JP3141051B2 - 抗動脈硬化剤 - Google Patents
抗動脈硬化剤Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はイソキノリノン誘導体を
有効成分として含有する抗動脈硬化剤に関する。
有効成分として含有する抗動脈硬化剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化は「一般に動脈壁が限局的に肥
厚増殖し、ここに脂質、カルシウム塩の沈着を生じ、血
管壁の弾性繊維が破壊され、血管の弾力性が消失した状
態」（薬科学大辞典、第２版、広川書店、１９９０年参
照）をいい、さまざまな疾患、例えば、真性萎縮腎、狭
心症、脳出血、四肢の動脈硬化症壊死あるいは動脈りゅ
うなどの原因となることが知られている（医学大辞典、
南山堂、１９７２年参照）。
厚増殖し、ここに脂質、カルシウム塩の沈着を生じ、血
管壁の弾性繊維が破壊され、血管の弾力性が消失した状
態」（薬科学大辞典、第２版、広川書店、１９９０年参
照）をいい、さまざまな疾患、例えば、真性萎縮腎、狭
心症、脳出血、四肢の動脈硬化症壊死あるいは動脈りゅ
うなどの原因となることが知られている（医学大辞典、
南山堂、１９７２年参照）。
【０００３】現在までに動脈硬化を治療するための薬物
として、クロフィブラート類（クロフィブラート、シン
フィブラート、アルフィブラート等）ニコチン酸類（ニ
コモール、ニコチン酸トコフェロール等）、デキストラ
ン硫酸エステル、パンテチン、シトステロール製剤（ソ
イステロール等）、タンパク同化ステロイド（フラザボ
ール、オキサンドロロン等）、エラスターゼ、プラバス
タチン等の様々な薬物が開発されているが、必ずしも満
足できるものとは言えない。
として、クロフィブラート類（クロフィブラート、シン
フィブラート、アルフィブラート等）ニコチン酸類（ニ
コモール、ニコチン酸トコフェロール等）、デキストラ
ン硫酸エステル、パンテチン、シトステロール製剤（ソ
イステロール等）、タンパク同化ステロイド（フラザボ
ール、オキサンドロロン等）、エラスターゼ、プラバス
タチン等の様々な薬物が開発されているが、必ずしも満
足できるものとは言えない。
【０００４】一方、次の一般式
【化２】 （式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2
は低級アルキル基を示す）で表されるイソキノリノン誘
導体は公知の化合物（日本国特許第９６４９３７号、第
１５１５９７４号参照）であり、その用途としてはβ−
アドレナリン受容体遮断作用を有するところから、狭心
症、抗不整脈薬として、または緑内障治療剤としての使
用が提案されている（特開平２−２５５６１８号、特開
平３−１０６８１６号参照）が、抗動脈硬化薬としての
用途の報告はない。そして狭心症や不整脈が動脈硬化に
よって直接的にもたらされるものではないことから、狭
心症治療薬、抗不整脈薬が抗動脈硬化剤であるとするこ
とはできない。
は低級アルキル基を示す）で表されるイソキノリノン誘
導体は公知の化合物（日本国特許第９６４９３７号、第
１５１５９７４号参照）であり、その用途としてはβ−
アドレナリン受容体遮断作用を有するところから、狭心
症、抗不整脈薬として、または緑内障治療剤としての使
用が提案されている（特開平２−２５５６１８号、特開
平３−１０６８１６号参照）が、抗動脈硬化薬としての
用途の報告はない。そして狭心症や不整脈が動脈硬化に
よって直接的にもたらされるものではないことから、狭
心症治療薬、抗不整脈薬が抗動脈硬化剤であるとするこ
とはできない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記した動脈硬化を抑
制するための研究と薬物の開発はこれまでに多数の研究
者によってなされているが、現在までに決定的に有効な
抗動脈硬化剤は見いだされていない。
制するための研究と薬物の開発はこれまでに多数の研究
者によってなされているが、現在までに決定的に有効な
抗動脈硬化剤は見いだされていない。
【０００６】この様な状況の許で、さらに優れた抗動脈
硬化抑制作用を有する化合物を得ることが求められてい
る。
硬化抑制作用を有する化合物を得ることが求められてい
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の研究
の結果、前記イソキノリノン誘導体が優れた抗動脈硬化
作用を示すことを見いだし、ここに本発明を完成するに
至った。
の結果、前記イソキノリノン誘導体が優れた抗動脈硬化
作用を示すことを見いだし、ここに本発明を完成するに
至った。
【０００８】すなわち、本発明は次の一般式
【化３】 （式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2
は低級アルキル基を示す）で表されるイソキノリノン誘
導体またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を有効成
分として含有することを特徴とする抗動脈硬化剤に関す
る。
は低級アルキル基を示す）で表されるイソキノリノン誘
導体またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を有効成
分として含有することを特徴とする抗動脈硬化剤に関す
る。
【０００９】上記一般式においてＲ1およびＲ2で示され
る基における低級アルキル基には、炭素数１〜６、好ま
しくは１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、tert−ブチル基等が包含される。
る基における低級アルキル基には、炭素数１〜６、好ま
しくは１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、tert−ブチル基等が包含される。
【００１０】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の抗動
脈硬化剤の有効成分化合物の代表例としては次のものを
例示できる。
脈硬化剤の有効成分化合物の代表例としては次のものを
例示できる。
【００１１】４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）−１−イソキノリノン ４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）−２−メチル−１−イソキノリノン ４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）−１−イソキノリノン ４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）−２−メチル−１−イソキノリノン ４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)
−１−イソキノリノン ４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
−２−メチル−１−イソキノリノン ４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
−２−エチル−１−イソキノリノン。
ロキシプロポキシ）−１−イソキノリノン ４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）−２−メチル−１−イソキノリノン ４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）−１−イソキノリノン ４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）−２−メチル−１−イソキノリノン ４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)
−１−イソキノリノン ４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
−２−メチル−１−イソキノリノン ４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
−２−エチル−１−イソキノリノン。
【００１２】この前記一般式で示されるイソキノリノン
誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る酸との付
加塩に変換することができ、これらの酸付加塩を含有し
た抗動脈硬化剤も本発明に包含される。酸付加塩として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸
との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石
酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る酸との付
加塩に変換することができ、これらの酸付加塩を含有し
た抗動脈硬化剤も本発明に包含される。酸付加塩として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸
との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石
酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
【００１３】この前記一般式で示されるイソキノリノン
誘導体またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を抗動
脈硬化剤として使用する場合には種々の投与形態の製剤
とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠
剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、
エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与す
ることができる。また、非経口投与の場合には注射液の
形態で投与される。
誘導体またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を抗動
脈硬化剤として使用する場合には種々の投与形態の製剤
とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠
剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、
エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与す
ることができる。また、非経口投与の場合には注射液の
形態で投与される。
【００１４】これらの製剤の調製にあたっては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。さらには前記一般式で示され
るイソキノリノン誘導体と、安定化剤を用いた製剤につ
いては、日本国特許第１６０３１７６号に開示されてい
る。そして通常の臨床投与量として、成人一人当たり経
口の場合１０〜１２００mgの範囲で用いられる。
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。さらには前記一般式で示され
るイソキノリノン誘導体と、安定化剤を用いた製剤につ
いては、日本国特許第１６０３１７６号に開示されてい
る。そして通常の臨床投与量として、成人一人当たり経
口の場合１０〜１２００mgの範囲で用いられる。
【００１５】また、これらの化合物は実施例２に示すと
おり、非常に低毒性である。
おり、非常に低毒性である。
【００１６】以下に本発明を実施例により詳しく説明す
るが、これらは本発明を限定するものではない。
るが、これらは本発明を限定するものではない。
【００１７】実施例１ 抗動脈作用 実験的硬化家兎動脈硬化機能と血管壁構築成分の定量お
よびその傷害経時推移の解析から本発明の化合物の血管
壁、血清脂質および血糖値に対する作用を検討した。
よびその傷害経時推移の解析から本発明の化合物の血管
壁、血清脂質および血糖値に対する作用を検討した。
【００１８】雄の日本白色家兎（２５カ月齢）を無作為
に三群に分割し、一群には正常食を二群には０.３％コ
レステロールを含む高α化デンプン、高塩分、低蛋白質
の硬化食（船橋農場製）１００ｇ／日を与えると同時に
ノルエピネフリン（３mg）を筋注し１５０日間飼育し
た。このうち一群には同時に一日一回、本発明のイソキ
ノリノン誘導体である（±）−４−（３−ｔ−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１−
（２Ｈ）−イソキノリノン塩酸塩３mgをカプセルに充填
し強制経口投与にて与えた。５０日毎に大動脈脈波速度
（Pulse Wave Velocity, PWV）を測定した。また５カ月
後の屠殺直前に採血し、血中のコレステロール（Ｔ−Ｃ
ｈｏ）、トリグリセライド（ＴＧ）、β−リポタンパク
（β−Ｌｐ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、
血糖値を測定した。さらに屠殺後胸部大動脈第５肋間部
を摘出し、ホルマリン固定、パラフィン包埋後平滑筋細
胞（ＳＭＣ）、エラスチン（ＥＬ）、コラーゲン（Ｃ
Ｌ）、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）、ＰＡＳ陽性
物質（ＰＡＳ）、カルシウム（Ｃａ）、コレステロール
（Ｃｈｏ）各成分を組織化学的に観察し、定量した。
に三群に分割し、一群には正常食を二群には０.３％コ
レステロールを含む高α化デンプン、高塩分、低蛋白質
の硬化食（船橋農場製）１００ｇ／日を与えると同時に
ノルエピネフリン（３mg）を筋注し１５０日間飼育し
た。このうち一群には同時に一日一回、本発明のイソキ
ノリノン誘導体である（±）−４−（３−ｔ−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１−
（２Ｈ）−イソキノリノン塩酸塩３mgをカプセルに充填
し強制経口投与にて与えた。５０日毎に大動脈脈波速度
（Pulse Wave Velocity, PWV）を測定した。また５カ月
後の屠殺直前に採血し、血中のコレステロール（Ｔ−Ｃ
ｈｏ）、トリグリセライド（ＴＧ）、β−リポタンパク
（β−Ｌｐ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、
血糖値を測定した。さらに屠殺後胸部大動脈第５肋間部
を摘出し、ホルマリン固定、パラフィン包埋後平滑筋細
胞（ＳＭＣ）、エラスチン（ＥＬ）、コラーゲン（Ｃ
Ｌ）、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）、ＰＡＳ陽性
物質（ＰＡＳ）、カルシウム（Ｃａ）、コレステロール
（Ｃｈｏ）各成分を組織化学的に観察し、定量した。
【００１９】結果 ＰＷＶ法は大動脈の平均的硬さを測定する検査である。
成長、成熟、老化と加齢に伴ってＰＷＶは増加する。従
ってＰＷＶ値の増加が動脈硬化の指標となるものである
（ＰＷＶ；動脈硬化症研究の進歩、第１１巻、１７〜３
４頁、１９９０年、及び動脈硬化、第８巻、９１〜９５
頁、１９８０年参照）。第１表は健常、硬化、硬化薬投
与群の各例のＰＷＶ経時変化（△ＰＷＶ）をみたもので
ある。硬化群に比べ硬化薬投与群のＰＷＶは１５０日目
において有為な改善がみられた（表１）。また、大動脈
壁成分量の分析の結果、動脈硬化に明瞭な改善がみられ
た（表２）。更に、血清脂質および血糖値の分析の結果
にも改善がみられた（表３）。
成長、成熟、老化と加齢に伴ってＰＷＶは増加する。従
ってＰＷＶ値の増加が動脈硬化の指標となるものである
（ＰＷＶ；動脈硬化症研究の進歩、第１１巻、１７〜３
４頁、１９９０年、及び動脈硬化、第８巻、９１〜９５
頁、１９８０年参照）。第１表は健常、硬化、硬化薬投
与群の各例のＰＷＶ経時変化（△ＰＷＶ）をみたもので
ある。硬化群に比べ硬化薬投与群のＰＷＶは１５０日目
において有為な改善がみられた（表１）。また、大動脈
壁成分量の分析の結果、動脈硬化に明瞭な改善がみられ
た（表２）。更に、血清脂質および血糖値の分析の結果
にも改善がみられた（表３）。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】実施例２ 急性毒性試験 （±）−４−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリン
塩酸塩を用い、雌雄マウスに経口投与を行いＬＤ50値を
求めた。
プロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリン
塩酸塩を用い、雌雄マウスに経口投与を行いＬＤ50値を
求めた。
【００２４】 雄 雌 ＬＤ50値 １３９３mg／kg １２９０mg／kg （１２２３〜１５８７mg／kg） （１０６３〜１５６６mg／kg）
【００２５】以下に本発明の抗動脈硬化剤の製剤例を挙
げることにする。 製剤例１ 錠剤（１錠） (±)−４−(３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ ポキシ)−２−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩 ２０mg けい酸マグネシウム ２０mg 乳 糖 ９８mg ヒドロキシプロピルセルロース ７.５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 植物硬化油 ３mg 全量 １５０mg
げることにする。 製剤例１ 錠剤（１錠） (±)−４−(３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ ポキシ)−２−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩 ２０mg けい酸マグネシウム ２０mg 乳 糖 ９８mg ヒドロキシプロピルセルロース ７.５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 植物硬化油 ３mg 全量 １５０mg
【００２６】活性成分、けい酸マグネシウムおよび乳糖
を混合し、これを５％のヒドロキシプロピルセルロース
を含有するアルコール液で練合し、次いで適当な粒度に
造粒し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム
および植物硬化油を添加混合し均一な顆粒とする。次い
でロータリー式打錠機により直径７.０mm、重量１５０m
gおよび硬度６kgの錠剤を調製した。
を混合し、これを５％のヒドロキシプロピルセルロース
を含有するアルコール液で練合し、次いで適当な粒度に
造粒し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム
および植物硬化油を添加混合し均一な顆粒とする。次い
でロータリー式打錠機により直径７.０mm、重量１５０m
gおよび硬度６kgの錠剤を調製した。
【００２７】 製剤例２ 顆粒剤 (±)−４−(３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ ポキシ)−２−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩 １０mg 酸化マグネシウム ４０mg りん酸水素カルシウム ３８mg 乳 糖 １０mg ヒドロキシプロピルセルロース ２０mg
【００２８】上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロー
スを除いた各原料を混合した後これに５％の均一に混合
した後、ヒドロキシプロピルセルロースを含有するアル
コール溶液を加えて練合した後押出造粒機により造粒
し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整粒して顆粒剤
（１２〜４８メッシュ）の顆粒剤を得た。
スを除いた各原料を混合した後これに５％の均一に混合
した後、ヒドロキシプロピルセルロースを含有するアル
コール溶液を加えて練合した後押出造粒機により造粒
し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整粒して顆粒剤
（１２〜４８メッシュ）の顆粒剤を得た。
【００２９】 製剤例３ シロップ剤 (±)−４−(３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ ポキシ)−２−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩 １.０００ｇ 白 糖 ３０.０００ｇ Ｄ−ソルビトール ７０ｗ／ｖ％ ２５.０００ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０.０３０ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ｇ 香味料 ０.２００ｇ グリセリン ０.１５０ｇ ９６％エタノール ０.５００ｇ 蒸留水 適 量 全量 １００ml
【００３０】白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の
有効成分を温水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンお
よびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。次に
この混合物に水を加えて１００mlにする。
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の
有効成分を温水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンお
よびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。次に
この混合物に水を加えて１００mlにする。
【００３１】 製剤例４ 注射液 (±)−４−(３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ ポキシ)−２−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩 １０.０mg 塩化ナトリウム ８１.０mg 炭酸水素ナトリウム ８.４０mg 注射用蒸留水 適 量 全量 １０.０ml
【００３２】炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウムおよ
び有効成分を蒸留水に加えて溶解し、全量を１０.０ml
とする。
び有効成分を蒸留水に加えて溶解し、全量を１０.０ml
とする。
【００３３】 製剤例５ 坐薬 (±)−４−(３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ ポキシ)−２−メチル−１(２Ｈ)−イソキノリノン塩酸塩 ２ｇ ポリエチレングリコール４０００ ２０ｇ グリセリン ７８ｇ 全量 １００ｇ
【００３４】グリセリンを有効成分に加えて溶解する。
そこへ、ポリエチレングリコール４０００を加えて加温
し溶解後、坐剤方に注入して冷却固化し１個あたり１.
５ｇの坐剤を製造する。
そこへ、ポリエチレングリコール４０００を加えて加温
し溶解後、坐剤方に注入して冷却固化し１個あたり１.
５ｇの坐剤を製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 (72)発明者 高橋 功 東京都大田区下丸子４丁目12番３号 鎌 田荘 (72)発明者 宝田 雄一 東京都足立区舎人町156番地１ 入谷町 第２アパート１−208号 (72)発明者 斉藤 光代 神奈川県横浜市磯子区森ヶ丘１丁目23番 27号 (72)発明者 山本 久美子 東京都大田区西蒲田３丁目５番13号 高 瀬ハイツ203号 (72)発明者 高山 吉隆 東京都板橋区大山西町56番７号 (72)発明者 駒澤 勉 神奈川県鎌倉市梶原３丁目32番３号 (72)発明者 菅井 利寿 埼玉県鶴ヶ島市松ヶ丘５丁目17番９号 (56)参考文献 特開 平１−242570（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−254524（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−95579（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/472 A61P 3/06 A61P 3/08 A61P 9/10 A61P 9/10 101 C07D 217/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2
は低級アルキル基を示す）で表されるイソキノリノン誘
導体またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を有効成
分として含有することを特徴とする抗動脈硬化剤。
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