JP2805342B2

JP2805342B2 - （３―エチルフェニル）フェニルメタノールの製造方法およびそのための中間体

Info

Publication number: JP2805342B2
Application number: JP16642289A
Authority: JP
Inventors: 五十雄清水; 泰男松村; 佳久猪俣; 和道内田; 裕新井; 孝一岩本
Original assignee: 日本石油化学株式会社
Priority date: 1989-06-28
Filing date: 1989-06-28
Publication date: 1998-09-30
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: JPH0331231A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は（３−エチルフェニル）フェニルメタノール
の新規な製造方法および新規な中間体である（３−エチ
ルフェニル）フェニルメタンヒドロパーオキシドに関す
るものである。

なお、（３−エチルフェニル）フェニルメタノール
は、消炎剤や鎮痛剤などの医薬として有用な２−（３−
ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプロ
フェン）を安価に製造するために用いられる中間体であ
る。

［従来技術］ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されて
おり、その代表的なものとして次のような方法がある。

（１）３−メチルベンゾフェノンを臭素化し、３−ブロ
モメチルベンゾフェノンとし、更にシアン化カリウムと
反応させて、３−シアノメチルベンゾフェノンとする。
次いで、３−シアノメチルベンゾフェノンを塩基の存在
下に、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、更にアルカリ
加水分解することによりケトプロフェンを得る（特開昭
51−115452号）。

（２）３−クロロ安息香酸を強塩基の存在下に、プロピ
オニトリルと反応させて、（３−ヒドロキシカルボニル
フェニル）プロピオニトリルとした後、塩化チオニルを
用いて（３−クロロカルボニルフェニル）プロピオニト
リルとする。次いで塩化アルミニウムの存在下に、ベン
ゼンとフリーデル−クラフツ反応を行い、３−（１−シ
アノエチル）ベンゾフェノンとし、更にアルカリ加水分
解することによりケトプロフェンを得る（特公昭52−83
01号）。

（３）ベンゾフェノンを、塩化アルミニウムの存在下
に、ジエチル硫酸を用いてフリーデル−クラフツアルキ
ル化を行ない３−エチルベンゾフェノンとする。３−エ
チルベンゾフェノンは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用
いて臭素化し、３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノ
ンとした後、アルカリ加水分解し、３−（１−ヒドロキ
シエチル）ベンゾフェノンとする。更にこれを一酸化炭
素と反応させ、ケトプロフェンを得る（スペイン特許45
2500号公報）。

［発明が解決しようとする課題］しかし、上記（１）の方法は、３−シアノメチルベン
ゾフェノンを合成する際に有毒なシアン化カリウムを使
用するため、工業的な製造法としては好ましくない。ま
た（２）の方法では（３−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）プロピオニトリルを、（３）では３−エチルベンゾ
フェノンを合成する際に、共に収率が悪いという欠点が
あり、工業的な製法としては未だ十分とは言えない。

従って、本発明の目的はケトプロフェンを安価に、か
つ高収率で合成することである。

［課題を解決するための手段］本発明は（３−エチルフェニル）フェニルメタノール
の製造方法およびその方法に使用する下記式（Ｉ）で示
される新規な中間体（３−エチルフェニル）フェニルメ
タンヒドロパーオキシドに関するものである。

式（Ｉ）で示される（３−エチルフェニル）フェニル
メタンヒドロパーオキシドは、次のようにして高収率で
合成され、また、それを用いて更にケトプロフェンを合
成することができる。

すなわち（３−エチルフェニル）フェニルメタンを塩
基の存在下に分子状酸素で酸化することにより、過酸化
物を含む油状物が得られる。反応温度は40〜165℃の範
囲で、また、圧力は常圧かあるいは５気圧程度で十分で
ある。反応温度が40℃未満では酸化反応が充分に進行せ
ず、また165℃を越えると分解などの副反応が生じるの
で好ましくない。

得られた油状物をクロマトグラフィーで分離すること
により、（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒドロ
パーオキシドが得られる。クロマトグラフィー用充填剤
としてはシリカゲル等を用いることができる。

酸素は、純酸素でも、また空気などの不活性気体によ
り稀釈された酸素でもよい。酸化は塩基性で行なうため
に塩基を存在させる。塩基は炭酸ナトリウムなどの適宜
のものを使用することができる。反応開始剤としてアゾ
ビスイソブチロニトリルなどの適宜のラジカル発生剤を
用いることが好ましい。反応時間は特に限定されない
が、通常は10分から数時間である。

すなわち、この反応は、例えば、モリブデン、チタ
ン、バナジウム、タングステン、レニウム、セリウム、
ニオブ、テルル等の金属を含む金属触媒の存在下に、プ
ロピレン、エチレンあるいはイソブチレンなどの低級オ
レフィンとヒドロパーオキシドとの反応により、オレフ
ィンはエポキシドに、ヒドロパーオキシドは対応するア
ルコールに変換される。従って、（３−エチルフェニ
ル）フェニルメタンヒドロパーオキシドは、（３−エチ
ルフェニル）フェニルメタノールとなる。触媒としての
金属は、無機塩や有機塩などの種々の形態のものでよ
い。例えば、ナフテネート、ステアレート、オクトエー
ト、カルボニルなどとしても使用できる。キレート、エ
ノール塩、例えば、アセトアセトネートも使用し得る。
更に酸化物、硫化物、ハロゲン化物でもよい。

オレフィンはヒドロパーオキシドに対して２〜10倍モ
ル使用される。また、触媒量は原料に対して0.005〜５
モル％が適当である。反応温度は０〜150度、好ましく
は50〜120℃である。反応温度が０℃未満では反応が進
行せず、また、150℃を越えると、副反応により目的物
の収率が低下するために好ましくない。圧力は常圧ない
しは加圧下であり、反応系が液相を保てる温度および圧
力の条件下で実施される。反応時間は10分から数時間で
ある。反応には不活性な反応溶媒を使用することもでき
る。

生成した式（II）のアルコールは、常法に従い酸化す
ることによって脱水素し、式（III）の３−エチルベン
ゾフェノンに変換する。

この酸化は、例えば、白金−カーボン、白金黒あるい
はセリウム等の金属触媒、ソジウムピラゾリドあるいは
塩基を用いる分子状酸素による触媒酸素酸化反応、ある
いは酸化クロム、塩素、過マンガン酸塩、酸化ルテニウ
ム、次亜ハロゲン酸塩あるいはセレン酸化物等の酸化剤
を用いる酸化反応などである。

上記の如くして得られた式（III）によって示される
３−エチルベンゾフェノンは、前述のスペイン特許4525
00号公報におけるケトプロフェンの出発原料である。従
って、該スペイン特許に記載された方法に準じて反応さ
せることによりケトプロフェンを得ることができる。

［発明の効果］以上に詳述したように、本発明において提案した新規
中間体である（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒ
ドロパーオキシドを利用すれば、該中間体を経由して、
容易に、高収率で、かつ安価にケトプロフェンを製造す
ることができる。

［実施例］以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する
が、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。

〔（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒドロパーオ
キシド（Ｉ）の合成〕（３−エチルフェニル）フェニルメタン39.2g（200mm
ol）、ステアリン酸ナトリウム0.12g、反応開始剤とし
てのアゾビスイソブチロニトリル0.77gおよび１％炭酸
ナトリウム水溶液150mlの混合物を、85℃で激しく撹拌
しながら純酸素を４/hrの速度で24時間導入した。室
温まで冷却した後、油層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ムにより脱水し、油分36gを得た。

〔（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒドロパーオ
キシド（Ｉ）の単離〕上述の油分をカラムクロマトグラフィーで分別した。
展開液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容量比:8/2）
の混合溶媒を用いて、シリカゲル（商品名：ワコーゲル
Ｃ−300）を充填したカラムを使用した。R_f値0.31のス
ポットのみを含む留分から展開溶媒を常温で減圧留去し
たところ4.2gのオイルが残った。

このオイルについて、赤外吸収スペクトル、プロトン
NMR、¹³CNMR、元素分析およびヨードメトリーなどの分
析を行なった。その結果は次の通りである。

IR（νcm^-1）： 3200〜3550（幅広い吸収） 2880〜3070 1670、1605、1490 1450、1370、1270 1150、1040、1020 800、 740、 700 NMR（¹H）：（ppm） 9.98（1H）１重線 7.12〜7.25（9H）多重線 5.86（1H）１重線 2.52（2H）４重線 1.12（3H）３重線 NMR（¹³C）−デカップリング済み−（ppm） 144.3、139.4、139.2 128.9、128.4、128.0 127.6、127.1、124.9 89.4、 32.7、 27.8 ヨードメトリー：パーオキシド含量＝0.00404モル/g 元素分析：（C₁₅H₁₆O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｏ％実測値 78.85 7.05 14.10 計算値 78.92 7.06 14.02 〔（３−エチルフェニル）フェニルメタノール（II）を
経由する３−エチルベンゾフェノン（III）の合成〕オートクレーブに（３−エチルフェニル）フェニルメ
タンヒドロパーオキシド（Ｉ）6.9g、プロピレン9.0gお
よびモリブデンナフテネート−ナトリウムナフテネート
触媒（Mo/Na＝２）0.5gを入れ、120℃で２時間加熱し
た。室温まで冷却した後、ガスを放出した。残液から、
液温が100℃を越えないようにしてプロピレンオキシド
を蒸留により除去した。このようにして得られた（３−
エチルフェニル）フェニルメタノール（II）を含む蒸留
残油から触媒を除去した後、撹拌機付の100ml反応器に
移した。更に白金黒250mgおよび溶媒としてｎ−ヘプタ
ン50mlを加え、反応温度40℃で純酸素を30ml/分の流量
で20時間吹き込んだ、反応終了後触媒を濾過し、反応溶
液をヨードメトリー分析したところ、過酸化物は全く含
まれていないことが解った（パーオキシド転化率100
％）。さらに、ガスクロマトグラフィーおよびMASS分析
を行なったところ、３−エチルベンゾフェノンの収率は
75％であった。

〔３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノンの合成〕還流冷却器および撹拌機付の200ml反応器に四塩化炭
素60mlおよび３−エチルベンゾフェノン（III）10gを入
れ、室温で撹拌しておく。これに、ｎ−ブロモスクシン
イミド8.6gおよび過酸化ベンゾイル0.14gを加え、反応
溶液を撹拌しながら８時間加熱還流した。反応溶液を室
温まで冷却した後、スクシンイミドを濾過し、濾液より
四塩化炭素を減圧留去した。得られた生成物の各スペク
トルデータは、３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノ
ンのそれと一致した。

〔３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフェノンの合
成〕オートクレーブに水100ml、炭酸カルシウム3.3gおよ
び３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノン10gを入
れ、120℃で６時間加熱した。反応溶液をベンゼンで抽
出し、ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。得られた生成物の各スペクトルデ
ータは３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフェノンの
それと一致した。

〔ケトプロフェンの合成〕

塩化水素1.5％を含む無水メタノール50mlに３−（１
−ヒドロキシエチル）ベンゾフェノン10gを溶かし、こ
れに［Ｐ（CH₃）_３］PdCl₂ 0.1gの無水メタノール溶液
を加えた。この溶液をオートクレーブに入れ、一酸化炭
素雰囲気下に500気圧、95℃で５時間加熱した。反応溶
液を還流冷却器および撹拌機の付いた200ml反応器に移
し替え、濃塩酸5mlを加えて、窒素雰囲気下で４時間加
熱還流した。反応溶液に水を加え、エーテルで抽出し、
エーテル層を水で洗った後、５％の水酸化カリウム水溶
液で抽出した。エーテル層は水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、エーテルを減圧留去した。ベンゼン
／石油エーテルから再結晶させることにより、２−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフェ
ン）の白色結晶を得た。

スペクトル、融点などは標品と同じであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岩本孝一神奈川県川崎市幸区東古市場105 (56)参考文献Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 46，Ｎｏ．９，Ｐ．1553−1559 （1968) Ｋｉｎｅｔｉｋａｉｋａｔａｌｉｚ，Ｖｏｌ．14，Ｎｏ．２，Ｐ．341− 345 （1973) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 33/24 C07C 29/132 C07C 409/04 - 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（３−エチルフェニル）フェニルメタンを
塩基の存在下に、反応温度40〜165℃の範囲で分子状酸
素により酸化して、（３−エチルフェニル）フェニルメ
タンヒドロパーオキシドを製造し、次いで反応温度０〜
150℃の範囲で（３−エチルフェニル）フェニルメタン
ヒドロパーオキシドを低級オレフィンと金属触媒の存在
下に反応させることを特徴とする（３−エチルフェニ
ル）フェニルメタノールの製造方法。
【請求項２】下記式（Ｉ）で示される（３−エチルフェ
ニル）フェニルメタンヒドロパーオキシド。