JP2831004B2

JP2831004B2 - 粉粒状医薬製剤

Info

Publication number: JP2831004B2
Application number: JP63244888A
Authority: JP
Inventors: 秀志山崎; 康夫井筒; 光昭木挽; 照和田中; 雄今里
Original assignee: DAINIPPON SEIYAKU KK
Current assignee: DAINIPPON SEIYAKU KK
Priority date: 1988-09-29
Filing date: 1988-09-29
Publication date: 1998-12-02
Anticipated expiration: 2013-12-02
Also published as: JPH0296526A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は経口投与用粉粒状医薬製剤に関する。

ロペラミドは下記の構造を有し、経口投与用止瀉剤と
して有用である。

ロペラミドの塩酸塩、すなわち塩酸ロペラミドは苦味
を有しその服用は、特に小児にとって、極めて苦痛であ
る。

一方、実中研・前臨床５、（１）、29−43、（1979）
には、極めて大量の塩酸ロペラミドを正常サルに反復投
与したとき身体依存性が認められたと報告されている。

このような事情のもとでは、ロペラミド含有経口投与
用製剤を調製するに際し、その苦味を遮蔽するとともに
投与経路の変更を防止することが望まれる。なお、ロペ
ラミド製剤にかぎらず、このような投与経路の変更を製
剤学的な技法により防止した例はない。

本発明者らは水と振盪したとき、濁りを呈し、その液
性が中性ないしアルカリ性であり、好ましくはやや粘性
となるように塩酸ロペラミドの経口投与用粉粒状医薬製
剤を調製すれば、上記の課題が同時に解決できるとの知
見を得、本発明を完成した。

本発明は、少なくとも、第１成分として0.01〜１重量
％（以下、単に％という）のロペラミドの塩および第２
成分としてアルミニウム、マグネシウム、カルシウム、
亜鉛およびチタンのいずれか１種以上を構成要素とする
水難溶性の物質を含有し、最終製剤の1gを10mlの水と振
盪するとき（以下、振盪状態という）濁りを呈し、その
液性がpH6〜10である経口投与用粉粒状医薬製剤に関す
る。

ここにおける第２成分は振盪状態において濁りを与え
る機能（濁り機能）を有し、更には振盪状態における液
性をpH6〜10に調節する機能（pH調節機能）も有するこ
とが多い。

第２成分の具体例としては、例えばメタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸のマグネシウム塩、ア
ルミニウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩、ケイ酸のカ
ルシウム塩またはマグネシウム塩、ケイ酸マグネシウム
アルミニウム、タルク、酸化チタン、酸化マグネシウ
ム、炭酸のカルシウム塩またはマグネシウム塩、水酸化
マグネシウムアルミニウムなどのアルミニウム、マグネ
シウム、カルシウム、亜鉛およびチタンのいずれか一種
以上を構成要素とする物質が挙げられ、これらはいずれ
も水に難溶性である。これらの内、酸化物は濁り機能し
か持たず、その他はpH調節機能をも併有する。第２成分
の粒径は0.1〜100μ、好ましくは0.3〜30μである。第
２成分の含有量は、振盪状態におけるpH値が規定範囲を
逸脱するとか、最終製剤からのロペラミドの溶出などに
悪影響を与えるとかの特別な理由がないかぎり、限定さ
れない。

単数または複数の第２成分が振盪状態における濁りを
与え、多くの場合、そのpHを６〜10に調節する。単数の
第２成分を用いるよりも、複数の第２成分を少量ずつ用
いる方がよい。これは単数の第２成分を多く用いること
による弊害、例えば主薬たるロペラミドの吸着や溶出の
遅れ等が緩和されるからである。複数の第２成分の組み
合わせについては、例えばpH調節機能の有無やその強さ
の程度、濁りの継続時間、吸着などのロペラミドに対す
る影響などが考慮される。これらの性質は簡単な実験に
より知ることができる。単数または複数にかかわらず第
２成分の総含有量は、特に限定されないが、総量として
0.1％以上、好ましくは0.2〜５％の範囲内で含有され
る。

振盪状態における液性をpH6〜10に調節すればロペラ
ミドの苦味が遮蔽される。振盪状態における好ましいpH
値は７〜9.5であり、特に好ましい範囲はpH7.5〜９であ
る。pHの調節は、好ましくは酸化マグネシウムの如き酸
化物を除く第２成分により達成される。このほか炭酸
（水素）ナトリウムやクエン酸ソーダなどがpH調節のた
めに含有されることもある。

振盪状態における濁りを安定化させるために第３成分
たる増粘剤を更に含有せしめるのが好ましい。また、増
粘剤は最終製剤からの主薬の抽出を妨害し、抽出操作の
１つである濾過などを困難ならしめる。増粘剤としては
ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンなどの合
成高分子化合物あるいはプルランやゼラチン、アラビア
ゴム、ペクチン、グアガム、グリロイドなどの天然高分
子化合物が挙げられる。増粘剤の含有量は、特に限定さ
れないが、0.1％以上、通常0.1〜10％、好ましくは0.5
〜５％の範囲内である。振盪状態（20℃）における粘度
でいえば約100cps以下、通常は１〜50cps、好ましくは
1.2〜10cpsとなる量の増粘剤が含有される。

このほか乳糖や精製白糖などの賦形剤、軽質無水ケイ
酸の如き滑剤、芳香剤、着色剤、滑沢剤などが更に配合
されていてもよい。

本発明の粉粒状医薬製剤は、各成分をよく混合すると
か、この混合物に水または結合剤含有溶液を注加して造
粒するとかの方法により調製でき、散剤や細粒剤、顆粒
剤、ドライシロップ剤などの形に仕上げられる。

かくして得られる本発明の経口投与用粉粒状医薬製剤
は、苦味が遮蔽されていて服用しやすく、また水と振盪
したとき濁りを呈し粘性となるので投与経路の変更、例
えば注射剤としての使用を防止するものである。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１処方塩酸ロペラミド１ mg 乳糖 976 mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 10 mg ステアリン酸マグネシウム５ mg ヒドロキシプロピルセルロース 10 mg 混合機に塩酸ロペラミドおよびステアリン酸マグネシ
ウムを入れて５分間混合し、これにメタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロ
ースを追加した後、10分間混合し、散剤を得る。

この散剤250mgを口に含むとき、約30秒間は苦味を感
じない。また、本散剤1gを10mlの水と振盪した場合、白
濁を呈し、そのpHは8.1であり、その粘度は1.3cpsであ
った。

実施例２処方塩酸ロペラミド 0.5 mg 精製白糖 949.5 mg ステアリン酸カルシウム 20 mg 炭酸水素ナトリウム 10 mg アラビアゴム末 10 mg カルボキシメチルセルロースNa 10 mg 塩酸ロペラミド、精製白糖、ステアリン酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウムおよびカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムを捏和機に入れ10分間混合する。この混
合粉末の７重量％の精製水に溶解したアラビアゴム末溶
液を混合粉末に注加し、15分間練合する。これを50℃で
20時間乾燥後、ツィンロータで篩過し、32メッシュ以下
の散剤を得る。

この散剤250mgを口に含むとき、約30秒間は苦味を感
じない。また、本散剤1gを10mlの水と振盪した場合、白
濁を呈し、そのpHは8.5であり、その粘度は5cpsであっ
た。

実施例３ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して混
合粉末に加える以外は実施例２と同様にして下記処方の
散剤を得る。

処方塩酸ロペラミド１ mg マンニトール 924 mg 酸化チタン５ mg ステアリン酸マグネシウム 30 mg ヒドロキシプロピルセルロース 30 mg サッカリンNa 10 mg この散剤250mgを口に含むとき、約30秒間は苦味を感
じない。また、本散剤1gを10mlの水と振盪した場合、白
濁を呈し、そのpHは8.6であり、その粘度は1.5cpsであ
った。

実施例４ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して混
合粉末に加える以外は実施例２と同様にして下記処方の
散剤を得る。

処方塩酸ロペラミド 0.5 mg 精製白糖 964.5 mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 10 mg ステアリン酸マグネシウム５ mg 軽質無水ケイ酸５ mg カルボキシメチルセルロースNa ５ mg ヒドロキプロピルセルロース 10 mg この散剤250mgを口に含むとき、約30秒間は苦味を感
じない。また、本散剤1gを10mlの水と振盪した場合、白
濁を呈し、そのpHは8.7であり、その粘度は5cpsであっ
た。

実施例５ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解
して混合粉末に加える以外は実施例２と同様にして下記
処方の散剤を得る。

処方塩酸ロペラミド１ mg 精製白糖 929 mg クエン酸ナトリウム 20 mg タルク 30 mg プルラン 10mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 mg この散剤250mgを口に含むとき、約30秒間は苦味を感
じない。また、本散剤1gを10mlの水と振盪した場合、白
濁を呈し、そのpHは7.8であり、その粘度は1.4cpsであ
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者今里雄大阪府豊中市新千里東町２丁目５番Ａ３ ―202号 (56)参考文献特開昭60−161915（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−31610（ＪＰ，Ａ) ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，第42版，（1988）, ｐ．1071−1072，412 井口定男編「新製剤開発システム総合技術−基剤・添加物篇」（1985）Ｒ＆Ｄプランニングｐ．410−411，413 −415，420−421，427−428 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/445 A61K 9/14 A61K 47/02 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも、（ａ）第１成分として0.01〜１重量％の塩酸ロペラミ
ド；および（ｂ）水難溶性成分である第２成分として0.2〜５重量
％のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム；ステアリン酸
のマグネシウム塩、アルミニウム塩、カウシウム塩もし
くは亜鉛塩；ケイ酸のカルシウム塩もしくはマグネシウ
ム塩；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；タルク；酸化
チタン；酸化マグネシウム；炭酸のカルシウム塩もしく
はマグネシウム塩；または水酸化マグネシウムアルミニ
ウム；あるいはこれらの混合物を含有し、最終製剤の1gを10mlの水と振盪するとき濁り
を呈し、必要に応じてpHを調節することにより、その液
性がpH6〜10である経口投与用粉粒状医薬製剤。
【請求項２】粉粒状医薬製剤の1gを10mlの水と振盪する
ときの液性がpH7〜9.5である請求項１記載の粉粒状医薬
製剤。
【請求項３】粉粒状医薬製剤の1gを10mlの水と振盪する
ときの液性がpH7.5〜９である請求項１記載の粉粒状医
薬製剤。
【請求項４】増粘剤である第３成分として0.5〜５重量
％のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プ
ルラン、ゼラチン、アラビアゴム、ペクチン、グアガム
もしくはグリロイドまたはこれらの混合物がさらに含有
されてなる請求項１〜３の内のいずれか一項記載の粉粒
状医薬製剤。
【請求項５】第１成分が0.03〜0.3重量％の塩酸ロペラ
ミドであり、第２成分がメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、タルクもしくは酸化チタンまたはこれらの混合物
であり、第３成分がヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、プルランもしくはアラビアゴム
またはこれらの混合物である請求項１〜４の内のいずれ
か一項記載の粉粒状医薬製剤。
【請求項６】第２成分がステアリン酸マグネシウムとメ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる混合物であ
り、第３成分がカルボキシメチルセルロースナトリウム
もしくはヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの
混合物である請求項１〜５の内のいずれか一項記載の粉
粒状医薬製剤。