JPH0696529B2 - ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，長時間にわたりニトログリセリンを制御され
た速度で経皮吸収させうるニトログリセリン貼付剤に関
する。

（従来の技術） 狭心症，心筋梗塞および心不全などの心疾患の治療薬も
しくは予防薬としてニトログリセリンが用いられてい
る。ニトログリセリンを例えば静脈注射で投与すると極
めて短時間でその効果が失われてしまい，かつ一時的な
ニトログリセリンの血中濃度の上昇に伴い，頭痛，めま
い，起立性低血圧などの副作用を引き起こす。比較的長
時間にわたりニトログリセリンを所定血中濃度に維持す
るために，支持体上にニトログリセリンを含有する粘着
剤の層が設けられた貼付剤を用い，ニトログリセリンを
経皮吸収させることが行われている。ニトログリセリン
は，比較的経皮吸収されやすい薬物であり，特に，天然
ゴム，ポリイソブチレン，シリコン樹脂などニトログリ
セリンの溶解度の低い粘着基剤を用いるとニトログリセ
リンの皮膚への分配率が高く，吸収速度が大きくなりす
ぎ，上記副作用を生じる。ニトログリセリンの薬効を効
果的に得るためには，その血中濃度が0.05〜2.0ng/mlに
保たれるように連続的に経皮吸収させることが望まし
い。そのため，ニトログリセリンの経皮吸収速度をコン
トロールしうる基剤を選択するなどの種々の工夫がなさ
れている。

ニトログリセリンを含有する貼付剤は，例えば，特開昭
56-133381,57-77617および55-2604号公報に開示されて
いる。これらの貼付剤は，いずれも，上記天然ゴム，ポ
リイソブチレンなどの基剤に比べてニトログリセリンの
放出性がコントロールされうる基剤が使用されている。
例えば特開昭57-77617号公報に開示の貼付剤は，粘着基
剤としてドデシルメタクリレート；アクリル酸などの官
能性単量体；特定の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルなどを共重合させて得られる共重合体を用いている。
しかし，このような貼付剤を，例えば通常の溶剤塗工法
により調製しようとすると，ニトログリセリンと粘着基
剤との相溶性が低いため溶剤の除去・乾燥時に溶剤とと
もにニトログリセリンが揮発してしまう。ニトログリセ
リンは爆発性を有するため揮散量が多いと作業上極めて
危険である。他方，薬物を含有しない粘着剤層を支持体
上に形成しておき，これにニトログリセリンを含有する
軟膏などを密着させ熟成させることによりニトログリセ
リンを粘着剤層へ移行させる含浸法により上記貼付剤を
調製するときには危険を伴わない。しかし，この含浸法
により高濃度かつ均一にニトログリセリンを粘着基剤中
に含有させることは困難である。このように，含浸法で
得られる貼付剤では粘着基剤中のニトログリセリン含量
が低いため，長時間にわたる薬効が得られない。さらに
単位面積あたりのニトログリセリン含量が低いため，所
定量のニトログリセリンを経皮吸収させるには貼付剤の
面積を大きくする必要がある。

上記粘着基剤の種類を選択すること以外の方法でニトロ
グリセリンの経皮吸収性をコントロールしうる貼付剤が
提案されている。例えば，特公昭54-16566号公報には，
支持体上に高濃度でニトログリセリンを含有する基剤の
層を設け，さらにこの上に微孔を有する膜（制御膜）と
粘着剤層とを順次積層した貼付剤が開示されている。特
開昭55-94316号,57-14522号,57-500831号および57-5980
6号公報には，ポリビニルアルコールなど非粘着性樹脂
基剤層にニトログリセリンを含有させ，これとは別にこ
のニトログリセリン含有基剤を皮膚表面に密着させるた
めの粘着剤層を設けた貼付剤が開示されている。特開昭
59-207149号および特開昭56-125311号公報には支持体上
にニトログリセリン濃度の異なる基剤層を複数層積層
し，さらに粘着剤層を積層した貼付剤が開示されてい
る。微孔膜でマイクロカプセル化したニトログリセリン
を含有する粘着剤層が形成された貼付剤も提案されてい
る。しかし，これらはいずれも製造工程が複雑であり，
安価にニトログリセリン含有貼付剤が得られない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は，上記従来の欠点を解決するものであり，その
目的とするところは，制御された速度でニトログリセリ
ンを放出し，長時間（例えば,24時間以上）にわたり所
定のニトログリセリン血中濃度が得られるニトログリセ
リン貼付剤を提供することにある。本発明の他の目的
は，上記性質に加えて，皮膚に対する貼着性が良好であ
り，小型でかつ構成の簡単な（単一層の粘着剤層の）ニ
トログリセリン貼付剤を提供することにある。本発明の
さらに他の目的は，上記優れた性質のニトログリセリン
貼付剤の製造方法を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明のニトログリセリン貼付剤は，薬物不透過性支持
体の片面に，（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重
合体およびニトログリセリンを含有する粘着剤層が設け
られたニトログリセリン貼付剤であって；該粘着剤層
が，該共重合体を80〜95重量％の割合で，そしてニトロ
グリセリンを５〜20重量％の割合で含有し；該共重合体
の共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルのアルキル基の炭素数が６以上であり；該共重合体
が,2−エチルヘキシルメタクリレートを共重合成分とし
て40〜90重量％の割合で含有し；そして，該共重合体の
ボールタック値が２以下であり；そのことにより上記目
的が達成される。

本発明のニトログリセリン貼付剤の製造方法は，（メ
タ）アクリル酸アルキルエステル共重合体およびニトロ
グリセリンを含有する有機溶媒溶液を塗布・乾燥するこ
とにより，薬物不透過性支持体の片面に粘着剤層を形成
するニトログリセリン貼付剤の製造方法であって；該共
重合体が,2−エチルヘキシルメタクリレートを共重合成
分として40〜90重量％の割合で含有し；該共重合体のボ
ールタック値が２以下であり；該有機溶媒の溶解性パラ
メータが8.9〜9.9であり；そして該粘着剤層が，該共重
合体を80〜95重量％の割合で，そしてニトログリセリン
を５〜20重量％の割合で含有し；そのことにより上記目
的が達成される。

本発明のニトログリセリン貼付剤には，基剤として（メ
タ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が使用され
る。この（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体
の共重合成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルは，そのアルキル基の炭素数が６以上である。そのよ
うな（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては,2−
エチルヘキシル（メタ）アクリレート，ヘキシル（メ
タ）アクリレート，ヘプチル（メタ）アクリレート，オ
クチル（メタ）アクリレート，ドデシル（メタ）アクリ
レート，ラウリル（メタ）アクリレート，ステアリル
（メタ）アクリレートなどが挙げられる。このような
（メタ）アクリル酸アルキルエステルで構成される共重
合体のニトログリセリンの飽和溶解度は約20重量％以下
となる。上記アルキル基の炭素数が６未満であると，ニ
トログリセリンの飽和溶解度が大きい（20重量％を超え
る）。このような共重合体はニトログリセリンとの親和
力が大きすぎるため，ニトログリセリンの皮膚への分配
率が低く，ニトログリセリンの経皮吸収性が低い。

さらに，共重合体を構成する（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルのうち40〜90重量％，好ましくは60〜80重量
％は２−エチルヘキシルメタクリレートである。このよ
うに，（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル
基の炭素数が６以上であり，かつ２−エチルヘキシルメ
タクリレートを上記範囲で含有する共重合体のニトログ
リセリンの溶解度は約10〜20重量％となる。このような
共重合体とニトログリセリンとを混合すると，共重合体
は適度な極性を有し該共重合体とニトログリセリンとの
親和性が適度であるため，長時間にわたり所定の速度で
ニトログリセリンが経皮吸収される。共重合体中の２−
エチルヘキシルメタクリレート含量が40重量％未満の場
合には，ニトログリセリンを高濃度で配合したときに粘
着剤層が過度に軟化する。凝集力が不足するために，皮
膚面から剥離したときに，いわゆる糊残りを生じる。粘
着力は強くなるため，貼付剤の剥離時に痛みを伴うこと
もある。逆に90重量％を超える場合には，粘着剤層が硬
くなり，粘着力に乏しいため皮膚に貼付したときにはが
れやすい欠点がある。上記２−エチルヘキシルメタクリ
レートを含む２種以上の単量体は，得られる共重合体の
ボールタック値が２以下となるようなものが選択され
る。

上記共重合体には，必要に応じて微量のラジカル重合性
の多官能性単量体が，共重合成分として含有される。こ
の多官能性単量体とは，ビニル基，アリル基などのラジ
カル重合性の官能基を１分子中に２個以上有する単量体
である。それには例えば、ジビニルベンゼン，メチレン
ビスアクリルアシド，エチレングリコールジ（メタ）ア
クリレート，プロピレングリコールジ（メタ）アクリレ
ート，ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート，ヘ
キシレングリコールジ（メタ）アクリレート，ポリエチ
レングリコールジ（メタ）アクリレート，ポリプロピレ
ングリコールジ（メタ）アクリレート，トリメチロール
プロパントリ（メタ）アクリレートがある。これらの多
官能性単量体が共重合時に加えられていると，共重合体
にわずかな架橋が生じるため，最終的に得られる粘着基
剤の凝集性が優れ，いわゆる糊残り現象を生じない。多
官能性単量体は，共重合体を形成する全単量体の0.1重
量％以下，通常0.01〜0.1重量％の割合で使用される。
0.1重量％を越えると重合時にゲル化が起こり均一な溶
液が得られない。

共重合体は，通常の溶液重合法（ラジカル重合法）など
により調製される。例えば，上記２−エチルヘキシルメ
タクリレートを含む２種類以上の（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルおよび必要に応じて多官能性単量体と溶
媒とを反応容器に仕込み、過酸化物などを触媒として60
〜100℃にて窒素雰囲気下で攪拌しながら重合反応を行
う。このようにして得られるボールタック値が２以下の
共重合体は，それ自体実質的に粘着性を持たない。しか
し，この共重合体にニトログリセリンが加えられると，
ニトログリセリンの可塑化作用により適当な粘着性が発
現されるようになる。ところで，一般にアクリル系粘着
剤を貼付剤に用いる場合には，適当な凝集性を確保する
ために，カルボキシル基，水酸基，アミド基などの極
性基を有する単量体を共重合成分として粘着剤を調製す
る方法や粘着剤層形成後，金属イオン架橋，ウレタン
架橋，エポキシ架橋，過酸化物や電子線によるラジカル
反応による架橋などを行う方法が採用されている。これ
に対して，本発明においては，上記のように特定組成を
有しボールタック値が２以下の共重合体を使用し，該共
重合体とニトログリセリンとの均一混合系において，粘
着性を発現させると同時に良好な凝集性を付与させるこ
とができる。従って，上記従来法による凝集性の調整方
法を用いずに凝集性を確保することが可能となる。逆
に，上記の方法が適用されると極性基とニトログリセ
リンとの親和性が強すぎるためにニトログリセリンの皮
膚への分配率が低下し所定の経皮吸収速度が得られず；
の方法が適用されると架橋反応中にニトログリセリン
の分解が起こることや化学架橋においては極性基の導入
による経皮吸収速度の低下が起こるという不都合が生じ
る。

共重合体とニトログリセリンとを含有する粘着剤層は，
上記共重合体を80〜95重量％の割合で，そしてニトログ
リセリンを５〜20重量％の割合で含有する。好ましく
は，上記共重合体を82〜90重量％の割合で，そしてニト
ログリセリンを10〜18重量％の割合で含有する。ニトロ
グリセリン含量が５重量％を下まわると経皮吸収速度が
小さく，血中濃度を薬効が発現するレベルに到達させる
には，貼付剤の面積を大きくする必要が生じる。ニトロ
グリセリン含有量が20重量％を越える場合には，飽和溶
解度を越えることになるため，過剰のニトログリセリン
が粘着剤層から浸出する。さらに浸出したニトログリセ
リンは，貼付剤の摩擦，衝撃，加熱などにより爆発する
危険がある。

経皮吸収によりニトログリセリンの薬効を例えば,24時
間にわたり持続的に発現させるためには，患者１人あた
り約2.5〜20mg,通常約10mgのニトログリセリンが皮膚を
介して一定速度で吸収される必要がある。必要量のニト
ログリセリンを経皮吸収させるためには，本発明の貼付
剤においては，貼付剤に含有されるニトログリセリン量
が約12.5〜100mg,通常約50mgであればよい。このような
量のニトログリセリンが含有されるように，粘着剤の厚
みおよび貼付剤の面積が以下のように適宜決められる。

本発明の貼付剤の粘着剤層の厚みは,30〜200μm,好まし
くは60〜150μｍである。粘着剤層の厚みが30μｍを下
まわると粘着力が不充分であるため，貼付剤が皮膚表面
から剥離しやすい。製造工程においても均一な厚みの粘
着剤層を形成するのが困難となる。逆に200μｍを上ま
わると，製造工程において溶剤を除去するときに高温で
長時間を必要とする。そのため，ニトログリセリンが多
量に揮発して，爆発の危険が生じる。貼付剤の面積は，
粘着剤層のニトログリセリン含量や粘着剤層の厚み，目
的とするニトログリセリンの投与量などにより異なる。
貼付時の異和感を少なくし，貼付部の粘着による力学的
な皮膚刺激を低減させるためには，貼付剤の面積を小さ
くすることが好ましいため，粘着剤層の厚みを上記範囲
内において比較的厚く設定し，ニトログリセリンを高濃
度で均一に含有させることが望ましい。例えば，貼付剤
の厚みを110μｍに設定すると，上記約50mgのニトログ
リセリンを含有させるには，ニトログリセリン濃度が５
％の場合には貼付剤の面積は約90cm²，そしてニトログ
リセリン濃度が20％の場合には貼付剤の面積は約23cm²
となる。

本発明の貼付剤に用いられる支持体としては，通常の貼
付剤の支持体として使用される薬物不透過性の素材，特
にガスバリアー性の素材のフィルムやシートが用いられ
る。支持体の素材としては，例えば，ポリエステル，ポ
リアミド，ポリ塩化ビニリデン，ポリ塩化ビニル，アル
ミニウムがある。これらのフィルムやシートとポリエチ
レン，ポリプロピレン，エチレン−酢酸ビニル共重合体
などとのラミネート体を支持体として使用してもよい。

貼付剤の粘着剤層表面は，必要に応じて剥離紙で保護さ
れる。剥離紙としては，例えば，ポリエステル，ポリ塩
化ビニル，ポリ塩化ビニリデンなどでなるフィルム；上
質紙とポリオレフィンなどとのラミネートフィルムが用
いられる。通常，粘着剤との剥離性を付与するために，
粘着剤との接触面はシリコン処理などがなされている。

本発明の貼付剤は，上記共重合体およびニトログリセリ
ンを有機溶媒に溶解させた溶液を支持体上に塗布乾燥
し，あるいは，上記剥離紙上に塗布・乾燥後支持体に密
着・転写する通常の溶液塗工法により製造される。ニト
ログリセリンは，上記のように，貼付剤層中に５〜20重
量％となるように配合されるが，製造工程で数％が揮発
するため，調製時には上記量よりもやや過剰に配合する
ことが好ましい。ここで，共重合体およびニトログリセ
リンを溶解する溶媒としては，溶解性パラメータが8.9
〜9.9の溶媒系が使用される。このような溶媒として
は，トルエン，プロピオン酸メチル，ジクロルエタン，
ジクロルプロパン，酢酸エチル，テトラヒドロフラン，
ベンゼン，クロロホルム，メチルエチルケトン，ペンタ
クロルエタン，酢酸メチル，トリクロルエタン，テトラ
クロルエタン，ジクロルエタン，アセトンなどが挙げら
れる。複数種の溶媒を混合して溶解性パラメータを上記
範囲に調整してもよい。上記溶媒系は，共重合体および
ニトログリセリンを均一に溶解させることが可能であ
る。さらに乾燥時に比較的低温で短時間のうちに除去す
ることができるため，ニトログリセリンの揮散量を最小
限とすることができる。溶解性パラメータが8.9未満の
溶媒系を用いた場合は，溶媒と共重合体との親和力が強
いため，除去・乾燥するために高温で長時間を要する。
そのため，ニトログリセリンの揮散量が大きく，危険で
もある。他方，溶解性パラメータが9.9以上の極性溶媒
系を用いると，共重合体が均一に溶解しにくくなる。

ニトログリセリンと共重合体とを含む溶媒を塗工して形
成される粘着剤層の乾燥は，ニトログリセリンの揮発を
最小限とするため，通常，室温〜100℃前後で行われ
る。さらに必要に応じて，ニトログリセリンの放出性，
貼付性をそこなわない範囲で，抗アレルギー剤，抗酸化
剤，脱臭剤などが添加される。

（作用） 本発明に用いられる特定の組成の（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステル共重合体のニトログリセリンの飽和溶解
度は約10〜20％であり，共重合体とニトログリセリンと
が適度な親和性を示し，高含量のニトログリセリンを安
定に保持することができる。本発明の貼付剤を貼付する
と，臨床上有効なニトログリセリン量を経皮吸収させた
場合において，例えば24時間後のニトログリセリンの放
出総量は貼付剤中の初期ニトログリセリン量の約20％以
下となる。このように粘着剤層のニトログリセリン濃度
には，貼付直後と24時間後とにおいて極端に大きな変化
がないため，この間の単位時間あたりのニトログリセリ
ンの放出量（放出速度）は±10％の範囲でほぼ一定とな
る。このことは，「粘着剤層の薬物の放出速度は，粘着
剤中の薬物含量と一次的な相関関係を有する」という一
般的な事実からも裏づけられる。このように，ニトログ
リセリンを制御された速度で放出し，長時間にわたり有
効血中濃度が確保される貼付剤が得られる。

（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は，その
ボールタック値が２以下であり，ニトログリセリンを配
合することにより適切な粘着性と凝集性とが得られる。
そのため，長時間にわたり皮膚表面に貼付剤を固定する
ことが可能である。さらに，長時間の貼付によりニトロ
グリセリンが経皮吸収されるため，粘着剤層の粘着性が
いくぶん低下し，皮膚に痛みを与えることなく貼付剤を
剥離できるという利点もある。

本発明方法によれば，貼付剤の調製時には，特定の範囲
の溶解パラメータを有する有機溶媒系が用いられる。こ
のような溶媒とニトログリセリンとの親和性は，共重合
体とニトログリセリンとの親和性よりも弱い。そのた
め，溶剤塗工法により形成した粘着剤層から溶媒を乾燥
・除去するときに，ニトログリセリンが揮発するのを極
少量に抑制することができる。これに対して，上記溶媒
系を用いた場合においても，基剤としてポリイソブチレ
ン，天然ゴム，ポリジメチルシロキサンのようなニトロ
グリセリンとの親和性の小さい物質を用いた場合は，乾
燥時にニトログリセリンの揮発が著しく，危険である。
逆にニトログリセリンとの親和性の高い基剤を用いると
貼付剤を皮膚に貼付したときにニトログリセリンの放出
性が低下する。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施例１−１ ２−エチルヘキシルメタクリレート62.1重量部,2−エチ
ルヘキシルアクリレート13.3重量部，ドデシルメタクリ
レート24.5重量部，ヘキサメチレングリコールジメタク
リレート0.012重量部および酢酸エチル42重量部を均一
に混合し，過酸化ラウロイル0.2重量部を用いて常法に
より70℃で重合反応を行い，（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル共重合体を得た。この共重合体の酢酸エチル
溶液（固形分40％）100重量部に,10％ニトログリセリン
酢酸エチル溶液70.5重量部を混合し，離型紙上に塗布・
乾燥し，厚み100μｍの粘着剤層を形成した。粘着剤層
表面にポリエチレンテレフタレート−エチレン酢酸ビニ
ル共重合体フィルムを積層し，ニトログリセリン貼付剤
を得た。

この貼付剤を用いて，以下の方法により貼付性を評価し
た。さらに，貼付剤に用いた（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル共重合体のボールタック値をJIS Z-0237に準
じて評価した。これらの結果を表１に示す。以下の実施
例１−２〜１−４および比較的１−１〜１−３の結果を
あわせて表１に示す。

貼付性の評価：上記貼付剤（2cm×2cm）をヒト胸部に貼
付し,24時間後のはがれの状態，および貼付剤を剥離し
たときに残留する粘着剤の状態を以下の基準により判定
した： はがれ はがれの面積／貼付面積 なし…………………２％以下 ほとんどなし………２〜10％ はがれ………………10％以上 粘着剤の残留 良………………残留全くなし やや良…………ごく少量残留 やや不良……………少量残留 不良…貼付部位の周囲に残留 実施例１−２ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルアクリレート23.7重
量部および２−エチルヘキシルメタクリレート76.3重量
部としたこと以外は実施例１−１と同様である。

実施例１−３ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルアクリレート9.1重
量部,2−エチルヘキシルメタクリレート78.3重量部およ
びドデシルメタクリレート12.6重量部としたこと以外は
実施例１−１と同様である。

実施例１−４ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルアクリレート18.9重
量部および２−エチルヘキシルメタクリレート81.1重量
部としたこと以外は実施例１−１と同様である。

比較例１−１ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルアクリレート68.4重
量部および２−エチルヘキシルメタクリレート31.6重量
部としたこと以外は実施例１−１と同様である。但し，
ニトログリセリン酢酸エチル溶液の添加量は44.4重量部
である。

比較例１−２ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルアクリレート17.3重
量部,2−エチルヘキシルメタクリレート41.5重量部およ
びドデシルメタクリレート41.4重量部としたこと以外は
実施例１−１と同様である。

比較例１−３ ２−エチルヘキシルメタクリレート100重量部のみを重
合成分として重合反応を行ったこと以外は実施例１と同
様である。

表１から,2−エチルヘキシルメタクリレートを40〜90重
量％の範囲で含有し，かつボールタック値が２以下の実
質的に非粘着性の（メタ）アクリル酸アルキルエステル
共重合体を基剤として用いた場合には，貼付剤は良好な
粘着性を示し，かつ貼付性にも優れることがわかる。

実施例２ 実施例１−３で得られる貼付剤を用い，下記の方法によ
り，ヌードマウスの皮膚による透過性試験およびニトロ
グリセリン移行性試験を行った。その結果を表２および
表３にそれぞれ示す。

ヌードマウスの皮膚による透過性試験：直径2cmの円形
に打ち抜いた貼付剤をあらかじめはぎとったヌードマウ
ス背部皮膚に貼付し，これをフランツ拡散セル型皮膚透
過試験器にセットする。セル溶出液中のニトログリセリ
ンの量を経時的にHPLCで測定する。ニトログリセリン量
を貼付剤の面積を25cm²としたときの量に換算し,n＝３
の平均値を算出する。

ニトログリセリン移行性試験：貼付剤（1cm×1cm）をヒ
ト胸部に貼付し，表３に示す所定時間後に剥離し，貼付
剤中に残存するニトログリセリン量をHPLCで測定する。
貼付前の貼付剤中ニトログリセリン量から減量を算出
し，これを経皮投与によるニトログリセリンの移行量と
する。ニトログリセリンの量は貼付剤の面積を25cm²に
したときの量に換算する。10名のパネラーについて試験
を行い，その平均値を求める。

表２および表３から，この貼付剤はほぼ一定速度のニト
ログリセリン放出性を示し，かつヒトの皮膚表面に貼付
した場合に24時間で約7.4mg/25cm²の経皮吸収量を与
え，充分な量のニトログリセリンが吸収されることが明
らかである。

実施例３−１ ２−エチルヘキシルメタクリレート56重量部,2−エチル
ヘキシルアクリレート44重量部および酢酸エチル67重量
部を均一に混合し，過酸化ラウロイル0.2重量部を用い
て常法により70℃で反応を行い，（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステル共重合体を得た。この共重合体の酢酸エ
チル溶液（固形分40％）100重量部に,10％ニトログリセ
リン酢酸エチル溶液44.4重量部を混合し，離型紙上に塗
布・乾燥し，厚み100μｍの粘着剤層を形成した。粘着
剤層表面にポリエチレンテレフタレート−酢酸ビニル共
重合体フィルムを積層して，ニトログリセリン貼付剤を
得た。得られた貼付剤を用いて，ヌードマウスの皮膚に
よる透過性試験を行い,24時間のニトログリセリン透過
総量を求めた。その結果を表４に示す。以下の実施例３
−２〜３−3,および比較例２−１〜２−３の結果もあわ
せて表４に示す。

実施例３−２ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルメタクリレート50重
量部およびドデシルメタクリレート50重量部としたこと
以外は実施例３−１と同様である。

実施例３−３ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルメタクリレート52重
量部,2−エチルヘキシルアクリレート18重量部およびド
デシルメタクリレート30重量部としたこと以外は実施例
３−１と同様である。

比較例２−１ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルメタクリレート31重
量部，ドデシルメタクリレート63重量部およびブチルア
クリレート６重量部としたこと以外は実施例３−１と同
様である。

比較例２−２ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体を２−エチルヘキシルアクリレート86重量
部およびビニルピロリドン14重量部としたこと以外は実
施例３−１と同様である。

比較例２−３ （メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の調製に
用いた単量体をブチルアクリレート87重量部およびダイ
アセトンアクリルアミド13重量部としたこと以外は実施
例３−１と同様である。

表４から，炭素数６以上のアルキル基を有する（メタ）
アクリル酸アルキルエステル共重合体を使用する場合は
ニトログリセリンの皮膚透過性が良好であることが明ら
かである。炭素数４のアルキル基を有するブチルアクリ
レートが含有される共重合体（比較例２−１），あるい
は極性基を有するモノマーを含有する共重合体（比較例
２−２および２−３）を使用した場合は，ニトログリセ
リンの皮膚透過性が低下する。

実施例４−１ 実施例１−１に準じ，粘着剤層中のニトログリセリン濃
度が10重量％の粘着剤を調製した。この貼付剤の粘着剤
層のニトログリセリン相溶状態を目視観察し，さらにヌ
ードマウスの皮膚によるニトログリセリン透過性試験お
よびJIS K-4810による落つい感度試験（サンドペーパー
法）を行った。その結果を表５に示す。表５において相
溶性が「良好」であるとは，粘着剤層にニトログリセリ
ンの浸出の認められない場合をさしていう。落つい感度
試験においては,60cm以上は爆発性がないものとされ
る。以下の実施例４−２〜４−3,および比較例３−１〜
３−２の結果もあわせて表５に示す。

実施例４−２ ニトログリセリン濃度を15重量％としたこと以外は実施
例４−１と同様である。

実施例４−３ ニトログリセリン濃度を20重量％としたこと以外は実施
例４−１と同様である。

比較例３−１ ニトログリセリン濃度を３重量％としたこと以外は実施
例４−１と同様である。

比較例３−２ ニトログリセリン濃度を26重量％としたこと以外は実施
例４−１と同様である。

表５から，ニトログリセリン濃度が５％以下の場合は貼
付剤からのニトログリセリン放出性が低いことがわか
る。ニトログリセリン濃度20％以上では，飽和溶解度を
越える過剰のニトログリセリンが浸出するため，爆発等
の危険性が大きくなる。

実施例５−１ 実施例１−１に準じ，共重合体溶液と10％ニトログリセ
リン溶液44.4重量部とを混合し，ニトログリセリンが共
重合体およびニトログリセリン合計量の10重量％の割合
となるように配合した。これを剥離紙上に塗布し60℃で
30分間乾燥させ，厚み100μｍの粘着剤層を形成した。
これにポリエチレン／ポリ塩化ビニリデンラミネートフ
ィルムを積層して貼付剤を得た。この貼付剤について，
ニトログリセリン揮散率および残溶剤濃度を以下の方法
で測定した。その結果を表６に示す。実施例５−２〜５
−3,および比較例４の結果もあわせて表６に示す。

ニトログリセリンの揮散率の測定：貼付剤をメタノール
で抽出し，抽出液中のニトログリセリンをHPLCで測定す
る。ニトログリセリンの当初の配合量を基準とし，上記
値からニトログリセリンの減量を求め，当初のニトログ
リセリン配合量に対する割合（百分率）を算出する。

残溶剤濃度の測定：貼付剤の粘着剤中に残存する酢酸エ
チル（実施例５−１〜５−３）またはシクロヘキサン
（比較例４）の量をガスクロマトグラフィにより測定
し，粘着剤層中の濃度に換算する。

実施例５−２ ニトログリセリン溶液70.6重量部を配合し，ニトログリ
セリンが共重合体およびニトログリセリン合計量の15重
量％となるようにしたこと以外は実施例５−１と同様で
ある。

実施例５−３ ニトログリセリン溶液100重量部を配合し，ニトログリ
セリンが共重合体およびニトログリセリン合計量の20重
量％となるようにしたこと以外は実施例５−１と同様で
ある。

比較例４ 天然ゴム100重量部，テルペン樹脂60重量部，シクロヘ
キサン910重量部および10％ニトログリセリン酢酸エチ
ル溶液177重量部を均一に混合し溶解させた。これを剥
離紙上に塗布し,60℃で30分間乾燥させ，厚み100μｍの
粘着剤層を形成した。これにポリエチレン／ポリ塩化ビ
ニリデンラミネートフィルムを積層して貼付剤を得た。
この貼付剤のニトログリセリン揮散率および残溶剤量を
実施例５−１と同様の方法で測定した。

表６から，本発明の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル共重合体を用いた貼付剤は，ゴム系粘着剤を用いた貼
付剤（比較例４）に比べて，製造工程におけるニトログ
リセリンの揮散の度合が著しく低いことがわかる。

（発明の効果） 本発明によれば，このように，制御された速度でニトロ
グリセリンを放出し，長時間にわたり充分な薬効を与え
るニトログリセリン貼付剤が得られる。小面積であって
も充分な薬効が得られるため，大きな貼付剤の貼付によ
る皮膚表面の違和感がない。この貼付剤は，粘着性に優
れ，長時間にわたり皮膚表面に固定され得る。この貼付
剤は単一の粘着剤層が支持体上に設けられた簡単な構成
であり，製造法も従来法を適用して短時間にかつ安価に
製造される。さらに製造時のニトログリセリンの揮発が
極めて少ないため，作業上の危険を伴わない。また，貼
付剤中のニトログリセリン含量の精度を確保することが
容易となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 誠 愛知県中島郡祖父江町山崎宮附２番地の１ (72)発明者 石田 力 愛知県岩倉市東町東市場屋敷208番地 (72)発明者 時田 和司 愛知県知多郡武豊町六貫山２丁目34番地 (72)発明者 高橋 勝彦 愛知県知多郡武豊町字迎戸105番地 (72)発明者 東 正人 大阪府三島郡島本町若山台１丁目３番３− 205号 (72)発明者 上ノ山 智史 大阪府三島郡島本町百山２番２号 青葉寮 (56)参考文献 特開 昭57−77617（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−12725（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬物不透過性支持体の片面に、（メタ）ア
   クリル酸アルキルエステル共重合体およびニトログリセ
   リンを含有する粘着剤層が設けられたニトログリセリン
   貼付剤であって、 該粘着剤層が、該共重合体を80〜95重量％の割合で、そ
   してニトログリセリンを５〜20重量％の割合で含有し、 該共重合体が、共重合成分として、２−エチルヘキシル
   メタクリレートを40〜90重量％、およびアルキル基の炭
   素数が６以上のその他の（メタ）アクリル酸アルキルエ
   ステルを60〜10重量％の割合で含有し、そして、 該共重合体のボールタック値が２以下である、 ニトログリセリン貼付剤。
2. 【請求項２】前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
   共重合体が、共重合成分として多官能性単量体を全単量
   体の0.001〜0.1重量％の割合で含有する特許請求の範囲
   第１項に記載のニトログリセリン貼付剤。
3. 【請求項３】（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重
   合体およびニトログリセリンを含有する有機溶媒溶液を
   塗布・乾燥することにより、薬物不透過性支持体の片面
   に粘着剤層を形成するニトログリセリン貼付剤の製造方
   法であって、 該共重合体が、共重合成分として、２−エチルヘキシル
   メタクリレートを40〜90重量％、およびアルキル基の炭
   素数が６以上のその他の（メタ）アクリル酸アルキルエ
   ステルを60〜10重量％の割合で含有し、 該共重合体のボールタック値が２以下であり、 該有機溶媒の溶解性パラメータが8.9〜9.9であり、そし
   て 該粘着剤層が、該共重合体を80〜95重量％の割合で、そ
   してニトログリセリンを５〜20重量％の割合で含有す
   る、 ニトログリセリン貼付剤の製造方法。
4. 【請求項４】前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
   共重合体が、共重合成分として多官能性単量体を全単量
   体の0.001〜0.1重量％の割合で含有する特許請求の範囲
   第３項に記載の製造方法。