JPH05500052A - 胃酸を結合する薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃酸を結合する薬学的製剤 本発明は特許請求の範囲記載の上位概念による薬剤学的製剤に関する。

特に胃酸過多症又は潰瘍の場合に、胃酸の胃壁に対する作用を弱めるために、胃 酸に対して緩衝作用を示す各種のシステムが公知である。しかしその多くのシス テムは、欠点として所謂「反動作用Ｊ（“ｒｅｂｏｕｎｄ　ｅｆｆｅｃｔ″）を 伴う、Ｈｌち胃酸が中和されると胃は生産する胃酸の量を増やすので、却って逆 効果になる。特に錠剤の形で服用する製剤の場合には、胃の中で錠剤が溶解する 時の局所的濃度の影響が加わるので、この反動作用が特に著しい。

制酸剤の特殊の形態として発泡錠剤がある。多くの発泡錠剤の緩衝システムは、 特に胃酸過多症の場合に胃の塩酸を中和する作用がある。この緩衝作用は酸結合 能力としてＨＣＩ　ｍＥｑ　で示され、多くの国で規格になっている。例えば従 来の緩衝剤としての発泡錠剤では宿酔に対して、同様に含まれているアセチルサ リチル酸よりも寧ろ緩衝システムが効果がある。

更に、胃酸の中和に加えて緩衝作用を延長する効果、或いは胃壁を保護する効果 のある多くの作用物質があり、これはｒ（、やぶり１錠剤、「噛みｊ　（咀噌） 錠剤、或いは懸濁水薬として服用される。

胃の緩衝システムは、従来大抵は水酸化アルミニウム及び／又はマグネシウム塩 類を含む複合剤などで、これを噛み錠剤或いは乳濁液又は懸濁液として用いてお り、胃酸過多症は文明病の一つであるため多くの国で広く使用されている。

その他胃や腸の疾患、例えば胃炎、腸炎なとは、よくビスマス含有薬剤で治療す る。しかし、ビスマス療法には次のような種々の欠点がある。

例えばシロップ剤として服用されるような、溶解した又はコロイド状にのみ溶け たビスマス化合物は、しばしば歯の不快な着色を伴う。口腔や咽頭に長く留まっ ている噛み錠剤、しゃぶり錠剤でも勿論この欠点が現れる。

ビスマス含有錠剤、特に糖衣錠やカプセル剤にはこの欠点はないが、胃腸管路の 粘膜に当たって反応する際に局所的高濃度を生ずることがあり、ある濃度を超え ると有毒である。特に高濃度で胃及び／又は腸の粘膜のある特定の場所に触れた 場合には特に害がある６三ケイ酸マグネシウム（特に胃炎の際に服用）、スクラ ルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、又は不溶性のビスマス塩類をベースにし た懸濁液は有効のように思われる。このような発泡錠剤は、その緩衝能力は非常 に高いが、しかし水に不溶性の粉末である作用物質を溶液に懸濁させるのが困難 であると言う欠点を存する。この錠剤を水に入れれば確かに発泡はするが、完全 に溶解した後でコツプの底に厚い作用物質の層が残り、これを撹拌しなければな らない。

本発明の目的は、上述の欠点がなく、水に溶かした時に不溶性又は僅かしか溶解 しない作用物質又は制酸物質を水の中で少なくとも数分間は懸濁した状態に安定 に保つような、発泡顆粒剤又は発泡錠剤の形態の薬学的製剤を提供することにあ る。これには更に非常に飲み易い溶液として服用が楽になり、作用物質に良い味 をつけることができ、一般に好んで受け入れられると言う長所が加わる。

本発明のもう一つの目的は、できるだけ微細に分散した形で、局所的高濃度を生 ずることなく、胃や腸の粘膜の種々の箇所に到達するような、ビスマス化合物の 服用形態を提供することにある。これらの目的は意外にも請求の範囲第１項の特 徴に記載した対策により達成される。本発明のその他の実施態様は実施態様項に 記載しである。

ＡＳＴＭによれば酸結合能力は次のようにして測定する。粉砕した作用物質１ｇ を０．１　Ｎ　ＨＣｌ　３０　ｍＡに加えて室温で１５分撹拌し、次に０、Ｉ　 Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ３，５になるまで逆滴定する。このＩ）Ｈの値は１０秒間安 定であることが必要である。

既にＥＰ−ＡＩ−２８６０８５には、酸性のｐＨでゲルを結合する水溶性物質、 例えばペクチン誘導体又はセルローズ誘導体と、例えばカゼインのようなゲルの 中に分散した緩衝物質、並びに胃酸にふれると発泡するか安定化作用を示すよう な酸を中和する物質（炭酸マグネシウム、重炭酸カリウム）との組合せから成る 組成が記載しである。

但しこの場合の作用原理は本発明とは異なる。

［ｌ５−Ａ−４８０１４５４には、−場合によっては不溶性の　−ビスマス化合 物を色素で処理して得られた、完成した懸濁液として市販し得る非発泡性の製剤 の記載がある。このような緩衝システムのない比較的高濃度のビスマス化合物は 冒頭に述べた欠点を有する。

ＧＢ−Ａ−５１４８８８に記載の方法によれば、水酸化マグネシウムを重炭酸ナ トリウム、クエン酸、酒石酸と混合し、次にクエン酸の結晶水を分離するため９ ５〜１０５℃で加熱し、生成したねり粉をふるいに掛け、場合によっては乾燥し てから、更に粉砕した後で顆粒又は錠剤に圧縮する。このような発泡顆粒又は発 泡錠剤を水に溶かすと、ｐＨＯ値が比較的高いので水酸化マグネシウムが発泡成 分の反応を一部妨げるか、或いはそれ自体が酸性成分と反応して可溶性のマグネ シウム塩類となり、反応が遅いので水酸ｒヒマグネシウムは沈殿する。

そのため発泡はゆっくりしか起こらない。更に水酸化マグネシウムは、他のアル カリ性物質のように胃壁で胃酸を直ちに中和するのでこの場合も前述の反動作用 の危険をはらんでいる。

ＥＰ−Ａ２−８５３７６は任意の作用物質を用いた発泡システムとあるが、実際 は農芸化学的及び獣医用薬学的システムであり、この開示は、本発明の組合せ、 特許請求の範囲第２項記載の特徴による組合せに就いて何らかの示唆を当業者に 与えるものではない。

重要な点は本発明によれば、複塩（又は錯塩）を形成する難溶性の、又は発泡成 分の何れとも反応しない不溶性の制酸剤、或いは例えば三ケイ酸マグネシウム、 スクラルフェート、又はビスマス塩のような作用物質を、微粉末の形で、同じく 微粉末の炭酸塩と混合して、食用に適した有機酸の個々の結晶の表面に固着する ように使用した点にあり、公知の技術に対して一度に次のような幾つかの長所を もたらしたものである。

１、発泡反応が遅くならない。発泡錠剤又は顆粒剤は速やかに溶解し、作用物質 が沈殿する前に懸濁液を飲むことができる。

２、錠剤が溶解する時、作用物質はクエン酸と炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリ とから成る緩衝液中に懸濁する。

３、作用物質は未反応の微粉末の形で胃壁に達してそこに被膜を形成し、一方で は胃酸を徐々に、一部にはゲルの形成により中和し、他方ではその特有の効果を 発揮して反動作用を防止する。

このようなシステムの特に効果のある点は、発泡錠剤が水に溶解する際に作用物 質を懸濁させるだけでなく、重炭酸アルカリ金属又は重炭酸アルカリ土金属によ り、更に胃酸に対する即効性の効果的緩衝作用が達成され、一方では例えば三ケ イ酸マグネシウム又はスクラルフェートのような非反応性の作用物質が胃壁から 生ずる胃酸を徐々に続けて中和し或いはゲル生成又は殺菌作用のようなその特有 の効果を発揮する点にある。

ここで更に考慮の対象となるのは、薬学的に許容し得る陰イオンを有する殆ど不 溶性又は難溶性のビスマス塩類、例えば水酸化ビスマス、次硝酸ビスマス、酸化 ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次没食子酸ビスマス或いはこ れらの又は類似のビスマス塩類の混合物である。

この場合特に錠剤や噛み錠剤を服用する際に生ずるような局所的濃度を避ける必 要があり、このような局所的濃度は胃壁のその作用点に特に強い刺激作用を引き 起こす可能性がある。このような刺激作用は本発明の製剤では全く起こらない。

このシステムに、ヒドロコロイド、例えばトラガントガム、グアーガム、又はマ ルトデキストリンのようなデキストリン或いはガラクトマンナンを添加すれば、 懸濁特性が向上する。これらの物質は水をいくらか粘稠にして粒子の回りに付着 することにより粒子の沈降又は凝集を妨げる機能がある。この種のしドロコロイ ドを適当な方法で本システムに組み入れれば、発泡錠剤が溶解する際に水に不溶 の作用物質が理想的に懸濁し、その状態が数分以上も安定に保たれるので、この 懸濁液を容易に服用することができる。

混合物に組み込んだヒドロコロイドは、湿気が侵入した際錠剤を固めるので、一 般に発泡錠剤の溶解時間を長くする。一方では少量のヒドロコロイドは芯として 作用して湿気を錠剤の内部まで導く。

マルトデキストリンでは１〜５％の範囲、余り使用されないがゼラチン又はアラ ビヤガムでは２〜３％の範囲で使用可能である。

先ず、作用ｅ譬を顆粒として、本発泡システムに持ち込むことが可能であり、そ うすれば錠剤の発泡の際に作用物質は自動的に懸濁される。このような顆粒は通 常の方法で、しかし好ましくは真空法で成形することができる。

本発明によればこのような不溶性又は難溶性の塩類を発泡作用により２〜４ｇの 発泡錠剤からその溶解時間の間に約１００〜１５０ｍｊ！の水に均一に懸濁させ 、これを味のよい懸濁液として服用することができる。この粒子が細かいほど、 比較的僅かの服用量で胃壁を被覆する面積が大きくなり又被覆は完全になる。

同時に発泡錠剤の相当する組成で、遊離の胃酸を始めに中和する緩衝システムを 作ることができ、それにより即効性の有効な作用を得ることが可能になる。ビス マス塩類の場合、銀の場合に公知のような細菌の増殖を阻止する微量作用がある ことはほぼ確実で、この微量作用は水の中の痕跡の金属又は金属塩類によって得 られる。例えばビスマスのＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉに対する 作用はこの金属の効果によるものと思われる。ビスマスの微粉末の特に不溶性の 粒子又は場合によっては複塩として結合した分子は更に胃壁の被覆に有効である 。

ビスマスが例えばクエン酸カリウムビスマスのような複塩として結合した形態の 場合は特に有利である。最初は非常に低いｐｎで分解する複塩は胃腸管路での均 一な分布を促進し、服用量を最小にできる。前述の緩衝システムとの組合せは、 この複塩の好ましくない早期の分解を防止する。

本発明は、比較的多くの胃酸を生産する胃酸過多症の患者にも、又まさにその患 者に適用できる。従来観察されたビスマス塩類の毒作用は、或いは溶解したビス マス塩類の量、場合によっては生成した塩化ビスマスの量が多くなった状況が原 因と思われる。胃炎の際に生ずるような比較的多量の胃酸も発泡錠剤に併用した 緩衝液により中和することができる。

更に本発明によれば、カリウムとカルシウムを含む発泡混合物を使用することに より、望ましくないナトリウムイオンの導入を避けることができる。

発泡溶液とその際生ずる懸濁液に適した条件は、粒子が非常によく分布し得る、 過度にならないゆつくり進行する発泡作用と前述のコロイドの存在である。

次に本発明を実施例により詳細に説明する。

１隻■上 粒径０．２〜０，３Ｉのクエン酸１４０部を混合機に入れ、好ましくは既に６０ ℃の温度でクエン酸−ナトリウムの濃厚溶液２部を添加してこれを湿らす。その 上に炭酸ナトリウムの粉末８５部を加えて、混合物を反応させる。

次に三ケイ酸マグネシウム５０部とマルトデキストリン５部を加えて、これを反 応させた混合物の上に振動混合により分布する。炭酸カリウム５０部を加え、内 容物の粒状の構造を維持するように混合速度を下げる。

次に迅速乾燥機により大量の空気流により、又は好ましくは真空混合機の中での 高真空により速やかに乾燥する。

生成した生成物を粒径０．５〜１＃１１になるまで粉砕し、甘味剤、芳香剤を加 えてから、発泡顆粒剤として使用するか或いは圧縮して錠剤にする。

去施斑１ クエン酸１４０部、炭酸ナトリウム８５部、三ケイ酸マグネシウム５０部、ガラ クトマンナン８部を乾燥状態で混合し、好ましくは６０℃に加熱し、クエン酸三 ナトリウム２部の濃縮溶液と混合する。ゆっくり始まった反応により塊状の構造 になるまで混合を続け、次に直ちに熱空気流又は好ましくは真空中で乾燥する。

最終生成物を実施例１に準じて処理する。

大施班主 クエン酸１４０部をクエン酸三ナトリウムのｔＪ［溶液２部により湿らせ、室温 又は好ましくは６０℃で炭酸ナトリウム１１０部、５ｕｃｒａｌ−ｆａｔｅ　１ ００部と混合する。スクラルフェートは生成する反応を非常に明らかに抑制し、 その際優れた顆粒が形成される。

この顆粒を実施例１又は２のように速い乾燥空気流又は好ましくは真空中で乾燥 し、場合によっては所要量の甘味剤及び／又は芳香剤を添加し、０．５〜１１１ １１の粒径にふるい分け、顆粒として使用するか又は圧縮して錠剤にする。この 錠剤１個当たりスクラルフェート１０００　ｇを含ませることができる。

１施±１ クエン酸１４０部、重炭酸ナトリウム８５部、三ケイ酸マグネシウム５０部、水 酸化マグネシウム２０部を混合し、クエン酸−ナトリウム溶液２部を加えて反応 させる。反応後、重炭酸カリウム６０部を添加する。顆粒形成後、マルトデキス トリン１０〜２０部を加えて反応を殆ど停止させる。

生成した顆粒を更に実施例１又は３に準じて処理する。

錠剤の大きさによるが、各錠剤は薬用量として２００”１０００　＋ｇｇの三ケ イ酸マグネシウムを含むことができる。

前述の全ての実施例の場合加圧により錠剤の硬さは最高１５　ｋｐに達する。硬 さ１０　ｋｐの錠剤の溶解時間は９０〜１２０秒で、不溶性の作用物質は残渣を 生ずることなく１００〜１５０ｍｊ！の水の飲料の中で５〜１０分は懸濁した状 態を続ける。

実施斑エ クエンＭ　８５０部、重炭酸ナトリウム１５５０部、トラガントガム１００部の 混合物をアルコール又はクエン酸三ナトリウム溶液により顆粒とし、乾燥（真空 乾燥）し、乾燥後、次炭酸ビスマス３００部と混合する０錠剤プレスにより圧縮 して、重量２．８ｇ、硬さ８〜１０　ｋｐの錠剤を作る。この錠剤は６０〜Ｌｏ ｏｓ１の水に約１００秒で溶解する。

裏施斑立 クエン酸８５０部、炭酸ナトリウム５５０部、炭酸カルシウム５００部、マルト デキストリン１００部を混合し、５０χアルコール溶液又はクエン酸−カルシウ ム溶液により顆粒とし、乾燥（真空乾燥）し、炭酸ビスマス３００部を添加し、 圧縮して錠剤とする。

人呈班１ クエン酸８５０部、炭酸ナトリウム３００部、炭酸カリウム５００部、炭酸カル シウム４００部を混合し、５０χアルコール溶液又は緩衝液により顆粒とし、真 空乾燥する。これに次クエン酸ビスマス（クエン酸カリウムビスマス複塩）３０ ０部を添加し、圧縮して２．４ｇの錠剤とする。この錠剤は複塩として水に溶解 し、従来の普通の可溶性ビスマス塩類の代わりに使用できる。

１豆■１ クエン酸８５０部、炭酸ナトリウム３００部、炭酸カリウム５００部、炭酸カル シウム４００部を混合し、緩衝液により顆粒とし、６０℃で約５０　ｍｂａｒの 減圧で真空乾燥する。これに複塩ニクエン酸三カリウムビスマス３００部を加え 、真空中で７０℃に加熱する。この複塩は最高８χの水を含み得るので、この真 空処理の際、６０℃又は７０℃の水の蒸気圧に応じて水分含を量が減少する。こ うして、クエン酸カリウムビスマスが確実に溶解するために必要な水分が残り、 一方ではその後圧縮により作った錠剤が最高５０℃の熱帯の条件でも安定に保た れ、連鎖反応を起こさない程度にまで水分が減少する。

圧縮により２．４ｇの錠剤とする。これはＢｉ２Ｏ３１２０部ｇに相当する。こ の錠剤は水に溶けて透明な溶液となり、これも従来の普通の可溶性ビスマス塩類 の代わりに使用できる。

１施班工 人工胃液（０，１Ｎ　ＭＣ１，ｐＨ１，１２）各１０Ｏｎ＋１に、試験する作用 物質名１ｇを添加し、撹拌しながら１０秒毎にｐＨ−値を測定した。

作用物質　酸結合能力　ｐＨ−値 ２０秒後　１２０秒後 酸化マグネシウム　４６．８　ｍＥｑ／ｇ　９．６８　１０．１８三ケイ酸マグ ネシウム　７．６　ｍＥｑ／ｇ　１．１５　１．２０次炭酸ビスマス　２．４　 ｍＥｑ／ｇ　１．１３　１．１７次クエン酸ビスマス　３．７　ｍＥｑ／ｇ　１ ．１８　１．２２スクラルフエート　１５．９　ｍＥｑ７ｇ　１．１５　１．２ ０酸化マグネシウムとは反対に、三ケイ酸マグネシウムと５ｕｃｒａｌ−ｆａｔ ｅとは酸を非常にゆっくり吸収する。１２０秒後に酸化マグネシウムでは反応が 終了するが、三ケイ酸マグ茅シウムとスクラルフェートの場合はｐＨ−値が僅か ０．２単位変わっただけである。０．２ｐＨ一単位の変化は酸化マグネシウムで は１０秒後に確認し得る。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　４年　３月　６日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも一種の複塩（又は錯塩）として結合した不溶性の又は難溶性の、 酸を結合する作用物質の粉末を含む−場合によっては圧縮により錠剤とした−　 一種の顆粒と、少なくとも一種の食用に適した有機酸と、少なくとも一種の炭酸 アルカリ金属及び／又は炭酸アルカリ土金属及び／又はそれらの重炭酸塩とから 成る発泡システムとにより形成された薬学的製剤に於いて、各顆粒の粒子が少な くとも一種の酸性成分と少なくとも一種の炭酸系成分と少なくとも一種の作用物 質とを相互に結合した形で含有し、その際作用物質は５〜５０重量％、好ましく は８〜３０重量％、特に１２〜２５重量％含まれ、その酸結合能力は２〜４０ｍ Ｅｑ／ｇ、好ましくは３．５〜２５ｍＥｑ／ｇであり、発泡システムの酸とは反 応せず、０．１Ｎ　ＨＣｌ中で２分間にｐＨ−値を最高０．５だけ高めることを 特徴とする前記薬学的製剤。
2. ２．各顆粒粒子が、食用に適した有機酸、特にクエン酸の結晶から成る核をキャ リヤとして含み、その上に作用物質の粉末粒子を、場合によっては炭酸系成分の 少なくとも一部との混合物として、結合層により固着してあることを特徴とする 請求の範囲第１項記載の薬学的製剤。
3. ３．前記顆粒成分の相互の結合として及び／又は前記核の上の粉末混合物用に、 少なくとも一種の酸性成分と少なくとも一種の炭酸系成分との反応生成物及び／ 又は一種のヒドロコロイド、特にキサンタン、マルトデキストリン、ガラクトマ ンナン、トラガントガムの成分の少なくとも一種から成る結合層を有することを 特徴とする範囲第１項又は第２項記載の薬学的製剤。
4. ４．作用物質が化合物三ケイ酸マグネシウム、スクラルフェート、一種のビスマ ス塩類の少なくとも一種から成ることを特徴とする前記請求の範囲の何れか１項 記載の薬学的製剤。
5. ５．前記発泡製剤がナトリウムを含まないか或いは僅かしか含んでいないことを 特徴とする前記請求の範囲の何れか１項記載の薬学的製剤。