な用量の細胞傷害剤を腫瘍組織に選択的に送達し、これにより、より大きな選択性、即ち低い有効用量が達成され得る
当業者は、候補のコンジュゲートが任意の特定の細胞型の増殖状態を治療できるか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって得られる活性を評価するために便宜に使用され得るアッセイは、以下の実施例に記載される。
用語「増殖性疾患」は、インビトロ又はインビボのいずれで、新生物又は過形成増殖等の、望ましくない過剰又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関連する。
増殖状態の例としては、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺がん、小細胞肺がん、胃がん、腸がん、大腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、メラノーマ）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織）、及びアテローム性動脈硬化症を非限定的に含む良性、前悪性及び悪性細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に重要ながんには、白血病及び卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、胸（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝（ｈｅｐａｔｉｃ））、腎臓（腎（ｒｅｎａｌ））、膀胱、膵臓、脳及び皮膚等のどのようなタイプの細胞も治療され得る。
特に対象となる障害としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫（ＨＣＬ）、毛状細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体−陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、含むホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ； ９５（１）：８−１２］。
好ましい血液学的標的としては、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫が挙げられ、後者は、末梢Ｔ細胞リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ＤＬＢＬＣ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及びＣＬＬから選択される。
上記のように、他の固形腫瘍は、ＣＤ−２５陽性Ｔ細胞で浸潤された非血液がんを含む新生物であり得る。
本開示の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、様々な疾患又は障害、例えば腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするもの、の治療に使用することができると考えられる。状態又は過剰増殖性障害の例としては、良性又は悪性の腫瘍；白血病、血液学的及びリンパ性悪性疾患が挙げられる。他には、神経細胞、グリア細胞、星状細胞、視床下部、腺細胞、マクロファージ、上皮細胞、間質細胞、胚芽細胞、炎症性、血管新生及び免疫学が挙げられ、これらは自己免疫疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含んでいる。
一般に、治療される疾患又は障害は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書において治療されるがんの例としては、がん腫（上皮性悪性腫瘍）、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば上皮扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がんを含む肺がん、腹膜がん、 肝細胞がん、消化管がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、グリア芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、液腺がん、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん（ｈｅｐａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門がん、陰茎がん及び頭頚部がんが挙げられるが、これらに限定されない。
ＡＤＣ化合物が治療に使用され得る自己免疫疾患としては、リウマチ性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などのループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎）、変形性関節症、自己免疫性胃腸障害及び肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、脈管炎（例えば、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、及び多発動脈炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎等）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、オプソクロナスミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発性神経障害等）、腎障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びバーガー病等）、自己免疫皮膚科疾患（例えば、乾癬、蕁麻疹、蕁麻疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び皮膚エリテマトーデス等）、血液疾患（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後性紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び難聴等）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、及び自己免疫内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、及び自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）等の糖尿病関連自己免疫疾患）が挙げられる。より好ましいこのような疾患としては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎が挙げられる。
治療の方法
本開示のコンジュゲートは、治療の方法において使用され得る。また、治療有効量の本開示のコンジュゲート化合物を、治療を必要とする被験体に投与することを含む治療方法が提供される。用語「治療有効量」は、患者に利益を示すのに十分な量である。このような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であり得る。投与される実際の量、並びに投与の速度及び時間的経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存して変わる。治療の処方、例えば、投薬量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
本開示の化合物は、単独で、又は他の治療と組み合わせて、治療される状態に応じて同時又は逐次的に投与され得る。治療及び療法の例には、化学療法（例えば、化学療法薬等の薬物を含む活性薬剤の投与）；手術；及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」は、作用機構にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘毒素植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。
化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ． ５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＫ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＩ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルバクン、メトウレドパ、及びウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリユテロビン；パンクラティスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードのような窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１ｌ、カリケアマイシンオメガｌ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）等の抗生物質；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクロシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクシノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモミシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリーボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン等のマイトマイシン；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カロテストロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピトステスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎；フミン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン； エダトラキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エフォロニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピアルビシン；ロゾキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカライド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；レゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド； チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノヴァントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロン酸塩；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体、が挙げられる。
また、「化学療法剤」の定義には、以下のものが含まれる。：
（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対してホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；
（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；
（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；
（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）；
（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；
（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）；Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）等のＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ；
（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現インヒビター等のリボザイム；
（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等の遺伝子治療ワクチンのようなワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒｌＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；
（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
また、「化学療法剤」の定義には、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツヅマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブ・オゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
本開示のコンジュゲートと組み合わせた化学療法剤として治療可能性を有するヒト化(humanized)モノクローナル抗体としては：
アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ベバシズマブ、ビバツヅマブ・メルタンシン、カンツヅマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブ・ペゴル、シドフィシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマム、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマム、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリツマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクズパブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルピリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ、トコツズマブ・セルモレーキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビスリズマブが挙げられる。
本開示に従う、並びに本開示の使用のための医薬組成物は、活性成分、即ちコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤（添加剤）、担体、緩衝剤、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含むことができる。このような材料は無毒でなければならず、活性成分の有効性を妨げてはならない。担体又は他の物質の正確な性質は、経口、又は注射（例、皮膚、皮下、又は静脈内）でもよい投与経路に依存する。
経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体の形態であり得る。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱物油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖溶液或いはエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールを含むことができる。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含むことができる
静脈内、皮膚又は皮下注射、又は苦痛の部位での注射のためには、有効成分は、発熱物質を含まず、適当なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口で許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、乳酸リンガー注射液等の等張性ビヒクルを用いて、適当な溶液を調製することができる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤を含有することができる
製剤(Formulations)
コンジュゲート化合物を単独で使用（例えば投与）することは可能であるが、それを組成物又は製剤として提供することが屡々好ましい。
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載のコンジュゲート化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物（例えば、製剤、調製物、医薬品）である
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つのコンジュゲート化合物を、当業者に周知の１つ以上の薬学的に許容される成分、例えば、これらに限定されないが、担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、着香剤、及び甘味剤と共に含む医薬組成物である。
一実施形態では、組成物は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含む。
適当な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な医薬品テキストに見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（医薬品添加物ハンドブック），第２版（Ｍ．Ａｓｈ及びＩ．Ａｓｈ編）、２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの医薬品科学），第２０版、ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（医薬賦形剤のハンドブック）第２版、１９９４、を参照。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症無しに、問題の被験体の組織（例えば、ヒト）と接触して使用するのに適した、適切な医学的判断の範囲内にあり、また妥当な利益／リスク比に見合った、化合物、成分、材料、組成物、剤形（投薬形態）等に関連する。各担体、希釈剤、賦形剤等もまた、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容される」ものでなければならない。
製剤は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。このような方法には、活性化合物を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性化合物を担体（例えば液体担体、微粉砕固体担体等）と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される
製剤は、迅速又は遅い放出；即効性、遅延性、時限性又は持続性の放出；又はそれらの組み合わせの放出、をもたらすように調製することができ、
非経口投与（例えば、注射による）に適した製剤としては、有効成分が溶解、懸濁、又は他の方法（例、リポソーム又は他の微粒子中）で提供される、水性又は非水性の、等張性、発熱物質不含の、滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられる。このような液体は、追加的に、他の薬学的受容可能な成分、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び、製剤を意図された受容者の血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質を含むことができる。賦形剤の例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、及び類似物が挙げられる。このような製剤に使用するのに適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、又は乳酸加リンゲル液が挙げられる。典型的には、液体中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位用量又は複数用量の密封容器、例えばアンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体（例、注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ）状態で保存されてもよい。即座の注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
用量（Dosage,投薬量）
コンジュゲート化合物及びコンジュゲート化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって異なることが当業者には理解されるであろう。最適用量を決定することは、一般に、危険性又は有害な副作用に対する治療効果のレベルのバランスを取ることに関連する。選択された用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／又は材料、疾患の重症度、並びに患者の人種、性別、年齢、体重、状態、全般的健康状態、及び過去の病歴（これらに限定されない）等の様々な因子に依存して相違する。化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医、又は臨床医の裁量に委ねられるが、一般的には、実質的に悪い又は有害な副作用無しに、所望の効果を達成するべき作用部位で局所濃度が達成されるように選択される。
投与は(administration)、治療の過程を通して、連続的又は断続的に（例えば、適切な間隔で分割された用量で）１回分の投与を行うことができる。最も効果的な投与手段及び投与量を決定する方法は、当業者に周知であるが、治療のために使用される製剤、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される被験体により変化する。治療する医師、獣医、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで、単回又は複数回の投与を行うことができる
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり被験体の体重１キログラム当たり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は類似物である場合、投与される量は親化合物に基づいて計算されるので、使用される実際の重量はそれに比例して増加する。
一実施形態では、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
一実施形態では、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
一実施形態では、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
しかしながら、一実施形態では、コンジュゲート化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：毎日約５０又は約７５ｍｇ、１日に３又は４回。
一実施形態では、コンジュゲート化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：毎日約１００又は約１２５ｍｇ、１日に２回。
上記の用量は、コンジュゲート（ＰＢＤ部分及び抗体に対するリンカーを含む）又は提供されるＰＢＤ化合物の有効量、例えば、リンカーの切断後に放出可能な化合物の量、に適用され得る。
疾患の予防又は治療のために、本開示のＡＤＣの適当な投与量は、上記で定義された治療すべき疾患の種類、疾患の重篤度及び経過、分子が予防目的又は治療目的のいずれに投与されるかどうか、以前の治療、患者の臨床歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量に依存して変わる。分子は、一度に、又は一連の治療にわたって患者に適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子が、患者に投与するための最初の候補用量であり、例えば、１回以上の別々の投与、又は連続注入によって投与される。典型的な１日投与量は、上記の因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上であり得る。患者に投与されるＡＤＣの用量の例は、患者体重１ｋｇあたり約０．１〜約１０ｍｇの範囲である。状態に応じて、数日間又はそれ以上の反復投与は、病状の所望の抑制が生じるまで、治療は持続される。投薬計画の例としては、約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量を投与し、その後毎週、２週間又は３週間のＡＤＣの追加用量を投与するコースが挙げられる。他の投薬計画も有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。
治療
用語「治療」は、本明細書において疾患を処置する文脈で使用される場合、一般的には、ヒト又は動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、処置及び治療に関連し、何らかの所望の治療効果、例えば、疾患の進行の抑制、が達成され、進行の速度の低下、進行の速度の停止、疾患の軽減、疾患の改善、及び疾患の治癒を含むものである。予防措置（すなわち、予防、防止）としての治療も含まれる。
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、所望の治療計画に従って投与した場合に、合理的な利益／リスク比に見合った、いくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効である活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物又は調剤の量に関する。
同様に、本明細書で使用される用語「予防的に有効な量」は、所望の治療計画に従って投与した場合に、活性化合物、又は活性化合物を含む物質、組成物又は調剤の量であって、合理的な利益／リスク比で所望の予防効果を生じるのに有効である量に関する。
被験体(subject)／患者
被験体／患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウンバート）、単孔類（例えば、カモ類）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ（例、兎）、トリ（例えば鳥）、イヌ（例えば犬）、ネコ（例えば猫）、ウマ（例えば、馬）、ウシ（例えば、牛）、霊長類、サル（例えば、猿又は類人猿）、猿（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであり得る。
さらに、被験体／患者は、その任意の形態の発達、例えば、胎児であり得る。１つの好ましい実施形態では、被験体／患者はヒトである。
さらなる選択(Further Preferences)
以下の選択（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、上記のような開示のすべての態様に適用されるか、又は単一の態様に関連し得る。選択は、任意の組み合わせで一緒に組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’及びＹ’は、好ましくは、それぞれＲ６、Ｒ７、Ｒ９及びＹと同じである。
ダイマーリンク
Ｙ及びＹ’は好ましくは酸素である。
Ｒ”は好ましくは置換基を有さないＣ３−７アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ”は、Ｃ３、Ｃ５又はＣ７アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ”はＣ３又はＣ５アルキレンである。
Ｒ６〜Ｒ９
Ｒ９は好ましくはＨである。
Ｒ６は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ２、ニトロ及びハロから選択され、より好ましくはＨ又はハロであり、最も好ましくはＨである。
Ｒ７は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’及びハロから選択され、より好ましくは水素、ＯＨ及びＯＲから独立して選択され、このＲは好ましくは任意に置換されたＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル及びＣ５−１０アリール基から選択される。Ｒは置換されていてもいなくてもよいＣ１−４アルキル基であることがより好ましい。対象の置換基は、Ｃ５−６アリール基（例えば、フェニル）である。７位の特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈである。特に重要な他の置換基は、ジメチルアミノ（即ち、−ＮＭｅ２）；−（ＯＣ２Ｈ４）ｑＯＭｅ（但し、ｑは０〜２である）；モルホリノ、ピペリジニル及びＮ−メチル−ピペラジニルを含む窒素含有Ｃ６ヘテロシクリルである。
これらの選択はそれぞれＲ９’、Ｒ６’及びＲ７’に適用される
Ｒ１２
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、
Ｒ１２は、
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
（ｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｄ）
[化８７]
（上式において、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５以下である）；
（ｅ）
[化８８]
（上式において、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方は水素であり、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；そして
（ｆ）
[化８９]
（上式において、Ｒ２４は、水素；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）
からなる群より選択される。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合、Ｃ５−７アリール基であり得る。Ｃ５−７アリール基は、フェニル基又はＣ５−７ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、好ましくはフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１２は、好ましくはチオフェニル、例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルである。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合、それはＣ８−１０アリール、例えばキノリニル又はイソキノリニル基であり得る。キノリニル基又はイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位置を介してＰＢＤコアに結合することができる。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルであり得る。これらのキノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが好ましい場合がある。イソキノリンは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルであり得る。 これらのイソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましい場合がある。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合、それは任意の数の置換基を有することができる。 それは好ましくは１〜３個の置換基を有し、１及び２個がより好ましく、１個の置換基が最も好ましい。置換基はいずれの位置でもよい。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合、単一の置換基は、好ましくは、化合物の残部との結合に隣接しない環原子上にあり、即ち、化合物の残りの部分との結合に対してβ又はγであることが好ましい。 従って、Ｃ５−７アリール基がフェニルである場合、置換基は、好ましくはメタ位又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある
Ｒ１２がＣ８−１０アリール基、例えばキノリニル又はイソキノリニルである場合、それはキノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を有することができる。いくつかの実施形態では、それは１つ、２つ又は３つの置換基を有し、これらは、近位及び遠位の環のいずれかに存在してもよく、又は両方（１つより多い置換基）であってもよい。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合のＲ１２上の置換基がハロである場合、好ましくはＦ又はＣｌ、より好ましくはＣｌである。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合のＲ１２上の置換基がエーテルである場合、それはいくつかの実施形態ではアルコキシ基、例えばＣ１−７アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ）であってもよく、或いは、ある実施形態ではＣ５−７アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）である。アルコキシ基は、それ自体、例えばアミノ基（例、ジメチルアミノ）によってさらに置換されていてもよい。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合のＲ１２上の置換基がＣ１−７アルキルであるならば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）であることが好ましい。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合のＲ１２上の置換基がＣ３−７ヘテロシクリルである場合、それはいくつかの実施形態では、Ｃ６窒素含有ヘテロシクリル基（例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル）であってもよい。これらの基は、窒素原子を介してＰＢＤ部分の残りに結合していてもよい。これらの基は、例えば、Ｃ１−４アルキル基によってさらに置換されていてもよい。Ｃ６窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合、前記さらなる置換基は第２の窒素環原子上に存在してもよい。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合のＲ１２上の置換基がビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンである場合、これは好ましくはビス−オキシ−メチレン又はビス−オキシ−エチレンである。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合のＲ１２上の置換基がエステルである場合、これは好ましくはメチルエステル又はエチルエステルである。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合の特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルが挙げられる。Ｒ１２の他の特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシ及びカルボキシである。
Ｒ１２がＣ５−１０アリール基である場合、特に好ましい置換されたＲ１２としては、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の可能性のある置換されたＲ１２基は４−ニトロフェニルである。特に重要なＲ１２基としては、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル及び３，４−ビスオキシメチレン−フェニルが挙げられる。
Ｒ１２がＣ１−５飽和脂肪族アルキルである場合、それはメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、それはメチル、エチル又はプロピル（ｎ−ペンチル又はイソプロピル）であってもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、それはメチルであってもよい。他の実施形態では、直鎖又は分枝鎖であり得るブチル又はペンチルであり得る。
Ｒ１２がＣ３−６飽和シクロアルキルである場合、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり得る。いくつかの実施形態では、それはシクロプロピルであってもよい。
Ｒ１２が
[化９０]
である場合、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の各々は、独立して、水素、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５以下である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２基中の炭素原子の総数は、４以下又は３以下である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の１つは水素であり、他の２つの基はＨ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の２つは水素であり、他の基は水素、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、水素でない基は、メチル及びエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、水素ではない基はメチルである
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２３は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２及びＲ２３は水素である。
特に対象となるＲ１２は
[化９１]
である。
Ｒ１２が
[化９２]
である場合、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方は水素であり、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、水素ではない基は、任意に置換されたフェニルである。フェニルの任意の置換基がハロである場合、それは好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態では、フェニル基は置換されていない。
Ｒ１２が
[化９３]
である場合、Ｒ２４は、水素；Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される。フェニルの任意の置換基がハロである場合、それは好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態では、フェニル基は置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、水素、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２４は、Ｈ及びメチルから選択される。
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合、
Ｒ１２は、
[化９４]
（上式において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、水素、フッ素、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく、或いはＲ２６ａ及びＲ２６ｂの一方が水素である場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは共に水素であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは共にメチルであることが好ましい。
さらなる実施形態では、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方が水素であり、他方がＣ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基が任意に置換されていてもよいことが好ましい。これらのさらなる実施形態では、水素でない基は、メチル及びエチルから選択されることがさらに好ましい場合がある。
Ｒ２
上記のＲ１２の選択(preferences)は、Ｒ２にも等しく適用される。
Ｒ２２
いくつかの実施形態において、上記のＲ２２は式ＩＩａで表される。
式ＩＩａである場合のＲ２２のＡは、フェニル基又はＣ５−７ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは好ましくはフェニルである。
Ｑ２−Ｘは、Ｃ５−７アリール基の利用可能な環原子のいずれかの原子上にあってもよいが、好ましくは、化合物の残部との結合に隣接していない環原子上にある、即ち、好ましくは結合に対してβ又はγである。従って、Ｃ５−７アリール基（Ａ）がフェニルである場合、置換基（Ｑ２−Ｘ）は、好ましくはメタ位又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は単結合である。これらの実施形態では、Ｑ２は単結合及びＺ−（ＣＨ２）ｎ−（但し、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３である）から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｑ２は単結合である。他の実施形態では、Ｑ２は−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−である。これらの実施形態において、ＺはＯ又はＳであり得、ｎは１でも、又はｎは２でもあり得る。これらの実施形態のうちの他の形態では、Ｚは単結合であり得、ｎは１であり得る。
他の実施形態において、Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
他の実施形態では、Ｒ２２は式ＩＩｂで表される。これらの実施形態において、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、水素及び非置換Ｃ１−２アルキルから独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態において、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は全て水素である。他の実施形態では、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３はすべてメチルである。特定の実施形態において、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、水素及びメチルから独立して選択される。
Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
[化９５]
ＮＲＮＲＬ２’（但し、ＲＮは、水素及びＣ１−４アルキルを含む群から選択される）を含むリストから選択される。Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＲＮはであり得るのが好ましく、さらにＯ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’又はＮＨ−ＲＬ２’である得るのが好ましい。特に好ましい基としては、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＨ−ＲＬ２’が挙げられ、ＮＨ−ＲＬ２’が最も好ましい基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は式ＩＩｃで表される。これらの実施形態では、ＱはＮＲＮ−ＲＬ２’であることが好ましい。他の実施形態では、ＱはＯ−ＲＬ２’である。さらなる実施形態では、ＱはＳ−ＲＬ２’である。ＲＮは、好ましくは、Ｈ及びメチルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＮはＨである。他の実施形態では、ＲＮはメチルである
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、−Ａ−ＣＨ２−Ｘ及びＡ−Ｘであり得る。これらの実施形態において、Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、ＳＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’及びＮＨ−ＲＬ２’であり得る。特に好ましい態様において、ＸはＮＨ−ＲＬ２’であってもよい。
Ｒ１０、Ｒ１１
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＳＯｚＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容されるカチオンである。
Ｒ１１ａ
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａはＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａはＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａはＳＯｚＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容されるカチオンである。
Ｒ２０、Ｒ２１
いくつかの実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＲｃである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はＳＯｚＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容されるカチオンである。
Ｒ３０、Ｒ３１
いくつかの実施形態では、Ｒ３０及びＲ３１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＳＯｚＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容されるカチオンである。
Ｍとｚ
Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンであり、より好ましくはＮａ＋であることが好ましい。
ｚは好ましくは３である。
本開示の第１の態様の好ましいコンジュゲートは、式ｌａ：
[化９６]
［但し、
ＲＬ１’、Ｒ２０及びＲ２１は前記と同義であり；
ｎは１又は３であり；
Ｒ１ａはメチル又はフェニルであり；そして
Ｒ２ａは、（ａ）〜（ｈ）から選択される。：
[化９７]
で表されるＤＬを有し得る。
本開示の第１の態様の好ましいコンジュゲートは、式ｌｂ：
[化９８]
［但し、
ＲＬ１’、Ｒ２０及びＲ２１は前記と同義であり；
ｎは１又は３であり；
Ｒ１ａはメチル又はフェニルである。］
で表されるＤＬを有し得る。
本開示の第１の態様の好ましいコンジュゲートは、式ｌｃ：
[化９９]
［但し、
ＲＬ２’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３０及びＲ３１は前記と同義であり；
ｎは１又は３であり；
Ｒ１２ａは、（ａ）〜（ｈ）から選択され、：
[化１００]
前記アミノ基はフェニル基のメタ位又はパラ位にある。］
で表されるＤＬを有し得る。
本開示の第１の態様の好ましいコンジュゲートは、式ｌｄ：
[化１０１]
［但し、
ＲＬ２’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３０及びＲ３１は前記と同義であり；
ｎは１又は３であり；
Ｒ１ａはメチル又はフェニルであり；
Ｒ１２ａは、（ａ）〜（ｈ）から選択される。：
[化１０２]
で表されるＤＬを有し得る。
本開示の第１の態様の好ましいコンジュゲートは、式ｌｅ：
[化１０３]
［但し、
ＲＬ２’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３０及びＲ３１は前記と同義であり；
ｎは１又は３であり；
Ｒ１ａはメチル又はフェニルであり；
Ｒ１２ａは、（ａ）〜（ｈ）から選択される。：
[化１０４]
で表されるＤＬを有し得る。
コンカナバリン−Ａ活性化ＣＤ２５−陽性ヒトＰＢＭＣについてフローサイトメトリーにより決定されたヒトＣＤ２５に対するＡＤＣＴ−３０１の親和性。ＡＤＣ１３０−ＦＩＴＣ結合を、ＦＬ１Ｈチャネルの中央蛍光強度（ＭＦＩ）を測定することにより希釈系列にわたってＣＤ２５−ＰＥ（フィコエリトリン）ゲートで評価した。アイソトープ、非標的ＡＤＣ−ＦＩＴＣを非結合ＡＤＣ対照として使用した。ＥＣ５０は約０．０３μｇ／ｍｌ（１８０ｐＭ）であった。 ＭＴＳ細胞増殖アッセイにより測定された６つのリンパ腫細胞株に対するＡＤＣＴ−３０１のインビトロ細胞傷害性。細胞を漸増濃度のＡＤＣＴ−３０１と共に９６時間インキュベートした。データは、平均±ＳＤとして示す。 ＣＤ２５陰性バーキットリンパ腫Ｒａｍｏｓ細胞及びＣＤ２５陽性Ｋａｒｐａｓ ２９９細胞の単一培養及び共培養物を１又は１０ｎｇ／ｍｌのＡＤＣＴ−３０１で９６時間処理した。ヒストグラムは、フローサイトメトリーにより測定された細胞の生存可能な集団のパーセンテージを示す。 ＡＤＣＴ−３０１（図４Ａ）又は非結合ＡＤＣ（図４Ｂ）の１又は１０ｎｇ／ｍＬで処理したＣＤ２５陰性バーキットリンパ腫Ｒａｍｏｓ細胞及びＣＤ２５陽性Ｋａｒｐａｓ ２９９細胞の単一培養及び共培養ウェルにおける％生存細胞を示すヒストグラム。 インビトロ条件培地移動によるＣＤ２５−ｖｅバイスタンダー細胞傷害の実証。ＭＴＳ細胞増殖アッセイによって測定した、ＣＤ２５陰性バーキットリンパ腫Ｒａｍｏｓ細胞及びＣＤ２５陽性Ｋａｒｐａｓ ２９９細胞に対するＡＤＣＴ−３０１のインビトロ細胞傷害性。データは、平均値±ＳＤとして示される。パネル５Ａは、Ｒａｍｏｓ又はＫａｒｐａｓ細胞に対するＡＤＣＴ−３０１又は非結合ＡＤＣの細胞傷害性を示す。パネル５Ｂは、ＡＤＣＴ−３０１条件培地の移入後のＣＤ２５陰性バーキットリンパ腫Ｒａｍｏｓ細胞の細胞傷害性を示す。パネル５ｃは、非結合ＡＤＣ条件培地の移入後のＣＤ２５陰性バーキットリンパ腫Ｒａｍｏｓ細胞の細胞傷害性を示す。 インビトロ条件培地移入による切断可能なリンカー対切断不能なリンカーで観察されるＣＤ２５−ｖｅバイスタンダー細胞傷害性の比較。ＣＤ２５陽性ＳｕＤＨＬ−１細胞は、ＡＤＣＴ−３０１（切断可能なリンカー）及びＮＣ−１（切断不可能なリンカーを有する抗ＣＤ２５ ＡＤＣ）での処理に対して同等に感受性であることが見出された。図６は、ＡＤＣＴ−３０１条件培地の移入の後であるが、ＮＣ−１条件培地の移入の後ではないＣＤ２５陰性バーキットリンパ腫Ｒａｍｏｓ細胞の細胞傷害性を示す。 エラーバーは、３つの独立した反復の％細胞生存率±ＳＤを示す。
実施例１：ＡＤＣのバイスタンダー効果
血液悪性腫瘍におけるＩＬ２Ｒ−α
インターロイキン−２受容体−α（ＩＬ２Ｒ−α、ＣＤ２５）はＩＬ２Ｒを構成するヘテロ三量体の一つである。それは、自己免疫及び移植片拒絶の病因に関与するシグナル伝達経路において重要な役割を果たす（Ｂｕｒｃｈｉｌｌら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ２００７）。
ＣＤ２５は、Ｂ及びＴ細胞リンパ腫、ＡＴＬＬ並びに毛状細胞白血病を含む多くの血液悪性腫瘍（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ １９９４）において発現される。
悪性腫瘍におけるＣＤ２５の発現は、腫瘍細胞集団を介してしばしば均質ではない。ＣＤ２５発現が不均一であることが知られている腫瘍性疾患の非限定的な例としては、末梢Ｔ細胞リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；ホジキンリンパ腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病等（以下参照：Ｃｅｒｎｙ，Ｊａｎら、“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２５ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｅａｒｌｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ（ＡＭＬ）．”Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １６０．２（２０１３）：２６２−２６６； Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｓｈｉｎ−ｉｃｈｉｒｏら“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｄｅ ｎｏｖｏ ＣＤ２５−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ．”Ｌｅｕｋｅｍｉａ＆ｌｙｍｐｈｏｍａ ５５．２（２０１４）： ３０７−３１３; Ｉｎｔｌｅｋｏｆｅｒ，Ａｎｄｒｅｗ Ｍ．，及びＡｎａｓ Ｙｏｕｎｅｓ．“Ｆｒｏｍ ｅｍｐｉｒｉｃ ｔｏ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ９９．３（２０１４）：２４９−２６２；Ｏｌｓｅｎ，Ｅｌｉｓｅら“Ｐｉｖｏｔａｌ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｗｏ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９．２（２００１）：３７６−３８８；Ｓｈｖｉｄｅｌ，Ｌｅｖら“Ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２５ ａｎｔｉｇｅｎ （ｓｕｒｆａｃｅ ＩＬ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ−ｃｈａｉｎ）ｉｓ ｎｏｔ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ２８１ ｐａｔｉｅｎｔｓ．”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ９１．１０（２０１２）：１５９７−１６０２；Ｓｔｒａｕｃｈｅｎ，Ｊ．Ａ．，及びＢＡｓ Ｂｒｅａｋｓｔｏｎｅ．“ＩＬ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ １６６ ｃａｓｅｓ．”Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １２６．３（１９８７）：５０６）。
増加したＣＤ２５発現と不良予後の間の関係（Ｙｏｓｈｉｄａら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１３）は十分に確立されており、患者のこれらの細胞に細胞毒素を送達するために抗ＣＤ２５抗体を使用する可能性を高めている。ＣＤ２５陽性悪性腫瘍の治療のためのコンセプトの概念的証明は、放射性免疫コンジュゲート（Ｄａｎｃｅｙら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９）及び抗体バシキシマブ及びダクリズマブを利用する免疫毒素（Ｋｒｅｉｔｍａｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０００）を用いて以前から確立されている。
さらに、非血液学的起源の腫瘍を含む多くのタイプの腫瘍において、活性化Ｔ細胞が存在することが知られており、例えば、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞（非限定的な例として、Ｇａｌｏｎ、Ｊｅｒｏｍｅら“Ｔｙｐｅ，ｄｅｎｓｉｔｙ，ａｎｄ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ.”Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１３．５７９５（２００６）：１９６０−１９６４；Ｚｈａｎｇ、Ｌｉｎら“Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｔ ｃｅｌｌｓ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ， ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．”Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３４８．３（２００３）：２０３−２１３、を参照）が挙げられる。これらのいわゆる「腫瘍浸潤性リンパ球」（ＴＩＬ）は、少なくともいくつかの場合、予後に影響を及ぼすが、これに拘わらず、本出願の知見は、これらの適応症における本開示の化合物の有用性を実証している。
この実施例では、ピロロベンゾジアゼピンＰＢＤ弾頭に結合したヒトＣＤ２５に対する、組換えヒトＩｇＧ１、ＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣからなる「ＡＤＣＴ−３０１」のインビトロ機構及びインビボ有効性及び寛容性について特性評価した。薬物−抗体比は２．３±０．３である。ＡＤＣＴ−３０１は、Ｗ０２０１４／５７１１９のＨｕＭａｘ−ＴＡＣ−Ｅである。
コンカナバリンＡ−活性化ＣＤ２５−陽性リンパ球についてフローサイトメトリーによりＡＤＣＴ−３０１の相対結合親和性を測定した。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ、Ｂｉａｃｏｒｅ）を使用して、金表面に結合した組換えｓＣＤ２５外部ドメイン上でのＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣ及びＡＤＣＴ−３０１の結合親和性及び結合反応速度（ｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を測定した。
ＣＤ２５及びＣＤ３０の細胞表面タンパク質コピー数を、フローサイトメトリーＱｉｆｉｋｉｔ（登録商標）アッセイによって種々のリンパ腫細胞株について測定した。これらの細胞株に対するＡＤＣＴ−３０１の細胞傷害性を、細胞増殖アッセイ（ＭＴＳ）によって決定し、ＣＤ２５コピー数とインビトロ細胞毒性効力との間に相関性があるか否かを決定した
ＡＤＣＴ−３０１が非ＣＤ２５発現細胞に対してバイスタンダー効果を有するかどうかを決定するために、ＣＤ２５陽性Ｋａｒｐａｓ ２９９細胞を、ＰＫＨ２６標識ＣＤ２５陰性Ｒａｍｏｓ細胞と共に、ＡＤＣＴ−３０１又は非標的の対照ＡＤＣの存在下に９６時間共培養した。読み出しはＫａｒｐａｓ ２９９及びＲａｍｏｓ細胞数であり、これらの細胞の生存率は両方ともフローサイトメトリーによって決定された
単一細胞ゲル電気泳動（Ｃｏｍｅｔ）アッセイをＡＤＣＴ−３０１及び遊離弾頭を用いて行い、ＡＤＣＴ−３０１の作用機構を確認し、ＤＮＡ架橋の反応速度を決定した。細胞を２時間曝露し、洗浄し、次いで新鮮な培地で経時的にインキュベートした。あるいは、用量応答を評価するために、細胞をＡＤＣＴ−３０１又は遊離弾頭のいずれかで２時間処理し、洗浄し、新鮮な培地中でさらに２４時間インキュベートした。
インビボにおいて、デモンストレーションされたＡＤＣＴ−３０１は、ＳＵ−ＤＨＬ−１及びＫａｒｐａｓ ２９９異種移植片及び播種モデルにおいて単回用量で投与され、単一及び反復Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標）投薬計画と比較された。ＭＴＤは、腫瘍を持たないＳＣＩＤマウスで測定された。
結果
ヒトＣＤ２５に対するＡＤＣＴ−３０１の親和性
フローサイトメトリー及びＳＰＲの両方からのデータは、活性化ヒトＰＢＭＣ及びヒト組換えＣＤ２５細胞外ドメインが、裸の抗体及びその対応するＡＤＣに高い親和性を有することを示している（図１）。
[表１]
表１ ＡＤＣＴ−３０１及びＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣの希釈シリーズを、表面に固定化された可溶性ＣＤ２５細胞外ドメインを有するＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＣＭ３チップに対して数回実施した。ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して、両分子について平衡解離定数ＫＤを計算した。ＡＤＣＴ−３０１は、ｓＣＤ２５細胞外ドメインに対して極めて高い（ピコモル）親和性を示した
ＡＤＣＴ−３０１の標的細胞毒性
ＡＤＣＴ−３０１は、ＣＤ２５発現未分化大細胞リンパ腫株及びホジキンリンパ腫細胞株に対して強力な細胞傷害性があった。ＣＤ２５の発現はＡＤＣＴ−３０１に対する感受性に必要であるが、Ｇｌ５０はコピー数とは弱い負の相関を示しているに過ぎない（ピアソンの相関係数ｒ＝−０．３７）（図２）。
[表２]
表２ ６つの細胞株におけるＡＤＣＴ−３０１のＧｌ５０及びそれのコピー数との関係
バイスタンダー(Bystander,傍観者)効果
ＣＤ２５陽性Ｋａｒｐａｓ２９９及びＣＤ２５陰性細胞Ｒａｍｏｓ共培養物の９６時間ＡＤＣＴ−３０１暴露は、Ｒａｍｏｓ細胞単独での同じ暴露と比較した場合、Ｒａｍｏｓ細胞の特異的バイスタンダー致死を実証した（図３；図４）。Ｒａｍｏｓ細胞は、バーキットリンパ腫のヒトＢリンパ球である。
バイスタンダー細胞傷害性は、条件培地移動実験においても観察された。これらの実験では、（Ａ）ＣＤ２５陰性細胞Ｒａｍｏｓ細胞、又は（Ｂ）ＣＤ２５陽性Ｋａｒｐａｓ２９９のいずれかとＡＤＣＴ−３０１との最初の４８時間の培養を行った。この最初の培養が完了したら、培養物を遠心分離し、５０μｌの上清培地を、（Ａ）ＣＤ２５陰性細胞Ｒａｍｏｓ細胞又は（Ｂ）ＣＤ２５陽性Ｋａｒｐａｓ２９９のいずれかの新たに調製した培養物５０μｌに移した。この第２の培養を９６時間行った後、細胞傷害性をＭＴＳアッセイで評価した。
図５Ｂは、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｋａｒｐａｓ２９９細胞のＡＤＣＴ−３０１との培養によって条件付けされた培地のＣＤ２５−ｖｅ Ｒａｍｏｓ細胞に対する強力な細胞傷害性を示す；ＡＤＣＴ−３０１を用いたＣＤ２５−ｖｅ Ｒａｍｏｓ細胞の培養によって条件付けされた培地では、図５Ａに見られる上記の細胞毒性の増加は観察されない。
リンカー切断可能性の影響
条件培地移動実験において、リンカー切断能の効果を調べた。これらの実験では、（１）ＡＤＣＴ−３０１（切断可能なリンカー）又は（２）ＮＣ−１（本開示の別の態様による非開裂性リンカーを有するピロロベンゾジアゼピンＰＢＤ弾頭に結合したヒトＣＤ２５に対する、組換えヒトＩｇＧ１、ＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣからなる）を用いて、最初の４８時間のＣＤ２５陽性ＳｕＤＨＬ−１細胞培養を実施した。
この最初の培養が完了したら、培養物を遠心分離し、５０μｌの上清培地を、新たに調製したＣＤ２５陰性細胞Ｒａｍｏｓ細胞の培養物５０μｌに移した。この第２の培養を９６時間行った後、細胞傷害性をＭＴＳアッセイで評価した。
図６は、ＡＤＣＴ−３０１（切断可能なリンカー）条件培地の移入の後であるが、ＮＣ−１（非開裂性リンカー）条件培地の移入の後ではない、ＣＤ２５陰性バーキットリンパ腫Ｒａｍｏｓ細胞の細胞傷害性を示す。エラーバーは、３つの独立した反復の％細胞生存率±ＳＤを示す。
ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ（配列）

ＳＥＱＩＤ ＮＯ．１（ＡＢ１２ ＶＨ）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＲＹＩＩＮＶＷＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＰＩＬＧＶＥＮＹＡ ＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＫＤＷＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰ ＳＶＦＰＬＡ

ＳＥＱＩＤ ＮＯ．２（ＡＢ１２ ＶＬ）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦ ＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰ

ＳＥＱＩＤ ＮＯ．３（ＶＨ ＣＤＲ １）：
ＲＹＩＩＮ

ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４（ＶＨ ＣＤＲ２）：
ＲＩＩＰＩＬＧＶＥＮＹＡＱＫＦＱＧ

ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５（ＶＨ ＣＤＲ３）：
ＫＤＷＦＤＹ

ＳＥＱＩＤ ＮＯ．６（ＶＬ ＣＤＲ１）：
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ

ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７（ＶＬ ＣＤＲ２）：
ＧＡＳＳＲＡＴ

ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８（ＶＬ ＣＤＲ３）：
ＱＱＹＧＳＳＰＬＴ

Claims (41)

  1. 被験体の増殖性疾患を治療する方法であって、前記疾患がＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在により特徴づけられ、且つ当該方法が式Ｌ−（ＤＬ）ｐのコンジュゲートを被験体に投与することを含み、ここでのＤＬは式Ｉ又はＩＩ：
    [化１０５]
    である、方法。
    ［上記式中、
    ＬはＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
    Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、Ｒ１２は、（ｉａ）〜（ｉｆ）からなる群より選択され、
    （ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
    （ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
    （ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
    （ｉｄ）
    [化１０６]
    （式中、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ１２基における炭素原子の総数は５以下である）；
    （ｉｅ）
    [化１０７]
    （上式において、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方はＨであり、且つ、他方はフェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；及び
    （ｉｆ）
    [化１０８]
    （上式において、Ｒ２４は、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル（前記フェニルはハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；
    Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合、
    Ｒ１２は、
    [化１０９]

    であり（上式において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく；又はＲ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）；
    Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
    Ｒ”は、１以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えばベンゼンもしく又はピリジンで、中断されていてもよいＣ３−１２アルキレン基であり；
    Ｙ及びＹ’はＯ、Ｓ又はＮＨから選択され；
    Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’はそれぞれＲ６、Ｒ７及びＲ９と同じ基から選択され；
    ［式Ｉ］中、
    ＲＬ１’は抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
    Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡから選択され（但し、ＲＡはＣ１−４アルキル、及びＳＯｚＭであり、ここで、ｚは２又は３であり、且つ、Ｍは１価の医薬的に許容可能なカチオンである）；
    Ｒ２０及びＲ２１は、一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、あるいは；
    Ｒ２０はＨ及びＲｃから選択され、ここで、Ｒｃはキャッピング基であり；
    Ｒ２１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかであり；
    Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合、Ｒ２は、（ｉａ）〜（ｉｆ）からなる群より選択され、
    （ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
    （ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
    （ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
    （ｉｄ）
    [化１１０]
    （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ２基の炭素原子の総数は５以下である）； （ｉｅ）
    [化１１１]
    （式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方はＨであり、且つ、他方は、フェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；及び
    （ｉｆ）
    [化１１２]
    （式中、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される） Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合、
    Ｒ２は、
    [化１１３]
    であり（式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく；又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）；
    ［式ＩＩ］中、
    Ｒ２２は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、又は式ＩＩＩｃである。
    （ａ）式ＩＩＩａ：
    [化１１４]
    （式ＩＩＩａ中、ＡはＣ５−７アリール基であり、及び（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかである。
    （ｉ）Ｑ１は単結合であり、且つ、Ｑ２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここで、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、且つ、ｎは１〜３であり；又は
    （ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、且つ、Ｑ２は単結合である）；
    （ｂ）式ＩＩＩｂ：
    [化１１５]
    （式ＩＩＩｂ中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３は、独立してＨ及び未置換Ｃ１−２アルキルから選択される）；
    （ｃ）式ＩＩＩｃ
    [化１１６]
    （式ＩＩＩｃ中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、且つ、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
    Ｘは、：
    Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
    [化１１７]
    ＮＲＮＲＬ２’（式中、ＲＮは、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択される）を含む群から選択され；
    ＲＬ２’は抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
    Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、或いは；
    Ｒ１０はＨであり、且つ、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかであり；
    Ｒ３０及びＲ３１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、或いは；
    Ｒ３０はＨであり、且つ、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかである。］
  2. 抗体−薬物コンジュゲート化合物が、前記新生物において前記ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方の細胞死を引き起こす請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ７がＣ１〜４アルキルオキシ基である、Ｈ請求項１又は２に記載の前記方法。
  4. ＹがＯであり、且つ、Ｒ”がＣ３〜７アルキレンである、請求項１〜３ののいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｒ６及びＲ９がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
    Ｈ
  6. Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、且つ、Ｒ１２は:
    （ａ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１から３の置換基を有してよい、Ｃ５−７アリール基；又は、
    （ｂ）メチル、エチルもしくはプロピル；又は
    （ｃ）シクロプロピル；又は、
    （ｄ）式：
    [化１１８]
    の基（式中、前記Ｒ１２基における炭素原子の総数が４以下である）；又は
    （ｅ）式：
    [化１１９]
    の基；又は
    （ｆ）式：
    [化１２０]
    の基（式中、Ｒ２４は、Ｈ及びメチルから選択される）
    である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、
    Ｒ２は、
    [化１２１]
    であり、且つ：
    （ａ）Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは共にＨであり；又は
    （ｂ）Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは共にメチルであり；又は
    （ｃ）Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方はＨであり、且つ、他方はＣ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、任意に置換される）
    である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
    ［式Ｉ］
  8. Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、且つ、Ｒ２は：

    （ａ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３の置換基を有してよい、Ｃ５−７アリール基；又は、
    （ｂ）メチル、エチルもしくはプロピル；又は、
    （ｃ）シクロプロピル；又は、
    （ｄ）式：
    [化１２２]
    の基（Ｒ２基における炭素原子の総数が４以下である）；又は、
    （ｅ）式：
    [化１２３]
    の基；又は、
    （ｆ）式：
    [化１２４]
    （Ｒ１４は、Ｈ及びメチルから選択される）の基；
    である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ２は
    [化１２５]
    であり、且つ、：
    （ａ）Ｒ1６ａ及びＲ1６ｂは共にＨであり；又は
    （ｂ）Ｒ1６ａ及びＲ1６ｂは共にメチルであり；又は
    （ｃ）Ｒ1６ａ及びＲ1６ｂの一方はＨであり、且つ、他方はＣ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、任意に置換される；
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｒ２０がＲｃであり、ここで、Ｒｃが基：
    [化１２６]
    （式中、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｇ２は末端基であり、Ｌ３は共有結合又は切断可能なリンカーＬ１であり、Ｌ２は共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）と一緒に自壊性リンカーを形成する）
    である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
    ［式ＩＩ］
  11. （ａ）Ｒ２２は式ＩＩＩａで表され、Ａはフェニルであり、Ｑ１は単結合であり、且つ、Ｑ２は単結合であるか；又は
    （ｂ）Ｒ２２は式ＩＩＩｂで表され、且つ、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は全てＨであり；且つ、
    ＸはＮＨ−ＲＬ２’である、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  12. Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’及びＹ’は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＹと同一である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｌ−ＲＬ１’又はＬ−ＲＬ２’は基：
    [化１２７]
    （ここで、アスタリスクはＰＢＤへの結合点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ１と抗体とを連結する連結基であり、Ｌ２は共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に自壊性リンカーを形成する）である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
  14. Ｌ１はジペプチドを含み、且つ、ジペプチド、−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−における基−Ｘ１−Ｘ２−は、
    −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
    −Ｖａｌ−Ａｌａ−、
    −Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
    −Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
    −Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
    −Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
    −Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
    −ｌｌｅ−Ｃｉｔ−、
    −Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、
    −Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−、
    から選択される、請求項１３に記載の前記方法。
  15. ＯＣ（＝Ｏ）及びＬ２が一緒になって基：
    [化１２８]
    （アスタリスクはＰＢＤへの結合点を示し、波線はリンカーＬ１への結合点を示し、ＹはＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｏであり、且つ、ｎは０〜３である）
    を形成する、請求項１３に記載の方法。

  16. ＤＬが、ＣｏｎｊＡ，ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ、及びＣｏｎｊｕＥを含む群から選択される請求項１に記載の方法。
    [化１２９]
    [化１３０]
  17. 前記抗体が無傷抗体である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記抗体はヒト化、脱免疫化又は再表面化される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記抗体は完全なヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，Ｋである、請求項１〜１８のいずれか一項いずれか一項に記載の方法。
  20. 前記抗体は、バシリキシマブ；ダクリズマブ；ＨｕＭａｘ−ＴＡＣから選択される請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含む、請求項１６〜１９のいずれか一項いずれか一項に記載の方法。
  22. 前記抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１に従う配列を有するＶＨドメインを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２に従う配列を有するＶＬドメインを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 薬物（Ｄ）の抗体（Ａｂ）に対する薬物負荷（ｐ）が１〜約８の整数である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ｐが１、２、３、又は４である、請求項２５に記載の方法。
  27. 抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物の使用を含み、前記抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物負荷が約２〜約５である、請求項２５に記載の前記方法。
  28. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法を実施することを含む、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞の近傍の腫瘍性ＣＤ２５−ｖｅ細胞に対する細胞傷害を引き起こす方法。
  29. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載のコンジュゲートによる治療のための被験体を選択する方法であって、当該方法は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を同定するために前記被験体をスクリーニングすることを含む、方法。
  30. 被験体における増殖性疾患を治療する方法であって、
    （ｉ）ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の被験体における存在を同定すること；
    （ｉｉ）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を被験体に投与すること；
    を含む、方法。
  31. 前記スクリーニング又は同定が、免疫組織化学によってＣＤ２５＋ｖｅ細胞を同定するコンパニオン診断によって行われる、請求項２９又は請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方が腫瘍細胞である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記増殖性疾患が、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記非ホジキンリンパ腫が、
    末梢Ｔ細胞リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；慢性リンパ球性白血病；未分化大細胞リンパ腫；急性骨髄性白血病；フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病；
    から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ＣＤ２５＋ｖｅ細胞が腫瘍浸潤リンパ球である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記新生物又は新生細胞は、非血液学的がんであるか、又は非血液学的がんにおいて存在する請求項３５に記載の前記方法。
  37. 前記新生物又は新生細胞は、固形腫瘍であるか、又は固形腫瘍において存在する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記新生物又は新生細胞が悪性である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記新生物又は新生細胞は転移性である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
  41. 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法で使用するための医薬の製造における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物の使用。
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