JP2520960B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，薬物として４−（１−メチル−４−ピペリ
ジリデン）−4H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−
ｂ〕チオフェン−10（9H）−オンおよび／またはその塩
を含有し，該薬物を経皮吸収により供給することにより
経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得る経皮吸収貼
付製剤に関する。

（従来の技術） ４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−4H−ベン
ゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ｂ〕チオフェン−10（9
H）−オン（以下，ケトチフェンとする；特公昭61−392
87号に開示）および／またはその塩はアレルギー性疾患
治療剤として気管支喘息，アレルギー性鼻炎，湿疹，皮
膚炎，蕁麻疹，皮膚痒症などに対する薬物として有効
である。この薬物は，通常，カプセル剤，シロップ剤な
どとして経口投与されている。しかし，この薬物を経口
投与すると，一時的に薬物の血中濃度が高くなるため，
眠気，下痢等の副作用がみられることがある。さらに，
投与後の効果も12時間程度しか持続せず,1日に複数回服
用する必要がある。そのため，徐放性製剤の使用が望ま
れており，例えば，経皮吸収型の製剤が適当であると考
えられる。しかし，皮膚は体内への異物の侵入を防ぐ生
体防御機能を有するため，一般に，皮膚を介して充分な
量の薬物を投与するのが難しい。

英国特許公開公報第2098865A号には，皮膚の角質層を
通って吸収されにくい薬物を容易に経皮吸収させるため
の製剤が開示されており，例えばケトチフェンを含有す
る微少エマルジョンを含むクリームが開示されている。
このようなクリーム剤型では，皮膚に対する塗布面積が
薬物の生体への吸収量と大きく関係する。ところが，こ
のようなクリーム状の製剤は，皮膚に塗布後，衣服など
と接触すると皮膚表面から除去され，期待した薬効が発
現しない。さらに，皮膚に対する塗布面積を大きくし過
ぎると，薬物の体内吸収量が一時的に大きくなり，重篤
な副作用が現れる可能性がある。

経皮吸収型の徐放性製剤としては，特表昭61−501324
号公報に，支持体と接着層との間にリザーバー層が設け
られた貼付剤が開示されている。上記リザーバー層は，
薬物を含む親水性ポリマー（例えば，各種官能基を含む
（メタ）アクリレート系ポリマー）で構成されており，
例えば，薬物としてケトチフェンが開示されている。し
かし，このような製剤では，薬物の放出性が低く，満足
する薬効を得るためには製剤を大型化する必要があり，
このために製剤の接着による違和感が大きく，長時間に
わたり貼付することが困難である。特開昭63−8332号公
報には，ケトチフェンおよび／またはその塩を含む除放
型経口投与製剤が開示されており，この製剤により24時
間にわたり有効血中濃度が得られることが記載されてい
る。しかし，一般に，経口投与の場合，薬物を服用する
前後の食事の影響などで薬物の吸収量が異なることが知
られており，従って，上記製剤によっては，所定のレベ
ルの薬効が期待され得ない。さらに，持続性製剤とする
ためには投与量を多くする必要がある。そのため，副作
用が現れた場合には，より重篤な症状が発現する。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は，上記従来の問題を解決するものであり，そ
の目的とするところは，ケトチフェンおよび／またはそ
の塩を含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，少量もしく
は小面積であっても充分な量の薬物が供給され得，かつ
徐放性の経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の
他の目的は，上記優れた特性を有し，皮膚に傷害を与え
ることがなく，かつ万一副作用が発現した場合にも，製
剤を皮膚から剥離することにより副作用の軽減・回避す
ることの可能な経皮吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は、薬物および該薬物の吸収促
進剤を含有する粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体
上に設けられた経皮吸収製剤であって、該薬物が４−
（１−メチル−４−ピペリジリデン）−4H−ベンゾ［4,
5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］チオフェン−10（9H）−オ
ンおよび／またはその塩であり；該吸収促進剤がオリー
ブ油であり；そして該粘着剤が炭素数７以上の（メタ）
アクリル酸エステルモノマーの（共）重合体、またはゴ
ム系粘着基剤であり；該粘着剤層の粘着基剤100重量部
に対して該オリーブ油が１〜150重量部の割合で、均一
に溶解された状態で含有され；そして、該薬物が、該粘
着剤層中に１〜42重量％の割合で含有され；そのことに
より上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収製剤の薬効成分は,4−（１−メチル
−４−ピペリジリデン）−4H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘ
プタ〔1,2−ｂ〕チオフェン−10（9H）−オン（以下，
ケトチフェンとする）および／またはその塩であり，ケ
トチフェンの塩としては，酸付加塩が挙げられる。

ケトチフェンを塩の形で用いる場合には，通常，粘着
基剤中にアルカリ性物質が添加される。アルカリ性物質
の添加によりケトチフェンの塩は遊離塩基の形になり，
皮膚透過性が向上する。アルカリ性物質としては，水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カルシウム，水
酸化マグネシウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，リン酸塩，ホウ酸塩，アンモニア，ジアルキルアミ
ン，トリアルキルアミンなどがある。

ケトチフェンは後述の粘着剤層の全重量（粘着基剤，
薬物および経皮吸収促進剤などの重量の合計）に対して
１〜42重量％，好ましくは３〜20重量％の割合で含有さ
れる。ケトチフェンおよび／またはその塩の含有量が１
重量％より少ない場合には薬効が不充分であり，必要投
与量を確保するためには大面積の貼付製剤を必要とす
る。このような製剤は貼付感が悪く，長時間の貼付に適
さない。42重量％よりも多くした場合には該薬物が粘着
基剤の表面に結晶となって析出し，貼付性を低下させ
る。

本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤と
しては，オリーブ油が用いられる。オリーブ油はオリー
ブの実の果肉から得られ，オレイン酸グリセリドを約80
％の割合で含有する不乾性油である。オリーブ油は，粘
着基剤100重量部に対し,1〜150重量部，好ましくは１〜
100重量部の割合で含有される。オリーブ油が過少であ
ると，薬物の皮膚透過性が不充分であり，過剰であると
製剤の剥離時にいわゆる「のり残り」の現象が起こる。

本発明の製剤に用いられる粘着基剤としては，常温で
感圧性を有する粘着基剤が利用され得，例えばアクリル
系粘着基剤またはゴム系粘着基剤が用いられる。

アクリル系粘着基剤としては，特に炭素数４〜18の脂
肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる
（共）重合体及び／または上記（メタ）アクリル酸アル
キルエステルとその他の官能性モノマーとの（共）重合
体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては，（メタ）
アクリル酸ブチル，（メタ）アクリル酸イソブチル，
（メタ）アクリル酸ヘキシル，（メタ）アクリル酸オク
チル，（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル，（メ
タ）アクリル酸イソオクチル，（メタ）アクリル酸デシ
ル，（メタ）アクリル酸イソデシル，（メタ）アクリル
酸ラウリル，（メタ）アクリル酸ステアリル，メタクリ
ル酸メチル，メタクリル酸エチルなどがある。

上記官能性モノマーには，水酸基を有するモノマー，
カルボキシル基を有するモノマー，アミド基を有するモ
ノマー，アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。
水酸基を有するモノマーとしては,2−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート，ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとして
は，アクリル酸，メタクリル酸などのα−β不飽和カル
ボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキ
ルエステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などが
ある。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合
成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては，ア
クリルアミド，ジメチルアクリルアミド，ジエチルアク
リルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブ
トキシメチルアクリルアミド，エトキシメチルアクリル
アミドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アク
リルアミド，ダイアセトンアクリルアミド；ビニルピロ
リドンなどがある。アミノ基を有するモノマーとして
は，ジメチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の重合性モノマーが共重合されていてもよ
く，そのような重合性モノマーとしては酢酸ビニル，ス
チレン，α−メチルスチレン，塩化ビニル，アクリロニ
トリル，エチレン，プロピレン，ブタジエンなどがあ
る。

ゴム系粘着基剤は，主としてゴム弾性体，粘着付与樹
脂，および必要に応じて軟化剤のような改質剤，老化防
止剤などを含む。ゴム弾性体としては，天然ゴム（シス
−1,4−イソプレン），合成ゴム（トランス−1,4−イソ
プレン），スチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体，ポリイソブチレン，ポリビニルエーテル，ポリ
ウレタン，ポリブタジエン，スチレン−ブタジエン共重
合体，スチレン−イソプレン共重合体，スチレン−イソ
プレン−ブチレンブロック共重合体，シリコンゴムなど
が好適である。粘着付与樹脂としては，ロジン，ロジン
誘導体（水添，不均化，重合，エステル化などによって
得られる）などのロジン系樹脂；α−ピネン，β−ピネ
ンなどのテルペン樹脂；テルペンフェノール樹脂；脂肪
族系，芳香族系，脂環族系または共重合系石油系樹脂；
アルキル−フェノール樹脂；キシレン樹脂などが用いら
れる。これらの粘着付与樹脂は，ゴム弾性体100重量部
に対して20〜200重量部の割合で使用される。軟化剤と
して，ポリブテン，プロセスオイル，液状イソブチレ
ン，液状ポリアクリレート，ヒマシ油，綿実油，パーム
油，ヤシ油，蜜ロウ，カルナバロウ，ラノリンなどが用
いられる。

上記該粘着基剤としては，より好ましくは，ゴム系粘
着基剤，あるいは炭素数７以上の（メタ）アクリル酸エ
ステルモノマー（共）重合体からなる疎水系粘着基剤が
用いられる。これらの粘着基剤では，オリーブ油を添加
したときに，薬物の透過量を著しく向上させ，かつ粘着
物性が損なわれない。

製剤の支持体としては，貼付剤に通常利用される薬物
不透過性の支持体が用いられる。このような支持体の素
材としては，酢酸セルロース，エチルセルロース，ポリ
エチレンテレフタレート，可塑化酢酸ビニル−塩化ビニ
ル共重合体，ナイロン，エチレン−酢酸ビニル共重合
体，可塑化ポリ塩化ビニル，ポリウレタン，ポリエチレ
ン，ポリ塩化ビニリデン，アルミニウムなどがある。こ
れらは，例えば，単層のシート（フィルム）や二枚以上
の積層（ラミネート）体として用いられる。

上記支持体表面に，ケトチフェンおよび／またはその
塩，オリーブ油，および必要に応じて上記アルカリ性物
質やその他の添加剤を粘着基剤に含有させた混合物でな
る粘着剤層が形成され，貼付製剤が得られる。該粘着剤
層を形成するには，溶剤塗工法，ホットメルト塗工法な
ど種々の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が
好適である。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには，例
えば，粘着基剤を適当な溶媒で希釈し，これに上記薬
物，および必要に応じて吸収促進剤やその他の添加剤を
加えて均一に混合し，得られた溶液を支持体表面に塗布
・乾燥する。アルカリ性物質を添加する場合には，該ア
ルカリ性物質は適当な溶媒，例えばアルコール類に溶解
させて添加するのが便利である。溶液を直接支持体表面
に塗布せずにシリコーン樹脂などをコーティングした剥
離紙上に塗布し，乾燥後に支持体と密着させてもよい。
粘着剤層の厚みは特に限定されていないが，通常,30〜2
00μｍである。

（作用） 本発明によれば，このように，所定の吸収促進剤を含
有させることにより，小さい面積で高い血中濃度を長時
間にわたって維持し得る貼付製剤が得られる。従って，
小面積であっても充分な薬効が得られる。本発明に用い
る吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安全性が高
い。そのため，皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生
じることが回避される。本発明の貼付製剤は，小面積の
貼付製剤に調製し得るため貼付操作が容易でありかつ貼
付時の違和感も少ない。粘着剤層が単一の単純な構造で
あるため製造が容易であり，薄い形状に調製し得る。こ
のような製剤は，従来の技術の項に開示されたクリーム
の製剤のように，衣服により皮膚表面から除去され，そ
の結果，薬物の体内吸収量が一定に定まらなかったり；
経口投与製剤のように食事などの影響で薬物の吸収量が
異なるということがなく，所定の薬物血中濃度が長時間
維持され得る。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

＜製剤の調製＞ 実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシル（以下,EHAとする）3
6.4g（10モル％），メタクリル酸２−エチルヘキシル31
3.2g（80モル％），メタクリル酸ドデシル50.4g（10モ
ル％）およびジメタクリル酸1,6−ヘキサメチレングリ
コール80mg（全モノマーに対して0.02重量％）を酢酸エ
チル溶液に加え，過酸化ラウロイル（重合開始剤）を添
加して重合反応を行い，粘着剤の酢酸エチル溶液（固形
分43.97重量％）を得た。得られた上記ポリマー（粘着
基剤）溶液18.01g（固形分7.9190g）にオリーブ油を1.1
9g（粘着基剤100重量部に対して15重量部），フマル酸
ケトチフェン1.3970g（総固形分に対して13.3重量％）
および1mmol/mlの水酸化カリウム−イソプロパノール溶
液6.6mlを加え均一に混合し塗工液を調製した。厚さ48
μｍのポリエチレンテレフタレート（以下,PETとする）
シートをシリコーン処理した剥離紙を準備し，これに上
記塗工液を，乾燥後の厚みが80μｍとなるように塗工
し,60℃にて30分間，ギヤオーブン中で乾燥した。これ
に厚さ38μｍの支持体（PETとエチレン−酢酸ビニル共
重合体とを積層したもの；以下PET−EVAとする）を貼り
合わせて貼付剤を得た。

実施例２ ゴム弾性体として，スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体48.32g（100重量部）に対し，粘着付
与樹脂として脂環族水添石油樹脂（荒川化学社製アルコ
ン−P90）67.64g（140重量部）を，そして軟化剤として
ポリブテン（日石HV−300）12.09g（25重量部）をシク
ロヘキサン233.57gに溶解させ，固形分35.41重量％の粘
着基剤溶液を得た。得られた溶液24.15g（固形分8.5515
g）に，オリーブ油1.28g（粘着基剤100重量部に対して1
5重量部），フマル酸ケトチフェン1.5023g（総固形分に
対して13.3重量％），および1mmol/ml水酸化カリウム−
イソプロパノール7.1mlを均一に混合し，塗工液を得
た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得
た。

実施例３ EHA302.0g（65モル％），ビニルピロリドン98.0g（35
モル％），およびジメタクリル酸1,6−ヘキサメチレン
グリコール80.0mg（全モノマーに対して0.02重量％）を
用い，実施例１と同様に重合反応を行ない，固形分36.5
0重量％の粘着剤の酢酸エチル溶液を得た。このポリマ
ー溶液31.52g（固形分11.5048g）に，オリーブ油1.72g
（粘着基剤100重量部に対して15重量部），フマル酸ケ
トチフェン2.0291g（総固形分に対して13.3重量％），
および1mmol/mlの水酸化カリウム−イソプロパノール溶
液9.5mlを加えて均一に混合し塗工液を調製した。この
塗工液を，厚さ48μｍのPETシートをシリコーン処理し
た剥離紙上に，乾燥後の厚みが100μｍとなるように塗
工し，実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

比較例１ 実施例１で得られたポリマー溶液20.05g（固形分8.81
59g）に，フマル酸ケトチフェン1.3472g（総固形分に対
して13.3重量％）および1mmol/mlの水酸化カリウム−イ
ソプロパノール6.3mlを加えて均一に混合し塗工液を得
た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得
た。

比較例２ 実施例２で得られた粘着基剤溶液21.33g（固形分7.64
68g）に，フマル酸ケトチフェン1.1685g（総固形分に対
して13.3重量％）および1mmol/mlの水酸化カリウム−イ
ソプロパノール5.5mlを加えて均一に混合し，塗工液を
得た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得
た。

比較例３ 実施例３で得られたポリマー溶液48.41g（固形分17.6
697g）に，フマル酸ケトチフェン2.7021g（総固形分に
対して13.3重量％）および1mmol/mlの水酸化カリウム−
イソプロパノール12.7mlを加えて均一に混合し塗工液を
得た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得
た。

実験例１ 上記実施例１〜3,および比較例１〜３で得られた貼付
剤を用い，皮膚を通しての薬物透過性試験を行なった。
第１図に示す拡散セル10を準備した。この拡散セル10
は，円筒有底状のレセプター槽１および円筒有底状で底
部に開口部21を有するドナー槽２とを有する。ドナー槽
２はレセプター槽１の上方に,1対のＯリング31および32
を介して気密に，そして同心状に積み重ねられている。
レセプター槽１はその側部に側方へ突出するサンプリン
グ口11を有する。Ｏリング31および32の間には，試験に
用いる皮膚４がはさまれ，ドナー槽２の開口部21は，該
皮膚４により全面にわたっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄,6週齢）を頚椎脱臼により殺し，
皮膚を剥離し，その皮下脂肪組成を除去し，皮膚片を得
た。これに上記貼付剤（3.14cm²）を貼付し，上記拡散
セル10の両Ｏリング31,32間にセットした。レセプター
槽１には下記のレセプター液を満たし，攪拌子12により
レセプター液の攪拌を行なった。

レセプター液調製法：蒸留水中にNaH₂PO₄5×10^-4M,Na
H₂PO₄2×10^-4M,NaCl1.5×10^-1Mおよびゲンタマイシン10
mgを蒸留水500mlに溶解させ,0.1N−NaOH水溶液を加えて
pHを7.2に調整し，これにポリエチレングリコール400を
100ml加え，さらに蒸留水を加えて,1000mlとする。

この拡散セル10全体を37℃に保持された恒温槽に入れ
た。試験開始後,24時間後に，サンプリング口11からレ
セプター液1mlを採取し，新たなレセプター液1mlを補充
した。採取したレセプター液中のケトチフェンの濃度を
高速液体クロマトグラフィー法により測定した。その結
果を表１に示す。

表１から，オリーブ油を添加した場合は，皮膚透過量
が極めて大きいことがわかる。

実験例２ 上記実施例１〜3,および比較例３で得られた貼付剤の
貼付性を,JIS Z−0237の方法に準じて評価した。本実験
例においては，試験温度40℃，試験時間20分，荷重1000
gの条件下で各貼付剤の保持力を測定した。さらに，剥
離後の粘着基剤の残留（のり残り）を評価した。その結
果を表２に示す。

表２から，実施例１および２の貼付剤は粘着性が高
く，かつこれを使用した時にのり残りが認められないこ
とがわかる。実施例３の貼付剤は，ビニルピロリドンの
ような親水性モノマーを共重合させた粘着基剤であるた
め，吸収促進剤を添加することにより，のり残りが起こ
るようになり貼付性は若干低下する。

（発明の効果） 本発明によれば，このようにケトチフェンおよび／ま
たはその塩を含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，小面
積であっても充分な量の薬物が供給され得る経皮吸収貼
付製剤が提供される。さらに，該薬物は，長時間にわた
り所定量ずつ放出されるという優れた効果も認められ
る。そのため，治療効果も高く，貼付感が良好であり，
長時間の貼付が可能である。このような製剤は，アレル
ギー疾患などに対する徐放製剤として，広く利用され得
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は，製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験する
ための拡散セルを示す斜視図である。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する
   粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体上に設けられた
   経皮吸収製剤であって、 該薬物が４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−4H
   −ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］チオフェン−
   10（9H）−オンおよび／またはその塩であり、該吸収促
   進剤がオリーブ油であり、そして該粘着剤が炭素数７以
   上の（メタ）アクリル酸エステルモノマーの（共）重合
   体、またはゴム系粘着基剤であり、 該粘着剤層の粘着基剤100重量部に対して、該オリーブ
   油が、１〜150重量部の割合で、均一に溶解された状態
   で含有され、そして、 該薬物が、該粘着剤層中に１〜42重量％の割合で含有さ
   れる、 経皮吸収製剤。