JPH09503505A

JPH09503505A - 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療

Info

Publication number: JPH09503505A
Application number: JP7510846A
Authority: JP
Inventors: クリステンセン，ジークフリート・ベンジャミン・ザ・フォース; ウェブ，ケビン・スコット
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-23
Publication date: 1997-04-08
Also published as: AU8011194A; EP0727990A4; EP0727990B1; DE69427485T2; EP0727990A1; ZA947659B; DE69427485D1; WO1995009624A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療発明の分野本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびそのアレルギー性および炎症疾患の治療におけるおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための使用に関する。発明の背景気管支喘息は可逆性気道狭窄および呼吸管の外因性刺激に対する反応性亢進によって特徴付けられる複合的多因性疾患である。新規な喘息用治療薬の同定は、複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているという事実により困難となる。かくして、一の媒介物質の影響を排除することで慢性喘息の３つのすべての要素に対して実質的な効果があるとは考えられない。「媒介物質アプローチ」に代わる方法は、該疾患の病理生理学の原因である細胞の活性を調節することである。そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モノホスフェート）の濃度を上昇させることである。サイクリックＡＭＰが広範なホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二メッセンジャーであることがわかっている［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクセルプタ・メディカ（Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica），１７−２９，１９７３］。適当なアゴニストが特定の細胞表面レセプターに結合すると、アデニレートシクラーゼが活性化され、それが加速度的にＭg⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに変換する。サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病理生理学に起因する、すべてではないが、大部分の細胞の活性を制御する。ｃＡＭＰの増加は、それとして、以下のような有益な効果をもたらす：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞媒介物質の放出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基性球脱顆粒の阻害、および５）単球およびマクロファージ活性化の阻害。かくして、アデニレートシクラーゼを活性化するか、またはホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋および種々の炎症細胞の不当な活性化を抑制するのに効果的なはずである。ｃＡＭＰを不活化する主たる細胞機構は、サイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素が結合した３'−ホスホジエステルを加水分解することにある。今では、別のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、ＰＤＥ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰの崩壊に関与していることがわかっている。［トーフィー（Torphy）、ニュー・ドラッグス・フォー・アズマ（New Drugs for Asthma）における「ホスホジエステラーゼ・イソザイムス：ポテンシャル・ターゲッツ・フォー・ノベル・アンチアズマティック・エージェンツ（Phosphodiesteraze Isozymes：Potential Targets for Novel A nti-asthmatic Agents）」、バーンズ（Barnes）編、ＩＢＣテクニカル・サービセス・リミテッド（IBC Technical Services Ltd.）、１９８９］。研究は、この酵素の阻害が気道平滑筋の弛緩をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥満細胞、好塩基性球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘している。さらには、ＰＤＥ IV阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合と同様、標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇すると、著しく亢進される。したがって、ＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼの活性化剤）の濃度が高い喘息肺にて効果的である。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決法を提供し、現在市場にある薬剤よりも著しい治療効果を有する。本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清中糖タンパク質の産生を阻害する。過度のまたは非制限ＴＮＦ産生は、慢性関節リューマチ、リューマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患に対する二次性カヘキシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対する二次性カヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、加えて多数の自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリテマトーゼスを包含する多数の疾患の媒介または悪化に関連している。ＡＩＤＳはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染して生じる。少なくとも３種の型または系統のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ−細胞介在免疫性が害され、感染した個体に重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍が現れる。Ｔリンパ球内にＨＩＶが侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ −１またはＨＩＶ−２のようなウイルスはＴ細胞活性化後のＴリンパ球に感染し、そのようなウイルス性タンパク質の発現および／または複製はかかるＴ細胞活性化により媒介されるかまたは維持される。一旦、活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は活性化状態に維持され続け、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製が容認される。サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球の活性化を維持することで役割を果たすことにより、活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶタンパク質の発現および／またはウイルスの複製に関与している。したがって、ＨＩＶ感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ産生を阻害するようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助成するように制限し、それによって未だ感染していない細胞へのＨＩＶ感染の進行が遅れ、その結果、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行が遅くなるかまたは排除される。単球、マクロファージならびにクッパーおよびグリア細胞のような関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞のようなこれらの細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは該細胞の活性化状態に依存する。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパソゲネシス・オブ・ＨＩＶ・インフェクション，アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology），第５７巻，１９８９参照のこと］。ＴＮＦのようなモノカインは、単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することがわかっており［ポリ（Poli）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.），８７：７８２−７８４，１９９０参照のこと］、したがって、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞について前記されているように、ＨＩＶ進行を助成して制限する。ＴＮＦはまた、前記したと同様の理由から、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスのような他のウイルス感染と種々の役割にて関与している。ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染にも関与している。特に、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒト単球および天然キラー細胞にてin vitroでのＴＮＦ産生を誘発することがわかっている。［リーピ（Riipi）ら、インフェクション・アンド・イムニティー（Infection and Immunity），５８（９）：２７５０−５４，１９９０；およびジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ（Journal of Infectious Diseases），１６４：３８９−９５，１９９１参照のこと］。さらに、ウェイサン（Wasan）ら、アンチミクロバイアル・エージェンツ・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemo-t herapy），３５（１０）：２０４６−４８，１９９１；およびルーク（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ，１６２：２１１−２１４，１９９０を参照のこと。ＴＮＦの有害な作用を調整する能力は、ＴＮＦを阻害する化合物の使用を必要とする哺乳動物にて該化合物を使用することにより亢進される。ＴＮＦの産生が過度および／または非調整であることにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療において有用な化合物に対する要求が依然としてある。発明の要約本発明は、ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）の酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害にて有用な、以下に示す式（Ｉ）の新規化合物に関する。これらの化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性を有する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈体とからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害方法であって、そのような媒介または阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の以下に示す式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明はさらに、アレルギー性および炎症疾患の治療法であって、その治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明はさらに、喘息の治療法であって、その治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、その阻害を必要とする哺乳動物に、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。この方法は、それに敏感に反応しうるある種のＴＮＦ介在疾患の予防的治療または防止に用いてもよい。本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に苦しむヒトの治療法であって、そのようなヒトに有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物はまた、別のウイルス感染（ここに、該ウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに敏感であるか、またはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する）の治療にて有用である。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染（ここに、該酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感であるか、またはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する）の治療にて有用である。本発明の新規化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄( ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり、ここに、アルキル基は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよく；ｍは０〜２であり；ｎは１〜４であり；ｒは０〜６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１または２個の不飽和結合を有するＣ_4-6シクロアルキルであり、ここにシクロアルキルおよび複素環基は、所望により、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよい；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；またはｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２〜６であるか；またはｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；またはｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１〜６であり；ｅ）ｎが１であって、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆中、Ｒ₆はＨ以外の基であり；ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり；Ｘ₃は水素またはＸであり；Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され；ｓは０〜４であり；Ｒ₃はＣ_1-4アルキル、フルオロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ＣＨ＝ＣＲ₈'ＣＲ₈'、所望によりＲ₈'で置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'であり；Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉ またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈であり；ＺはＯ、ＮＲ₇、ＮＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＯＣＲ₄ Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮ、ＮＮＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ Ｒ₁₄、ＮＮＲ₈Ｃ(Ｓ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄ＣＮ、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈ 、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄であるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケタール、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（１,３−ジオキサン）、２−（１,３−オキサチオラン）、ジメチルケタールまたはジエチルケタールであり；Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルで所望により１またはそれ以上の回数置換されていてもよい）であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉より選択され；Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素であり；Ｒ₉は、所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は水素または所望により１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し、非置換であるかまたは１または２個のＣ_1-2 アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄である；ただし：（ｆ）ＺがＯであり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であって、ＸがＹＲ₂である場合、Ｒ₃は水素以外の基であるか；（ｇ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数であるか；または（ｈ）ＺがＯであるか、または＝Ｚが２−（１,３−ジオキソラン）であり、Ｒ₃がＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-4アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ₁− Ｃ₃アルコキシ以外の基であって、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な記載本発明はまた、ＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害を必要とする哺乳動物におけるその媒介または阻害方法、およびＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、種々のアレルギー性および炎症疾患；例えば、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リューマチ、敗血性ショック、潰瘍性結腸炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群の治療にて有用である。加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は、尿崩症および中枢神経系障害、例えば鬱病および多発性梗塞痴呆の治療にて有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染した結果、ＴＮＦを産生するもの、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤によって、直接的または間接的に、複製が減少するような、阻害に対して敏感なものである。かかるウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス、例えば、これに限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これに限定されるものではない。本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に苦しむ哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の動物の獣医学的治療に関連して用いてもよい。動物にて、治療的にまたは予防的に処理するためのＴＮＦ介在疾患は、前記した疾患、特にウイルス性感染症を包含する。このようなウイルスは、例えば、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または他のレトロウイルス、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエジウイルスおよび他のレンチウイルスを包含するが、これに限定されない。本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、この場合、かかる酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感であるか、またはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。真菌性髄膜炎が治療するのに好ましい病状である。加えて、式（Ｉ）の化合物を、全身性の酵母および真菌感染症について選択される他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。真菌感染症について選択される薬剤は、ポリマイシンＢのようなポリミキシンと称される一群の化合物、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと称される一群の化合物、フルコナゾールおよびイトラナゾールのようなトリアゾールと称される一群の化合物、およびアンホテリシン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される一連の化合物を包含するが、これに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤の毒性を抑制および／または軽減させることが必要である哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによりその毒性を抑制および／または軽減するのに用いてもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物を、アンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を抑制または軽減させるのに投与する。好ましい化合物は以下のとおりである：式（Ｉ）の化合物についてのＲ₁が１またはそれ以上のハロゲンで置換されているアルキルである場合、該ハロゲンは好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１または２個であり、最も好ましくは、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基である。式（Ｉ）の化合物についての好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂ −シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11 ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃ 、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨである。Ｒ₁基が（ＣＲ₄Ｒ₅）である場合、Ｒ₄およびＲ₅基は、独立して、水素またはアルキルである。これにより、個々のメチレン単位が、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄ Ｒ₅)_mのように分枝し、繰り返しメチレン単位の各々が互いに独立しており、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−とすることができる。繰り返しメチレン単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、所望により、相互に独立するフッ素により置換されていてもよく、例えば、前記のような好ましいＲ₁置換基を生成することができる。Ｒ₁がＣ_7-11ポリシクロアルキルである場合、例えば、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシルなどであり、その別の例がサッカマノ（Sacc amano）ら、１９８７年１１月５日公開のＷＯ８７／０６５７６に記載されており、その開示内容を出典明示により本明細書の一部とする。好ましいＺ基は、Ｏ、ＮＣＮ、ＮＲ₇、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、Ｃ(ＣＮ)₂、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₉Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、２−（１,３−ジチアン）、ジメチルチオケタール、２−（１,３−ジオキソラン）またはジメチルケタールである。より好ましくは、Ｏ、ＮＲ₇、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅および２−（１,３−ジオキソラン）である。式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂で、Ｙが酸素であるものである。式（Ｉ）についての好ましいＸ₂基は、Ｘ₂が酸素のものである。式（Ｉ）についての好ましいＸ₃基は、Ｘ₃が水素のものである。適用可能ならば、好ましいＲ₂基は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-2 アルキルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素であり、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチルまたは−ＣＦ₃、 −ＣＨＦ₂またはＣＨ₂ＣＨＦ₂基のようなフルオロ置換アルキル、特にＣ_1-2アルキルのものである。−ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃基が最も好ましい。好ましいＲ₃基はＣ(Ｏ)ＮＨ₂、Ｃ≡ＣＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｚ')Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃である。より好ましくは、Ｃ≡ＣＨおよびＣＮである。Ｚ'は、好ましくは、ＯまたはＮＯＲ₈である。好ましいＲ₇基は、所望により置換されていてもよい、−(ＣＨ₂)_1-2（シクロプロピル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロブチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロペンチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロヘキシル）、−(ＣＨ₂)_0-2（２−、３−または４−ピリジル）、(ＣＨ₂)_1-2（２−イミダゾリル）、(ＣＨ₂)₂（４−モルホリニル）、− (ＣＨ₂)₂（４−ピペラジニル）、−(ＣＨ₂)_1-2（２−チエニル）、−(ＣＨ₂)_1-2 （４−チアゾリル）および−(ＣＨ₂)_0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部分におけるＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成する場合の好ましい環は、１−イミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−（Ｒ₈）−１− ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−テトラゾリル、５ −（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ₈）−１−ピペラジニル、またはピロリル環を包含するが、これに限定されない。 −ＮＲ₈Ｒ₁₄部分のＲ₈およびＲ₁₄がそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合の好ましい環は、限定されるものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリルを包含する。各環は、式（Ｉ）について記載したように、適用可能であるならば、可能な窒素または炭素がＲ₇基でさらに置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、限定されるものではないが、２−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、３ −(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、５−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、４−( Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−テトラゾリルおよび５−(Ｒ₇)−２−テトラゾリルを包含する。適用可能なＲ₇による窒素置換は、限定されるものではないが、１−(Ｒ₇)−２−テトラゾリル、２−( Ｒ₇)−１−テトラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピペラジニルを包含する。適用可能な場合、環はＲ₇で一回またはそれ以上の回数置換されていてもよい。複素環を含有するＮＲ₈Ｒ₁₄についての好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１−テトラゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリル、４ −(Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ₁₅)−１−ピペラジニルである。Ｒ₁₃についての好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３ −、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、４− または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）を包含する。Ｒ₇基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような複素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体は、所望により利用可能な窒素または炭素原子のいずれかでＲ₈により置換されてもよく、例えば、１−(Ｒ₈)−２−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−３−ピラゾリル、１−(Ｒ₈) −４−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−トリアゾリルまたは１−(Ｒ₈)−５−トリアゾリルである。適用可能であるならば、該環はＲ₈ で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキルおよび−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたはフルオロ置換アルキルであり；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＲ₈であって；ＸがＹＲ₂である式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＨであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂ が酸素であり；Ｘ₃が水素であって；およびＲ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルである化合物が最も好ましい。式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉａ）：［式中、Ｒ₁はＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ( ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミン；ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｒ₂は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい− ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃；Ｒ₃はＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂ 、ＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ₈、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈であり；Ｚ'はＯまたはＮＯＲ₈であり；ＺはＯ、ＮＲ₇、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮ、Ｃ(ＣＮ)₂、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈であるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン）、ジメチルチオケタール、２−（１,３ −ジオキソラン）またはジメチルケタールであり；Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここで、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈ 、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁ ₁ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルで所望により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、（１−または２−イミダゾリル）、ピペラジニル、モルホリニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され；Ｒ₉は、所望により、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は水素または所望により１ないしは３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これらは窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場合、これらは窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄を意味する；ただし、Ｒ₁₂がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。式（Ｉ）の好ましい化合物は、例えば、３−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンである。式（Ｉ）の化合物のうちいくつかは、ラセミ体および光学活性な形態の両方で存在し、またあるものは異なる物理的および生物学的性質を有する異なるジアステレオマー形態で存在することがわかるであろう。これらの化合物はすべて本発明の範囲内にあると考えられる。本明細書にて用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」または「アルキル」基なる語は、鎖長が限定されない限り、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert− ブチルなどを包含する。「アルケニル」は、鎖長が制限されない限り、限定されるものではないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２ −プロペニルを包含する、炭素長１〜６の直鎖または分枝鎖の基を意味する。「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような炭素数３〜７の基を意味する。「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルのような炭素数６〜１０の芳香族環または環系を意味する。好ましくは、アリールは、単環、即ちフェニルである。そのアルキル鎖は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含する。「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルのような１またはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。「ハロ」は一切のハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ＩＬ−１の産生を阻害する」または「ＴＮＦの産生を阻害する」とは次のことを意味する：（ａ）過度のin vivoにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定されない）によるＩＬ−１のin vivoにおける放出の阻害により、各々、ヒトにて正常レベルまたは正常レベル以下に減少すること；（ｂ）過度のin vivoにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、各々、翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レベル以下にダウンレギュレーションされること；または（ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制することによってダウンレギュレーションされること。「ＴＮＦ介在疾患または症状」なる用語は、ＴＮＦ自体の産生または他の放出されるサイトカイン（例えば、ＩＬ−１またはＩＬ−６であるが、これに限定されない）を誘起するＴＮＦのいずれかによって、ＴＮＦが役割を果たすいずれかおよびあらゆる症状を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される症状は、ＴＮＦが介在する症状と考えられる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても公知）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても公知）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害され、かくして、本明細書において、特記しない限り、集合的に「ＴＮＦ」という。ＴＮＦ−αを阻害することが好ましい。「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインは、いずれの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよびリホカインを包含するが、それらに限定されるものではない。ＨＩＶ感染のヒトの治療において用いる本発明の化合物により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持に関連し、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のようなサイトカイン介在疾患に伴う問題に関連するサイトカインでなければならない。このサイトカインはＴＮＦ−αであることが好ましい。式（Ｉ）のすべての化合物は、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球によるＴＮＦ産生を阻害する方法であって、その阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物において有用である。式（Ｉ）のすべての化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性を阻害または媒介する方法、およびこれにより媒介される疾患の治療において有用である。調製方法式（Ｉ）の化合物の調製は、当該分野における当業者であれば、以下の実施例に概説する操作に従って実施することができる。実施例に記載されていない残りのいずれの式（Ｉ）の化合物の調製も、本明細書に開示された類似する方法により調製できる。ａ）ＸまたはＸ₃が、Ｂr、Ｉ、ＮＯ₂、アミン、ホルミルアミンまたはＳ(Ｏ)_m'（ｍ'は１または２）以外の化合物の場合、式（２）：［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義したＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を表し、Ｘは式（Ｉ）に関して定義したＸまたはＸに変換可能な基を表し、Ｘ₃は式（Ｉ）に関して定義したＸ₃またはＸ₃に変換可能な基を表し、Ｘ₄は対イオン（例、リチウム、マグネシウムなど）を意味する］で示される化合物を、式（３）：［式中、Ｘ₅は、例えば、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ(ＣＨ₃)₂などを意味する］で示される化合物と反応させ、つづいて、適宜後処理して、式（４）：［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義したＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を表し、Ｘは式（Ｉ）に関して定義したＸまたはＸに変換可能な基を表し、Ｘ₃は式（Ｉ）に関して定義したＸ₃またはＸ₃に変換可能な基を意味する（ＷＩＰＯによって公開されている特許出願ＷＯ９１１５−４５１−Ａを参照のこと）］で示される化合物を得る。ついで、そのような式（４）の化合物をＲ₃の適当な先駆体とマイケル型反応（Michael-type reaction）に付し、式（Ｉ）の化合物を得る；例えば、ジエチルアルミニウムシアニドを用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義したＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を表し、Ｘは式（Ｉ）に関して定義したＸまたはＸに変換可能な基を表し、Ｘ₃は式（Ｉ）に関して定義したＸ₃またはＸ₃に変換可能な基を表し、Ｒ₃はＣＮを意味する）を得る。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＯであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＮであり、ＺはＯである）であるケトンを、例えばケタールのように適宜保護し、つづいてＣＮ基を、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、つづいて適宜後処理に付して調製してもよく、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨ₂ＯＨであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＯであり、＝Ｚはケタール保護基である）を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、つづいて適宜後処理およびケトン脱保護に付すことにより調製してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₈であり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＮであり、＝Ｚはケタール保護基である）を、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは触媒の存在下にある水素で還元し、つづいて適宜後処理し、Ｒ₈による標準的アルキル化操作に、ついでケトン脱保護に付すことにより調製してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ≡ＣＲ₈'であり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＯであり、＝Ｚはケタール保護基である）を、不活性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、低温で、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネートおよびカリウムｔ−ブトキシドまたは他の適当な塩基の混合物を用いて還元し、つづいて適宜後処理およびケトン脱保護に付することにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ≡ＣＨである）を得；また、ケトン脱保護に付す前に、強塩基を用い、つづいてアルキル化剤であるＲ₈'Ｌ（ここに、Ｌは離脱基であり、Ｒ₈'は水素以外の基である）を用いる適当な条件下でアセチレンをアルキル化し、つづいてケトン脱保護に付して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ≡ ＣＲ₈'である）を得てもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨ₂Ｆであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨ₂ＯＨであり、＝Ｚはケタール保護基である）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）で処理し、つづいてケトン脱保護に付すことで調製することができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＦ₂であり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＯであり、＝Ｚはケタール保護基である）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）で処理し、つづいてケトン脱保護に付すことにより調製してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ₁アルキルであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨ₂ＯＨであり、＝Ｚは保護ケトンである）を、アンモニア中リチウムで、水素化アルミニウムで該アルコールを還元除去するか、または該アルコールを対応するチオカルバメートに変換し、つづいて例えば水素化トリブチル錫もしくは水素化トリアルキルシリルで還元し、ケトン脱保護に付し；別法として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ₁アルキルであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＯであり、＝Ｚは保護ケトンである）をチオケタール形成させ、脱硫およびケタール脱保護に付すことにより調製してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ_2-4アルキルまたはハロゲン置換Ｃ_2-4アルキルであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＯであり、＝Ｚは保護ケトンである）とメチル金属またはハロゲン置換Ｃ_2-4アルキル金属試薬との反応より誘導される対応するアルコールを類似する脱酸素化操作に付し、その後脱保護して＝Ｚケトンを遊離させることで調製してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はビニルであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣＨＯであり、＝Ｚは保護ケトンである）を、ウィッティヒまたは他のオレフィン化反応に付し、その後脱保護して＝Ｚケトンを遊離させることにより製造してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はシクロプロピルであり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はビニルであり、＝Ｚは保護ケトンである）を、例えば、ヨウ化メチレンおよび亜鉛−銅複合体と反応させ、その後脱保護して＝Ｚケトンを遊離させることにより調製してもよい。ほとんどの式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＯ以外の基である）は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＯである）を、触媒の存在下、または要すれば、１９９２年４月２日付け出願の米国特許出願０７／８６２,０８３および１９９２年１０月３０日付け出願のその関連する米国特許出願０７／９６８,７５３に記載されているように水を除去しながら、適当なアミン、アルコール、活性メチレン試薬、チオールなどと反応させることにより調製される；しかし、Ｒ₃がＣＨＯである場合、このＲ₃基は、反応の間、例えばケタールのように保護を必要とし、つづいて脱保護される。ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸまたはＸ₃はホルミルアミンであり、ＺはＯである）は、アミン官能基より保護基を除去することで得られる化合物（ここに、＝Ｚは保護ケトンであり、ＸはＮＨ₂である）を最終段階でホルミル化することにより調製してもよく；かかる保護基は当該分野における当業者に周知である。グリーン・ティーおよびワッツ・ピー・ジー・エム（Greene,T.およびWuts,P.G.M. ）、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protec ting Groups in Organic Synthesis）、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons)、ニューヨーク（１９９１）参照のこと。ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸまたはＸ₃はＢrまたはＩであり、ＺはＯである）は、同様に脱保護したアミンをジアゾ化し、サンドマイヤー（Sandmeyer）反応を介してジアニウム置換に付すことにより調製してもよい。ｄ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸまたはＸ₃はＮＯ₂であり、ＺはＯである）は、同様に脱保護したアミンを、アミノ基をニトロ基に酸化することにより調製してもよい。ｅ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＹはＳ(Ｏ)_m'（ｍ'は１または２である）であり、ＺはＯである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＹはＳである）を、当該分野の当業者に周知の条件下、ＳＲ₂基を酸化することにより調製してもよい。以下の実施例は、本発明の化合物の製法およびその治療活性の測定方法を説明するものである。これらの実施例は何ら本願発明を限定するものではなく、その目的は限定よりもむしろ例示することにある。実施例１３−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの製造１ａ．３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１５.５ｍＬ、３８.９ミリモル）を、−７８℃、アルゴン雰囲気下、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシブロモベンゼン（１０ｇ、３７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、３０分間にわたって滴下した。１.５時間経過後、この溶液を、０℃ で、アルゴン雰囲気下、３−メトキシシクロヘキサ−２−エノン（４.６２ｇ、３７.４ミリモル、ピアソン・エイ・ジェイ；リチャード・アイ・シー；ガードナー・デイ・ブイ（Pearson,A.J.；Richards,I.C.；Gardner,D.V.）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９８４、４９、３８８７− ３８９１）の記載に従って製造）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に導入した。２時間後、室温で、エーテルと水の混合液を加え、水層をエーテルで３回抽出し、合した抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。エーテル／ヘキサンからトリチュレートし、灰白色個体を得た（７.３３ｇ、６８％）。母液をさらに酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに、つづいてエーテル／ヘキサンからトリチュレートする精製操作に付し、白色個体（１.５９ｇ、７％）を得た。融点８９−９０℃。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ７４.９１，Ｈ７.７７；測定値：Ｃ７４.９６，Ｈ７.７６。１ｂ．３−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−２ −エン−１−オン（１.４６ｇ、５.１０ミリモル）の乾燥トルエン（４５ｍＬ）中溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、５分間にわたって、ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１.０Ｍ、１５.５ｍＬ、１５.５ミリモル）を加えた。６時間後、反応物を注意して水酸化ナトリウム（２Ｎ、７５ｍＬ、１５０ミリモル）でクエンチし、塩化メチレンで３回抽出し、該抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色個体（１.２０ｇ、７５％）を得た。融点１１０〜１１１℃。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ７２.３０，Ｈ７.４２，Ｎ４.４４；測定値：Ｃ７２.２４，Ｈ７.４５，Ｎ４.５８。治療法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に用いるために、通常、該化合物は標準的製薬技法に従って医薬組成物として処方する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、ＰＤＥ IVの阻害により媒介される症状、限定されるものではないが、例えば喘息、アレルギー性または炎症疾患の予防または治療用の医薬の製造に用いることができる。式（Ｉ）の化合物を、ヒトまたは他の哺乳動物においてかかる疾患を治療するのに十分な量で投与する。本発明の目的のため、すべての治療法および投与計画を式（Ｉ）の化合物に等しく適用する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に用いるために、通常、該化合物は標準的製薬技法に従って医薬組成物として処方される。局所投与で治療効果を得るのに要求される式（Ｉ）の化合物の量は、もちろん、選択される化合物、症状の特性および重度、治療を受ける動物で変化するが、最終的には顧問医が判断する。経口投与の場合、一日の投与量は、適当には、約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として換算）である。活性成分を一日に１〜６回、活性を示すのに十分な量服用する。これらの化合物を本発明に従って投与した場合、いずれの毒性効果も考えられない。実用例実施例Ａヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、バジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されているプロトコルにより測定できる。実施例Ｂ内毒素性ショックの２通りの実験を、式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を測定するのに用いた。これらの実験に用いるプロトコルは、バジャーら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハンナ、ＷＯ９０／１５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されている。本明細書の実施例１の化合物は、内毒素の注射により誘発されるＴＮＦの血清レベルの低下において陽性のin vivo応答を示した。実施例ＣＰＤＥイソ酵素の単離式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、一群５つの異なるＰＤＥイソ酵素を用いて測定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いた組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥＩｂ：ブタ大動脈；２）ＰＤＥＩｃ：モルモット心臓；３）ＰＤＥ III：モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV：ヒト単球；および５）ＰＤＥＶ（「Ｉａ」とも言う）：イヌ気管。ＰＤＥＩａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを、標準的クロマトグラフィー技法を用いて一部精製する［トーフィーおよびシースリンスキ（TorphyおよびCieslinski）、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.），３７：２０６〜２１４（１９９０）］。ＰＤＥ IVを、動力学的に均質になるまで、アニオン交換、続いてヘパリン−セファロース・クロマトグラフィーを連続的に使用して精製する［トーフィー（To rphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、２６７：１７９８〜１８０４（１９９２）］。ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシースリンスキ、モレキュラー・ファーマコロジー，３７：２０６〜２１４（１９９０）のプロトコルにおいて記載されているようにして検定する。式（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲にて正のＩＣ₅₀を示した。実施例Ｄ選択されたＰＤＥ IV阻害剤の、完全な組織におけるｃＡＭＰ蓄積増加能を、多量のＰＤＥ IVを含有することがわかっている、ヒト単球細胞系、Ｕ−９３７細胞を用いて評価する。完全細胞におけるＰＤＥ IV阻害活性を評価するために、非分化Ｕ−９３７細胞（約１０⁵細胞／反応管）を種々の濃度（０.０１〜１０００μＭ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間インキュベートし、１μＭプロスタグランジンＥ₂でさらに４分間インキュベートした。反応を開始した５分後に、１７. ５％の過塩素酸を添加することにより細胞を溶解させ、１Ｍ炭酸カリウムを添加することによりそのpＨを中和し、ＲＩＡによりｃＡＭＰ含量を評価した。この検定についての一般的プロトコルは、ブルッカー（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ・サイクリックＡＭＰ・アンド・サイクリックＧＭＰ（Radioimmunoa ssay of cyclic AMP and cyclic GMP），アドブ・サイクリック・ヌクレオチド・レス（Adv.CyclicNucleotide Res.），１０：１〜３３（１９７９）に記載されている。式（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化合物は、前記検定においてμＭの範囲にて陽性のＥＣ₅₀を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クリステンセン，ジークフリート・ベンジャミン・ザ・フォースアメリカ合衆国ペンシルベニア州19103、フィラデルフィア、レイス・ストリート 2216番 (72)発明者ウェブ，ケビン・スコットアメリカ合衆国ペンシルベニア州19460、フェニックスビル、パウダー・ホーン・ドライブ1415番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄( ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり、ここに、アルキル基は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよく；ｍは０〜２であり；ｎは１〜４であり；ｒは０〜６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１または２個の不飽和結合を有するＣ_4-6シクロアルキルであり、ここにシクロアルキルおよび複素環基は、所望により、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよい；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２〜６であるか；ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１〜６であり；ｅ）ｎが１であって、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆中、Ｒ₆はＨ以外の基であり；ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり；Ｘ₃は水素またはＸであり；Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され；ｓは０〜４であり；Ｒ₃はＣ_1-4アルキル、フルオロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ＣＨ＝ＣＲ₈'ＣＲ₈'、所望によりＲ₈'で置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'であり；Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉ またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈であり；ＺはＯ、ＮＲ₇、ＮＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＯＣＲ₄ Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮ、ＮＮＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ Ｒ₁₄、ＮＮＲ₈Ｃ(Ｓ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄ＣＮ、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈ 、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄であるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケタール、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（１,３−ジオキサン）、２−（１,３−オキサチオラン）、ジメチルケタールまたはジエチルケタールであり；Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁ ₁ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルで所望により１またはそれ以上の回数置換されていてもよい）であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉より選択され；Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素であり；Ｒ₉は、所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は水素または所望により１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し、非置換であるかまたは１または２個のＣ_1-2 アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄である；ただし：（ｆ）ＺがＯであり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であって、ＸがＹＲ₂である場合、Ｒ₃は水素以外の基であるか；（ｇ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数であるか；または（ｈ）ＺがＯであるか、または＝Ｚが２−（１,３−ジオキソラン）であり、Ｒ₃がＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-4アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ₁− Ｃ₃アルコキシ以外の基であって、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．３−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンである請求項１記載の化合物。３．請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される賦形剤とからなる医薬組成物。４．アレルギー性および炎症疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせてその治療を必要とする対象に投与することからなる方法。