JPH08506347A

JPH08506347A - 皮膚炎の治療のための３，４−ジアリールクロマン

Info

Publication number: JPH08506347A
Application number: JP6520207A
Authority: JP
Inventors: アール．ピゴット，ジェームズ
Original assignee: ザイモジェネティクス，インコーポレイティド
Priority date: 1993-03-11
Filing date: 1994-03-07
Publication date: 1996-07-09
Also published as: US5480903A; EP0688215A1; ES2147788T3; ATE193442T1; EP0688215B1; US5451603A; GR3034186T3; WO1994020099A1; CA2158036A1; DK0688215T3; CA2158036C; DE69424777D1; PT688215E; DE69424777T2

Abstract

(57)【要約】皮膚炎の治療のための方法及び医薬組成物について開示する。３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される塩を、経口及び表在局所的医薬物を含む医薬に配合し、これを皮膚炎を患う患者に投与する。本法及び組成物は、ケラチノサイトの過増殖を特徴とする症状、例えば、乾癬の治療において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】皮膚炎の治療のための３，４−ジアリールクロマン発明の背景皮膚炎は、うろこのような厚い斑（scaly，thickened plaques）に発展することができる赤っぽい皮膚病変を特徴とする多数の症状を包含する。これらの病変は、アレルゲン、紫外線又は化学物質、全身的に投与された薬物、又は局所的外傷（刺激）との接触を含む、いくつかの一次的原因の中のいずれかから生ずることができる。皮膚炎の特定の形態の原因は、知られていない。湿疹性皮膚炎（Eczematous dermatitis）は、しばしば水泡（blisters）を含む湿疹性分泌性（oozing）斑による初期段階を特徴とする症状の一群をいう。これらの病変は、バクテリアに感染され易い。液は、その表皮内の細胞間空間に漏れ、それにスポンジ状の外観を与える。時間にわたり、滲出は減少し、そしてその病変は、その表皮が厚くなるようにうろこ状になる（表皮過形成）。乾癬（psoriasis）と湿疹性皮膚炎の慣性段階を含む、皮膚炎の慣性形態に特に関心がある。乾癬は、銀色の鱗屑により覆われた丸く、厚く、乾燥した、赤い斑（patch）を特徴とする。乾癬は、局在化し、又は汎発することができ、そして後者の場合、致死的であることができる。乾癬病変は、顕著な表皮過形成及びケラチノサイトの過増殖を示す。乾癬の病変は、遺伝的及び自己免疫性成分を含むと信じられている。湿疹性皮膚炎の慣性病変は、臨床的及び組織学的に乾癬に類似している。細胞増殖（例えば、ケラチノサイトの増殖）は、部分的に、細胞内カルシウム・レベルにより調節される。細胞内カルシウム濃度における変化は、タンパク質のリン酸化に影響を及ぼし、そうして、増殖及び他の細胞過程に影響を与える。タンパク質のリン酸化に対する細胞内カルシウム・レベルの効果を仲介する分子の中の１つは、カルモジュリン、すなわち、プロテイン・キナーゼＣについてのタンパク質補因子である。乾癬は、コルチコステロイド、コール・タール軟膏、又はアントラリン（anth ralin）の適用により治療される。これらの治療は、ほんの部分的に有効であり、そしてその疾患をほとんど阻止せず、逆転させることができない。アントラリンは、剌激を引き起こすことができ、そして子供及び妊婦におけるその安全性は確立されていない。コルチコステロイドは、水腫（edema）及び鉱物不均衡を含む、多数の不所望の副作用をもつ。非ステロイド抗炎症剤は、一般的に無効である。有効であり、かつ重度の副作用を欠く皮膚炎の治療のための必要性が本分野において存在する。本発明は、この必要性に関するものであり、そして他の関連の利点を提供する。発明の開示広く言えば、本発明は、（乾癬を含む）皮膚炎であって、それらの症状の慣性段階を含み、ケラチノサイトの過増殖を特徴とするものの治療方法に向けられている。本発明は、｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第三アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物及び医薬として許容されるそれらの塩を利用する。１の態様においては、本発明は、湿疹性皮膚炎の治療方法であって、湿疹性皮膚炎を患う患者に、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を医薬として許容される担体と共に含んで成る組成物の有効投与量を、投与することを含んで成る方法を提供する。関連態様においては、本発明は、乾癬の治療方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る組成物を先に記載したように投与することを含んで成る方法を提供する。他の態様においては、本発明は、患者においてケラチノサイトの増殖を阻害する方法を提供する。簡単に言えば、医薬として許容される担体と共に式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を、ケラチノサイト増殖を阻害するのに十分な量において患者に投与する。本発明のさらに他の態様は、患者においてカルモジュリン活性を阻害する方法であって、カルモジュリン活性を阻害するのに十分な量において、医薬として許容される担体と共に式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を患者に投与することを含んで成る方法を提供する。本発明の上記及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照しながら明らかになるであろう。発明の詳細な説明本発明に従って、３，４−ジアリールクロマン、例えば、セントクロマン（３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔ｐ−（ベータ−ピロリジノエトキシ）フェニル〕−７−メトキシ−クロマン）を、湿疹性皮膚炎及び乾癬を含む皮膚炎の治療のために使用される。セントクロマンは非常に低い毒性をもち、そして慣性的に投与されることができる。３，４−ジアリールクロマンは、以下の構造：により表される。式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３は、独立してＨ又は低級アルキルである。本明細書中で使用するとき、用語“低級アルキル”は、１〜６炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert −ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２，３−ジメチルブチル、等を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、sec −アミルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−エチル−ブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、等を含む。“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。第３アミノ基はジアルキルアミン、例えば、ジメチル、ジエチル、ジプロピル、ジブチル又はポリメチレンイミン、例えば、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチル・ピペラジン又はモルフォリンであることができる。好ましい化合物は、Ｒ１が低級アルコキシであり；Ｒ２及びＲ３が低級アルキル、特にメチルであり；Ｒ４がＨであり；そしてＲ５がポリメチレンイミン型の第三アミノ低級アルコキシであるようなものを含む。特に好ましい態様においては、Ｒ１は、その７位にあり、そして低級アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ２とＲ３のそれぞれがメチルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がその４位にあり、そしてピロリジノエトキシのような第三アミノ低級アルコキシ基である。そのトランス立体配置ある構造（Ｉ）の化合物を使用することが好ましい。これらの化合物は、ラセミ混合物として使用されることができ、又は、単離されたｄ−又は１−エナンチオマーを使用することができる。本発明における使用に特に好ましい化合物は、セントクロマン（II）：である。たった１つのエナンチオマーを示すけれども、上記構造（II）が本明細書中、その３−及び４−フェニル基のトランス立体配置を指すために使用され、そしてそのｄ−とｌ−エナンチオマーの両方、並びにそのラセミ混合物を含むと理解されるであろう。３，４−ジアリールクロマンは、公知の方法、例えば、Carney et al．への米国特許第3,340,276号、Bolgerへの米国特許第3,822,287号、及びRay et al.，J ．Med．Chem．19 ：276-279，1976（これらを、引用により本明細書中に取り込む。）中に開示されたものに従って調製される。有機金属塩基−触媒異性化によるそのcis異性体のそのtrans立体配置への変換は、米国特許第3,822,287号中に開示されている。光学活性なｄ−及びｌ−エナンチオマーは、所望のエナンチオマーを作り出すためにアルカリ加水分解に供される光学活性な酸塩を形成することにより、米国特許第4,447,622号（引用により本明細書中に取り込む）中にSalma n et al．により開示されたように調製されることができる。本発明においては、３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容される塩、特に有機酸及び鉱物酸の塩を含む酸−付加塩の形態で調製されることができる。このような塩の例は、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、等を含む。好適な無機酸−付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、等の塩を含む。これらの酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得られうる。あるいは、その遊離塩基を、適当な酸を含む好適な溶媒中に溶解し、そしてその塩を、その溶媒を蒸発させ又はその他の方法でその塩と溶媒とを分離することにより単離することができる。本発明に従って、上記３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩を、湿疹性皮膚炎及び乾癬の治療のためのヒト及び獣医医薬中に使用する。“ 湿疹性皮膚炎（eczematous dermatitis）”は、アレルギー接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、光湿疹性（photoeczematous）皮膚炎及び一次剌激性皮膚炎を含む。本発明に係る方法は、それらの急性又は慣性段階においてこれらの症状を治療するために使用されることができる。理論に束縛されることを欲しないが、３，４−ジアリールクロマンの治療的効果は、少なくとも、部分的に、カルモジュリンに対する拮抗効果を原因とし、これらの化合物を、湿疹性皮膚炎及び乾癬の慣性の、過増殖段階において特に有効にする。本発明における使用のために、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される塩は、慣用の方法に従って、表在局所的又は経口投与のための医薬物を提供するために医薬として許容される担体と配合される。配合物は、さらに、１以上の希釈剤、増量剤、乳化剤、保存剤、バッファー、賦形剤、等を含むことができ、そして、液体、軟膏（ointments，salves）、ゲル、エマルジョン等のような形態で提供されることができる。当業者は、適当なやり方で、そして許容される慣行、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.， Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990（これを全体として引用により本明細書中に取り込む。）中に開示されているようなものに従って、これらの化合物を配合することができる。このような組成物は、さらに、１以上の補助的物質、例えば、水和剤、乳化剤、安定剤、着色剤、透過強化剤等を含む。好ましい態様においては、医薬組成物は、皮膚病変に表在局所的に適用される。これに関して好適な組成物は、油−ベースの配合物、例えば、軟膏、水／油エマルジョン及び揮発性溶媒、例えば、エタノール／エーテル混合物中の活性剤の溶液を含む。このタイプの組成物は、１日１〜数回適用される。水−ベースの配合物は、湿った包帯として適用されることができる。本医薬組成物は、経口、好ましくは、錠剤又はカプセルとして投与されることもできる。経口投与は、一般的に、日〜週の間隔で行われるであろう。このような医薬組成物の“有効量”は、治療されるべき症状の徴候における臨床的に有意な改良を提供する量である。特に、表皮過形成及び／又はケラチノサイト過増殖における減少を達成することが望ましい。このような量の測定は、一般的には、経験的に行われ、そして当業者の平均的な水準にある。この治療は、例えば、配合物中の活性成分の濃度を変更し、又はその治療スケジュールを変更することにより、所望の効果を得るために適宜調整されることができる。投与される現実の量は、もちろん、部分的に、（その程度及び重度を含む）治療されるべき特定の症状、年齢、体重、及びその患者の一般的健康状態、並びに当業者に自明である他の要因に依存するであろう。例えば、表在局所的デリバリーのための典型的な配合は、好適な媒質中0.01〜10重量％の３，４−ジアリールクロマン、より好ましくは、0.5〜5重量パーセントを含むであろう。配合物は、所望の改善が達成されるまで、１日当り１〜７回患った皮膚に適用されるであろう。治療養生法のための一般的なガイダンスは、着目の疾患の動物モデルにおいて行われた実験から得られる。例えば、乾癬の動物モデルは、大人のマウスの尾の表皮における組織学的変化の分析を含む（Hofbauer et al，Brit．J．Dermatol ．118 ：85-89，1988；Bladon et al.，Arch Dermatoｌ．Res．277：121-125，19 85（引用により本明細書中に取り込む）。このモデルにおいては、抗−乾癬活性は、その尾の表皮のヒンジ間の鱗屑領域内の顆粒層及び正常角化（orthokeratos is）の誘導により示される。典型的には、表在局所的軟膏は、連続して７日間毎日適用され、次に殺され、そして尾の皮膚が組織学的に検査される。追加のモデルは、乾癬のヒト皮膚を先天性無胸腺症（ヌード）マウスに移植することにより提供される（Krueger et al.，J．Invest．Dermato l．64 ：307-312，1975,引用により本明細書中に取り込む）。このような移植は、11週間までにわたりその特徴的な組織学を保持することが示された。このマウス尾モデルにおけるように、本テスト組成物は、１〜７週間の期間にわたり所定の間隔においてその皮膚に適用され、その時、それらの動物は殺され、そしてその皮膚移植片が組織学的に検査される。第３のモデルは、Fretland et al．（In flammation 14 ：727-739，1990；引用により本明細書中に取り込む）により開示されている。簡単に言えば、炎症を、典型的には、典型的にアセトン中約２ｇ／ mlにおいて、ホルボール・エステル（ホルボール−12−ミリステート−13−アセテート；PMA）を片方の耳に、そして媒質を対側性の耳に、表在局所的に適用することによりモルモットの表皮に誘導する。テスト化合物は、PMAと同時に適用され、又は経口的に与えられることができる。組織学的分析を、PMAの適用後96 時間目に行う。このモデルは、水腫、炎症細胞漏出及び浸潤、高LTB₄レベル及び表皮増殖を含む、ヒト乾癬の多くの徴候を繰り返す。カルモジュリン活性は、便利には、カルモジュリン依存性酵素の活性を測定することにより検定される。例えば、Blumenthal etａl.，Biochem．Biophys．Res ．Comm．156 ：860-865，1988（引用により本明細書中に取り込む）を参照のこと。カルモジュリン−依存性酵素は、ホスホリラーゼ・キナーゼ、脳多機能カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ及びカルモジュリン依存性タンパク質ホスファターゼ（カルシニューリン）を含む。ホスホリラーゼ・キナーゼ活性は、ろ紙検定を使用して、ホスホリラーゼｂ中への³²Ｐの取込み速度を測定することにより決定される（Roskoski，Methods Enzymol．99：3 -6，1983,引用により本明細書中に取り込む）。50mM酢酸マグネシウム、200μＭ CaCl₂，５mg／mlホスホリラーゼｂ、0.9μｇ／ml骨格筋ホスホリラーゼ・キナーゼ、カルモジュリンを含む反応混合物と、本テスト化合物とを併合する。この混合物を、30℃において５分間インキュベートし、そしてその反応を、〔γ−³² Ｐ〕ATPの添加により開始させる。ホスファターゼ活性を、ウシ心臓cAMP−依存性タンパク質キナーゼ調節サブユニットの残基81−99に対応する合成ホスホペプチドからの³²Pi放出の速度を測定することにより検定する。この反応混合物は、 50mM MOPS（４−モルフォリンプロパンスルホン酸）pH7.0，15mM ２−メルカプトエタノール、２mM酢酸マグネシウム、２mM MnCl₂，0.3μｇ／mlウシ脳カルモジュリン−依存性ホスファターゼ、カルモジュリン、及び本テスト化合物を含む。この混合物を、30℃において５分間インキュベートし、そしてその反応を³²Ｐ −標識ペプチドの添加により開始する。タンパク質キナーゼ活性を、ろ紙法（Ro skoski、前記）を使用して、50mM Tris，pH7.6，0.6mMジチオトレイトール、0.6 mg／mlウシ血清アルブミン（BSA），80mM NaCl，0.5mM CaCl₂，1.0μｇ／mlキナーゼ、カルモジュリン及びテスト化合物の反応混合物中、ニワトリ砂嚢（Chicke n gizzarｄ）筋ミオシン軽鎖中への³²Ｐの取込み速度を測定することにより検定することができる。この反応を、25℃における、Mg−〔γ−³²Ｐ〕ATP及びミオシン軽鎖（40ｐＭ最終濃度）の添加により開始させる。カルモジュリン濃度は、典型的には１nM〜１μＭの間のレンジにある。以下の実施例を、限定ではなく説明により提供する。実施例１コロジオン溶媒を、10mlの溶媒当り100mgセントクロマンの最終濃度を提供するために純粋なセントクロマンに添加する。この溶媒は、３容量部のジエチル・エーテルと１容量部のエタノールとの混合物である。得られた溶液を、滅菌滴瓶内にアリコートする。使用のために、この配合物を、患った領域を覆うのに十分な量において滴瓶を使用して患った皮膚に直接適用する。実施例２柔らかい白パラフィンBPを、それが溶融する点である60℃に加熱する。セントクロマンを、パラフィン１ｇ当り10mgの濃度において直接添加し、そしてその混合物を十分に撹拌する。冷却後、配合物を滅菌容器内に包装する。使用のために、その配合物を、患った皮膚の上に直接的にこすることにより適用する。これまで、本発明を、理解を明確にすることを目的として説明及び実施例によりいくぶん詳細に記載してきたけれども、特定の変更及び修正が添付クレームの範囲内で行われることができることは自明であろう。

【手続補正書】【提出日】１９９５年１１月２８日【補正内容】請求の範囲１．皮膚炎を患らう患者において皮膚炎を治療するための、以下の式：｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３が独立して水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を医薬として許容される担体と共に含んで成る医薬組成物。２．式中、Ｒ１が低級アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が第３アミノ低級アルコキシである、請求項１に記載の医薬組成物。３．式中、Ｒ１がメトキシである、請求項１に記載の医薬組成物。４．式中、Ｒ２及びＲ３がメチルである請求項１に記載の医薬組成物。５．式中、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。６．式中、Ｒ５がである、請求項１に記載の医薬組成物。７．化合物が、である、請求項１に記載の医薬組成物。８．皮膚炎が、乾癬及び湿疹性皮膚炎から成る群から選ばれた症状である、請求項１に記載の医薬組成物。９．症状が、乾癬である、請求項８に記載の医薬組成物。 10．症状が、アトピー性皮膚炎、光湿疹性皮膚炎、一次刺激性皮膚炎又はアレルギー接触皮膚炎である、請求項８に記載の医薬組成物。 11．組成物が、表在局所的投与に好適な形態にある、請求項１に記載の医薬組成物。 12．患者におけるケラチノサイトの増殖阻害のための、以下の式：｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３が独立して水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩を、ケラチノサイト増殖を阻害するのに十分な量において、医薬として許容される担体と共に含んで成る医薬組成物。 13．式中、Ｒ１が低級アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が第３アミノ低級アルコキシである、請求項12 に記載の医薬組成物。 14．式中、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２及びＲ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がである、請求項12に記載の医薬組成物。 15．化合物が、である、請求項12に記載の医薬組成物。 16．化合物が、表在局所的に適用される、請求項12に記載の医薬組成物。 17．患者においてカルモジュリン活性を阻害するための、以下の式：｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３が独立して水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩を、カルモジュリン活性を阻害するのに十分な量において、医薬として許容される担体と共に含んで成る医薬組成物。 18．式中、Ｒ１が低級アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が第３アミノ低級アルコキシである、請求項17 に記載の医薬組成物。 19．式中、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２及びＲ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がである、請求項17に記載の医薬組成物。 20．化合物が、である、請求項17に記載の医薬組成物。

Claims

【特許請求の範囲】１．患者において皮膚炎を治療する方法であって、皮膚炎を患らう患者に、以下の式：｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３が独立して水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩を医薬として許容される担体と共に含んで成る組成物の有効量を、投与することを含んで成る方法。２．式中、Ｒ１が低級アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が第３アミノ低級アルコキシである、請求項１に記載の方法。３．式中、Ｒ１がメトキシである、請求項１に記載の方法。４．式中、Ｒ２及びＲ３がメチルである請求項１に記載の方法。５．式中、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の方法。６．式中、Ｒ５がである、請求項１に記載の方法。７．化合物が、である、請求項１に記載の方法。８．皮膚炎が、乾癬及び湿疹性皮膚炎から成る群から選ばれた症状である、請求項１に記載の方法。９．症状が、乾癬である、請求項８に記載の方法。 10．症状が、アトピー性皮膚炎、光湿疹性皮膚炎、一次刺激性皮膚炎又はアレルギー接触皮膚炎である、請求項８に記載の方法。 11．組成物が、表在局所的投与に好適な形態にある、請求項１に記載の方法。 12．患者におけるケラチノサイトの増殖阻害方法であって、患者に、以下の式：｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３が独立して水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩を、ケラチノサイト増殖を阻害するのに十分な量において、医薬として許容される担体と共に投与することを含んで成る方法。 13．式中、Ｒ１が低級アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が第３アミノ低級アルコキシである、請求項12 に記載の方法。 14．式中、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２及びＲ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がである、請求項12に記載の方法。 15．化合物が、である、請求項12に記載の方法。 16．化合物が、表在局所的に適用される、請求項12に記載の方法。 17．患者においてカルモジュリン活性を阻害するための方法であって、患者に、以下の式：｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３が独立して水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩を、カルモジュリン活性を阻害するのに十分な量において、医薬として許容される担体と共に投与することを含んで成る方法。 18．式中、Ｒ１が低級アルコキシであり、Ｒ２及びＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が第３アミノ低級アルコキシである、請求項17 に記載の方法。 19．式中、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２及びＲ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がである、請求項17に記載の方法。 20．化合物が、である、請求項17に記載の方法。 21．皮膚炎の治療のための医薬組成物の調製のための、以下の式：｛式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は第３アミノ低級アルコキシであり；そしてＲ２及びＲ３が独立して水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。