JP5021141B2 - レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬を調製するための方法および中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
技術分野
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の合成に使用する方法および中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のプロテアーゼ阻害薬である化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり、さらにＨＩＶ感染の抑制に有用である。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、次式Ｉの化合物が含まれ、
【０００３】
【化５】
またこれは、（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンまたはロピナビルとして知られている。式Ｉの化合物およびその類似体を調製する方法は、１９９９年６月２２日発行の米国特許第５，９１４，３３２号で提唱されているが、これを参照により本明細書に組み込む。
【０００４】
式Ｉの化合物およびその類似体の調製に有用な中間体は、次式ＩＩの化合物である。
【０００５】
【化６】
［式中、Ｒ３は、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｐ１およびＰ２は、独立に、水素およびＮ保護基から選沢される。］好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｐ１およびＰ２が水素であるか、またはＰ１およびＰ２がベンジルである。より好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｐ１およびＰ２が水素であるか、あるいはＲ３がイソプロピルであり、Ｐ１およびＰ２がベンジルである。
【０００６】
式ＩＩの化合物の調製方法は、米国特許第５，９１４，３３２号で開示されている。その方法は、次式ＩＩＩの化合物
【０００７】
【化７】
［式中、Ｐ１は水素またはＮ保護基であり、Ｐ２はＮ保護基である］と、次式ＩＶの化合物
【０００８】
【化８】
［式中、Ｒ３は、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルである］、その塩、またはその活性化エステルとの反応を含む。
【０００９】
好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｐ１およびＰ２がＮ保護基である。最も好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｐ１およびＰ２がどちらもベンジルである。最高に好ましいものは、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンである式ＩＩＩの化合物である。
【００１０】
好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ３が低級アルキルである。最も好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ３がイソプロピルである。同様に好ましいものは、式ＩＶの化合物の酸塩化物誘導体である。最高に好ましいものは、２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル酪酸である式ＩＶの化合物および２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルクロリドである式ＩＶの化合物である。
【００１１】
開示されている方法では、適切な溶媒（酢酸エチルまたは酢酸エチル／ＤＭＦ）中で、塩基としてイミダゾールを用い、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルクロリドと反応させる。しかし、この方法は、中間体の不安定さ、収率の低さ、および触媒被毒を含む数多くの理由のために大規模生産に適さない。特に、この酸塩化物が比較的不安定であり、酸塩化物の調製に塩化チオニルを使用すると、後の反応で使用する触媒を被毒させる不純物がもたらされる。さらに、利用された反応条件下では、アミノ酸側鎖のある程度のラセミ化が起こる。
【００１２】
したがって、上文で定義した式Ｉの化合物を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の合成に使用する中間体を調製するための改良された方法が今なお求められている。
【００１３】
発明の開示
本発明は、次式ＩＩの化合物
【００１４】
【化９】
［式中、Ｒ３は、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｐ１およびＰ２は、独立に、水素およびＮ保護基から選択される］を調製するための方法および中間体であって、次式ＩＩＩの化合物
【００１５】
【化１０】
［式中、Ｐ１は水素またはＮ保護基であり、Ｐ２はＮ保護基である］を
次式Ｖの化合物
【００１６】
【化１１】
［式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４は、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、および、ベンゾトリアゾリルからなる群から選択された、環上窒素原子を介してカルボニル基に結合している含窒素複素環である］と反応させることを含む方法および中間体に関する。
【００１７】
本発明の好ましい方法では、Ｐ１およびＰ２はＮ保護基であり、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ４はイミダゾリルである。本発明の最も好ましい方法では、Ｐ１およびＰ２はどちらもベンジルであり、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はイミダゾリルである。
【００１８】
本発明の方法では、式ＩＩＩの化合物約１．０モルから式Ｖの化合物約１．３モルのモル比で、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物を反応させる。好ましい比は、約１．０〜約１．２である。最も好ましい比は、約１．０から約１．１５である。
【００１９】
本発明の方法に適する溶媒は、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔ−ブチルエーテルなど、不活性溶媒である。本発明の方法に好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
【００２０】
本発明の方法は、約１５℃〜約１００℃の温度で実施できる。本発明の方法に好ましい温度は、溶媒の還流温度付近である。本発明の方法に最も好ましい温度は、約７５℃から約８０℃である。
【００２１】
本発明の方法は、水が存在すると加速される。反応混合物中に存在する水の好ましい量は、反応混合物の総体積（ｍＬ）に対する水の量（グラム）の割合で約１％〜約３％（重量／体積）である。
【００２２】
式Ｖの化合物は、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔ−ブチルエーテルなど、不活性な非プロトン性溶媒中、約１５℃〜約５０℃の温度で、カルボン酸ＩＶ（約１．００モル）とカルボニルジイミダゾール（約１．０５モル）を反応させることによって調製する。酢酸エチル中約１５℃で、カルボン酸ＩＶと、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、Ｒ４−Ｃ（Ｓ）−Ｒ４、またはＲ４−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４［式中、Ｒ４は上記で定義したとおりである］（好ましくはカルボニルジイミダゾール）を反応させることが好ましい。
【００２３】
式Ｖの化合物は単離することもできるが、これを調製し、次いでワンポットプロセスで、式ＩＩＩの化合物と（単離および精製をせずに）反応させることが好ましい。
【００２４】
次いで、Ｐ１およびＰ２がそれぞれベンジルである式ＩＩの化合物を脱ベンジル化することができ、さらに、得られた、Ｐ１およびＰ２がそれぞれ水素である（（Ｓ）−ピログルタミン酸塩としての）式ＩＩの化合物を、（米国特許第５，９１４，３３２号で開示されているような）２，６−ジメチルフェノキシアセチルクロリドと反応させて、ロピナビルを得ることができる。
【００２５】
本明細書では、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。低級アルキル基の代表例には、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどの基が含まれる。
【００２６】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子および１または２個の環を有する脂肪族環系を指す。代表的なシクロアルキル基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。
【００２７】
本明細書では、用語「（シクロアルキル）アルキル」は、低級アルキル基に結合したシクロアルキル基を指す。（シクロアルキル）アルキル基の代表例には、たとえば、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルなどの基が含まれる。
【００２８】
本明細書では、用語「Ｎ保護基」または「Ｎ保護した」は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する、あるいは合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図した基を指す。一般に使用されているＮ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、ニューヨーク、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社刊、（１９９１年）で開示されている。Ｎ保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど、アシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど、スルホニル基；フェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）、トリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）など、スルフェニル基；ｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）、ｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）など、スルフィニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、カルバメート形成基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、アルキル基；ｐ−メトキシフェニルなど；およびトリメチルシリルなど、シリル基を含む。好ましいＮ保護基には、ベンジルなどがある。
【００２９】
以下に実施例を示して本発明をさらに説明する。
【００３０】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
水素化ホウ素ナトリウム１１．５グラムをエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）２９２グラム中に懸濁させ、−５℃以上に冷却した。別のフラスコで、温度を３５℃以下に保ったエチレングリコールジメチルエーテル２８．０グラムにメタンスルホン酸（ＭＳＡ）７０．４グラムをゆっくりと加えた。このＭＳＡ溶液を２５℃以下に冷却し、温度を５℃以下に保った水素化ホウ素ナトリウム懸濁液に移した。別のフラスコで、エチレングリコールジメチルエーテル９１．７グラムとイソプロピルアルコール５０．０グラムの混合物中に２−アミノ−５Ｓ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサン（米国特許第５，４９１，２５３号）５０ｇｍを溶解させた。この溶液を、温度を２５℃以下に保った水素化ホウ素ナトリウム／ＭＳＡ溶液に移した。フラスコの内容物を１５〜２５℃で１時間以上攪拌した。次いで、内容物を−３℃以下に冷却し、温度を５℃以下に保ちながらトリエタノールアミン５３．０グラムを加えた。この混合物を１５分以上攪拌し、温度を１０℃以下に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム７．１グラムをジメチルアセトアミド７９．４グラムに溶かした溶液を加えた。次いで、蒸留水２４０．２グラムを加え、内容物を１０〜３０℃で３０分間以上混合した。メチルｔ−ブチルエーテル１２１．２グラムを加え、混合物を３０分間以上攪拌した。各層に分離させ、水層を捨てた。有機層を、水酸化ナトリウム１６．５グラムと蒸留水１５０．２グラムから調製した水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。各層に分離させ、水層を捨てた。有機層を、塩化ナトリウム１６．５グラムと蒸留水１０９．７グラムから調製した塩化ナトリウム溶液で洗浄した。各層に分離させ、水層を捨てた。有機層を、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で蒸留した。残渣を酢酸エチル１９６．５グラムに溶解させた。蒸留水５．０グラムを加えた。
【００３１】
Ｂ．Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）イミダゾール
酢酸エチル１４７．５グラム中に２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル酪酸（米国特許第５，９１４，３３２号）２４．８グラムおよびカルボニルジイミダゾール２１．０グラムを含む混合物を、１５〜２５℃で１時間以上攪拌した。
【００３２】
Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１ステップＢから得られた溶液に蒸留水０．６グラムを加え、内容物を１５分間以上攪拌した。実施例１ステップＡから得られた溶液を、還流するまで加熱した。この実施例１ステップＡから得られた還流溶液を含んだフラスコに、実施例１ステップＢから得られた溶液を移し、還流しながら１時間以上攪拌した。反応物を室温に冷却し、蒸留水２４６．２グラムを加えた。この溶液を１５分間以上攪拌し、水層を分離し、廃棄した。洗浄の度に２４６．２グラムの蒸留水を使用して、有機層をさらに３回洗浄した。次いで、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で有機層を蒸留すると、所望の生成物が得られた。
【００３３】
実施例２
（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
必要なら５５℃に加熱しながら、実施例１ステップＣの生成物をメタノール３０７．５グラムに溶解させた。この溶液に、ギ酸アンモニウム２１．８グラムおよびパラジウム担持炭素６．９グラムを加えた後、反応物を５０〜６０℃で２時間以上攪拌した。内容物を、濾過助剤パッドを通して濾過した。フラスコおよび濾紙をメタノール８５．６グラムで濯いだ。濾液を合わせて、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で蒸留した。必要なら５０℃に加熱しながら、残渣を酢酸エチル１７１．３グラムに溶解させ、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で濃縮した。必要なら５０℃に加熱しながら、残渣を酢酸エチル２６２．１グラムに溶解させた。試料の水分を分析して、０．２％の限界点に達するようにし、その限界点に達していなければ、蒸留および酢酸エチルの添加を繰り返した。溶媒を蒸留して、所望の化合物を得た。
【００３４】
Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ−ピログルタミン酸塩）
必要なら５０℃に加熱しながら、実施例２ステップＡの生成物を酢酸エチル２６２．１グラムに溶解させた。ジメチルホルムアミド７９．６グラムを加え、溶液を５２℃に加熱した。温度を５２℃に保ちながら、Ｓ−ピログルタミン酸１４．６グラムをジメチルホルムアミド３０．０グラムに溶かした溶液を加えた。ピログルタミン酸塩が沈殿するまで、混合物を５２℃で攪拌した。沈殿し始めない場合、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ−ピログルタミン酸塩）種晶（米国特許第５，９１４，３３２号）０．０５グラムを使用して、バッチに添加してよい。沈殿し始めたら、バッチを５２℃で１時間以上攪拌し、次いで、２０℃に冷却し、５時間以上攪拌した。沈殿を濾過によって収集し、酢酸エチル１２８．５グラムで洗浄した。真空炉中、６５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で固体を乾燥すると、所望の化合物５５．６グラムが得られた。
【００３５】
Ｃ．（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
米国特許第５，９１４，３３２号に記載の方法に従って、実施例２ステップＢの生成物と２，６−ジメチルフェノキシアセチルクロリドを反応させて、所望の生成物を得た。
【００３６】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
反応器Ａ（１，０００Ｌ、ガラスライニング製）にエチレングリコールジメチルエーテル５６０Ｌを投入した。攪拌する間、反応器の内容物を５℃以下に冷却した。反応器Ｂ（１０，０００Ｌ、ステンレス鋼製）に水素化ホウ素ナトリウム１０４ｋｇを投入した。水素化ホウ素ナトリウムの塊は、砕いてから反応器に投入した。水素化ホウ素ナトリウムが入っている反応器Ｂにエチレングリコールジメチルエーテル２４００Ｌを投入した。攪拌する間、反応器Ｂの内容物を−１０℃以下に冷却した。添加する間、内部温度を３０℃以下に保ちながら、反応器Ａにメタンスルホン酸６２４ｋｇを投入した。
【００３７】
窒素雰囲気下、反応器Ｃ（３，５００Ｌ、ステンレス鋼製）に２−アミノ−５−Ｓ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサ−２−エン４００ｋｇを投入した。これにエチレングリコールジメチルエーテル８５０Ｌを投入した。これにイソプロピルアルコール５１０Ｌも投入した。この反応器Ｃの内容物を、固体が溶解するまで混合した。
【００３８】
反応器Ｂの温度を５℃以下に保ちながら、反応器Ａの内容物を反応器Ｂに移した。反応器Ｂの温度を２５℃以下に保ちながら、反応器Ｃの内容物を反応器Ｂに移した。加え終えてから、反応器Ｂの内容物の温度を調節して２０℃±５℃とした。
【００３９】
反応器Ｃにエチレングリコールジメチルエーテル２５０Ｌを投入し、次いで、反応器Ｃの内容物を反応器Ｂに移した。反応器Ｂの内容物を２０℃±５℃で６時間以上攪拌した。次に反応器Ｂの内容物を−３℃以下に冷却した。
【００４０】
窒素雰囲気中で、反応器Ｃに水素化ホウ素ナトリウム５７ｋｇを投入した。水素化ホウ素ナトリウムの塊は、砕いてから反応器に投入した。ポンプを使用して、反応器Ｃに、攪拌しながらジメチルアセトアミド６３５ｋｇを投入した。反応器Ｂの内容物の温度を５℃以下に保ちながら、ポンプを使用して、反応器Ｂにトリエタノールアミン４２４ｋｇを投入した。加え終えてから、反応器Ｂの内容物を−３℃以下に冷却した。
【００４１】
反応器Ｂの内容物の温度を１０℃以下に保ちながら、反応器Ｃの内容物を反応器Ｂに移した。加え終えてから、反応器Ｂの内容物の温度を調節して１５℃±５℃とし、１５℃±５℃で１時間以上攪拌した。
【００４２】
窒素雰囲気中で、反応器Ｄ（１２，０００Ｌ、ステンレス鋼製）に水１９２０Ｌを投入し、反応器ジャケットを５℃±５℃に冷却した。反応器Ｄの内容物を攪拌しながら、反応器Ｂの内容物を反応器Ｄに移し、その間、反応器Ｄの内容物の温度は３０℃以下に保った。反応器Ｂにエチレングリコールジメチルエーテル１００Ｌを投入し、次いで反応器Ｂの内容物を反応器Ｄに移した。
【００４３】
反応器Ｄの内容物を２０℃±５℃で３０分間以上攪拌した。次いで攪拌を止め、反応器Ｄの内容物を１時間以上かけて沈降させた。反応器Ｄの下層を反応器Ｅ（１，０００Ｌ、ステンレス鋼製）中に分離した。反応器Ｅにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１３１０Ｌを投入し、反応器Ｅの内容物を２０℃±５℃で１５分間以上攪拌した。攪拌した後、反応器Ｅの内容物を１時間以上かけて沈降させた。反応器Ｅ内の下層を分離し、除去した。
【００４４】
反応器Ｅの内容物を反応器Ｄに移した。反応器Ｄの内容物を１５分間以上攪拌した。攪拌し終えてから、反応器Ｄの内容物を１５分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００４５】
反応器Ｅに水１２００Ｌを投入した。反応器Ｅに水酸化ナトリウムペレット１３２ｋｇを投入した。固体がすべて溶解するまで反応器Ｅの内容物を攪拌した。
【００４６】
反応器Ｅの内容物を反応器Ｄに移し、反応器Ｄの内容物を１５分間以上攪拌した。次いで、反応器Ｄの内容物を１５分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄの下方の水層を分離し、除去した。
【００４７】
反応器Ｅに水８８０Ｌを投入した。反応器Ｅに塩化ナトリウム１３２ｋｇを投入してから、固体がすべて溶解するまで攪拌した。次いで、反応器Ｅの内容物を反応器Ｄに移した。反応器Ｄの内容物を１５分間以上攪拌し、次いで３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００４８】
真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）、７５℃の最高ジャケット温度で、それ以上蒸留できなくなるまで反応器Ｄの内容物を蒸留した。反応器Ｄに酢酸エチル１７４０Ｌを投入し、固体がすべて溶解するまで５０℃以下で攪拌した。固体がすべて溶解したとき、反応器Ｄの内容物を２０℃±５℃に冷却した。
【００４９】
Ｂ．Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）イミダゾール
窒素雰囲気中で、反応器Ｇ（６，０００Ｌ、ガラスライニング製）に、Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸（米国特許第５，９１４，３３２）１９９ｋｇを投入した。これにカルボニルイミダゾール１７５ｋｇを投入した。これに酢酸エチル１３２０Ｌも投入し、その内容物を２０℃±５℃で１時間以上攪拌した。
【００５０】
Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
反応器Ｄに水３０ｋｇを投入し、この内容物を１０分間以上攪拌した。次いで、反応器Ｄの温度を調節して、還流するようにした（およそ７５〜７７℃）。反応器Ｄの内容物が還流するようになってから、反応器Ｇに水４．６ｋｇを投入し、その内容物を１５分間以上攪拌した。次いで、反応器Ｇの内容物を反応器Ｄに移した。反応器Ｇに酢酸エチル４３０Ｌを投入し、次いで反応器Ｇの内容物を反応器Ｄに移した。次に、反応器Ｄの温度を、内容物が還流するように再度調節した。反応器Ｄの内容物を、還流させながら１時間以上攪拌した。
【００５１】
反応器Ｄに水１９７０Ｌを投入した。反応器Ｄの内容物が４０℃±５℃の温度範囲まで冷えるのを待ち、この内容物を１５分間以上攪拌し続けた。次いで、この内容物を３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００５２】
反応器Ｄに水１９７０Ｌを投入した。反応器Ｄの内容物が４０℃±５℃の温度範囲まで冷えるのを待ち、この内容物を１５分間以上攪拌し続けた。次いで、この内容物を３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００５３】
反応器Ｄに水１９７０Ｌを投入した。反応器Ｄの内容物が４０℃±５℃の温度範囲まで冷えるのを待ち、この内容物を１５分間以上攪拌し続けた。次いで、この内容物を３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００５４】
最高ジャケット温度が７５℃、かつ内部温度が５０℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で、それ以上蒸留できなくなるまで反応器Ｄの内容物を蒸留すると、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンが得られた。
【００５５】
反応器Ｄにメタノール３１１０Ｌを投入し、固体がすべて溶解するまで５５℃±５℃で攪拌した。これにギ酸アンモニウム１７４ｋｇを投入し、固体がすべて溶解するまで５５℃±５℃で攪拌した。
【００５６】
窒素雰囲気中で、反応器Ｈ（８，０００Ｌ、グラスライニング製）にパラジウム担持炭素（水分５０％の５％Ｐｄ／Ｃ）５５ｋｇを投入した。次いで反応器Ｈを２度排気し、それに窒素を充填した。窒素雰囲気を維持しながら、反応器Ｄの内容物を反応器Ｈに移した。反応器Ｄにメタノール２２０Ｌを投入し、次いで反応器Ｄの内容物を反応器Ｈに移した。反応器Ｈの内容物を５５℃±５℃に加熱し、５５℃±５℃で２時間以上攪拌した。次いで、反応器Ｈのジャケット温度を調節して４５℃±５℃とした。
【００５７】
反応器Ｈの内容物を、マルチプレートフィルタ（珪藻土）を通して反応器Ｉ中へ熱濾過した。真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）（ジャケット温度７５℃以下かつ内部温度５０℃以下）で、反応器Ｉの内容物をそれ以上蒸留できなくなるまで還流させた。
【００５８】
次いで、反応器Ｉに酢酸エチル１５２０Ｌを投入し、固体がすべて溶解するまで内容物を４５℃±５℃で攪拌し、真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）（ジャケット温度７５℃以下かつ内部温度５０℃以下）で、それ以上蒸留できなくなるまでこの内容物を還流させて、標題の化合物を得た。
【００５９】
前述の事項は、単に本発明の例に過ぎず、本発明を、開示した諸実施形態に限定するものではない。当分野の技術者に明らかなバリエーションおよび変更は、添付の特許請求の範囲で定義する本発明の範囲の内にあるものとする。
技術分野
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の合成に使用する方法および中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のプロテアーゼ阻害薬である化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり、さらにＨＩＶ感染の抑制に有用である。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、次式Ｉの化合物が含まれ、
【０００３】
【化５】
【０００４】
式Ｉの化合物およびその類似体の調製に有用な中間体は、次式ＩＩの化合物である。
【０００５】
【化６】
【０００６】
式ＩＩの化合物の調製方法は、米国特許第５，９１４，３３２号で開示されている。その方法は、次式ＩＩＩの化合物
【０００７】
【化７】
【０００８】
【化８】
【０００９】
好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｐ１およびＰ２がＮ保護基である。最も好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｐ１およびＰ２がどちらもベンジルである。最高に好ましいものは、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンである式ＩＩＩの化合物である。
【００１０】
好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ３が低級アルキルである。最も好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ３がイソプロピルである。同様に好ましいものは、式ＩＶの化合物の酸塩化物誘導体である。最高に好ましいものは、２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル酪酸である式ＩＶの化合物および２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルクロリドである式ＩＶの化合物である。
【００１１】
開示されている方法では、適切な溶媒（酢酸エチルまたは酢酸エチル／ＤＭＦ）中で、塩基としてイミダゾールを用い、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルクロリドと反応させる。しかし、この方法は、中間体の不安定さ、収率の低さ、および触媒被毒を含む数多くの理由のために大規模生産に適さない。特に、この酸塩化物が比較的不安定であり、酸塩化物の調製に塩化チオニルを使用すると、後の反応で使用する触媒を被毒させる不純物がもたらされる。さらに、利用された反応条件下では、アミノ酸側鎖のある程度のラセミ化が起こる。
【００１２】
したがって、上文で定義した式Ｉの化合物を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の合成に使用する中間体を調製するための改良された方法が今なお求められている。
【００１３】
発明の開示
本発明は、次式ＩＩの化合物
【００１４】
【化９】
【００１５】
【化１０】
次式Ｖの化合物
【００１６】
【化１１】
【００１７】
本発明の好ましい方法では、Ｐ１およびＰ２はＮ保護基であり、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ４はイミダゾリルである。本発明の最も好ましい方法では、Ｐ１およびＰ２はどちらもベンジルであり、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４はイミダゾリルである。
【００１８】
本発明の方法では、式ＩＩＩの化合物約１．０モルから式Ｖの化合物約１．３モルのモル比で、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物を反応させる。好ましい比は、約１．０〜約１．２である。最も好ましい比は、約１．０から約１．１５である。
【００１９】
本発明の方法に適する溶媒は、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔ−ブチルエーテルなど、不活性溶媒である。本発明の方法に好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
【００２０】
本発明の方法は、約１５℃〜約１００℃の温度で実施できる。本発明の方法に好ましい温度は、溶媒の還流温度付近である。本発明の方法に最も好ましい温度は、約７５℃から約８０℃である。
【００２１】
本発明の方法は、水が存在すると加速される。反応混合物中に存在する水の好ましい量は、反応混合物の総体積（ｍＬ）に対する水の量（グラム）の割合で約１％〜約３％（重量／体積）である。
【００２２】
式Ｖの化合物は、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔ−ブチルエーテルなど、不活性な非プロトン性溶媒中、約１５℃〜約５０℃の温度で、カルボン酸ＩＶ（約１．００モル）とカルボニルジイミダゾール（約１．０５モル）を反応させることによって調製する。酢酸エチル中約１５℃で、カルボン酸ＩＶと、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、Ｒ４−Ｃ（Ｓ）−Ｒ４、またはＲ４−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４［式中、Ｒ４は上記で定義したとおりである］（好ましくはカルボニルジイミダゾール）を反応させることが好ましい。
【００２３】
式Ｖの化合物は単離することもできるが、これを調製し、次いでワンポットプロセスで、式ＩＩＩの化合物と（単離および精製をせずに）反応させることが好ましい。
【００２４】
次いで、Ｐ１およびＰ２がそれぞれベンジルである式ＩＩの化合物を脱ベンジル化することができ、さらに、得られた、Ｐ１およびＰ２がそれぞれ水素である（（Ｓ）−ピログルタミン酸塩としての）式ＩＩの化合物を、（米国特許第５，９１４，３３２号で開示されているような）２，６−ジメチルフェノキシアセチルクロリドと反応させて、ロピナビルを得ることができる。
【００２５】
本明細書では、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。低級アルキル基の代表例には、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどの基が含まれる。
【００２６】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子および１または２個の環を有する脂肪族環系を指す。代表的なシクロアルキル基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。
【００２７】
本明細書では、用語「（シクロアルキル）アルキル」は、低級アルキル基に結合したシクロアルキル基を指す。（シクロアルキル）アルキル基の代表例には、たとえば、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルなどの基が含まれる。
【００２８】
本明細書では、用語「Ｎ保護基」または「Ｎ保護した」は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する、あるいは合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図した基を指す。一般に使用されているＮ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、ニューヨーク、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社刊、（１９９１年）で開示されている。Ｎ保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど、アシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど、スルホニル基；フェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）、トリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）など、スルフェニル基；ｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）、ｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）など、スルフィニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、カルバメート形成基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、アルキル基；ｐ−メトキシフェニルなど；およびトリメチルシリルなど、シリル基を含む。好ましいＮ保護基には、ベンジルなどがある。
【００２９】
以下に実施例を示して本発明をさらに説明する。
【００３０】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
水素化ホウ素ナトリウム１１．５グラムをエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）２９２グラム中に懸濁させ、−５℃以上に冷却した。別のフラスコで、温度を３５℃以下に保ったエチレングリコールジメチルエーテル２８．０グラムにメタンスルホン酸（ＭＳＡ）７０．４グラムをゆっくりと加えた。このＭＳＡ溶液を２５℃以下に冷却し、温度を５℃以下に保った水素化ホウ素ナトリウム懸濁液に移した。別のフラスコで、エチレングリコールジメチルエーテル９１．７グラムとイソプロピルアルコール５０．０グラムの混合物中に２−アミノ−５Ｓ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサン（米国特許第５，４９１，２５３号）５０ｇｍを溶解させた。この溶液を、温度を２５℃以下に保った水素化ホウ素ナトリウム／ＭＳＡ溶液に移した。フラスコの内容物を１５〜２５℃で１時間以上攪拌した。次いで、内容物を−３℃以下に冷却し、温度を５℃以下に保ちながらトリエタノールアミン５３．０グラムを加えた。この混合物を１５分以上攪拌し、温度を１０℃以下に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム７．１グラムをジメチルアセトアミド７９．４グラムに溶かした溶液を加えた。次いで、蒸留水２４０．２グラムを加え、内容物を１０〜３０℃で３０分間以上混合した。メチルｔ−ブチルエーテル１２１．２グラムを加え、混合物を３０分間以上攪拌した。各層に分離させ、水層を捨てた。有機層を、水酸化ナトリウム１６．５グラムと蒸留水１５０．２グラムから調製した水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。各層に分離させ、水層を捨てた。有機層を、塩化ナトリウム１６．５グラムと蒸留水１０９．７グラムから調製した塩化ナトリウム溶液で洗浄した。各層に分離させ、水層を捨てた。有機層を、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で蒸留した。残渣を酢酸エチル１９６．５グラムに溶解させた。蒸留水５．０グラムを加えた。
【００３１】
Ｂ．Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）イミダゾール
酢酸エチル１４７．５グラム中に２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル酪酸（米国特許第５，９１４，３３２号）２４．８グラムおよびカルボニルジイミダゾール２１．０グラムを含む混合物を、１５〜２５℃で１時間以上攪拌した。
【００３２】
Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１ステップＢから得られた溶液に蒸留水０．６グラムを加え、内容物を１５分間以上攪拌した。実施例１ステップＡから得られた溶液を、還流するまで加熱した。この実施例１ステップＡから得られた還流溶液を含んだフラスコに、実施例１ステップＢから得られた溶液を移し、還流しながら１時間以上攪拌した。反応物を室温に冷却し、蒸留水２４６．２グラムを加えた。この溶液を１５分間以上攪拌し、水層を分離し、廃棄した。洗浄の度に２４６．２グラムの蒸留水を使用して、有機層をさらに３回洗浄した。次いで、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で有機層を蒸留すると、所望の生成物が得られた。
【００３３】
実施例２
（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
必要なら５５℃に加熱しながら、実施例１ステップＣの生成物をメタノール３０７．５グラムに溶解させた。この溶液に、ギ酸アンモニウム２１．８グラムおよびパラジウム担持炭素６．９グラムを加えた後、反応物を５０〜６０℃で２時間以上攪拌した。内容物を、濾過助剤パッドを通して濾過した。フラスコおよび濾紙をメタノール８５．６グラムで濯いだ。濾液を合わせて、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で蒸留した。必要なら５０℃に加熱しながら、残渣を酢酸エチル１７１．３グラムに溶解させ、７５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で濃縮した。必要なら５０℃に加熱しながら、残渣を酢酸エチル２６２．１グラムに溶解させた。試料の水分を分析して、０．２％の限界点に達するようにし、その限界点に達していなければ、蒸留および酢酸エチルの添加を繰り返した。溶媒を蒸留して、所望の化合物を得た。
【００３４】
Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ−ピログルタミン酸塩）
必要なら５０℃に加熱しながら、実施例２ステップＡの生成物を酢酸エチル２６２．１グラムに溶解させた。ジメチルホルムアミド７９．６グラムを加え、溶液を５２℃に加熱した。温度を５２℃に保ちながら、Ｓ−ピログルタミン酸１４．６グラムをジメチルホルムアミド３０．０グラムに溶かした溶液を加えた。ピログルタミン酸塩が沈殿するまで、混合物を５２℃で攪拌した。沈殿し始めない場合、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ−ピログルタミン酸塩）種晶（米国特許第５，９１４，３３２号）０．０５グラムを使用して、バッチに添加してよい。沈殿し始めたら、バッチを５２℃で１時間以上攪拌し、次いで、２０℃に冷却し、５時間以上攪拌した。沈殿を濾過によって収集し、酢酸エチル１２８．５グラムで洗浄した。真空炉中、６５℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で固体を乾燥すると、所望の化合物５５．６グラムが得られた。
【００３５】
Ｃ．（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
米国特許第５，９１４，３３２号に記載の方法に従って、実施例２ステップＢの生成物と２，６−ジメチルフェノキシアセチルクロリドを反応させて、所望の生成物を得た。
【００３６】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
反応器Ａ（１，０００Ｌ、ガラスライニング製）にエチレングリコールジメチルエーテル５６０Ｌを投入した。攪拌する間、反応器の内容物を５℃以下に冷却した。反応器Ｂ（１０，０００Ｌ、ステンレス鋼製）に水素化ホウ素ナトリウム１０４ｋｇを投入した。水素化ホウ素ナトリウムの塊は、砕いてから反応器に投入した。水素化ホウ素ナトリウムが入っている反応器Ｂにエチレングリコールジメチルエーテル２４００Ｌを投入した。攪拌する間、反応器Ｂの内容物を−１０℃以下に冷却した。添加する間、内部温度を３０℃以下に保ちながら、反応器Ａにメタンスルホン酸６２４ｋｇを投入した。
【００３７】
窒素雰囲気下、反応器Ｃ（３，５００Ｌ、ステンレス鋼製）に２−アミノ−５−Ｓ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキサ−２−エン４００ｋｇを投入した。これにエチレングリコールジメチルエーテル８５０Ｌを投入した。これにイソプロピルアルコール５１０Ｌも投入した。この反応器Ｃの内容物を、固体が溶解するまで混合した。
【００３８】
反応器Ｂの温度を５℃以下に保ちながら、反応器Ａの内容物を反応器Ｂに移した。反応器Ｂの温度を２５℃以下に保ちながら、反応器Ｃの内容物を反応器Ｂに移した。加え終えてから、反応器Ｂの内容物の温度を調節して２０℃±５℃とした。
【００３９】
反応器Ｃにエチレングリコールジメチルエーテル２５０Ｌを投入し、次いで、反応器Ｃの内容物を反応器Ｂに移した。反応器Ｂの内容物を２０℃±５℃で６時間以上攪拌した。次に反応器Ｂの内容物を−３℃以下に冷却した。
【００４０】
窒素雰囲気中で、反応器Ｃに水素化ホウ素ナトリウム５７ｋｇを投入した。水素化ホウ素ナトリウムの塊は、砕いてから反応器に投入した。ポンプを使用して、反応器Ｃに、攪拌しながらジメチルアセトアミド６３５ｋｇを投入した。反応器Ｂの内容物の温度を５℃以下に保ちながら、ポンプを使用して、反応器Ｂにトリエタノールアミン４２４ｋｇを投入した。加え終えてから、反応器Ｂの内容物を−３℃以下に冷却した。
【００４１】
反応器Ｂの内容物の温度を１０℃以下に保ちながら、反応器Ｃの内容物を反応器Ｂに移した。加え終えてから、反応器Ｂの内容物の温度を調節して１５℃±５℃とし、１５℃±５℃で１時間以上攪拌した。
【００４２】
窒素雰囲気中で、反応器Ｄ（１２，０００Ｌ、ステンレス鋼製）に水１９２０Ｌを投入し、反応器ジャケットを５℃±５℃に冷却した。反応器Ｄの内容物を攪拌しながら、反応器Ｂの内容物を反応器Ｄに移し、その間、反応器Ｄの内容物の温度は３０℃以下に保った。反応器Ｂにエチレングリコールジメチルエーテル１００Ｌを投入し、次いで反応器Ｂの内容物を反応器Ｄに移した。
【００４３】
反応器Ｄの内容物を２０℃±５℃で３０分間以上攪拌した。次いで攪拌を止め、反応器Ｄの内容物を１時間以上かけて沈降させた。反応器Ｄの下層を反応器Ｅ（１，０００Ｌ、ステンレス鋼製）中に分離した。反応器Ｅにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１３１０Ｌを投入し、反応器Ｅの内容物を２０℃±５℃で１５分間以上攪拌した。攪拌した後、反応器Ｅの内容物を１時間以上かけて沈降させた。反応器Ｅ内の下層を分離し、除去した。
【００４４】
反応器Ｅの内容物を反応器Ｄに移した。反応器Ｄの内容物を１５分間以上攪拌した。攪拌し終えてから、反応器Ｄの内容物を１５分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００４５】
反応器Ｅに水１２００Ｌを投入した。反応器Ｅに水酸化ナトリウムペレット１３２ｋｇを投入した。固体がすべて溶解するまで反応器Ｅの内容物を攪拌した。
【００４６】
反応器Ｅの内容物を反応器Ｄに移し、反応器Ｄの内容物を１５分間以上攪拌した。次いで、反応器Ｄの内容物を１５分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄの下方の水層を分離し、除去した。
【００４７】
反応器Ｅに水８８０Ｌを投入した。反応器Ｅに塩化ナトリウム１３２ｋｇを投入してから、固体がすべて溶解するまで攪拌した。次いで、反応器Ｅの内容物を反応器Ｄに移した。反応器Ｄの内容物を１５分間以上攪拌し、次いで３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００４８】
真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）、７５℃の最高ジャケット温度で、それ以上蒸留できなくなるまで反応器Ｄの内容物を蒸留した。反応器Ｄに酢酸エチル１７４０Ｌを投入し、固体がすべて溶解するまで５０℃以下で攪拌した。固体がすべて溶解したとき、反応器Ｄの内容物を２０℃±５℃に冷却した。
【００４９】
Ｂ．Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）イミダゾール
窒素雰囲気中で、反応器Ｇ（６，０００Ｌ、ガラスライニング製）に、Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸（米国特許第５，９１４，３３２）１９９ｋｇを投入した。これにカルボニルイミダゾール１７５ｋｇを投入した。これに酢酸エチル１３２０Ｌも投入し、その内容物を２０℃±５℃で１時間以上攪拌した。
【００５０】
Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
反応器Ｄに水３０ｋｇを投入し、この内容物を１０分間以上攪拌した。次いで、反応器Ｄの温度を調節して、還流するようにした（およそ７５〜７７℃）。反応器Ｄの内容物が還流するようになってから、反応器Ｇに水４．６ｋｇを投入し、その内容物を１５分間以上攪拌した。次いで、反応器Ｇの内容物を反応器Ｄに移した。反応器Ｇに酢酸エチル４３０Ｌを投入し、次いで反応器Ｇの内容物を反応器Ｄに移した。次に、反応器Ｄの温度を、内容物が還流するように再度調節した。反応器Ｄの内容物を、還流させながら１時間以上攪拌した。
【００５１】
反応器Ｄに水１９７０Ｌを投入した。反応器Ｄの内容物が４０℃±５℃の温度範囲まで冷えるのを待ち、この内容物を１５分間以上攪拌し続けた。次いで、この内容物を３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００５２】
反応器Ｄに水１９７０Ｌを投入した。反応器Ｄの内容物が４０℃±５℃の温度範囲まで冷えるのを待ち、この内容物を１５分間以上攪拌し続けた。次いで、この内容物を３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００５３】
反応器Ｄに水１９７０Ｌを投入した。反応器Ｄの内容物が４０℃±５℃の温度範囲まで冷えるのを待ち、この内容物を１５分間以上攪拌し続けた。次いで、この内容物を３０分間以上かけて沈降させた。反応器Ｄ内の下層を分離し、除去した。
【００５４】
最高ジャケット温度が７５℃、かつ内部温度が５０℃以下の真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）で、それ以上蒸留できなくなるまで反応器Ｄの内容物を蒸留すると、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンが得られた。
【００５５】
反応器Ｄにメタノール３１１０Ｌを投入し、固体がすべて溶解するまで５５℃±５℃で攪拌した。これにギ酸アンモニウム１７４ｋｇを投入し、固体がすべて溶解するまで５５℃±５℃で攪拌した。
【００５６】
窒素雰囲気中で、反応器Ｈ（８，０００Ｌ、グラスライニング製）にパラジウム担持炭素（水分５０％の５％Ｐｄ／Ｃ）５５ｋｇを投入した。次いで反応器Ｈを２度排気し、それに窒素を充填した。窒素雰囲気を維持しながら、反応器Ｄの内容物を反応器Ｈに移した。反応器Ｄにメタノール２２０Ｌを投入し、次いで反応器Ｄの内容物を反応器Ｈに移した。反応器Ｈの内容物を５５℃±５℃に加熱し、５５℃±５℃で２時間以上攪拌した。次いで、反応器Ｈのジャケット温度を調節して４５℃±５℃とした。
【００５７】
反応器Ｈの内容物を、マルチプレートフィルタ（珪藻土）を通して反応器Ｉ中へ熱濾過した。真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）（ジャケット温度７５℃以下かつ内部温度５０℃以下）で、反応器Ｉの内容物をそれ以上蒸留できなくなるまで還流させた。
【００５８】
次いで、反応器Ｉに酢酸エチル１５２０Ｌを投入し、固体がすべて溶解するまで内容物を４５℃±５℃で攪拌し、真空中（５０〜１００ｍｍＨｇ）（ジャケット温度７５℃以下かつ内部温度５０℃以下）で、それ以上蒸留できなくなるまでこの内容物を還流させて、標題の化合物を得た。
【００５９】
前述の事項は、単に本発明の例に過ぎず、本発明を、開示した諸実施形態に限定するものではない。当分野の技術者に明らかなバリエーションおよび変更は、添付の特許請求の範囲で定義する本発明の範囲の内にあるものとする。
Claims (13)
- 次式の化合物
- Ｒ４がイミダゾリルである請求項１に記載の方法。
- Ｐ１およびＰ２がそれぞれベンジルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４がイミダゾリルである、請求項１に記載の方法。
- Ｐ１およびＰ２がそれぞれベンジルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ４がイミダゾリルである、請求項１に記載の方法。
- さらに水を含む請求項１に記載の方法。
- 反応混合物の体積に対する水の重量の割合で１％〜３％（重量／体積）の量の水が存在する、請求項５に記載の方法。
- （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、および、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンからなる群より選沢された化合物を調製する方法であって、不活性溶媒中で（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを、Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）イミダゾールと反応させることを含む方法。
- さらに水を含む請求項７に記載の方法。
- 反応混合物の体積に対する水の重量の割合で１％〜３％（重量／体積）の量の水が存在する請求項８に記載の方法。
- 次式の化合物。
- Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４がイミダゾリルである請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ４がイミダゾリルである請求項１０に記載の化合物。
- Ｎ−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）イミダゾールである化合物。
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