JPH02160720A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野〕 本発明は脳血管性障害及び／又は脳老化にともなう障害
の治療及び／又は予防に使用する医薬組成物に関するも
のである。 【従来の技術】 英国特許第１４４１５６２号明細書は式ｒＡ）Ｃ式中Ｒ
ａ及びＲｈは同−又は異りそれぞれ２〜６個の炭素原子
の直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基又はシクロへ中シル、
アルコ中シアル千ル又はヒドロ中ジアルキル基を表わし
そしてＸはメチル基により置換されていてもよい４個以
内の炭素原子を有する炭化水素基を表わす） の化合物を開示して論る。式（Ａ）の化合物は骨格筋を
通る血流を増大させるのに有効であり一力同時に低い毒
性を示すと記載されている。 ヨーロッパ特許公開公報第０００５（１０）５−ＡｒＥ
Ｐ−０００５（１０）５−Ａ　）はＲａ及びＲｈがとも
にｎ−ブチル基でありセしてＸがＣＨｓ基である式ｒＡ
）の化合物即ち１．３−ジ−ｎ−ブチル−７−オ中ソプ
ロビル中サンチンが酸素張力（ＯＸ）’ｇｅｎｔｅｎｓ
ｉｏｎ　）を高め且つ虚血性骨格筋の収縮性を増大させ
るのに有効であり、それ故末梢面管疾患の治療の潜在的
な用途を開示している。 ヨーロッパ特許公開公報用０（１０）８１３５−Ａ〔Ｅ
Ｐ−０（１０）８１３５−Ａ）は式（Ｂ）アルキル基で
あり、ここで用語「低級」は１〜４個の炭素原子を含む
ことを意味する） の化合物を開示している。 式ｒＢ）の化合物は崩管障害例えば間欠性波性の治療に
用いられると記載されている。 ヨーロッパ特許公開公報用０（１０）８１３６−ＡｒＦ
：Ｐ−０（１０）８１３６−Ａ）は式（Ｃ）ｃ式中Ｒｃ
は低級アルキル基でありＲｄは低級アルキル基であるか
；又はＲｅはＲｄ　と結合してＯＲｃ及びＯＲｄ部分及
びそれらが結合している炭素原子が１，３−ジオキサシ
クロヘキサ−２，２−ジイル、１，３−ジオキサシクロ
ペンタ−２＊２−　’）イル又は１，３−ジオ中サシク
ロヘプター２，２−ジイルジラジカル基を形成し；そし
てＲｅ　及びＲｆ　は同−又は異りそしてそれぞれ低級
Ｃ式中２１　　は硫黄でありＹｌｌは酸素又は硫黄でろ
り　　： Ｒｇは６個以内の炭素原子のアルキル基であり：Ｒｈは
６個以内の炭素原子のアルキル基であり；そして ｎは１であるか；又は ｚｌ　　は酸素でありそしてＹｌ　　は硫黄であり；Ｒ
ｇ及びＲｈの一つは６個以内の炭素原子のアルキル基で
あり他は２〜６個の炭素原子のアルキル基であり： セしてれはｌ又は２である） の化合物を開示している。 式（Ｃ）の化合物は酸素張力及び／又は組織の収縮性を
増大させることにより虚血性骨格筋の代謝夜釣用途があ
る。 ヨーロッパ特許公開公報用００４２７０６−ＡｒＥＰ−
００４２７０６−Ａ）は式（Ｄ）Ｃ式中Ｒ１は１〜４個
の炭素原子のアルギル基である） の化合物を開示している。 式ＣＤ）の化合物は虚血性骨格筋の酸素張力を増大させ
るのに活性があると記載され、そして末梢血障害例えば
間欠性波性の治療に有用であると述べられている。 〔発明が解決しようとする問題点３ 式（Ａ）　ｅ　（Ｂ）　＃　（Ｃ）及びｒＤ）の化合物
はまた動物における脳代謝抑制の結果に対する保護効果
を有し及び／又は認識を強化することが分った。化合物
はそれ故ヒトを含む動物における脳血管性障害及び／又
は脳老化にともなう障害の治療に潜在的用途がある。 〔問題点を解決するための手段〕 従って本発明は哺乳動物例えばヒトの脳血管性障害（ｃ
ｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　
）及び／又は脳老化（ｃｅｒｅｂｒ（１０）　ｇｅｎｉ
ｌｉｔｙ）にともなう障害の治療及び／又は予防法にお
いてそのような治療及び／又は予防を必要としている哺
乳動物に式（１）Ｒ雪 〔式中（１）　Ｒ１はｉＥｉ　−Ｘ　−ＣＯ−ＣＨｓ　
（式中Ｘはメチル基により置換されていてもよい４個以
内の炭素原子を有する炭化水素基である）であり、Ｒ１
及びＲ３は同−又は異りそれぞれ２〜６個の炭素原子の
直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基又はシクロヘキシル、ア
ルコ牟シアル千ル又はヒトｏ＋？ジアルキル基を表わし
セしてＹ及び２はそれぞれ酸素を表わすか； ｒｌｌ）Ｒｓ　は基−Ｃｕｔ　（ＯＲ４）　（ＯＲｓ　
）　ＣＨｓ　（式中Ｒ４は１〜４個の炭素原子のアルキ
ル基でありセしてＲ６は１〜４個の炭素原子のアルキル
基であるか又はＲ４はＲｉ　へ結合してＯＲ４及びＯＲ
，部分及びそれらが結合している炭素原子が１．３−ジ
オ中サシクロヘキサー２．２−ジイル、１．３−ジオ中
サシクロヘアｆｉ　−２１２−ジイル又は１．３−ジオ
キサシクロへブタ−２，２−ジイルジ基を形成し、Ｒ１
及びＲｓは同−又は異りそしてそれぞれ１〜４個の炭素
原子のアルキル基でありそしてＹ及び２はそれぞれ酸素
を表わすか； （＋ｉｌ）　Ｒ，は基−ＯＨ鵞Ｃ０ＣＨｓ　テロ　リ、
Ｒ，Ｇ−！１〜６（１１の炭素原子のアルキル基であり
、Ｒｓ　は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、２
は硫黄でありセしてＹは酸素又は硫黄であるか； ＩＶ）　Ｒｔ　　は基−（ＣＨりｎ　ＣＯＣＨ３（式中
ｎはｌ又は２である）であり、Ｒ１及びＲ３の一つは１
〜６個の炭素原子のアルキル基でありそして他は２〜６
個の炭素原子のアルキル基であり、２は酸素でありそし
てＹは硫黄であるか：又は （Ｖ）　Ｒ１は基−ＣＨＩＣ０ＣＨＩであり、Ｒ３は１
〜４個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ３はＣＨｓＣ
Ｏ（Ｃｔ（雪）４−でありそしてＹ及び２はそれぞれ酸
素を表わす〕 の化合物（たぞし、！、３−ジーｎ−ブチルー７−Ｃ２
−オ中ソプロビル）中サンチンは除く〕の有効量及び／
又は予防量を投与することよりなる。 哺乳動物への投与は経口投与又は非経口投与により投与
できる。 前記の障害を治療するのに有効な投与量は通常のファク
ター例えば治療される障害の性質及び拘置及び哺乳動物
の体重に依存する。しかし単位投与量は一般に本発明の
化合物を１−　Ｚｏｏ■例えば２〜５０Ｆｎ９含むであ
ろう。単位投与回数は一般に１日１回以上例えば１日に
２＊３ｍ４ｍ５又は６回そしてより普通には１日に２〜
４回投与されて１日当りの合計の投与量は一般に７０に
９の成人に対して０．１〜２５０■例えば５０〜１５０
　ＩＩ９の範囲即ち約０．００２〜３．８ダ／に９７日
、より普通には１〜３ダ／に９７日例えば０．７〜２■
／ｋｆｌ１日の範囲内であろう。 式（１）の化合物は単位投与量の組成物例えば単位投与
量の経口又は非経口組成物の形で投与されるのが極めて
好ましｈｏ このような組成物は混合により製造されそして適当に経
口又は非経口投与されそしてそれ自体錠剤、カプセル、
経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再生うるし粉末、注
射用及び点滴用溶液又は懸濁液又は座剤の形であっても
よい。一般的な用途により好都合なので経口投与しうる
組成物特に成型した経口組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤及びカプセルは一般に単位投与量で提
供されそして従来用いられている賦形剤例えば結合剤、
充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香
料及び湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法に従っ
てコーティングされてもよい。 使用するのに適当な充填剤はセルロース、マンニトール
、ラクトース及び他の同様な薬剤を含む。 適当な崩壊剤はでん粉、ポリビニルピロリドン及びでん
粉誘導体例えばナトリワムでん粉グリコラートを含む。 適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含む
。適当な投薬上許容しうる湿潤剤はナトリワムラ９リル
サルフエートを含む。 これらの固体の経口組成物は混合、充填、打錠などの従
来性われている方法により製造されよう。 混合操作を繰返して多量の充填剤を用いるこれらの組成
物中に活性成分を分布させる。このような操作はもちろ
ん当業者により従来から用いられている。 経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマル
ジョン、シロップ又はエリ中シルの形であるか又は使用
前に水又は他の適当な媒体により再生される乾燥製品と
して提供されよう。このような液剤は従来用いられてい
る添加物例えば懸濁剤例えばンルビトール、シロップ、
メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボ中ジメチルセルロース、ステアリン醒アル
ミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化剤例えばレシチン
、ンルビタンモノオレエート又はアラビアガム；非水性
媒体Ｃ食用油を含む）例えはアーモンド油、分留ココナ
ツツ油、油状エステル例えばグリセリン、プロピレング
リコール又はエチルアルコールのエステＡ／：保存剤例
えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ中ジベンゾエート又
はソルビン酸そしてもし所望ならば従来用いられている
香料又は着色剤を含んでもよい。 経口処方は又従来用いられている徐放処方例えば腸溶性
コーティングを有する錠剤又は顆粒を含む。 非経口投与として液状の単位投与の形態が本発明の化合
物及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応
じて化合物は懸濁〆又は溶解されつる。非経口溶液は一
般に化合物を媒体に溶解しそして滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに入れそして密封することにより！ｌ
！！造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤
及び緩備削も又媒体に溶解される。安定性を増大するた
めに組成物はバイアルに充填され真空下で水を除去され
た後に凍結される。 非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造されるが化合物
は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒体に懸
濁される前に酸化エチレンに曝されることにより滅菌さ
れる。有利には表面活性剤又は湿潤剤は組成物に含まれ
て本発明の化合物の均一な分布を助ける。 さらにこの組成物はさらに活性成分例えば抗高血圧剤及
び利尿剤を含んでもよい。 普通性われているやり方として組成物には一般に関係の
ある医学的治療に用いるための書類又は印刷の指示が添
付されよう。 本発明は又脳血管性障害及び／又は脳老化にともなう障
害の治療及び／又は予防に用いられる式（１〕の化合物
を提供する。この治療及び／又は予防は前述の如く行わ
れよう。 式（１）の置換基の適当な基は次の通りである。 ｒｌ）　Ｒｔ　は−Ｘ　−Ｃｏ　−ＣＨｓ　Ｃ式中Ｘは
−ＣＨ！−−（ＣＦ（ｔ　）鵞　−−（ＣＨｔ）ｓ　　
−、−（ＣＨＩ）４　−−　ＣＭ　（ＣＨｓ　）−又は
−ＣＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨｘ−である）であり、Ｒ１及
びＲｓ　　はイソ−プロピル又はｎ−ブチルである。 Ｙ及び２は酸素である。 （Ｉｔ）Ｒｔ　は−ＣＨｚ　（ＯＲ４）　（ＯＲｉ　）
　ＣＨｓ　ｒ式中Ｒ４及びＲｓ　はメチル又はエチル又
はＯＲｓ及びＯＲｓはそれらが結合しでいる炭ｘｉ子と
一緒になって１．３−ジオ中サシクロベンター２．２−
ジイルである）である。ｌ’ｈ　及びＲ，ｓ　はエチル
又はｎ−グチルである。Ｙ及び２は酸素である。 ’Ｉｉ＋　）　Ｒｓ　　は−Ｃｆ（ｔ　Ｃ０ＣＨｓであ
る。Ｒ２及びＲ１はエチル又はｎ−ブチル好ましくはｎ
−ブチルである。 Ｙは酸素又は硫黄でありセして２は硫黄である。 〔１■）ＲＩ　　は−ＣＨＩＣｏＣＨ３テアル。Ｒｔハ
フチルテアりそしてＲ３はエチルである。Ｙは硫黄であ
りそして２は酸素である。 ｒＶ）　ＲＩ　　は−ＣＨＩ　Ｃ０ＣＨｓであるｏＲｔ
　はｎ−ブチルであるＯＲ３はＣＨｓＣＯ（Ｃｕｔ　）
　４−であるｏＹ及びＺは酸素である。 式（１）の化合物の好ましい下位群はＲ３及びＲ１の少
くとも一つがｎ−ブチル基である化合物よりなる。好ま
しくはＲ１及びＲ１の両刀がｎ−ブチルである。 式（１）の化合物の他の好ましい下位群はＲ１が基−Ｘ
−Ｃｏ−Ｃ）Ｉ３（式中Ｘがメチル基により置換されて
いてもよい４個以内の炭素原子を有する炭化水Ｘ基であ
る）であり、Ｒ２及びＲ３が同−又は異りそれぞれ２〜
６個の炭素原子の直鎖又は枝分し鎖のアルギル基又はシ
フａへ中シル、アルコキシアル中ル又はヒドロキシアル
中ル基を表わしセしてＹ及び２がそれぞれ酸素を表わす
化合物よりなる。 式（１）の適当な化合物は次の通りである。 １．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−オキソブチル）キ
サンチン、 Ｌ３−　シエチルキサンチニル−７−イルプロパン−２
−ボン：ジエチルケタール、 １．３−ジ−ｎ−ブチル−７−〔２−オギンプロビル）
−２−チオ午サンチン、 １−（５−オ争ソヘキシル）−３−ｎ−ブチル−７−（
２−オキンプロビル）中サンチン。 他の適当な化合物は英国特許第１４４１５６２号明細書
、ＥＰ−０（１０）８１３５−Ａ、　ＥＰ−０（１０）
８１３６−，１及びＥＰ−００４２７０６−Ａに例示さ
れているものである。 本発明は式（１）の化合物及び製薬上許容しうる担体よ
りなる脳血管性障害及び／又は脳老化にともなう障害の
治療及び／又は予防に用いられる医薬組成物を提供する
。 他の態様において本発明は脳血管性障害及び／又は脳老
化にともなう障害の治療又は予防用の薬剤の調造のため
の式（１）の化合物の用途を提供する。 かかる組成物は前述したやり力で製造される。 〔実施例及び効果〕 下記の薬理学上のデータは哺乳動物における脳血管性障
害及び／又は脳老化にともなう障害の治療における潜在
的用途を示すテストにおける式（１）の化合物の活性を
示す。 薬理学上のデータ １、　ラットにおけるトリエチル錫誘発脳水腫脳水腫は
２１１１９７に９の投与量の塩化トリエチル錫の連続５
日間Ｃ１日１回投与）の間繰返された経口投与により誘
発された。テスト化合物もまた１１Ｒ９／　１００９　
（体重）の投与量で水浴液又は懸濁液として１日２回経
口約に投与されたこれらの投与は錫による中毒の５日間
行われた。体重２８０±１０９の１０匹のオスの特定の
病原体のないｒ　ＳＰＦ　）９イスタ一種のラットの３
つの群を用いた。 １群はコントロール。 １群はトリエチル錫による中毒。 １群はトリエチル錫による中毒及び研究化合物による処
理。 ラットを第５８目の晩に殺し、脳を取り出し初期及び脱
水して一定重量になった後の重量を計り、セして各脳の
水分含有量を計算した。 （）（ＳＯ）＝初期重量−乾燥後の重量次に下記の計算
をした。 各群の平均水分含有ＭｒＭ±Ｓｍ％）：投与した化合物
による保誇指数Ｐ： 有意差を評価する。 スチューデントｔ−テスト（ｔｈｅ　５ｔｕｄｅｎｔ　
ｔ−ｔｅａｔ　）　：踏跨り（０，０（１０），誇り（
０，（１０）゜又はダーモイスｔｌ−テスト（ｔｈｅ　
Ｄａｒｍｏｉｓ　ｔ’−ｔｅ＋ｓｔ　）　：Δ＝有意。 結果は第１表に示す。 毒性 上述のテス トで毒性は認められなかった。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中（ｉ）Ｒ＿１は基−Ｘ−ＣＯ−ＣＨ＿３（式中Ｘ
   はメチル基により置換されていてもよい４個以内の炭素
   原子を有する炭化水素基である）であり、Ｒ＿２及びＲ
   ＿３は同一又は異りそれぞれ２〜６個の炭素原子の直鎖
   又は枝分れ鎖のアルキル基又はシクロヘキシル、アルコ
   キシアルキル又はヒドロキシアルキル基を表わしそして
   Ｙ及びＺはそれぞれ酸素を表わすか； （ｉｉ）Ｒ＿１は基−ＣＨ＿２（ＯＲ＿４）（ＯＲ＿５
   ）ＣＨ＿３（式中Ｒ＿４は１〜４個の炭素原子のアルキ
   ル基でありそしてＲ＿５は１〜４個の炭素原子のアルキ
   ル基であるか又はＲ＿４はＲ＿５へ結合してＯＲ＿４及
   びＯＲ＿５部分及びそれらが結合している炭素原子が１
   ，３−ジオキサシクロヘキサ−２，２−ジイル；１，３
   −ジオキサシクロペンタ−２，２−ジイル又は１，３−
   ジオキサシクロヘプタ−２，２−ジイルジ基を形成し、
   Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異りそしてそれぞれ１〜４
   個の炭素原子のアルキル基でありそしてＹ及びＺはそれ
   ぞれ酸素を表わすか； （ｉｉｉ）Ｒ＿１は基−ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３であり、
   Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ＿
   ３は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｚは硫黄
   でありそしてＹは酸素又は硫黄であるか； （ｉｖ）Ｒ＿１は基−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＣＨ＿３（
   式中ｎは１又は２である）であり、Ｒ＿２及びＲ＿３の
   一つは１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、そして
   他は２〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｚは酸素
   でありそしてＹは硫黄であるか；又は （ｖ）Ｒ＿１は基−ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３であり、Ｒ＿
   ２は１〜４個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ＿２は
   基ＣＨ＿３ＣＯ（ＣＨ＿２）＿４−でありそしてＹ及び
   Ｚはそれぞれ酸素を表わす〕 の化合物〔ただし、１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２
   −オキソプロピル）キサンチンは除く〕及び製薬上許容
   しうる担体よりなる脳血管性障害及び／又は脳老化にと
   もなう障害の治療及び／又は予防に用いられる医薬組成
   物。
2. （２）Ｒ＿２及びＲ＿３の少くとも一つがｎ−ブチル基
   である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. （３）Ｒ＿１が基−Ｘ−ＣＯ−ＣＨ＿３（式中Ｘはメチ
   ル基により置換されていてもよい４個以内の炭素原子を
   有する炭化水素基である）でありＲ＿２及びＲ＿３は同
   一又は異りそれぞれ２〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分
   れ鎖のアルキル基又はシクロヘキシル、アルコキシアル
   キル又はヒドロキシアルキル基を表わしそしてＹ及びＺ
   はそれぞれ酸素を表わす特許請求の範囲第（１）又は（
   ２）項記載の組成物。
4. （４）式（１）の化合物が１，３−ジ−ｎ−ブチル−７
   −（３−オキシブチル）キサンチンである特許請求の範
   囲第（３）項記載の組成物。
5. （５）式（１）の化合物が１，３−ジエチルキサンチニ
   ル−７−イルプロパン−２−オンジメチルケタ−ルであ
   る特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
6. （６）式（１）の化合物が１，−ジ−ｎ−ブチル−７−
   （２−オキソプロピル）−２−チオキサンチンである特
   許請求の範囲第（２）項記載の組成物。
7. （７）式（１）の化合物が１−（５−オキソヘキシル）
   −３−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）キサン
   チンである特許請求の範囲第（２）項記載の組成物。
8. （８）経口投与に適している特許請求の範囲第（１）〜
   （７）項のいずれか一つの項記載の組成物。
9. （９）非経口投与に適している特許請求の範囲第（１）
   〜（７）項のいずれか一つの項記載の組成物。
10. （１０）単位投薬の形態にした特許請求の範囲第（１）
    〜（９）項のいずれか一つの項記載の組成物。
11. （１１）１〜１００ｍｇの活性成分を含む特許請求の範
    囲第（１０）項記載の組成物。
12. （１２）２〜５０ｍｇの活性成分を含む特許請求の範囲
    第１項記載の組成物。