ES2537898T3 - Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1 - Google Patents

Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1 Download PDF

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Kazuo Ueda
Naohiro Itoh
Shinji Suzuki
Gaku Sakaguchi
Akira Kato
Akira Yukimasa
Akihiro Hori
Yuji Koriyama
Hidekazu Haraguchi
Ken Yasui
Yasuhiko Kanda
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I'):**Fórmula** en la que t es 0 o 1; el anillo A es fenilo sustituido o piridilo sustituido; R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido o amidino opcionalmente sustituido; cada R3a y R3b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; n es un número entero de 1 o 3; cada R3a y cada R3b, puede ser diferente independientemente; y R5 es alquilo C1 a C3; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene efecto reductor en la producción de la proteína β amiloide y es útil como agente para el tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de la proteína β amiloide.
10
Técnica anterior
En el cerebro de un paciente con Alzheimer, se observa ampliamente el péptido compuesto de aproximadamente 40 restos aminoacídicos llamado proteína β amiloide, que se acumula formando mancha insoluble (mancha senil) fuera
15 de las células nerviosas. Es preocupante que esta mancha senil matará las células nerviosas causando enfermedad de Alzheimer. Los agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer, tales como agentes de descomposición de la proteína β amiloide y la vacuna de β amiloide, están en investigación.
La secretasa es una enzima que escinde la proteína precursora β amiloide (APP) en las células y produce la
20 proteína β amiloide. La enzima que controla la producción del extremo N terminal de la proteína β amiloide se llama BACE 1 (enzima 1 de escisión de APP en sitio beta, β-secretasa). Se cree que la inhibición de esta enzima conduce a la reducción de la producción de proteína β amiloide y que el agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer se creará por inhibición.
25 La documentación de patente 1 describe los compuestos que son similares a los de la presente invención, y los compuestos tienen actividad inhibidora de la enzima NO sintasa y son útiles para la demencia. Las documentaciones de patente 2 a 4 y las documentaciones no de patente 1 y 2 describen compuestos que son similares a los de la presente invención, y son útiles como intermedios de agentes hipertensivos, analgésicos tipo morfina, o tranquilizantes, para medicina, analgesia respectivamente.
30 La documentación de patente 5 a 13 es conocida como inhibidor de BACE 1, sin embargo, todos los compuestos en estas documentaciones tiene estructuras diferentes de las de la presente invención. [Documentación de patente 1] publicación de solicitud de patente internacional WO96/014842 [Documentación de patente 2] patente de Estados Unidos 3235551 [Documentación de patente 3] patente de Estados Unidos 3227713
35 [Documentación de patente 4] publicación de solicitud JP H09-067355 [Documentación de patente 5] publicación de solicitud de patente internacional WO01/187293 [Documentación de patente 6] publicación de solicitud de patente internacional WO04/014843 [Documentación de patente 7] publicación de solicitud JP 2004-149429 [Documentación de patente 8] publicación de solicitud de patente internacional WO02/96897
40 [Documentación de patente 9] publicación de solicitud de patente internacional WO04/043916 [Documentación de patente 10] publicación de solicitud de patente internacional WO2005/058311 [Documentación de patente 11] publicación de solicitud de patente internacional WO2005/097767 [Documentación de patente 12] publicación de solicitud de patente internacional WO2006/041404 [Documentación de patente 13] publicación de solicitud de patente internacional WO2006/041405
45 [Documentación no de patente 1] Journal of Heterociclic Chemistry, 14, 717-723 (1977) [Documentación no de patente 2] Journal of Organic Chemistry, 33, 8, 3126-3132 (1968)
Divulgación de la invención
50 Problemas a resolver por la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen efectos reductores en la producción de proteína β amiloide, especialmente actividad inhibidora de BACE 1, y son útiles como atente en el tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína β amiloide.
55
Medios para resolver los problemas
La presente solicitud desvela:
60 (a) una composición que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I):
imagen2
[Fórmula química 1]
imagen3
en la que el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
[Fórmula química 2]
imagen4
Alq1 es alquileno inferior o alquenileno inferior;
10 R0 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo; Xes S, O o NR1; R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; Cada R2a y Rab es independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amidino opcionalmente sustituido,
15 acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carboxi,
20 alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; n y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 3; n+m es un número entero de 1 a 3; cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b puede ser diferente independientemente;
R5
25 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
[Fórmula química 3]
imagen5
R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar
imagen6
en la que cada uno de R5a y R5b es independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;
imagen7
s es un número entero de 1 a 4; cada R5a y cada R5b puede ser diferente; con la condición de que se excluya el compuesto en el que n+m es 2; R5 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es fenilo no sustituido,
5 su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
(a1) una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 que contiene un compuesto para su uso en el tratamiento y/o prevención de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt
10 Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide, representado por la fórmula general (I):
15
[Fórmula química 4]
imagen8
en la que ring A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
[Fórmula química 5]
imagen9
Alq.1 es alquileno inferior; R0 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo; Xes S, O o NR1;
25 R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; cada uno de R2a y R2b es independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amidino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o
30 un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
35 n y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 3; n+m es un número entero de 1 a 3; cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b puede ser diferente independientemente;
R5
es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo 40 heterocíclico opcionalmente sustituido;
[Fórmula química 6]
imagen10
R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar
imagen11
en la que R5a y R5b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; s es un número entero de 1 a 4; cada R5a y cada R5b puede ser diferente;
5 con la condición de que se excluya el compuesto en el que n+m es 2; R5 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es fenilo no sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
(b) una composición de acuerdo con (a), en la que X es S, 10 (c) una composición de acuerdo con (a), en la que n es 2, y m es 0,
(d)
una composición de acuerdo con (a), en la que E es un enlace,
(e)
un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula química 7]
imagen12
en la que cada uno de los símbolos es igual al descrito en (a), con la condición de que se excluyan los compuestos como se muestran más adelante;
i) en la que n+m es 2, R5 es un átomo de hidrógeno, y el anillo A es fenilo no sustituido;
20 ii) en la que n es 2, m es 0, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es metilo, y el anillo A es fenilo o 4-metoxifenilo; iii) en la que n es 2, m es 0, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es etilo, y el anillo A es 3,4-dimetoxifenilo; iv) en la que n es 2, m es 0, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, y R5 y el
25 anillo A es fenilo; v) en la que n es 2, m es 0, R2a y R2b es un átomo de hidrógeno, R5 y el anillo A se toman juntos para formar
[Fórmula química 8]
imagen13
30 en la que Me es metilo, y cada uno de los símbolos son iguales a los descritos anteriormente; y vi) en la que n+m es 2,
R5 es un átomo de hidrógeno,
el anillo A es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de hidroxi, halógeno, 35 alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilcarbonilamino inferior, mercapto, alquiltio inferior y
carbamoílo, fenilo no sustituido, o naftilo no sustituido;
su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
imagen14
(f)
el compuesto de acuerdo con el apartado (e), en el que X es S, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
(g)
el compuesto de acuerdo con el apartado (e) o (f), en el que n es 2, y m es 0, su sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, 5
(h) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (e) a (g), en el que R5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
10 (i) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (e) a (h), en el que R2a es un átomo de
R2b
hidrógeno; es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, o amidino opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
(j) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (e) a (h), en el que NR2aR2b se representa 15 mediante la fórmula:
[Fórmula química 9]
imagen15
20 o
imagen16
cada uno de R6, R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo, Y es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido;
25 ZesOoS; su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
(k) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (j), en el que el anillo A es fenilo sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo
30 (l) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (j), en el que el anillo A se representa mediante la fórmula:
imagen17
en la que R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno o G;
35 G es halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxi opcionalmente
40 sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido,
imagen18
arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido; cada G puede ser diferente independientemente; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo,
(m) el compuesto de acuerdo con el apartado (1), en el que G se representa por la fórmula:
[Fórmula química 11]
imagen19
10 alquenileno inferior opcionalmente sustituido; Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido; cada uno de W1 y W2 es independientemente O o S; W3es O, S o NR12; 15 R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo inferior carbocíclico o acilo; R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; Alq2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; 20 pes1o2; si existen varios W1, varios W3 y varios R12, cada uno puede ser diferente de forma independiente; en (xii), la posición de un átomo de oxígeno puede be cis o trans con respecto a un sustituyente R14 , su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
25 (n) el compuesto de acuerdo con (m), en el que el anillo B es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior
imagen20
5 opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
10 (o) el compuesto de acuerdo con (m), en el que G se representa por la fórmula:
[Fórmula química 12]
imagen21
o 15 en la que cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
(p) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (o), en el que R5 es alquilo de C1 a C3, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
(q) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (o), en el que R5 es metilo, 20 su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
(r) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (q), en el que cada uno de R3a y R3b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
25 (s) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (q), en el que R3a y R3b son ambos átomos de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
(t) una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (s), su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo como un ingrediente activo,
(u) una composición que contiene el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (e) a (s), su sal 30 farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,
(v)
una composición que contiene el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (a) a (d) o (u) como agente reductor de β amiloide,
(w)
una composición de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (a) a (d), (u) o (v) como agente terapéutico para una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína β amiloide,
35 (x) una composición de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (a) a (d), (u) o (v) como agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. Además, la presente solicitud desvela:
(z) uso de un compuesto como se define en uno cualquiera de la fórmula (I) en el apartado (a) anterior, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
40 tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína β amiloide, (ab) uso de un compuesto como se define en uno cualquiera de fórmula (I) en el apartado (a) anterior, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
45 La presente invención proporciona compuestos como se han descrito anteriormente en los que X = S, n es 1 o 3 y m es 0 de fórmula I’ como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas 1 a 7, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento de demencia de tipo de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, deterioro de la memoria, enfermedad de prion (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), deterioro cognitivo moderado (MCI), tipo holandés de hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis,
50 angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con enfermedad de Alzheimer y de tipo vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración Cortico-basal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas 8 a 10, respectivamente.
imagen22
Efecto de la Invención
Los compuestos de la presente invención son útiles como un agente para el tratamiento de una enfermedad, tal como enfermedad de Alzheimer inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína β amiloide. 5
Mejor modo de realizar la invención
Como se usa en la presente memoria, el "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Una parte de halógeno del "halógeno alquilo inferior", el "halógeno alcoxi inferior", el "halógeno acilo", el "halógeno alquiltio inferior" y el
10 "halógeno alcoxicarbonilo inferior" es igual.
El "alquilo inferior" incluye un alquilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 1 a 15, preferiblemente un número de carbonos de 1 a 10, adicional y preferiblemente un número de carbonos de 1 a 6, y todavía más preferiblemente un número de carbonos de 1 a 3, y los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
15 isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo.
Una parte de alquilo inferior del "alquilo inferior carbocíclico", el "alcoxi inferior", el "halógeno alquilo inferior", el "halógeno alcoxi inferior", el "halógeno alquiltio inferior", el "hidroxi alquilo inferior", el "alcoxicarbonilo inferior", el 20 "halógeno alcoxicarbonilo inferior", el "alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior", el "alcoxicarboniloxi inferior", el "alquilamino inferior", el "alquilcarbonilamino inferior", el "alcoxicarbonilamino inferior", el "alcoxi inferior alquilo inferior", el "alquilcarbamoílo inferior", el "hidroxi alquilcarbamoílo inferior", el "amino alquilo inferior", el "hidroxi imino alquilo inferior", el "alcoxi imino inferior alquilo inferior", el "alquiltio inferior", el "alquilsulfonilo inferior", el "alquilo inferior sulfamoílo", el "alquilsulfinilo inferior", el "alquilsulfoniloxi inferior", el "alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferior",
25 el "alquiltio inferior alquilo inferior", el "arilo alquilo inferior", el "arilo alquilamino inferior", el "arilo alcoxicarbonilo inferior", el "arilo alquilcarbamoílo inferior", el "grupo heterocíclico alquilamino inferior " y el "grupo heterocíclico alquilcarbamoílo inferior" es igual que la parte de "alquilo inferior" mencionada anteriormente.
El ejemplo del "alquilo inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es alquilo inferior
30 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α", "hidroxiimino" y "alcoxiimino inferior"; El grupo definido como los apartados (i), (ii), (iv), (vi), (viii), (x) anteriores (en los que cada Q1 es alquileno inferior opcionalmente sustituido); el grupo definido como (iii), (v), (vii), (ix) (en el que Q2 es alquileno inferior opcionalmente sustituido); y el grupo (xii).
35 En otro "alquilo inferior opcionalmente sustituido" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α".
El "grupo de sustituyentes α" se selecciona entre el grupo de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi alcoxi inferior, alcoxi inferior alcoxi inferior, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior,
40 alquiltio inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, hidroxi alquilcarbamoílo inferior, sulfamoílo, alquilsulfamoílo inferior, alquilsulfinilo inferior, ciano, nitro, arilo y grupo heterocíclico.
Especialmente, se prefieren como un sustituyente del "alquilo inferior opcionalmente sustituido" en Alq.2, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior y/o
45 alquiltio inferior.
El ejemplo del "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A, es alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α" anterior; el apartado (iii) anterior, en el que Q1 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, Q2 es un enlace, W2 es O; el
50 apartado (v) en el que Q1 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, Q2 es un enlace, W3 es O; el apartado (vi) anterior, en el que Q1 es un enlace, Q2 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, W2 es O; o el apartado (xi) anterior, en el que Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, W2 es O.
En otro caso, los sustituyentes del "alcoxi inferior opcionalmente sustituido", el "alcoxicarbonilo inferior
55 opcionalmente sustituido", el "alcoxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido", el "alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido", el "alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido", el "alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido" y el "alquiltio inferior opcionalmente sustituido" son uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α".
60 El "alquenilo inferior" incluye un alquenilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 15, preferiblemente un número de carbonos de 2 a 10, adicional y preferiblemente un número de carbonos de 2 a 6 y todavía más preferiblemente un número de carbonos de 2 a 4, que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo,
65 dodenilo, tridecenilo, tetradecenilo y pentadecenilo.
imagen23
El "alquinilo inferior" incluye un alquinilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 10, preferiblemente un número de carbonos de 2 a 8, adicional y preferiblemente un número de carbonos de 3 a 6, que tiene uno o más triples enlaces en una posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen etinilo, propenilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Estos pueden tener adicionalmente un doble enlace en una posición
5 arbitraria.
Una parte de alquinilo inferior del "alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferior" es la misma que la del "alquinilo inferior" anterior.
El ejemplo del "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α" anterior; los apartados (i), (ii), (iv), (vi), (viii) o (x) anteriores, en los que Q1 es alquenileno inferior opcionalmente sustituido", los apartados (iii), (v), (vii) o (ix), en los que Q2 es alquenileno inferior opcionalmente sustituido.
15 En otro caso, los sustituyentes del "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" y el "alquinilo inferior opcionalmente sustituido" son uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α".
El ejemplo del "amino inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo inferior, acilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico; el apartado (ii), en el que Q1 es un enlace; el apartado (iv), en el que Q1 es un enlace; el apartado (v), en el que Q2 es un enlace, W3 es NR12; el apartado (ix), en el que Q2 es un enlace; (xiii); o el apartado (xiv).
El ejemplo del "carbamoílo opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es carbamoílo opcionalmente
25 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo inferior, acilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico; los apartados (i), (viii), en los que cada Q1 es un enlace; o el apartado (xv).
En otro caso, los sustituyentes del "amino opcionalmente sustituido", el "amidino opcionalmente sustituido", el "carbamoílo opcionalmente sustituido", el "carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido" y el "carbamoiloxi opcionalmente sustituido" son uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo inferior, acilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico y similares.
La parte del acilo del "halogenoacilo", el "acilamino" y el "aciloxi" y lo mismo es el "acilo" mencionado anteriormente.
35 El sustituyente del "acilo opcionalmente sustituido" y "aciloxi opcionalmente sustituido" es uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo del "grupo de sustituyentes α". La parte de anillo del "carbonilo carbocíclico" y el "carbonilo heterocíclico" está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de "alquilo inferior"; el "grupo de sustituyentes α"; y "alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo sustituyentes α".
El "grupo carbocíclico" incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y grupo carbocíclico condensado no aromático. El "cicloalquilo" incluye un grupo carbocíclico de un número de carbonos de 3 a 10, preferiblemente, un número de carbonos de 3 a 8, adicional y preferiblemente, un número de carbonos de 4 a 8, y los ejemplos incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.
45 El "cicloalquenilo" incluye cicloalquenilo que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en un anillo del cicloalquilo mencionado anteriormente, y los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo, ciclohexadienilo y similares.
El "arilo" incluye fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares, y se prefiere particularmente fenilo.
El "grupo carbocíclico condensado no aromático" incluye un grupo condensado con don o más grupos de anillo seleccionados entre el grupo del "cicloalquilo" anterior, el "cicloalquenilo" y el "arilo". Específicamente, los ejemplos incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares.
55 La parte carbocíclico del "carbociclicoxi" y el "alquilo inferior carbocíclico" es la misma que la del "grupo carbocíclico" mencionado anteriormente.
La parte arilo del "arilo alquilo inferior", el "ariloxi", el "ariloxicarbonilo", el "ariloxicarboniloxi", el "arilo alcoxicarbonilo inferior", el "ariltio", el "arilamino", el "arilo alquilamino inferior", el "arilsulfonilo", el "arilsulfoniloxi", el "arilsulfinilo", el "arilsulfamoílo", el "arilcarbamoílo" y el "arilo alquilcarbamoílo inferior" es la misma que la del "arilo" mencionado anteriormente.
El "grupo heterocíclico" incluye un grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados
65 arbitrariamente entre O, S y N en un anillo, incluye específicamente un heteroarilo de 5 a 6 miembros, tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo y tienilo; un grupo heterocíclico condensado bicíclico, tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzoimidazolilo, benzioxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo,
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5 benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrobenzofurilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzoxazina, tetrahidrobenzotienilo; un grupo heterocíclico tricíclico condensado, tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo e imidazoquinolilo; un grupo heterocíclico no aromático, tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatioranilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidroxadinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidroazepinilo. Se prefiere un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo heterocíclico no aromático.
15 La parte heterocíclica del "heterociclicoxi", el "tio heterocíclico", el "carbonilo heterocíclico", el "amino heterocíclico", el "carbonilamino heterocíclico", el "sulfamoílo heterocíclico", el "sulfonilo heterocíclico", el "carbamoílo heterocíclico", el "oxicarbonilo heterocíclico", el "alquilamino inferior heterocíclico" y el "alquilo inferior carbamoílo heterocíclico" es igual que el "grupo heterocíclico" mencionado anteriormente.
El ejemplo del sustituyente del "grupo carbocíclico opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" en el anillo A es; el sustituyente α, en el que se prefiere, por ejemplo, halógeno, hidroxi, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, amino, alquilamino inferior, alquiltio inferior; alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior y similares;
25 amino alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere acilo, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, y similares; hidroxiimino alquilo inferior; alcoxiimino inferior alquilo inferior; alquenilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere alcoxicarbonilo inferior, halógeno y/o halógeno alcoxicarbonilo inferior, y similares; alquinilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere, por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere, por ejemplo, alquilo inferior carbamoílo y/o hidroxi alquilo inferior carbamoílo, alquiltio inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alquilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
35 sustituyentes α, alquilsulfonilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, aril alcoxicarbonilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, alquilsulfinilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, sulfamoílo, arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, grupo heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, ariloxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, heterociclicoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α,
45 azido, y alquilo inferior, ariltio sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, heteroariltio sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, arilamino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, amino heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, aril alquilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, alquilamino inferior heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, alquilo inferior sulfamoílo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, aril
55 sulfamoílo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, sulfamoílo heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, arilsulfonilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, sulfonilo heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, aril carbamoílo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, heterocíclico carbamoílo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, aril alquilcarbamoílo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α,
65 azido, y alquilo inferior, alquilcarbamoílo heterocíclico inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
imagen25
sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, ariloxicarbonilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, heterociclicoxicarbonilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo inferior, alquilendioxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno; oxo; azido;
[Fórmula química 13]
imagen26
en la que cada uno de Q1, Q2 y Q3 con independientemente un enlace, alquileno inferior opcionalmente sustituido o 10 alquenileno inferior opcionalmente sustituido;
Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido; cada W1 y W2 es independientemente O o S; W3es O, S o NR12;
15 R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, grupo carbocíclico alquilo inferior o acilo; R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; Alq.2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido;
20 y el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre estos grupos.
Si hay múltiples W1, múltiples W3, y múltiples R12, cada uno puede ser independientemente diferente.
Además, un átomo de oxígeno en (xii) puede estar en posición cis o trans con respecto al sustituyente R14 .
25 El sustituyente del "fenilo sustituido" es, del mismo modo, fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo de sustituyentes α o (i) a (xv).
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El sustituyente del "grupo carbocíclico opcionalmente sustituido" o el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" en el anillo B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de, por ejemplo; el sustituyente α, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, acilo, amino,
5 alquilamino inferior, acilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, ciano y nitro, y similares; alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre del grupo del sustituyente α, en el que se prefiere halógeno, hidroxi y alcoxi inferior, y similares; amino alquilo inferior, hidroxiimino alquilo inferior, o alcoxiimino inferior alquilo inferior, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; alquenilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; alquinilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; alcoxi inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, y similares; alquiltio inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se
15 prefiere halógeno; alquilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere amino; alquilsulfonilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; aril alcoxicarbonilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α y alquilo inferior; acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere halógeno; alquilsulfonilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; sulfamoílo;
25 alquilo inferior sulfamoílo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; grupo heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, alquilo inferior, y similares; ariloxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; heterociclicoxi sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; ariltio sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, acilo, y similares; tio heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y
35 alquilo inferior; arilamino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, acilo; amino heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; aril alquilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, acilo; alquilamino heterocíclico inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilsulfamoílo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α azido y alquilo inferior; sulfamoílo heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
45 sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilsulfonilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; sulfonilo heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilcarbamoílo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; carbamoílo heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; aril alquilcarbamoílo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; alquilcarbamoílo heterocíclico inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
55 sustituyentes α, azido y alquilo inferior; ariloxi carbonilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; heterociclicoxicarbonilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; alquilendioxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno; oxo; o similares.
En otro caso, el sustituyente del "grupo carbocíclico opcionalmente sustituido", el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", el "carbociclicoxi opcionalmente sustituido", el " arilsulfonilo opcionalmente sustituido", el "ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido", el "heterociclicoxi opcionalmente sustituido", el "arilsulfinilo opcionalmente sustituido", el " arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido", el "ariltio opcionalmente sustituido" es uno o
65 más sustituyentes seleccionados entre el grupo de "alquilo inferior" y el "sustituyente α". "heteroarilo" incluye un grupo de anillo aromático en el "grupo heterocíclico" mencionado anteriormente.
E13150548 26-05-2015
El sustituyente del "heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" es el mismo que el sustituyente del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" en el "anillo B" mencionado anteriormente. Se prefieren uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior y un sustituyente α.
5 El "alquileno inferior" incluye una cadena de carbono bivalente, lineal o ramificada, de un número de carbonos de 1 a 10, preferentemente un número de carbonos de 1 a 6, adicional y preferentemente un número de carbonos de 1 a 3. Específicamente, los ejemplos incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, teterametileno y metiltrimetileno, o similares.
10 La parte del alquileno inferior del "alquilendioxi inferior" es igual que el "alquileno" mencionado anteriormente.
El "alquenileno" incluye una cadena de carbono bivalente, lineal o ramificada, de un número de carbonos de 2 a 10, preferentemente un número de carbonos de 2 a 6, adicional y preferentemente un número de carbonos de 2 a 4 que tiene un doble enlace en una posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen vinileno, propenileno,
15 butenileno, butadienileno, metilpropenileno, pentenileno y hexenileno o similares.
El "alquinileno inferior" incluye una cadena de carbono bivalente, lineal o ramificada, de un número de carbonos de 2 a 10, preferentemente un número de carbonos de 2 a 6, adicional y preferentemente un número de carbonos de 2 a 4 que tiene un triple enlace en cualquier posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen etinileno,
20 propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno, o similares.
El sustituyente del "alquileno inferior opcionalmente sustituido", el "alquenileno inferior opcionalmente sustituido", el "alquinileno inferior opcionalmente sustituido" es el sustituyente α, se prefiere halógeno, hidroxi o similares.
25 El "cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b pueden ser diferentes independientemente" significa que cuando n es 2
R3a R3b
o 3, dos o tres pueden ser diferentes independientemente, y dos o tres pueden ser diferentes
R4a
independientemente. Del mismo modo, cuando m es 2 o 3, dos o tres pueden ser diferentes independientemente, y dos o tres R4b pueden ser diferentes independientemente.
30 [Fórmula química 14]
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R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar
imagen29
[Fórmula química 15]
imagen30
40 en las que cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente; preferiblemente, R5a y R5b son todos átomos de hidrógeno.
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En la presente descripción, "solvato" incluye, por ejemplo, un solvato con un disolvente orgánico y un hidrato, y similares. Cuando se forma un hidrato, un número arbitrario de moléculas de agua puede estar coordinado.
El compuesto (I) incluye una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos 5 (litio, sodio o potasio, y similares), metales alcalinotérreos (magnesio o calcio, y similares), amonio, bases orgánicas
o aminoácidos, y sales con ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido yodhídrico, y similares), y ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o
10 ácido etanosulfónico, y similares). En particular, se prefiere ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido tartárico o ácido metanosulfónico. Estas sales pueden formarse por un método convencional.
Además, el compuesto (I) no se limita a un isómero específico, pero incluye todos los isómeros posibles (isómero ceto-enol, isómero imina-enamina, diastereoisómero, isómero óptico e isómero rotacional, y similares) y racematos. 15 Por ejemplo, el compuesto (I), en el que R2a es un átomo de hidrógeno, incluye el siguiente tautómero.
[Fórmula química 16]
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20
El compuesto (I) en esta invención puede prepararse por Documento No de Patente 1, o los siguientes procedimientos. los procedimientos descritos, por ejemplo, en el
La síntesis del anillo amonodihidrotiazina; Método A
25
[Fórmula química 17]
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En la fórmula, al menos R2b o R2c es un átomo de hidrógeno, R3c o R3d es cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido,
30 acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido. Otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
(Etapa 1)
35 A una solución del compuesto (a), que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, tales como éter, tetrahidrofurano y similares, se le añade reactivo de Grignard que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro de vinilmagnesio, bromuro de vinilmagnesio o bromuro de propenilmagnesio, y similares; de -100 ºC a 50 ºC, preferiblemente de
40 80 ºC a 0 ºC. La mezcla se hace reaccionar durante 0,2 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 5 horas, para obtener el compuesto (b).
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(Etapa 2)
5 El compuesto (b) en un disolvente, tal como o en ausencia de disolvente se trata con derivados de tiourea que tiene sustituyentes correspondientes al compuesto diana, tal como tiourea, N-metiltiourea, N,N'-dimetiltiourea, y similares en presencia de un ácido o mezcla de ácidos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y similares. La mezcla se hace reaccionar de -20 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC durante 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (c).
10 (Etapa 3)
El compuesto (c) en un disolvente, tal como tolueno o en ausencia de disolvente se trata con un ácido o mezcla de ácidos, tales como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y similares. La
15 mezcla se hacer reaccionar de -20 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-2), en el que R2b es un átomo de hidrógeno, el compuesto (I-1), en el que R2c es un átomo de hidrógeno.
La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método B 20 [Fórmula química 18]
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En la fórmula, L es un grupo saliente, tal como halógeno o sulfoniloxi, y similares. Otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
25 (Etapa 1)
El compuesto (d), que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con ácido tiociánico, por ejemplo, ácido tianociánico sódico, ácido tianociánico amónico, y similares; en un disolvente, por
30 ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; en presencia de ácido, por ejemplo, agua, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC durante 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (e).
(Etapa 2)
35 Al compuesto (e), en un disolvente o en una mezcla de disolventes, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, agua y similares; en presencia o ausencia de un tampón como dihidrogenofosfato sódico, y similares, se le añade un agente de reducción, por ejemplo, borohidruro sódico y similares, y la mezcla se hace reaccionar de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC durante 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el
40 compuesto (f).
(Etapa 3)
El compuesto (f), en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y similares; se hace
45 reaccionar con un agente de halogenación, por ejemplo cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina, y similares; de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (g). Como alternativa, el compuesto (f), en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y similares; en una base; por ejemplo trietilamina y similares; se hace reaccionar con un agente de sulfonización, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de ptoluenosulfonilo y similares; a -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (g).
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(Etapa 4)
5 El compuesto (g) en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, etanol, agua y similares; se hace reaccionar con una amina primaria, por ejemplo, amoniaco o metilamina y similares; de -20 ºC a 80 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 40 ºC de 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-3).
10 La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método C
[Fórmula química 19]
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15 En la fórmula, R es un átomo de hidrógeno o grupos protectores de grupo carboxilo. Otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
(Etapa 1)
20 El compuesto (b), que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con un agente de reducción, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro diisobutilaluminio y similares; en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter y similares; de -80 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 25 ºC a 100 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (i).
25 (Etapa 2)
El compuesto (i) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sódico y similares; se hace reaccionar con un isocianato correspondiente, por ejemplo, 4-metoxibencilisotiocianato, t-butilisotiocianato y
30 similares; o haluro de tiocarbamoílo correspondiente, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo, cloruro de N,N-dietiltiocarbamoílo y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC durante 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (j).
(Etapa 3)
35 El compuesto (j) en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano y similares; se hace reaccionar con un agente de halogenación, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbonotrifenilfosfina, y similares; de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (j) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y
40 similares; en presencia de una base; por ejemplo trietilamina y similares; se hace reaccionar con un agente de sulfonilación, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares; de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto sulfonilado o compuesto halogenado obtenido se hace reaccionar con una base, por ejemplo, diisopropilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido sódico y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente
45 de 20 ºC a 100 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-4).
La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método D La síntesis del anillo aminotiazolina; Método A La síntesis del anillo tetrahidrotiazepina; Método A
50
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[Fórmula química 20]
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En la fórmula, L es un grupo saliente, tal como halógeno o sulfoniloxi, y similares; m es un número entero de 1 a 3; y 5 los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
(Etapa 1)
El compuesto (k) que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con
10 un reactivo de azida, por ejemplo, azida sódica y similares; en un disolvente; por ejemplo N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 40 ºC a 150 ºC de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (l).
(Etapa 2)
15 El compuesto (l) se hace reaccionar con un agente de reducción, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y similares; en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter y similares; de -80 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 25 ºC a 100 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (m).
20 (Etapa 3)
El compuesto (m) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; se hace reaccionar con el tioisocianato correspondiente, por ejemplo, metilisotiocianato, etilisotiocianato y similares; o el haluro de
25 tiocarbamoílo correspondiente, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo, cloruro de N,N-dietiltiocarbamoílo y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (n).
(Etapa 4)
30 El compuesto (n) en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano y similares; se hace reaccionar con un agente de halogenación; por ejemplo cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbonotrifenilfosfina y similares; de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (n) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y
35 similares; en presencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina y similares; se hace reaccionar con un agente de sulfonilación, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares; de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto sulfonilado o compuesto halogenado obtenido se hace reaccionar con una base, por ejemplo, diisopropilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido sódico y similares; de 0 ºC a 150 ºC,
40 preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-5).
La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método E La síntesis del anillo aminoriazolina; Método B
45 La síntesis del anillo tetrahidrotiazepina; Método B
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[Fórmula química 21]
imagen40
En la fórmula, al menos uno de R2b y R2c es un átomo de hidrógeno, n es un número entero de 1 a 3, y los otros 5 símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
(Etapa 1)
El compuesto (o), que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con
10 tiourea sustituida, por ejemplo, tiourea, N-metiltiourea, N,N,-dimetiltiourea, N,N'-dimetiltiourea y similares; en un disolvente, por ejemplo, etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno y similares; de -20 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC de 0,5 a 200 horas, preferiblemente de 1 a 120 horas, para obtener el compuesto (p).
(Etapa 2)
15 Al compuesto (p) en un disolvente o en una mezcla de disolventes, por ejemplo, éter, tetrahidrofurano y similares, se le añade el reactivo de Grignard que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio o bromuro de bencilmagnesio y similares, de -100 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -80 ºC a 30 ºC, y la mezcla se hace reaccionar de 0,2 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 5
20 horas, para obtener el compuesto (q).
(Etapa 3)
Al compuesto (q), en presencia o ausencia de disolvente, por ejemplo, tolueno y similares, se le añade un ácido o
25 una mezcla de ácidos, tales como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y similares, y la mezcla se hace reaccionar de -20 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC de 0,5 a 200 horas, preferiblemente de 1 a 150 horas, para obtener el compuesto (I-6) (en el que R2c es H), o el compuesto (I-7) (en el que R2b es H).
30 La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método F
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[Fórmula química 22]
imagen41
5 En la fórmula, cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente.
(Etapa 1)
El compuesto (r), que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con
10 cloruro de amonio en un disolvente, por ejemplo, ácido acético y similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 10 ºC a 100 ºC de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (s).
(Etapa 2)
15 El compuesto (s)se hace reaccionar un agente de reducción, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y similares, en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter y similares; de -80 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 100 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (t).
20 (Etapa 3)
El compuesto (t) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sódico y similares, se hace reaccionar con el isotiocianato correspondiente, por ejemplo, 4-metoxibencilisotiocianato, t-butilisotiocianato y
25 similares; o el haluro de carbamoílo correspondiente, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo, cloruro de N,N-dietiltiocarbamoílo y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (u).
(Etapa 4)
30 El compuesto (u) en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano y similares, se hace reaccionar con un agente de halogenación, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbonotrifenilfosfina, y similares; de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (u) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y
35 similares; en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina y similares, se hace reaccionar con un agente de sulfonilación, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares; de -80 ºC a 50 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 20 ºC de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto sulfonilado o compuesto halogenado obtenido se hace reaccionar con una base, por ejemplo, diisopropilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido sódico y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente
40 de 20 ºC a 100 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-8).
La síntesis del anillo aminodihidroxazina; Método A La síntesis del anillo aminotetrahidroxazepina; Método A
45
imagen42
[Fórmula química 23]
imagen43
En la fórmula, cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente. 5 (Etapa 1)
El compuesto (n), que se obtiene mediante la Etapa 3, (el compuesto (m) para dar el compuesto (n)) de "La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método D", en un disolvente, por ejemplo, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida,
10 tetrahidrofurano y similares; en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sódico y similares, se hace reaccionar con un agente de alquilación, por ejemplo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, bromuro de bencilo y similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 40 ºC a 150 ºC de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (v).
15 (Etapa 2)
El compuesto (v) en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares; en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sódico y similares, se hace reaccionar con un óxido metálico, por ejemplo, óxido de plata, óxido de mercurio, dióxido de manganeso y
20 similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 10 ºC a 150 ºC de 1 a 120 horas, preferiblemente de 0,5 a 100 horas, para obtener el compuesto (I-9).
La síntesis del anillo aminodihidroxazina; Método B La síntesis del anillo aminoxazolina 25 La síntesis del anillo aminotetrahidroxazepina; Método B
[Fórmula química 24]
imagen44
30 En la fórmula, R16 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, por ejemplo, t-butilo, bencilo, y similares; R16 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; n es un número entero de 1 a 3, y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
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(Etapa 1)
El compuesto (w) que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido en un disolvente, por
5 ejemplo, tolueno, t-butilalcohol, tetrahidrofurano y similares, en presencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y similares, se hace reaccionar con un reactivo de azida, por ejemplo, difenilfosforilazida y similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 40 ºC a 150 ºC durante de 1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (x).
10 (Etapa 2)
El compuesto (x) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, se hace reaccionar un alcohol, por ejemplo, t-butilalcohol, 3,4-dimetoxibencilalcohol, 4-metoxibencilalcohol y similares, de 0 ºC a 300 ºC, preferiblemente de 50 ºC a 200 ºC de 1 a 800 horas, preferiblemente de 5 a 500 horas,
15 para obtener el compuesto (y).
(Etapa 3)
El compuesto (y) en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, agua, tolueno, diclorometano, metanol, 1,4
20 dioxano, ácido acético, acetato de etilo y similares, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 25 ºC a 150 ºC de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (z).
(Etapa 4)
25 El compuesto (z) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; en presencia de una base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y similares, se hace reaccionar el isotiocianato correspondiente o el haluro de tiocarbamoílo correspondiente para dar el compuesto diana, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo, cloruro de N,N-dietiltiocarbamoílo y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a
30 100 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (aa).
(Etapa 5)
El compuesto (aa) en un disolvente, por ejemplo, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares,
35 en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sódico y similares, se hace reaccionar con un agente de alquilación, por ejemplo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, bromuro de bencilo y similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 40 ºC a 150 ºC de 1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (ab).
40 (Etapa 6)
El compuesto (ab) en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de una base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sódico y similares, se hace reaccionar con un ácido metálico, por ejemplo, óxido de plata, óxido de mercurio, dióxido de manganeso y
45 similares; de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 10 ºC a 150 ºC de 1 a 120 horas, preferiblemente de 0,5 a 100 horas, para obtener el compuesto (I-10).
La síntesis del anillo aminotetrahidropirimidina
50
imagen45
[Fórmula química 25]
imagen46
En la fórmula, cada uno de los símbolos es como se ha descrito anteriormente. 5 (Etapa 1)
El compuesto (ac) preparado por un método conocido, en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, metanol y similares, se hace reaccionar con un reactivo de azida, por ejemplo, azida sódica, azida de litio y similares; de
10 20 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 50 ºC a 100 ºC de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (ad).
(Etapa 2)
15 A la suspensión de hidruro de litio y aluminio en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter, y similares, se le añade el compuesto (ad) disuelto en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico, y similares, en una atmósfera de nitrógeno, de -80 ºC a 20 ºC, preferiblemente de -30 ºC a 0 ºC, y la mezcla se hace reaccionar de 1 minuto a 10 horas, preferiblemente de 10 minutos a 1 hora, o como alternativa, al compuesto (ad) en un disolvente, por ejemplo, etanol, isopropanol o n-butanol, y similares; se le añade Níquel Raney de 10 ºC a 110 ºC,
20 preferiblemente de 50 ºC a 80 ºC, y se hace reaccionar de 1 minuto a 10 horas, preferiblemente de 10 minutos a 1 hora, para obtener el compuesto (ae).
(Etapa 3)
25 El compuesto (ae) en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético o ácido propiónico, y similares, se hace reaccionar con un agente de reducción, por ejemplo, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y similares; de -50 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC, de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, o el compuesto (ae) en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de un agente de deshidratación, por
30 ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida-N-hidroxibenzotriazol, carbonildiimidazol y similares; o en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, carbonato potásico y similares, se hace reaccionar con un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético y similares, de -50 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 16 horas, para obtener el compuesto (ai). Y después, a la suspensión de hidruro de litio y aluminio en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico, y similares,
35 se le añade el compuesto de amida mencionado anteriormente, disuelto en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter, y similares, de -50 ºC a 60 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC, y la mezcla se hace reaccionar durante 1 minuto a 48 horas, preferiblemente de 10 minutos a 10 horas, para obtener el compuesto (af).
imagen47
(Etapa 4)
El compuesto (ae) o el compuesto (af), en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida y similares, se hace reaccionar con 3,6-dimetilpirazol-1-carboxiamidina o S-metiltiourea de 0 ºC a 5 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC, y la mezcla se hace reaccionar de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (ag).
(Etapa 5)
10 Al compuesto (ag) (en el que al menos R2b o R2c es un átomo de hidrógeno) en ausencia o presencia de un disolvente, por ejemplo, tolueno y similares, se le añade un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y similares, o la mezcla de los mismos, la mezcla se hace reaccionar de -20 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC, y la mezcla se hace reaccionar de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-2) (en el que R2b es un átomo de hidrógeno) o el
15 compuesto (I-1) (en el que R2c es un átomo de hidrógeno), respectivamente. Con la condición de que, si R2a, R2b y R2c tienen una estructura frágil en condiciones ácidas, por ejemplo, t-butiloxicarbonilo y similares, R2a, R2b y R2c en el compuesto (I-1) o el compuesto (I-2) puedan transformarse en un átomo de hidrógeno.
La síntesis del anillo aminotiazolina; Método C 20
[Fórmula química 26]
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En la fórmula, Hal es halógeno y los otros símbolos son como se han descrito anteriormente.
25 (Etapa 1)
El compuesto (ah), que está disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; o en un disolvente mixto, por ejemplo, cloroformo-agua y
30 similares, se hace reaccionar un halógeno, incluyendo, por ejemplo, yodo, bromo, cloro, un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, ácido tiociánico sódico, ácido tiocinámico amónico y similares; de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC, de 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (ai).
35 (Etapa 2)
El compuesto (ai), en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares, se hace reaccionar con un disolvente de amina que tiene el sustituyente correspondiente para el compuesto diana, por ejemplo, amoniaco, metilamina, dietilamina y similares, de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC, de 0,5
40 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-11).
El derivado 1 de aminoacilo
imagen49
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En la fórmula, R17 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
El compuesto (I-12), en el que R2b es un átomo de hidrógeno, en presencia o ausencia de un disolvente, por
5 ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de una base, por ejemplo, piridina, trietilamina y similares, se hace reaccionar con un agente de acilación que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro de benzoílo, cloruro de 2-furoílo, anhídrido acético y similares, de -80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 40 ºC, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (I-12), en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares,
10 en presencia de un agente de deshidratación, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol y similares, se hace reaccionar con un ácido carboxílico que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, aminoácido, ácido glicólico y similares, de -80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 40 ºC, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (I-13) y/o el compuesto (I-14) (en el que R2a es un átomo de hidrógeno).
15 Los derivados de guanidino
[Fórmula química 28]
imagen50
20 En la fórmula, cada uno de los símbolos es como se ha descrito anteriormente.
El compuesto (I-12), en el que R2b es un átomo de hidrógeno en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y similares, en presencia o ausencia de base, por ejemplo, trietilamina,
25 hidrogenocarbonato sódico y similares, se hace reaccionar con 3,5-dimetilpirazol-1-carboxiamidina o Smetilisotiourea, etc., de 0 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 20 ºC a 100 ºC, de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-15).
Los derivados de carbamoílo 30
[Fórmula química 29]
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En la fórmula, CONR18R19 es carbamoílo opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son iguales a como se han 35 descrito anteriormente.
El compuesto (I-16) que tiene un grupo carboxilo como sustituyente del anillo A en un disolvente, por ejemplo, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de un agente de deshidratación, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol y similares, se
40 hace reaccionar con una amina primaria o una amina secundaria (anilina, 2-aminopiridina, dimetilamina, etc.) de 80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 40 ºC, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (I-17).
El derivado 2 de acilamino 45
imagen52
[Fórmula química 30]
imagen53
En la fórmula, NHR20 es amino opcionalmente sustituido, NR20COR21 es acilamino opcionalmente sustituido, ureido 5 opcionalmente sustituido, carboxiamino que tiene un sustituyente en un átomo de oxígeno, y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
El compuesto (I-18) que tiene un grupo amino opcionalmente sustituido en el anillo A en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia o ausencia de una base, por 10 ejemplo, piridina, trietilamina y similares, se hace reaccionar con un reactivo, incluyendo cloruro de ácido, anhídrido de ácido, derivado de éster de cloroformiato, derivados de isocianato (cloruro de benzoílo, cloruro de 2-furoílo, anhídrido acético, cloroformiato de bencilo, dicarbonato de di-t-butilo, isocianato de fenilo etc.), de -80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 40 ºC, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas. O como alternativa, el compuesto (I-18) que tiene un grupo amino opcionalmente sustituido en el anillo A en un disolvente, por ejemplo,
15 N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de un agente de deshidratación, por ejemplo, (hciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol y similares, se hace reaccionar ácido carboxílico que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, ácido benzoico, ácido 2-piridincarboxílico y similares; de -80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de -20 ºC a 40 ºC, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (I-19).
20 Los derivados de alquilamino
[Fórmula química 31]
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25 En la fórmula, NHR20 es amino opcionalmente sustituido, R22 es alquilo inferior.
El compuesto (I-18) que tiene un grupo amino en el anillo A en un disolvente, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético y similares, se hace
30 reaccionar con un aldehído que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, benzaldehído, piridin-2-carboaldehído y similares, y un agente de reducción, por ejemplo, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y similares, de -80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 40 ºC, de 0,5 a 150 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-20).
35 Los derivados de alcoxi sustituido
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[Fórmula química 32]
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En la fórmula, R23 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, etc., y los otros símbolos son iguales a como se han descrito 5 anteriormente.
El compuesto (I-21) que tiene un grupo hidroxi como sustituyente del anillo A, en un disolvente, por ejemplo, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en presencia de base, por ejemplo, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico y similares, se hace reaccionar con un agente de alquilación que tiene sustituyente 10 correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro de bencilo, yoduro de metilo y similares, de -80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 40 ºC, de 0,5 a 150 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, o como alternativa, el compuesto, (I-18), en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en un reactivo de Mitsunobu, por ejemplo éster etílico del ácido trifenilfosfin-azodicarboxílico y similares, se hace reaccionar un alcohol, por ejemplo, 2-aminoetanol y similares, de -80 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 40 ºC, de 0,5 a 72
15 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-22).
La introducción del sustituyente con una reacción de acoplamiento de paladio
imagen56
En la fórmula, Hal es halógeno, G es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, etc., y los otros símbolos son iguales a como se han descrito
25 anteriormente.
El compuesto (I-23) que tiene un halógeno como un sustituyente del anillo A, en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, metanol y similares, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, carbonato sódico y similares, un catalizador de paladio, por ejemplo, acetato de paladio, cloruro
30 de paladio y similares; y un ligando, por ejemplo, trifenilfosfina y similares, se hace reaccionar con un compuesto que tiene un sustituyente correspondiente el compuesto diana (estireno, propargil alcohol, ácido aril borónico, monóxido de carbono), con o sin irradiación por microondas, de -80 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 100 ºC, de 0,5 a 72 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-24).
35 Los derivados de oxima
imagen57
[Fórmula química 34]
imagen58
En la fórmula, en R24 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, etc., R25 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o un grupo 5 carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido etc., y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
El compuesto (I-25) que tiene un grupo acilo como sustituyente del anillo A es como se ha descrito anteriormente.
10 El compuesto (I-25) que tiene un grupo acilo como un sustituyente del anillo A en el disolvente, por ejemplo, metanol, etanol y similares; en presencia o ausencia de aditivos, por ejemplo, acetato potásico y similares, se hace reaccionar con hidroxilamina que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana (hidroxilamina, metoxilamina, Obencilhidroxilamina, etc.) o la sal del mismo, de 0 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 40 ºC, de 0,5 a 150 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, -para obtener el compuesto (I-26).
15 En todas las etapas mencionadas anteriormente, si un compuesto que tiene un sustituyente que interrumpe la reacción, (por ejemplo, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carbonilo, carboxilo, etc.), el sustituyente del compuesto se protege por los métodos que se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) de antemano y se protege en una etapa preferible.
20 Los compuestos (I) en los que X es S, y E es un enlace o metileno, n es 1 o 3 y m es 0; son preferidos.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I’):
imagen59
en laquet es 0o 1; el anillo A es fenilo sustituido o piridilo sustituido; R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo
30 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, o amidino opcionalmente sustituido;
R3a Rab
Cada y es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; n es un número entero de 1 o 3; cada R3a y cada R3b, puede ser diferentes independientemente; y
35 R6 es alquilo C a C3 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Además, en la fórmula (I’), se prefiere el compuesto que se representa más adelante. 2) El compuesto, en el que n es 1 y m es 0 (este compuesto se representa por nm-1), 4) el compuesto, en el que n es 3 y m es 0 (este compuesto 40 se representa por nm-3), 8) el compuesto, en el que NR2aR2b es NH2 (este compuesto se representa por R2-4),
10) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
[Fórmula química 38]
imagen60
imagen61
en la que R9, R10 y R11 es un átomo de hidrógeno o G, G es halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente
5 sustituido, alcoxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, sulfamoílo
10 opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido, cada G puede ser diferente (este compuesto se representa mediante A-2), 11) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
imagen62
en la que R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido,
20 alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carboxílico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un heterociclicoxi opcionalmente sustituido, G es igual a como se ha descrito anteriormente 10) (este compuesto se representa mediante A-3),
25 12) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
imagen63
representa mediante A-4),
30 13) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G es amino opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante A-5), 14) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G es arilcarbonilamino opcionalmente sustituido o carbonilamino heterocíclico opcionalmente sustituido, 15) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G es carbonilamino heterocíclico
35 opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante A-6), 16) el compuesto, en el que el anillo A se ha definido en 11), G se represente mediante la siguiente fórmula:
E13150548 26-05-2015
[Fórmula química 41]
imagen64
en la que Q1, Q2 y Q3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido;
5 Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido; W1 y W2 son cada uno independientemente O o S; W3es O, S o NR12; R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo carboxílico inferior o acilo;
10 R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; Alq.2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 y R10 son iguales a como se han descrito en 11) (este compuesto se representa mediante A-7),
15 17) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 son el grupo que se ha definido en 11); G es el grupo que se ha definido en 16); el anillo B es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico
20 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
25 y los otros símbolos son iguales a como se han descrito en 16) (este compuesto se representa mediante A-8), 18) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G se representa mediante la siguiente fórmula:
imagen65
[Fórmula química 42]
imagen66
En la fórmula, en la que cada uno de los símbolos es igual que los descritos en 16) (este compuesto se representa mediante A-9), 19) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
[Fórmula química 43]
imagen67
G se ha definido en 16), el anillo B es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, uno de
10 R9 o R10 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante A-10),
15 20) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
[Fórmula química 44]
imagen68
G se define en 18), los otros símbolos son iguales a como se han descrito en 19) (este compuesto se representa 20 mediante A-11),
21) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
[Fórmula química 45]
imagen69
25 G se define en 16), el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros, benzotiazolilo o benzotienilo, R9 y R10 son iguales a como se han descrito en 19) (este compuesto se representa por A-12), 22) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
imagen70
[Fórmula química 46]
imagen71
G se define en 18), el anillo B se define en 21), R9 y R10 son iguales a como se han descrito en 19) (este compuesto se representa por A-13), 23) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
[Fórmula química 47]
imagen72
10 en la que R9 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo B es el mismo que se ha descrito en 21); R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior (este compuesto se representa mediante A-14),
15 24) el compuesto, en el que R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C3 (este compuesto se representa mediante R5-1), 25) el compuesto, en el que R5 es alquilo C1 a C3 (este compuesto se representa mediante R5-2), 26) el compuesto, en el que R5 es metilo (este compuesto se representa mediante R5-3), 27) el compuesto, en el que 43a y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi,
20 alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante R3-1), el compuesto, en el que R3a es un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R3b es un átomo de hidrógeno, un R3 es un átomo de hidrógeno cuando n es 2, uno o dos R2a es o son un átomo de hidrógeno cuando n es 3 (este compuesto se representa mediante R3-2),
25 29) el compuesto, en el que R3a y R3b son todos átomos de hidrógeno (este compuesto se representa mediante R33) y en un compuesto representado por la fórmula general (I'), un compuesto, en el que la combinación de n, m, R2a , R2b, en el que A, R5, R3a y R3b (nm, R2, A, R5, R3) es el siguiente compuesto, en el únicamente que los compuestos representados por nm-1 y nm-3 son parte de la invención.
30 (nm, R2, A, R6, R3) = (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R52,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm -1 ,R2-1 ,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A2,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-2,R5-2, R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-2,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-2,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1
35 ,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1, R2-1 ,A-3, R5-1, R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R 2-1 ,A-3,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-4,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1, A-4,R5-2,R3-2,0), (nm-1 ,R2-1 ,A-4,R53,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-4,R5-3, R3-2), (nm-1,R2-1 ,A -5,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-5,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-1 ,A5,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-5 ,R5-2, R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1
40 ,A-6, R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-6,R5-1, R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-6,R 5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-6,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-6,R5-3, R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1,A-7,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1,A-7,R5-2, R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-3,R32), (nm-1 ,R2-1 ,A-8,R5-1 ,R 3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-8,R5-1, R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-8,R52,R3-2), (nm-1 ,R2-1,A-8,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1,A-8,R5-3, R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A
45 9,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-2,R,3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-9, R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-10,R5-1 ,R3-2), (nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-1), (nm1,R2-1 ,A-10,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-1), (nm-1, R2-1 ,A-10,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-11,R5-1 ,R3 1), (nm-1 ,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-11 ,R5-2, R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A11 ,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-11,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-12,R5-1, R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-12,R5-1 ,R3-2), (nm-1
50 ,R2-1 ,A-12,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-12,R 5-2,R3-2), (mn-1 ,R2-1 ,A-12, R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-12,R5-3,R32), (mn-1 ,R2-1 ,A-13, R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-13,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1, A-13,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-1,A-1 3,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-2), (nm-1, R2-1 ,A -14,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2
imagen73
1 ,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-14,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1, A-14,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1 ,A-14,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1,A-14,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-2,A-1,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-2,A-1,R5-1, R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-1 ,R5-2,R31), (nm-1 ,R2-2, A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-1 ,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-1 ,R5-3, R3-2), (nm-1,R2-2,A -2,R51,R3-1), (nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-2,A-2 ,R5-2, R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-2,R55 3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-3, R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-3,R5-1, R3-2), (nm-1,R2-2,A3,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-3,R 5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-3,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-3,R5-3, R3-2), (nm-1 ,R22,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-2, R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-5,R5-1 ,R 3-1), (nm.1 ,R2,2,A.5,R5,1, R3,2), (nm.1,R2,2,A.5,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-5,R5-2,R3-2), (mn-1 ,R2-2,A-5,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-5,R5-3, R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-2, R32), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-3,R3-2), (mn-1 ,R2-2,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-7,R5-1, R3-2), (nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-2), (nm -1 ,R2-2,A-7,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-7,R5-3, R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-8,R52, R3-2), (nm-1, R2-2,A-8,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R 2-2,A15 9,R5-1, R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R22,A-9,R5-3, R3-2), (nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-10,R5-1 ,R3-2), (nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-1),-nm1,R2-2,A-10, R5-2,R3-2), (nm-1 ,R 2-2,A-10,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-11,R5-1 ,R3-1), (nm-1, R2-2, A-11,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-11,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-11,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-2,A-11,R53,R3-1), (nm-1, R2-2 ,A-11,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2 ,A-12, R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R22,A-12,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-12,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-12,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-13, R5-1, R3-1), (nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R 3-2), (nm-1,R2-2,A-13, R5-3,R3-l), (nm-1 ,R2-2,A-13,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-14, R5-1, R3-1), (nm-1 ,R2-2 ,A-14, R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2, A-14,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-14,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-14,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-2,A14,R5-3,R3-2), (nm-1, R2-3,A-1 ,R5 -1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-1,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-1,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R225 3,A-1,R5-2 ,R3-2), (nm-1, R2-3,A-1 ,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-2,R5-1, R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-1, R2-3,A-2,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R 3-2), (nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-1), (mn-1 ,R2-3,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1, R2-3,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-3,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-3,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-3,R5-2,R3-2), (nm-1, R2-3,A-3,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-3,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-4,R5-1,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-1, R2-3,A-4,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-4,R5-3,R3-1), (nm1,R2-3,A-4,R5-3,R3-2), (nm-1, R2-3,A-5,R5-1,R3-1), (nm -1 ,R2-3,A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-5,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-5,R5-2,R3-2), (nm-1 , R2-3,A-5,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-6,R5-1 ,R31), (nm-1, R2-3,A-6,R5-1 ,R3-2), (nm-1, R2-3,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-3,A-6,R5-2,R3-2), (nm-1,R 2-3,A-6,R5-3,R31), (nm-1,R2-3,A-6,R5-3,R3-2), (nm-1, R2-3,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-7,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-7,R5-2,R31), (nm-1 ,R2-3,A-7,R5-2,R3-2), (nm-1, R2-3, A-7,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-7,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-8,R5-1 35 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A -8,R5-1,R3-2), (nm-1, R2-3,A-8,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-8,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-8 ,R53,R3-1), (nm-1,R2-3,A-8,R5-3,R3-2), (nm-1, R2-3,A-9,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-3,A-9, R5-1,R3-2), (nm-1,R2-3,A-9,R52,R3-1), (nm-1,R2-3,A-9,R5-2,R3-2), (nm-1, R2-3,A-9,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-9,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-10,R51 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-10, R5-1,R3-2), (nm-1,R2-3,A-10,R5-2,R3-l), (nm-1,R2-3,A-10,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-1 0,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-10,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A -11 ,R5-1 ,R3-2), (nm1,R2-3,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-3,A-11 ,R5-2, R3-2), (nm-1 ,R2-3, A-11 ,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-11 ,R5-3,R32), (nm-1 ,R2-3,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-12, R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-12,R5-2,R,3-1), (nm-1 ,R2-3,A12,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R 2-3,A-12,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3, A-12,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-13,R5-1 ,R3-1), (nm-1, R2-3,A-13,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-3,A-13,R5-2,R3-1), (nm-1, R2-3,A-13,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-13,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-13,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-14,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-14,R545 2,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-14,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-14,R5-3, R3-1), (nm-1,R2-3,A-14,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A1,R5-1,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-1,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-1, R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-1,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R24,A-1,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-1,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-2, R5-1 ,R,3-1), (nm-1 ,R2-4,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm1,R2-4,A-2,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-2,R5-2,R3-2), (nm -1 ,R2-4,A-2, R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-3, R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-3,R5-2,R32), (nm-1, R2-4,A-3,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-3,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-4,A-4, R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R 2-4,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-4,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-4,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-4, R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-4,R53,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4, A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-5, R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A5,R5-2,R3-2), (nm1 ,R2-4,A -5,R5-3,R3-1), (mn-1 ,R2-4,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-6, R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R24,A-6 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-6,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-6, R5-3,R3-1), (nm-1 55 ,R2-4 ,A-6,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4 ,A-7,R 5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4 ,A-7, R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-7,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-7,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-7,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-4,A-8, R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-8,R5-1, R3-2), (nm-1,R2-4,A-8,R5-2,R3-1), (n-m-1 ,R2-4,A-8,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-8, R5-3,R 31), (nm-1 ,R2-4,A-8,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-9,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-9, R52,R3-1), (nm-1,R2-4,A-9,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-9,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-9,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-4,A-10,R51 ,R3-1), (nm-1,R2-4,A-10,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-4,A-10,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-10,R5-2,R3-2), (nm-1, R2-4,A-10, R5-3,R3 -1), (nm-1,R2-4,A-10,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-4,A-11,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-4,A-11,R5-1, R3-2), (nm-1,R24,A-11,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-11,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-11,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-11,R6-3, R3-2), (nm1,R2-4,A-12,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-4,A-12,R 5-1,R3-2), (nm-1,R2-4,A-12,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-12, R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-12, R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-12,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-13,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4, A-1 3,R5-1 65 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-13,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-13,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A -13,R5-3,R3-1), (mn-1, R2-4,A13,R5-3,R3-2), (mn-1 ,R2-4,A-14,R5-1 ,R3-1), (mn-1 ,R2-4, A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-14,R5-2,R3-1), (nm1,R2-4,A-14,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-14,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-14,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-1 ,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-1,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R31), (nm-2,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm -2,R2-1 ,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-2,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-2,R52,R3-1), (nm-2 ,R2-1,A-2,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-2,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-2,R5-3,R3-2), (nm-2, R2-1 ,A-3,R55 1,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-3,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-3,R5-2,R3-1), (nm-2,R 2-1,A-3,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-3,R53,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A4,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1, A-4,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-4,R5-3,R3-1), (nm-2,R,2-1,A-4,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A 5,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A,-5,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-5,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-5 ,R5-2, R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1,A-6, R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1,A-6,R-5-1, R3-2), (nm-2,R21 ,A-6,R5-2,R-3-1), (nm-2,R2-1 ,A 6,R 5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-6,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-6,R5-3, R3-2), (nm2,R2-1 ,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-7,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1,A-7,R5-2,R3-1), (nm-2,R,2-1 ,A-7,R5-2, R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-8,R5-1 ,R 3-1), (nm-2,R2-1 ,A-8,R5-1, R32), (nm-2,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-8,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-8,R5-3, R32), (nm-2,R2-1 ,A-9,R5-1,R3-1), (mn-2,R2-1 ,A-9,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-9,R5-2, 15 R3-2), (nm-2,R2-1,A-9,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-9,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1,A-10,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-10, R51 ,R3-2), (nm-2,R2-1,A-10,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-10,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-10,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1, A10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3 -1), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-2, R2-1 ,A-11 ,R5-2, R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-11,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-12,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-12,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-12,R 5-2,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-12,R5-3, R3-1), (nm-2,R2-1,A-12,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1,A-13, R5-1,R3-1), (nm-2,R2-1,A-13,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-1,A-13, R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1,A-1 3,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-13,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-13,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1, A -14,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1,A-14,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-14,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1, A-14, R5-2,R3-2), (nm-2, R2-1 ,A-14, R5-3, R3-1), (nm-2, R2-1,A-14,R5-3, R3-2), (nm-2,R2-2,A-1,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-1,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-1,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2, A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-1 ,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-1 ,R5-3,R3-2), 25 (nm-2,R2-2,A -2,R5-1,R3-1), (nm-2,R2,2,A-2,R5-1,R3,2), (nm-2,R2,2,A-2,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-2 ,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-2,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-2,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-3, R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-3,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-3,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-3,R 5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-3,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-4,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-4,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-4,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-4,R5-2, R3-2), (nm-2,R2-2,A-4,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-4,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-5,R5-1,R 3-1), (nm-2,R2-2,A-5,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-5,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-5,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-5,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-5,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-6,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-6,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-6,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-6, R.5-2, R3-2), (nm-2,R2-2,A-6,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-6,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-7,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-7,R5-1, R3-2), (nm-2,R2-2,A-7,R5-2,R3-l), (nm-2,R2-2,A-7,R5-2,R3-2), (nm -2,R2-2,A-7,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-7,R5-3, R3-2), (nm-2,R2-2,A,-8,R5-1 ,R3-1), (nm-2 ,R2-2,A-8,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-8,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-8,R5-2, R3-2), 35 (nm-2, R2-2,A-8,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-8,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-9,R5-1,R3-1), (nm-2,R 2-2,A-9,R5-1, R3-2), (nm-2,R2-2,A-9,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-9,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-9,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-9,R5-3, R3-2), (nm-2,R2-2,A-10,R5-1,R3-1), (n-m-2,R2-2,A-10,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-10,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-10, R52,R3-2), (nm-2,R 2-2,A-10,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-11,R5-1,R3-1), (nm-2, R2-2, A11,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-11,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-11,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-11,R5-3,R3-1), (nm-2, R22,A-11,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-12,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-12,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2, R2-2, A-12, R5-2, R3-2), (nm-2,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-12,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-13,R5-1, R3-1), (nm-2,R2-2,A-13,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-13,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-13,R5-2,R 3-2), (nm-2,R2-2,A-13, R53,R3-1), (nm-2,R2-2,A-13,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-14,R5-1, R3-1), (nm-2,R2-2,A-14,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2, A14,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-14,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-14,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-14,R5-3,R3-2), (nm-2, R245 3,A-1 ,R5 -1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-1,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-1,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-1,R5-2 ,R3-2), (nm-2, R2-3,A-1,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-2,R5-1, R3-1), (nm-2,R2-3,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-2, R2-3,A 2,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-2,R5-2,R 3-2), (nm-2, R2-3,A-2,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-2,R5-3,R3-2), (nm-2, R2-3,A-3, R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-3,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-3,R5-2,R3-2), (nm-2, R2-3,A-3,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-4,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-3,A-4,R5-1,R3-2), (nm-2, R2-3,A-4,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-4,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-4,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-4,R5-3,R3-2), (nm-2, R2-3,A-5,R5-1,R3-1), (nm -2,R2-3,A-5,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-3,A-5,R5-2,R3-1), (mn-2,R2-3,A-5,R5-2,R3-2), (nm-2 , R2-3,A-5,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-5,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-6,R5-1,R3-1), (nm-2, R2-3,A-6,R5-1 ,R3-2), (nm-2, R2-3,A-6,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-6,R5-2,R,3-2), (nm-2,R 2-3,A-6,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-6,R5-3,R3-2), (nm-2, R2-3,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-7,R5-1,R3-2), (mn-2,R2-3,A-7,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-7,R5-2,R3-2), (nm-2, 55 R2-3, A-7,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-7,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A -8,R5-1,R3-2), (nm-2, R2-3,A-8,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-8,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-8 ,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-8,R5-3,R3-2), (nm-2, R2-3,A-9,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-3,A-9, R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-9,R5-2,R3-1), (nm-2,R2,3,A-9,R5-2,R3-2), (nm-2, R2-3,A-9,R 5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-9,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-10, R5-1,R3-2), (nm2,R2-3,A-10,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-10,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-1 0,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A -11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-11,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-11 ,R5-2, R3-2), (nm-2,R2-3, A-11 ,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-11 ,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-12, R5-1,R3-2), (nm-2,R2-3,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-, 12,R5-2,R3-2), (nm-2,R 2-3,A-12,R5-3,R3-1), (nm-2,R, 23,A-12,R5-3, R3-2), (nm-2, R2-3,A-13,R5-1, R3-1), (nm-2, R2-3,A-13,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-13,R5-2,R3-1), (nm2,R2-3,A-13,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-13,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-13,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-14,R5-1, R3-1), 65 (nm-2,R2-3,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-14,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-14,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-14, R53,R3-1), (nm-2,R2-3,A-14,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-1,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4,A-1,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-1, R5
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2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-1,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-1,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-1,R5-3,R3-2), (n-m-2,R2-4,A-2, R51 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-2,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-2,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-2,R5-2,R3-2), (nm -2,R2-4,A-2, R53,R3-1), (nm-2,R2-4,A-2,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-3,R5-1,R3-1), (nm-2 ,R2-4,A-3,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-3, R52,R3-1), (nm-2,R2-4 ,A 3,R5-2,R3-2), (nm-2, R2-4 ,A-3,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4 ,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4 ,A-4, 5 R5-1,R3-1), (nm-2,R 2-4 ,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-4 ,A-4,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4 ,A-4,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4 ,A4, R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4 ,A-4,R5-3,R3-2), (mn-2,R2-4,A-5,R5-1,R3-1), (mn-2,R2-4, A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-4 ,A-5, R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-5,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A -5,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4 ,A-5,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4 ,A-6, R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-6 ,R5-1,R3-2), (n-m-2,R2-4,A-6,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-6,R5-2,R3-2), (mn-2,R24, A-6, R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-6,R5,3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-7,R 5-1,R3-2), (nm-2,R24, A-7,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A7,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-7,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-7,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4, A-8,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4 ,A-8,R5-1, R3-2), (nm-2,R2-4,A-8,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-8,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4, A-8,R5-3,R 3-1), (nm-2,R2-4,A-8,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-9,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4,A-9,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4, A-9,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-9,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-9,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-9,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4, A 10,R5-1,R3-), (nm-2,R2-4,A-10,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-10,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-10,R5-2,R3-2), (nm-2, R215 4,A-10,R5-3,R3 -1), (nm-2,R2-4,A-10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-11 ,R5-1, R3-2), (nm2,R2-4,A-11,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-11,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-11,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-11,R5-3, R3-2), (nm-2,R2-4,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-2, R2-4,A-12,R 5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-12, R52,R3-2), (nm-2,R2-4,A-12, R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-12,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-13,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4, A-1 3,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-13,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-13,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A -13,R5-3,R3-1), (nm-2, R2-4 ,A-13,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4 ,A-14,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4, A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-4,A-14,R5-2,R3-1), (nm2,R2-4,A-14,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-14,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R31), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm -3,R2-1 ,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-2,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-2,R52,R3-1), (nm-3 ,R2-1,A-2,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-2,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-2,R5-3,R3-2), (nm-3, R2-1 ,A-3,R525 1,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-3,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-3,R5-2,R3-I), (nm-3,R 2-1,A-3,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-3,R53,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1,A-4,R52,R3-1), (nm-3,R2-1, A-4,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-4,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-4,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A 5,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-5,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-5 ,R5-2,R3-2), (nm-3,R21,A-5,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-5,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1,A-6, R5-1,R3-1), (nm-3, R2-1, A-6,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R21,A-6,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1,A-6,R 5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-6,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-6,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-7,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-7,R5-1 ,R3-2), (n-m-3,R2-1 ,A-7,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-7,R5-2, R3-2), (nm-3,R21 ,A-7,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-8,R5-1 ,R 3-1), (nm-3,R2-1 ,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm3,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-8,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-8,R5-3,R3-2), (nm3,R2-1 ,A-9,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-2), 35 (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1,A-10,R5-1, R32), (nm-3,R2-1 ,A-10,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1,A-10,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-10,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-10, R53,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3 -1), (nm-3,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1, A-11 ,R5-2, R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-11 ,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-11,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm3, R2-1,A-12,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-1,A-12,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1,A-12,R 5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-12,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-12,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1,A-13, R5-1 ,R3-1), (nm-3, R2-1, A-13, R5-1, R3-2), (nm-3, R2-1, A-13,R52, R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-1 3,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-13,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-13,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1,A 14, R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-14,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1, A-14,R5-2,R3-2), (nm3,R2-1, A-14,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-1,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-2,A-1,R5-1,R3-2), (nm-3, R2-2,A-1,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2, A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-1,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-1,R5-3,R3-2), 45 (nm-3, R2-2,A -2,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-2,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-2 ,R5-2,R3-2), (nm-3, R2-2,A-2,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-2,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-3, R5-1,R3-1), (nm-3,R2-2,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-3, R2-2,A-3,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-3,R 5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-3,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-3,R5-3,R3-2), (nm-3, R2-2,A-4,R,5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-4,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-4,R5-2, R3-2), (nm-3, R2-2,A-4,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-4,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-5,R5-1,R 3-1), (nm-3,R2-2,A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-3, R2-2,A-5,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-5,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-5,R5-3,R,3-1), (nm-3,R2-2,A-5,R5-3,R3-2), (nm-3, R2-2,A-6,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-2,A-6,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-2,A-6,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-6,R5-2,R3-2), (nm-3, R2-2,A-6,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-6,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-7,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-2,A-7,R5-1 ,R3-2), (nm-3, R2-2,A-7,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-7,R5-2,R3-2), (nm -3,R2-2,A-7,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-7,R5-3,R3-2), (nm-3, R2-2,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-3 ,R2-2,A-8,R5-1,R3-2), (nm-3,R2,2,A-8,R5,2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-8,R5-2,R3-2), 55 (nm-3, R2-2,A-8,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-8,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-9,R5-1,R3-1), (nm-3,R 2-2,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-3, R2-2,A-9,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-9,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-9,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-9,R5-3,R3-2), (nm-3, R2-2,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-10,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-2,A-10,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-10,R52,R3-2), (nm-3,R 2-2,A-10,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-10,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-11,R5-1,R3-1), (nm-3, R2-2,A-11 ,R5-1, R3-2), (nm-3,R2-2,A-11,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-11,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-11,R5-3,R3-1), (nm-3,R22,A-11, R5-3,R3-2), (mn-3,R2-2,A-12,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-2,A-12,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-2,A-12,R5-2,R3-1), (nm3,R2-2, A-12,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-12,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-13,R5-1 ,R3-1), (nm-3, R2-2,A-13, R5-1, R3-2), (nm-3,R2-2,A-13,R5-2, R3-1), (nm-3, R2-2,A-13,R,5-2,R 3-2), (nm-3,R2-2,A-13, R53,R3-1), (nm-3,R2-2,A-13,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-14,R5-1, R3-1), (nm-3,R2-2,A-14,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-2,A14,R5-2, R3-1), (nm-3,R2-2,A-14,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-14,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R265 3,A-1 ,R5 -1 ,R3-1), (nm.3,R2-3,A-1,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-1,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-1,R5-2 ,R3-2), (nm3,R2-3,A-1, R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-1,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-2,R5-1, R3-1), (nm-3,R2-3,A-2,R5-1,R3-2), (nm3,R,2-3,A-2, R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-2,R5-2,R 3-2), (nm-3,R2-3,A-2,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-2,R5-3,R3-2), (nm3,R2-3,A-3, R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-3,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-3,R5-2,R3-2), (nm3,R2-3,A-3, R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-3,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-4,R5-1,R3-2), (nm3,R2-3,A-4, R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-4,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-4,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-4,R5-3,R3-2), (nm5 3,R2-3,A-5, R5-1 ,R3-1), (nm -3,R2-3,A-5,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-3,A-5,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-5,R5-2,R3-2), (nm3 ,R2-3,A-5, R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-5,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-6,R5-1,R3-1), (nm-3, R2-3,A-6,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A 6, R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-6,R5-2,R3-2), (nm-3,R 2-3,A-6,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-6,R5-3,R3-2), (nm3,R2-3,A-7, R5-1,R3-1), (nm-3,R2-3,A-7,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-3,A-7,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-7,R5-2,R3-2), (nm3,R2-3, A-7, R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-7,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-8,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-3,A -8,R5-1,R3-2), (nm3,R2-3,A-8, R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-8,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-8 ,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-8,R5-3,R3-2), (nm3,R2-3,A-9, R5-1,R3-1), (nm-3,R2-3,A-9, R5-1,R3-2), (nm-3,R2-3,A-9,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-9,R5-2,R3-2), (nm3,R2-3,A-9, R 5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-9,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-10, R5-1,R3-2), (nm-3,R2-3,A-10, R5-2, R3-1), (nm-3, R2-3,A-10, R5-2, R3-2), (nm-3,R2-3, A-1 0,R5-3,R3-1), (nm-3, R2-3,A-10, R53, R3-2), (nm-3, R2-3,A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A -11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-11, R5-2, R3-1), (nm-3,R215 3,A-11 ,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3, A-11,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-11,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-12,R5-1,R3-1), (nm3,R2-3,A-12,R5-1, R3-2), (nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-2), (nm-3,R 2-3,A-12,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-12, R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-13,R5-1 ,R3-1), (nm-3, R2-3,A-13,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-13,R52,R3-1), (nm-3,R2-3, A-13,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-13,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-13,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A14,R5-1 ,R3-1), (nm-3, R2-3,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-14,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-14,R5-2,R3-2), (nm-3,R23,A-14,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-1,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-1,R5-1,R3-2), (nm-3,R24,A-1,R5-2, R3-1), (nm-3,R2-4,A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-1,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-1,R5-3,R3-2), (nm-3,R24,A-2,R5-1, R3-1), (nm-3,R2-4,A-2,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-2,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-2,R5-2,R3-2), (nm -3,R24,A-2,R5-3, R3-1), (nm-3,R2-4,A-2,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-3 ,R2-4,A-3,R5-1,R3-2), (nm-3,R24,A-3,R5-2, R3-1), (nm-3,R2-4,A-3,R5-2,R3-2), (nm-3, R2-4,A-3,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-3,R5-3,R3-2), (nm-3,R225 4,A-4,R5-1, R3-I), (nm-3,R 2-4,A-4,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-4,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-4,R5-2,R3-2), (nm-3,R24,A-4,R5-3, R3-1), (nm-3,R2-4,A-4,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4, A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R24,A-5,R5-2, R3-l), (nm-3,R2-4,A-5,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A -5,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-5,R5-3,R3-2), (nm-3,R24,A-6,R5-1, R3-1), (nm-3,R2-4,A-6 ,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3-2), (nm-3,R24,A-6, R5-3, R3-1), (nm-3,R2,4,A-6,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,A-7,R 5-1 ,R3-2), (nm3,R2-4,A-7,R5-2, R3-1), (nm-3,R2-4,A-7,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-7,R5-3,R3-1), (nm-3,R2,4,A-7,R5-3,R3-2), (nm3,R2-4,A-8,R5-1, R3-1), (nm-3,R2-4,A-8,R5-1, R3-2), (nm-3,R2-4,A-8,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-8,R5-2,R3-2), (nm3,R2-4,A-8,R5-3, R 3-1), (nm-3,R2-4,A-8,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-9,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm3,R2-4,A-9,R5-2, R3-1), (nm-3,R2-4,A-9,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-9,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-9,R5-3,R3-2), (nm3,R2-4,A-10, R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,A-10,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-2),
imagen75
35 (nm-3,R2-4, A-10,R5-3,R3 -1), (nm-3,R2-4,A-10,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-11,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,A-11,R5-1, R3-2), (nm-3, R2-4,A-11,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-11,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-11,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A11,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-12,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-12,R 5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-12,R5-2,R3-1), (nm-3,R24,A-12,R5-2, R3-2), (nm-3,R2-4,A-12, R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-12,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-13,R5-1,R3-1), (nm3,R2-4,A-1 3, R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A -13,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4, A-13,R5-3,R3,2), (nm-3,R2-4,A-14,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4, A-14,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-14,R5-2,R31), (nm-3, R2-4,A-14,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-14,R53,R3-3).
En un compuesto representado por la fórmula general (I'), un compuesto, en el que la combinación de n, m, R2a, R2b , 45 el anillo A, R5, R8a y R8b (nm, R2, A, R5, R3) es uno de los compuestos anteriores y E es un enlace.
Los compuestos de la invención pueden emplearse en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la generación, secreción o deposición de proteína β amiloide, tal como demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide etc.
55 Los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros fármacos terapéuticos para enfermedad de Alzheimer, inhibidores de acetilcolinesterasa etc. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratamiento concomitante con agentes contra la demencia tales como clorhidrato de donepezilo, tacrina, galantamina, rivastigmina, zanapezilo, memantina, vinpocetina.
Cuando el presente compuesto se administra a un ser humano, puede administrarse por vía oral en forma de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras, soluciones, o similares, o por vía parenteral en forma de inyectables, supositorios, agentes de absorción transdérmica, agentes de absorción, o similares. Además, el presente compuesto puede formularse en preparaciones farmacéuticas añadiendo aditivos farmacéuticos tales como excipientes,
65 aglutinantes, agentes humectantes, agentes disgregantes, lubricantes y similares, que son adecuados para formulaciones y una cantidad eficaz del presente compuesto.
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Una dosis es diferente dependiendo del estado de la enfermedad, la vía de administración, y la edad y peso del paciente, y es habitualmente de 0,1 µg a 1 g/día, preferiblemente de 0,01 a 200 mg/día cuando se administra por vía oral a un adulto, y es habitualmente de 0,1 µg a 10 g/día, preferiblemente de 0,1 a 2 g/día cuando se administra por vía parenteral.
5 Los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo ilustran la presente invención en más detalle, pero la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
En los ejemplos, el significado de cada abreviatura es de la siguiente manera.
10 Me metilo Et etilo iPr o Pri isopropilo Ph fenilo
15 Bn bencilo Boc t-butoxicarbonilo TBDPS t-butildifenilsililo
[Ejemplo 1]
20 La síntesis del compuesto 588 (Compuesto de referencia)
[Fórmula química 48]
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25 Etapa 1
En una atmósfera de nitrógeno, el compuesto (1-1) (7,98 g) se disolvió en éter dietílico (330 ml)-tetrahidrofurano (36 ml), se añadió cloruro de vinilmagnesio en una solución de tetrahidrofurano (1,32 mol/l, 44,8 ml), en refrigeración con un baño de hielo seco-acetona, y se agitó durante 20 min. Después, la solución de reacción se agitó durante 30 min
30 en refrigeración con un baño de hielo-agua y se agitó durante 35 min a temperatura ambiente. Y después, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (1-2) (6,00 g).
35 RMN 1H (CDCl3): 1,63 (3H, s), 2,08 (1H, a), 5,20 (1H, dd, J = 10,6, 1,6 Hz), 5,31 (1H, dd, J = 17,1, 1,6 Hz), 6,09 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 3,4, 2,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 3,9, 2,6 Hz), 8,06 (1H, a)
Etapa 2
40 El compuesto (1-2) (6,36 g) se disolvió en ácido acético (30 ml) y se añadió tiourea (1,50 g) y una solución 1 mol/l de clorhidrato-ácido acético (20,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se agitó a 40 ºC durante 3 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas, y a 40 ºC durante 19 horas. Se añadieron tiourea (0,450 g) una solución 1 mol/l de ácido clorhídrico-ácido acético (7,53 ml) y se agitó a 40 ºC durante 23 horas. Después de la consumición del compuesto (1-2), el disolvente se evaporó a presión reducida, después, el residuo obtenido se cristalizó en metanol-éter dietílico para proporcionar el compuesto (1-3) (5,23 g) en forma de un cristal. Por otro lado, el licor madre se evaporó a presión reducida y el compuesto (1-3)
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5 (3,00 g) se obtuvo en forma de un producto sólido en bruto. RMN 1H (DMSO-d6): 2,09 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, s), 9,17 (3H, a), 11,46 (1H, s)
Etapa 3
10 Al compuesto (I-3) (5,23 g) disuelto en ácido trifluoroacético (25 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (2,14 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de la consumición del compuesto (I-3), el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron agua y carbonato sódico, y después se extrajo con acetato de
15 etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (1-4) (4,90 g) en forma de un producto en bruto. RMN 1H (CDCCl3): 1,53 (3H, s), 1,90 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,97 (1H, m), 4,32 (2H, a), 7,34 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, t, J = 1,8 Hz)
20 Etapa 4
En una atmósfera de nitrógeno, al compuesto (1-4) (4,90 g) disuelto en tetrahidrofurano se le añadieron dicarbonato de di-t-butilo (2,97 g) y trietilamina (1,89 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua y después se agitó durante 2
25 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo-éter dietílico para proporcionar el compuesto (1-5) (4,62 g) en forma de un cristal. RMN 1H (CDCl3): 1,36 (9H, s), 1,72 (3H, s), 2,10 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,75 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,48
30 (1H, s), 8,29 (1H, s)
Etapa 5
El compuesto (1-5) (1,00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (8,7 ml), se añadió hidróxido de litio 1 mol/l (4,43 ml) y se
35 agitó 50 ºC durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y la solución se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía a presión en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (1-6) (0,668 g). RMN 1H (CDCl3): 1,51 (9H, s), 1,63 (3H, s), 2,06 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 3,83 (2H, a), 6,51 (1H, t, J
40 = 1,8 Hz), 6,72-6,74 (2H, m)
Etapa 6
El compuesto (1-6) (20,0 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó durante 16
45 horas. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó en metanol-éter dietílico para proporcionar el compuesto (588) (14,7 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,59 (3H, s), 2,09-2,76 (4H, m), 6,44 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,60 (1H, t J=1,9 Hz), 6,71 (1H, t, J = 2,0 Hz), 10,4 (1H, s)
50 [Ejemplo 2]
La síntesis del compuesto 835 (Compuesto de referencia)
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[Fórmula química 49]
imagen80
Etapa 1
5 El compuesto (2-1) (2020 mg) se disolvió en cloroformo (20 ml), después se añadieron agua (4 ml) y ácido tiociánico sódico (1470 mg) a temperatura ambiente con agitación y después se añadió gota a gota ácido sulfúrico (1,94 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua. Después de haberse completado la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 345 minutos, después se agitó a 60 ºC durante una
10 noche. Debido a que todavía quedaba el compuesto (2-l) (según se comprobó por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron sucesivamente ácido tiociánico sódico (1470 mg), agua (5 ml) y ácido sulfúrico (1,94 ml). Después de haber calentado la mezcla de reacción a 60 ºC, la mezcla se agitó durante 1 día. Se añadió una solución saturada de carbohidrato sódico a la mezcla de reacción para que fuera básica, en refrigeración con un baño de hielo-agua, y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase
15 orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (2-2) (968 mg). RMN 1H (CDCl3, 270 MHz): 1,99 (3H, s), 3,55 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,69 (1H, d, J = • 16,1 Hz), 7,12-7,64 (8H, m), 7,82-7,95 (2H, m)
20 Etapa 2
El compuesto (2-2) (842 mg) se disolvió en etanol (8,4 ml), se añadieron sucesivamente dihidrogenofosfato sódico, borohidruro sódico (113,2 mg) y agua (2,8 ml), en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitación, y la mezcla
25 se agitó durante 30 minutos. Después de la consumición del compuesto (2-2) (comprobado por TLC), se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción en refrigeración con un baño de hielo-agua, y después se agitó durante unos minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto (2-3) (904,8 mg) en forma de un producto en bruto.
30 Etapa 3
A una solución del compuesto (2-3) (900 mg) en tolueno (10 ml) se le añadió una solución de cloruro de tionilo (0,7 ml) en tolueno (5 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua y después se agitó durante 1 hora. Después de la
35 consumición del compuesto (2-3) (comprobado por TLC), el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (2-4) (1076,8 mg) en forma de un producto en bruto.
Etapa 4
40 El compuesto (2-4) (1070 mg) se disolvió en aproximadamente 7 mol/l de amoniaco en metanol (20 ml) a temperatura ambiente, después, la mezcla se agitó durante 1 día. Después de la consumición del compuesto (2-4) (comprobado por TLC), el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto
(835) (2633 mg) en forma de un producto en bruto.
45 [Ejemplo 3]
La síntesis del compuesto 561 (Compuesto de referencia)
E13150548 26-05-2015
[Fórmula química 50]
imagen81
Etapa 1
5 A tetrahidrofurano (30 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitación, se añadieron en porciones hidruro de litio y aluminio (0,63 g), después, se añadió gota a gota una solución del compuesto (3-1) (1,94 g) en tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 20 minutos a temperatura ambiente, después se hizo reaccionar durante 3 horas a reflujo. Después, se añadió hielo en pequeñas porciones con
10 refrigeración, y después se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (3-2) (0,90 g). RMN 1H (CDCl3): 1,22 (3H, s), 3,08 (1H, d, J =12,5 Hz), 3,34 (1H, d, J =12,5 Hz), 3,85 (1H, d, J =11,0 Hz), 4,11 (1H, d, J =11,0 Hz), 7,21-7,25 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,46-7,50 (2H, m).
15 Etapa 2
El compuesto (3-2) (0,90 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se añadió isotiocianato de t-butilo (0,69 g) en tetrahidrofurano (5 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, con agitación. La mezcla de reacción se agitó
20 durante 3 días a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (3-3) (1,33 g). RMN 1H (CDCl3): 1,12 (9H, s), 1,34 (3H, s), 3,15 (1H, a), 3,76 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,87 (1H, dd, J =14,2, 4,6 Hz), 4,13 (1H, d, J =11,2 Hz), 4,23 (1H, dd, J =14,2, 6,6 Hz), 5,18(1H , a), 6,01 (1H, a), 7,23 7,28 (1H, m), 7,34-7,41 (4H,
25 m).
Etapa 3
El compuesto (3-3) (315 mg) se disolvió en acetonitrilo (3 ml), se añadieron trifenilfosfina (440 mg) y tetracloruro de
30 carbono (520 mg) en acetonitrilo (3 ml), en refrigeración con un baño de hielo-agua, con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se añadió carbonato potásico (460 mg) y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Después, se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el
35 compuesto (3-4) (0,23 g). RMN 1H (CDCl3): 1,30 (9H, s), 1,36 (3H, s), 3,13 (1H, d, J =12,2 Hz), 3,24 (1H, dd, J =12,2, 2,3 Hz), 3,51 (1H, a), 3,53 (1H, d, J =15,2 Hz), 3,99 (1H, dd, J =15,2, 2,3 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,39-7,43 (2H, m).
Etapa 4
40 Al compuesto (3-4) (0,22 g), se le añadió ácido clorhídrico conc. (4,5 ml), después se agitó durante 2 horas a reflujo, y después el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en metanol-éter dietílico para proporcionar el compuesto (561) (0,16 g). RMN 1H (DMSO-d6): 1,33 (3H, a), 3,33-3,49 (2H, m), 3,65-3,96 (2H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,6
45 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,6 Hz).
imagen82
[Ejemplo 4]
La síntesis del compuesto 534 (Compuesto de referencia)
[Fórmula química 51]
imagen83
Etapa 1
10 El compuesto (4-1) (0,72 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml), después se añadió azida sódica (0,31 g). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 13 horas, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para proporcionar el compuesto (4-2) (0,71 g) en forma de un producto en bruto.
15 Etapa 2
A una solución del compuesto (4-2) (0,71 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se le añadieron en porciones hidruro de litio y aluminio (0,14 g), en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitación, después se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la consumición del material de partida, se añadió hielo en pequeñas porciones,
20 después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, después el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (4-3) (0,89 g) en forma de un producto en bruto.
Etapa 3
25 El compuesto (4-3) (0,89 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), después se añadió t-butilisotiocianato (0,56 g) en tetrahidrofurano (5 ml), en refrigeración con un baño de hielo-agua, con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió agua, después se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (4-4) (0,72 g).
30 RMN 1H (CDCl3): 1,39 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,09-2,15 (2H, m), 3,37-3,44 (1H, m), 3,80-3,87 (1H, m), 5,97 (1H, a), 6,86 (1H, a), 7,28-7,43 (5H, m).
Etapa 4
35 El compuesto (4-4) (120 mg) se disolvió en acetonitrilo (2 ml), se añadieron trifenilfosfina (170 mg) y tetracloruro de carbono (200 mg) en acetonitrilo (1 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, y después se añadió carbonato potásico (177 mg) y se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. Después, se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a
40 presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (4-5) (0,06 g). RMN 1H (CDCl3): 1,35 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,91 (1H, ddd, J = 13,5, 8,8, 5,0 Hz), 2,06 (1H, dt, J =13,5, 5,0 Hz), 3,00 (1H, ddd, J =15,1, 8,8, 5,0 Hz), 3,30 (1H, dt, J = 15,1, 5,0 Hz), 7,24-7,38 (5H, m).
45 Etapa 5
Al compuesto (4-5) (0,06 g), se le añadió ácido clorhídrico conc. (3 ml), después la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en metanol-agua para proporcionar el compuesto (534) (0,02 g).
50 RMN 1H (DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 1,77 (1H, dt, J = 8,4, 3,4 Hz), 2,11 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,48-2,50 (1H, m), 2,83-2,99 (1H, m), 6,12 (1H, a), 6,65 (1H, a), 7,21-7,24 (1H, m), 7,31-7,37 (4H, m).
imagen84
[Ejemplo 5]
La síntesis del compuesto 1008
[Fórmula química 52]
imagen85
Etapa 1
10 El compuesto (5-1) (3,00 g) se disolvió en etanol (30 ml) y se añadió tiourea (1,13 g) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 26 horas, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (5-2) (4,03 g). RMN 1H (DMSO-d6 
15 Etapa 2
El compuesto (5-2) (1,00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), después se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (1,74 g) y trietilamina (0,88 g), y después la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió
20 agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (5-3) (1,24 g). RMN 1H (CDCl3): 1,50 (9H, s), 2,07-2,17 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,9 Hz).
25 Etapa 3
El compuesto (5-3) (1,18 g) se disolvió en tetrahidrofurano (12 ml), después se añadió bromuro de metilmagnesio 0,9 mol/l en una solución de tetrahidrofurano (10,1 ml), en refrigeración con un baño de acetonitrilo-hielo seco con 30 agitación, y después mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la reacción, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitación, después la mezcla se extrajo con éter dietílico y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (5-4)
35 (0,39 g). RMN 1H (CDCl3) -1,51 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,55-1,65 (2H, m), 1,87-1,91 (2H, m), 2,96-3,12 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Etapa 4
40 El compuesto (5-4) (0,24 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (6 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, después el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. Al residuo, se le añadió agua e hidrogenocarbonato sódico saturado, y después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre
imagen86
sulfato sódico anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (1008) (0,06 g). RMN 1H (CDCl3): 1,54 (3H, s), 1,77-1,87 (1H, m), 1,90-1-97 (1H, m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,67-2,79 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,30 (2H, a), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz).
5
[Ejemplo 6]
La síntesis del compuesto 783 (Compuesto de referencia)
10 [Fórmula química 53]
imagen87
Etapa 1
15 El compuesto (6-1) (0,55 g) se disolvió en metanol (7 ml) y se añadió yoduro de metilo (0,36 g) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después el disolvente de reacción la reacción se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (6-2) (0,92 g) en forma de un producto en bruto.
20 Etapa 2
El compuesto (6-2) (0,92 g) se disolvió en tetrahidrofurano (7 ml), después se añadieron trietilamina (0,24 g) y óxido de plata (1,1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después los materiales insolubles se retiraron por filtración, después el filtrado se evaporó a presión reducida y después el residuo obtenido se purificó por
25 cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (6-3) (0,31 g). RMN 1H (CDCl3): 1,35 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,92 (1H, ddd, J = 9,2, 5,8, 3,4 Hz), 2,07 (1H, dt, J =9,2, 3,4 Hz), 3,00 (1H, ddd, J = 9,2, 5,8, 3,4 Hz), 3,30 (1H, dt, J =9,2, 3,4 Hz), 7,24-7,38 (5H, m).
Etapa 3
30 Al compuesto (6-3) (0,22 g) se le añadió ácido clorhídrico conc. (3 ml), después la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo y después el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en agua para proporcionar el compuesto (783) (0,13 g). RMN 1H (DMSO-d6): 1,44 (3H, a), 1,78 (1H, dt, J = 12,4, 4,2 Hz), 2,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,51-2,52 (1H, m), 2,96
35 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,12 (1H, a), 6,66 (1H, a), 7,21-7,24 (1H, m), 7,32-7,37 (4H, m).
[Ejemplo 7]
La síntesis del compuesto 69 (Compuesto de referencia) 40
imagen88
[Fórmula química 54]
imagen89
Etapa 1
5 Una solución del compuesto (7-1) (1,93 g), difenilfosforilazida (1,60 g) y trietilamina (0,59 g) en tolueno (20 ml) se agitó a 80 ºC durante 3 horas y se añadió agua, y después la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-2) (1,69 g).
10 RMN 1H (CDCl3): 1,00 (9H, s), 1,72 (3H, s), 2,17-2,22 (2H, m), 3,40-3,58 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 7,20-7,42 (10H, m), 7,58 7,63 (5H, m).
Etapa 2
15 El compuesto (7-2) (1,68 g) se disolvió en tolueno (9 ml) y se añadió 3,4-dimetoxibencilalcohol (0,79 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua, después la mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (73) (2,09 g).
20 RMN 1H (CDCl3): 1,03 (9H, s), 1,87 (3H, s), 2,04 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,03 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,80-7,09 (3H, m), 7,22-7,42 (10H, m), 7,56-7,64 (5H, m).
Etapa 3
25 El compuesto (7-3) (2,09 g) se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml) y se añadió una solución 4 mol/l de ácido clorhídrico1,4-dioxano (15 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución 1 mol/l de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano, después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-4) (0,45 g).
30 RMN 1H (CDCl3): 1,57 (3H, s), 1,07-1,98 (2H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 3,72-3,86 (1H, m), 7,23-7,45 (15H, m).
Etapa 4
El compuesto (7-4) (0,44 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadieron t-butilisotiocianato (0,41 g) y
35 diisopropiletilamina (0,46 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días, se añadió agua y se extrajo con diclorometano, después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-5) (0,17 g). RMN 1H (CDCl3): 1,79 (3H, s), 1,82-2,20 (2H, m), 3,71-3,81 (2H, m), 5,09 (1H, a), 7,30-7,52 (5H, m).
40 Etapa 5
El compuesto (7-5) (0,17 g) se disolvió en tetrahidrofurano (3,4 ml), después se añadió yoduro de metilo (0,11 g) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se agitó durante 23 horas, el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (7-6) (0,28 g) en forma de un producto en bruto.
imagen90
Etapa 6
5 El compuesto (7-6) (0,28 g) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), después se añadieron trietilamina (74 mg) y óxido de plata (0,34 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después los materiales insolubles se retiraron por filtración y después el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-7) (0,14 g).
10 RMN 1H (CDCl3): 1,36 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,96-2,09 (2H, m), 2,77-3,83 (1H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,3 Hz).
Etapa 7
15 Al compuesto (7-7) (0,12 g) se le añadió ácido clorhídrico conc. (9 ml), después se agitó durante 1 hora a reflujo y después el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en metanol-agua para proporcionar el compuesto (69) (0,10 g). RMN 1 6):1,65 (3H, s), 2,28-2,35 (1H, m), 2,39-2,44 (1H, m), 3,97 (1H, dt, J = 7,8, 3,0 Hz), 4,53 (1H, dt, J = 7,8, 3,0 Hz), 7,32-7,44 (5H, m), 8,44 (2H, a), 10,33 (1H, s).
20
[Ejemplo 8]
La síntesis del compuesto 256 (Compuesto de referencia)
25 [Fórmula química 55]
imagen91
Etapa 1
30 El compuesto (8-1) (4890 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml), después se añadió azida sódica (5720 mg) a temperatura ambiente con agitación y la solución se calentó a 80 ºC, y se agitó durante 12 horas. Después de la consumición del compuesto (8-1) (comprobado por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron éter dietílico agua, y después la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión
35 reducida para proporcionar el compuesto (8-2) (4940 mg) en forma de un producto en bruto.
imagen92
Etapa 2
A la suspensión de hidruro de litio y aluminio (1080 mg) en tetrahidrofurano (90 ml), en una atmósfera de nitrógeno en refrigeración con un baño de hielo-agua, se le añadieron el compuesto (8-2) (4940 mg) en tetrahidrofurano (15
5 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después de la consumición del compuesto (8-2) (comprobado por TLC), se añadió una solución 1 mol/l de hidróxido sódico en refrigeración con un baño de hieloagua, después se agitó durante un rato. El gel que se generó se retiró con filtración y el licor madre se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (8-3) (4219,1 mg) en forma de un producto en bruto.
10 Etapa 3
El compuesto (8-3) (800 mg) se disolvió en acetonitrilo (16 ml), se añadió el compuesto (8-4) (1840 mg) con agitación a temperatura ambiente y se agitó durante 13 horas. Después de la consumición del compuesto (8-3)
15 (comprobado por TLC), el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (8-5) (1550,7 mg). 8-5-(Z): RMN 1H (CDCl3, 270 MHz): 1,49 (18H, s), 2,06 (3H, d, J = 1,4 Hz), 3,91-4,00 (2H, m), 5,54 (1H, td, J = 7,1, 1,4 Hz), 7,12-7,41 (5H, m), 8,17-8,25 (1H, m), 11,47 (1H, s) 8-5-(E): RMN 1H (CDCl3, 270 MHz): 1,49 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,09 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 6,6, 5,3 Hz),
20 5,80 (1H, td, J = 6,6, 1,5 Hz), 7,21-7,48 (5H, m), 8,28-8,38 (1H, m), 11,51 (1H, s)
Etapa 4
El compuesto (8-5) (474,1 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (4,5 ml) en refrigeración con un baño de hielo
25 agua, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de la consumición del compuesto (8-5)(comprobado por RMN), la mezcla de reacción se vertió en una solución 1 mol/l de hidróxido sódico con sobrenadante de hielo para neutralizarla, después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (8-6) (326,4 mg) en forma de un producto en bruto.
30 Etapa 5
El compuesto (8-6)(326,4 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (2,4 ml), hidróxido sódico (195 mg) y se añadieron sucesivamente agua (1,2 ml), después se añadió dicarbonato de di-t-butilo (0,84 ml) en refrigeración con un baño de
35 hielo-agua. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas, después de comprobar la consumición del compuesto (8-6) por CL-EM. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (8-7) (113,6 mg).
40 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,46 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,64 (3H, s), 2,06 (1H, ddd, J = 13,4, 11,4, 5,0 Hz), 2,27 (1H, dt, J = 13,4, 4,6 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 12,9, 11,3, 4,6 Hz), 3,70 (1H, dt, J = 12,9, 4,7 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,337,38 (4H, m)
Etapa 6
45 El compuesto (8-7) (110 mg) se disolvió en una solución 4 mol/l de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (1 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días, después de comprobar la consumición del compuesto (8-7) por CL-EM, y se añadieron éter dietílico y agua a temperatura ambiente. Después de separación de la fase de éter dietílico, la fase de agua se evaporó a presión
50 reducida. Al residuo obtenido, se le añadió metanol, después el cristal generado se filtró. El metanol en el líquido madre se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto (256) (69 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,57 (3H, s), 1,87-1,96 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 13,6, 3,8 Hz), 2,60 (1H, td, J = 12,0, 3,7 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 12,8, 8,2, 4,4 Hz), 6,93 (2H, s), 7,27-7,44 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8,63 (1H, s)
55 [Ejemplo 9]
La síntesis del compuesto 24
imagen93
[Fórmula química 56]
imagen94
Etapa 1
5 El compuesto (9-1) (0,39 g) se disolvió en cloroformo (20 ml), se añadieron yodo (1,53 g), tiocianato potásico (1,25 g), cantidad catalítica de cloruro de tetrabutilamonio, y se añadieron agua (1 ml) a temperatura ambiente, después se agitaron durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron una solución al 10 % de tiosulfato sódico y agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, el
10 disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (9-2) (0,56 g). RMN 1H (CDCl3): 1,95 (3H, s), 3,62 (2H, s), 7,30-7,40 (4H, m).
Etapa 2
15 A una solución del compuesto (9-2) (0,56 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se le añadió t-butilamina (0,24 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida, después, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (9-3) (190 mg).
20 RMN 1H (CDC3): 1,43 (9H, s), 1,56 (3H, s), 3,27 (1H, d, J =10,6 Hz), 3,36 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Etapa 3
25 Al compuesto (9-3) (190 mg), se le añadió ácido clorhídrico conc. (3 ml), después se agitó a 100 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió hidróxido sódico 6 mol/l para neutralizar, la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, después se cristalizó en diclorometano/n-hexano para proporcionar el compuesto (24) (110 mg).
30 RMN 1H (CDCl3): 1,62 (3H, s), 3,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,52 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,59 (2H, a), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[Ejemplo 10]
35 La síntesis del compuesto 48 (Compuesto de referencia)
[Fórmula química 57]
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40 Etapa 1 El compuesto (10-1) (79,6 mg) y (10-2) (120 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 ml), después se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (54,6 mg) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (0,063 ml), después la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, tras la consumición del compuesto (10-1), se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
imagen96
5 magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (10-3) (110,2 mg) en forma de un producto en bruto de disastereómero. RMN 1H (CDCl3): 0,78-1,00 (6H, m,), 1,14 (9/2H, s), 1,16 (9/2H, s) 1,52 (3/2H, s), 1,54 (3/2H, s) 1,86-2,28 (3H, m), 2,56-2,89 (2H, m), 3,80 (3/2H, s), 3,81 (3/2H, s) 4,04-4,14 (1H, m), 6,80-6,91 (2H, m), 7,08-7,22 (2H, m), 7,30-7,51
10 (6H, m), 7,61-7,76 (4H, m)
Etapa 2
El compuesto (10-3) (100 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después se
15 añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 mol/l en tetrahidrofurano (0,18 ml) a 0 ºC con agitación, después la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 5 minutos. Después de la consumición del compuesto (10-3), se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (48) (40,7 mg) en forma de una mezcla de diastereómeros.
20 RMN 1H (CDCl3): 0,80-0,90 (3H, m) 1,01-1,12 (3H, m) 1,70 (3H, m), 2,02-2,31 (2H, m) 2,39-2,55 (1H, m), 2,61-2,90 (2H, m) 3,53-3,70 (1H, m) 3,81 (3H, m), 3,96-4,08 (1H, m) 6,87-6,96 (2H, m), 7,13-7,22 (2H, m)
[Ejemplo 11]
25 La síntesis del compuesto 707 (Compuesto de referencia)
[Fórmula química 58]
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30 Etapa 1
El compuesto (11-1) (150 mg) se disolvió en acetonitrilo (5 ml), después, el compuesto (11-2) (219,6 mg) a temperatura ambiente con agitación, y después la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC, y se agitó durante 25 horas. El compuesto (11-1) se mantuvo (comprobado por TLC). El disolvente de reacción se evaporó a presión
35 reducida, después, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (11-1) (211,4 mg). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,46 (9H, a), 1,50 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,90 (1H, ddd, J = 13,7, 10,0, 3,8 Hz) 2,11 (1H, ddd, J = 13,7, 6,5, 3,7 Hz) 2,68-2,76 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,91 (1H, t, J = 8,6 Hz) 6,99-7,03 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 13,0, 2,2 Hz), 10,14 (1H, s), 13,93 (1H, s)
40 Etapa 2
El compuesto (11-3) (210 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano (4 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 67 horas. Después de
45 la consumición del compuesto (11-3) (comprobado por CL/EM), el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en metanol-éter dietílico y el cristal se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto (707) (140,2 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,56 (3H, s), 1,90-2,01 (1H, m), 2,43-2,62 (2H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,84 (3H, s),
imagen98
7,10-7,27 (3H, m), 7,76 (3H, s a), 8,26 (1H, s a), 9,42 (1H, s)
[Ejemplo 12]
La síntesis del compuesto 845 (Compuesto de referencia)
[Fórmula química 59]
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10 Etapa 1
El compuesto (12-1) (50 mg) y piperidina (17,9 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 ml), después se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (79,8 mg), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Después de la consumición del compuesto (12-1), el disolvente se
15 evaporó a presión reducida con calentamiento. Al residuo obtenido, se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato potásico se añadió y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (845) (30,7 mg). RMN 1H (CDCl3) -1,60 (3H, s), 1,51-1,82 (6H, m), 1,87-1,98 (1H, m), 2,09-2,19 (1H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,64-3,68
20 (4H, m), 6,73 (1H, d, J = 4,05 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4,05 Hz)
[Ejemplo 13]
La síntesis del compuesto 1262 (Compuesto de referencia) 25
[Fórmula química 60]
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Etapa 1
30 El compuesto (13-1) (50,0 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después se añadieron trietilamina (19 µl) y cloruro de 4-bromobenzoílo (30,1 mg) en refrigeración con un baño de hielo-agua, y se agitó durante 40 minutos. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida, y después el residuo en bruto obtenido se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico, y
35 se secó sobre sulfato de magnesio, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El cristal generado se disolvió por filtración para proporcionar el compuesto (13-2) (57,2 mg). RMN 1H (CDCl3): 1,48 (9H, s), 1,68 (3H, s), 2,08 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,76 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, a)
40 Etapa 2
El compuesto (13-2) (62,3 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l-1,4-dioxano y se agitó durante 24 horas. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en metanol/éter dietílico para proporcionar el compuesto (1262) (44,7 mg).
45 RMN 1H (DMSO-d6): 1,67 (3H, s), 2,10 (1H, m), 2,50-2,61 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, s), 10,6 (1H, s)
imagen101
[Ejemplo 14]
La síntesis del compuesto 753 (Compuesto de referencia)
[Fórmula química 61]
imagen102
Etapa 1
10 El compuesto (14-1) (46 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml), después se añadieron 4-clorobenzaldehído (20 mg) y ácido acético (17 mg) a temperatura ambiente, después se agitó durante 20 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (45 mg) en refrigeración con un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, después se añadió agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre
15 sulfato sódico y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (14-2) (52 mg). RMN 1H (CDCl3): 1,50 (9H, s), 1,64 (3H, s), 2,02-2,10 (1H, m), 2,40 (1H, dt, J = 14,0, 4,1 Hz), 2,62-2,74 (2H, m), 4,30 (2H, s), 6,49 (1H, ddd, J = , 7,8, 2,0, 0,8 Hz), 6,52 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,60 (1H, ddd, J = 7,8, 2,0, 0,8 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,18-7,33 (4H, m).
20 Etapa 2
Al compuesto (14-2) (52 mg), se le añadió una solución 4 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, y después el disolvente de reacción se evaporó a presión
25 reducida. El residuo obtenido se cristalizó en metanol/éter dietílico para proporcionar el compuesto (753) (42 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,58 (3H, s), 2,00 (1H, ddd, J = 14,3, 11,3, 3,3 Hz),2,49-2,57 (2H, m), 3,07 (1H, dt, J = 12,7, 3,3 Hz), 4,27 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51-6,53 (2H, m), 7,08 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,37 (4H, s), 8,80 (2H, a).
[Ejemplo 15]
30 La síntesis del compuesto 1135 (Compuesto de referencia)
[Fórmula química 62]
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35 Etapa 1
A una solución del compuesto (15-1) (101 mg), 2-propanol (56 µl) y trifenilfosfina (189 mg) en tetrahidrofurano (2 ml), se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,2 mol/l) en tolueno (328  l), después se agitó durante 1 hora a
40 temperatura ambiente. Después de la consumición del compuesto (15-1), el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el
imagen104
compuesto (15-2) (280 mg) en forma de una mezcla de óxido detrifenilfosfina y hidrazodicarboxilato de dietilo.
Etapa 2
5 A la suspensión de ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (47 mg) en tolueno (1 ml), se le añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de tionilo (91 µl), y se agitaron a 100 ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, después, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml), después se añadieron gota a gota la mezcla del compuesto (15-2) (280 mg) y piridina (194  l) en tetrahidrofurano (0,5 ml) a 0 ºC y se agitó durante 10 minutos. Después de la consumición del compuesto (15-2), se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de
10 etilo. La fase orgánica se lavó con agua y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (15-3) (68 mg) en forma de una mezcla de hidrazodicarboxilato de dietilo.
Etapa 3
15 Al compuesto (15-3) (68 mg) en forma de una mezcla de hidrazodicarboxilato de dietilo, se le añadió una solución 4 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la consumición del compuesto (44), el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en 2-propanol/éter dietílico para proporcionar el compuesto (1135) (36 mg).
20 RMN 1H (DMSO-d6): 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,65 (3H, s), 2,04-2,11 (1H, m), 2,50-2,64 (2H, m), 3,12-3,16 (1H, m), 4,61 (1H, sept., J = 6,4 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,4, 0,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,79 (1H, dd, J = 2,4, 0,8 Hz), 10,33 (1H, s), 10,72 (1H, s).
25 [Ejemplo 16]
La síntesis del compuesto 161 (Compuesto de referencia)
imagen105
Etapa 1
El compuesto (16-1) (200 mg), acetato de paladio (4,7 mg) y tri-(o-tolil)fosfina (12,5 mg), se disolvieron en N,N
35 dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después se añadieron n-butilamina (0,196 ml) y pcloroestireno (0,074 ml) a temperatura ambiente con agitación, después la solución se calentó a 80 ºC y se agitó durante 3 horas. Después de la consumición del compuesto (16-1) (comprobado por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
40 después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (16-2) (213,1 mg). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,54 (18H, s), 1,64 (3H, s), 1,96 (1H, ddd, J = 13,7, 9,1, 4,0 Hz) 2,10 (1H, ddd, J = 13,7, 8,1, 3,4 Hz) 2,86 (1H, ddd, J = 12,3, 9,1, 3,4 Hz), 3,03 (1H, ddd, J -12,3, 8,1, 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16,4 Hz) 7,15 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,27-7,40 (5H, m) 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, s)
45 Etapa 2
El compuesto (16-2) (213 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano (5 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 63 horas. Después de
50 la consumición del compuesto (16-2) (comprobado por CL/EM), la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. EL cristal generado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto (161) (108,6 mg).
imagen106
RMN 1H (CDMSO-d6, 400 MHz): 1,69 (3H, s), 2,08-2,18 (1H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, t, 7,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61-7,64 (1H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,53-9,50 (2H, a), 10,67 (1H, s a)
[Ejemplo 17]
La síntesis del compuesto 597 (Compuesto de referencia)
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Etapa 1
La solución del compuesto (17-1) (135 mg), clorhidrato de O-metilhidroxilamina (39 mg) y acetato potásico (27 mg)
15 en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se añadió agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (17-2) (110 mg). RMN 1H (CDCl3): 1,51 (9H, s), 1,70 (3H, s), 2,14 (1H, ddd, J = 14,4, 11,4, 3,4 Hz), 2,22 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,65
20 (1H, dt, J = 12,6, 11,4 Hz), 2,78 (1H, ddd, J = 12,6, 5,6, 3,4 Hz), 4,00 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,57 (2H, m).
Etapa 2
25 Al compuesto (17-2) (110 mg), se le añadió ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano (4,5 ml) y se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, después el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en metanol/éter dietílico para proporcionar el compuesto (597) (65 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,67 (3H, s), 2,08-2,15 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,56-2,64 (2H, m), 3,14-3,17 (1H, m), 3,92 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz).
30 Los otros compuestos se sintetizaron de la misma manera. Las fórmulas estructurales y las constantes físicas se muestran a continuación.
imagen108
[Tabla 1]
imagen109
* Compuesto de referencia
imagen110
[Tabla 3]
imagen111
* Compuesto de referencia
imagen112
[Tabla 11]
imagen113
* Compuesto de referencia
imagen114
[Tabla 14]
imagen115
* Compuesto de referencia
imagen116
[Tabla 85]
imagen117
* Compuesto de referencia
imagen118
[Tabla 88]
imagen119
* Compuesto de referencia
imagen120
[Tabla 107]
imagen121
* Compuesto de referencia
imagen122
[Tabla 118]
imagen123
* Compuesto de referencia
imagen124
[Fórmula química 65]
imagen125
[Tabla 136] [Tabla 137]
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
1
213,4 305,3
3
285 (dec.)
4
amorfo 219
5
215,262
6
147-148
8
214-217
9
aceite 220
18
181-183
23
213,4 272,2 305,3
24
116-117
26
182 -184
30
267,4
33
253,3 305,3
37
amorfo 219, 275
38
240-244 (dec.)
39
285,2
42
187-188
43
218,1 275,7
48
230 275
57
197-198
58
234-240
62
198-201
69
194-195
71
216,9 268,6
73
266-269
77
d en d20-DMSO:1,67(3H, s), 2,13-2,06(1H, m), 2,63-2,55(2H, m), 3,16-3,13(4H, m), 3,65-3,63(2H, m), 4,76-4,73(2H, m), 7,15-7,08(2H, m), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, t, J =8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, s a), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,52 (1H, s) 422,543
78
RMN 1H (CDCl3) d: 1,76 (3H, s), 2,02 (1H, s), 2,58 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, d, J = 13,1 Hz), 4,54 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,556,57 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,22 (2H, td, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz). 365[M+1]
80
220,4 280,4
imagen126
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
85
147-148 1,54(3H, s), 1,75-1,86(1H, m), 2,08-2,18(1H, m), 2,33 (3H, s), 2,63-2,74(1H, m), 2,81-2,90(1H, m), 4,36 (2H, a), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz) (disolvente: CDCl3)
86
141-142
372[M+1]
201
91
296 206
216
96
309
97
d en d13-DMSO:1,64(3H, s), 2,03-1,97(1H, m), 2,63-2,57(2H, m), 3,28-3,25(1H, m), 7,22 (1H, q, J = 12,4, 9,0 Hz), 7,82-7,77(2H, m), 8,60 (1H, s), 8,79 (1H, s), 10,37 (1H, s).
99
221-224
101
264-265
104
amorfo 229, 280
113
1,58 (s, 3H), 1,88 (ddd, J = 14,1, 10,9, 3,7 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 14,1,5,9, 3,5 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 12,3, 10,9, 3,5 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,3, 5,9, 3,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H) (disolvente:CDCl3)
114
214,5 306,5
115
d en d6-DMSO:1,47(3H, s), 1,80-1,74(1H, m, 2,22-2,18(1H, m), 2,60-2,55(1H, m), 2,96-2,93(1H, m), 6,14 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,09-7,04(2H, m), 7,63-7,61 (1H, m), 7,68-7,66(1H, m), 9,85 (1H, s), 11,63 (1H, s a)
120
amorfo 213
121
166-167
125
>300
126
amorfo 229, 271
127
280-285
128
159-163
129
219-222
130
128-131 1,56 (3H, s), 1,83-1,93 (1H, m), 2,16 (1H, dc, J = 13,85, 3,41 Hz), 2,29 (3H, s), 2,72-2,77 (1H, m), 2,90-2,94 (1H, m), 4,13 (3H, s), 6,42 (1H, s), 7,10-7,14 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,91 Hz), 7,37-7,38 (1H, m), 7,60-7,63 (1H, m). (disolvente: CDCl3) 344[M+1]
132
147-150
134
228,5
[Tabla 138] [Tabla 139] [Tabla 140] [Tabla 141] [Tabla 142]
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
139
287-290 1,77 (s, 3H), 2,10 (ddd, J = 14,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,642,70 (4H, m), 2,76 (td, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H) (disolvente: CDCl3+CD3OD)
imagen127
141
d en d17-DMSO:1,41 (3H, s), 1,75-1,70(1H, m), 2,03-1,99(1H, m), 2,62-2,56(1H, m), 2,94-2,89(1H, m), 3,89 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, d, J =7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,66-7,63(3H, m), 8,45-8,44(1H, m), 9,90 (1H, s)
148
362[M+1] 286 200 208 212 218 262
149
143-145
157
d en d6-DMSO : 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,65-1,77(1H, m), 1,96-2,07(1H, m), 2,55-2,63(1H, m), 2,85-2,95(1H, m), 4,04-4,16(1 H, m), 5,79 (2H, bs), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,72-7,78(3H, m), 7,93 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,96 (1H, s).
159
amorfo 285
161
247-251
163
amorfo
164
91-96 1,68(s, 3H), 2,07-2,15(m, 1H), 3,13-3,20(m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,94(m, 2H), 8,83 (s a, 1H), 8,96 (s a, 1H), 9,31 (s a, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,86 (s, 1H)
165
246-248
166
amorfo 220, 275
176
amorfo 217, 278
178
224-225
181
261,5
189
259
193
266-268
196
212
202
117-118 0,85(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02-1,19(1H, m), 1,34-1,54(1H, m), 1,72-1,89(3H, m), 2,04-2,15(1H, m), 2,61-2,82(2H, m), 3,80 (3H, s), 4,32 (2H, a), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz) (disolvente: CDCl3)
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
204
205-208 1,64 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,95 (ddd, J = 14,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J =12,4, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H), 9,75 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
213
aceite 216,272
214
212,2 292,3 356,5
216
242,7
220
191-193 363[M+3] 361[M+1] 287 285
224
aceite 1,58(3H, s), 1,87 (1H, ddd, J = 13,9, 10,5, 3,7), 2,13 (1H, ddd, J = 13,9, 6,3, 3,7), 2,25 (3H, s), 2,68 (1H, ddd, J = 12,1, 10,5, 6,2), 2,89 (1H, ddd, J = 12,1,6,3, 3,7), 5,23 (2H, s), 7,28-7,48(4H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,0), 8,56 (1H, dd, J = 5,0, 1,4), 8,70 (1H, d, J = 1,4) (disolvente: CDCl3) 222
227
213
imagen128
232
RMN 1H (CDCl3) d: 1,59 (3H, s), 1,83-1,90 (1H, m), 2,352,47 (4H, m), 260-2,67 (1H, m), 2,87-292 (1H, m), 4,70 (2H, s a), 6,87-6,98 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz). 378[M+1]
233
aceite 224, 272
235
196-200
238
RMN 1H (CDCl3) d: 1,68 (3H, s), 1,97-2,00 (1H, m), 2,53 (1H, dt, J = 14,4, 3,7 Hz), 2,63-2,79 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6,56-6,66 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,43-7,52 (3H, m), 7,81 (4H, dd, J = 11,6, 5,7 Hz). 362[M+1]
241
187-190 RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,49 (3H, s), 1,78-1,86 (1H, m), 2,13-2,21 (1H, m), 2,59-2,67 (1H, m), 2,96-3,02 (1H, m), 7,11 (1H, t, J = 10,7 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74-7,78 (1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,25 (1H, s).
243
182-184 1,46(s, 3H), 1,75-1,83(m, 1H), 2,08-2,16(m, 1H), 2,552,63(m, 1H), 2,92-2,98(m, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) (disolvente : CDCl3)
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
244
222-224
251
351[M+1] 311 275 200 204 215 285
255
238-239
256
aceite 215, 257
259
amorfo 1,58(3H, s), 2,01 (1H, ddd, J = 15,2, 12,2, 3,4), 2,46256(2H, m), 3,07 (1H, ddd, J = 13,3, 5,7, 3,5), 4,24 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,6), 6,59-6,61 (2H, m), 7,09-7,12(1H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,6), 7,24 (2H, d, J = 7,6), 8,82 (2H, a) (disolvente: DMSO-d6) 229 298
263
363[M+1] 200
287
284
267
114-115
268
214,5 298,2
271
aceite 229,276
275
(CDCl3) 1,66(3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7, 3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1H, ddd, J = 12,0, 6,7, 3,7 Hz), 4,45 (2H, a), 6,16 (2H, a), 7,04-7,11 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,2, 2,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 8,9, 4,2, 2,9 Hz), 9,88 (1H, s)
277
216
228
281
279
214,5
292,3
281
amorfo 1,55(3H, s), 1,83 (1H, ddd, J = 13,9, 10,6, 3,9), 2,10 (1H, ddd, J = 13,9, 6,5, 3,6), 2,67 (1 H, ddd, J = 12,2, 10,6, 3,6), 2,87 (1H, ddd, J = 12,2, 6,5, 3,9), 4,49 (2H, d, J = 5,6), 4,85 (1H, a), 6,38 (1 H, dt, J = 8,5, 0,9), 6,59 (1H, ddd, J = 7,2, 5,2, 0,9), 7,21-7,24(2H, m), 7,28-7,32(2H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 8,5, 7,2, 1,8), 8,11 (1H, ddd, J = 5,2, 1,8, 0,8) (disolvente: CDCl3) 233 301
282
146-147
284
181,5
imagen129
293
1,57 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,69 (ddd, J = 11,9, 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 7,157,35 (m, 5H) (disolvente: CDCl3)
299
293,5
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
301
(CDCl3) 1,53(3H, s), 1,80 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,6 Hz), 2,12 (1H, ddd, J = 14,0, 6,0, 3,6 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,6 Hz), 2,85 (1H, ddd, J = 1,2,0, 6,0, 3,6 Hz), 3,64 (2H, s), 4,32 (2H, a), 6,55 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,70 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz)
302
122-126 1,41 (s, 3H), 1,67-1,76(m, 1H), 1,98-2,06(m, 1H), 2,55-2,63(m, 1H), 2,86-2,94(m, 1H), 3,19 (s, 6H), 5,75 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 N), 7,76 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,00 (s, 1H)(disolvente: CDCl3)
306
231, 258, 289
307
1,83 (ddd, J = 13,9, 10,3, 3,6 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 13,6, 6,2, 3,5 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 12,2, 6,3, 3,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
308
167-168
309
241-244
319
308,9
329
238-239
330
213,4 263,9
332
212,2
333
154-158
339
217-218
341
amorfo 216 249
342
184-187
344
(DMSO) 1,49(3H, s), 1,73-1,85(1H, m), 2,15-2,28(1H, m), 2,54-2,66(1H, m), 2,92-3,04(1H, m), 5,86 (2H, s), 7,03-7,25(3H, m), 7,40-7,48(2H, m), 7,64-7,78(3H, m), 10,31 (1H, s), 11,74 (1H, s)
353
279,3 364,5
354
102-103
356
amorfo 1,73 (s, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,00 (s a, 1H), 10,32 (s, 1H)(disolvente: DMSO-d6) 267
357
amorfo 224,298
imagen130
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
358
1,57 (3H, s), 1,80-1,91 (1H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,702,94 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,057,08 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,91 Hz), 7,53 (1H, t, J = 1,98 Hz), 7,64-7,67 (1H, m), 8,64 (1H, s).(disolvente: CDCl3) 360[M+1]
359
212-214 1,46(s, 3H), 1,73-1,83(m, 1H), 2,13-2,20(m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,93-3,00(m, 1H), 5,84 (s a, 2H), 7,12 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 7,73-7,78(m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,59 (s, 1H)(disolvente: CDCl3)
360
amorfo 222
361
280,4
364
aceite 344[M+1] 227,271
367
(CDCl3) 1,78(3H, s), 2,07 (1 H, ddd, J = 14,0, 12,4, 3,6 Hz), 2,61 (1H, d a, J = 14,0 Hz), 2,84 (1H, td, J = 12,4, 3,2 Hz), 2,94 (1 H, td, J = 12,4, 3,6 Hz), 4,08 (3H, s), 7,07 (1 H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1 H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 9,56 (1H, s)
375
217
380
181-182 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,82-1,98 (m, 3H), 2,24 (a, 1H), 2,74 (td, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,84 (dt, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 7,76 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
383
aceite 225, 269, 288
389
amorfo 292
393
213,4 316,0
395
amorfo 217, 269
396
211-213 1,64 (s, 3H), 1,96 (ddd, J = 14,0, 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,4, 10,4, 3,6 Hz, 1H),, 2,99 (ddd, J = 12,4, 6,8, 4,0 Hz, 1H), 4,50 (2H, a), 7,08 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 8,01 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,16 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 2,0. 0,8 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
401
106-107
[Tabla 143] [Tabla 144] [Tabla 145] [Tabla 146]
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
405
192-194 1,41 (s, 3H), 1,68-1,77(m, 1H), 1,96-2,05(m, 1H), 2,552,63(m, 1H), 2,88-2,95 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s a, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,73 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
406
276,9
408
221-224 1,74(3H, s), 2,28 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0), 7,19 (2H, d, J = 9,0) (disolvente: CDCl3)
409
aceite 215
410
178-182 1,37(d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,70-1,78(m, 1H), 2,00-2,08(m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,88-2,95(m, 1H), 5,36 (quintuplete, J = 6,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J =1,2 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H) (disolvente : CDCl3)
imagen131
411
218,264
413
251-254
415
amorfo 226,290
417
137-139
422
(CDCl3) 1,45(3H, s), 1,70-1,84(1H, m), 1,96-2,04(1H, m), 2,88-2,96(1H, m), 3,04-3,14(1H, m), 6,86 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,22-7,41 (5H, m)
426
211,0 312,4
427
216
429
aceite 211 259
430
(DMSO) 1,07(3H, s), 1,53-1,66(4H, m), 2,50-2,70(2H, m), 2,92-3,10(2H, m), 5,48 (1H, s), 7,11-7,21 (3H, m), 7,23-7,29(2H, m)
432
aceite 216, 272
436
254-256
441
161-165
443
RMN 1H (CDCl3) d: 1,55 (4H, s), 1,74-1,80 (1H, m), 2,132,17 (1H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 4,33 (1H, s a), 4,48 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 20,1 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,63-6,65 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45-7,51 (2H, m), 7,79-7,82 (4H, m). 362[M+1]
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
444
214-215 1,4 (s, 3H), 1,66-1,76(m, 1H), 1,97-2,05(m, 1H), 2,53-2,62(m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,86-2,93(m, 1H), 5,79 (s a, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
445
92-93
446
aceite 1,57(3H, s), 1,86 (1H, ddd, J = 13,9, 10,4, 3,7), 2,13 (1H, ddd, J =13,9, 8,5, 3,6), 2,25 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,70 (1H, ddd, J = 12,2, 10,4, 3,6), 2,89 (1H, ddd, J = 12,2, 6,5, 3,7), 4,35 (2H, a), 5,19 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,0), 7,31-7,34(4H, m), 7,50 (1H, ddd, J = 5,8, 3,0, 1,8), 7,55-7,60(1H, m) (disolvente: CDCl3) 219 252
448
d en d6-DMSO: 1,41(3H, s), 1,67-1,75(1H, m), 1,98-2,05(1H, m), 2,52-2,61(1H, m), 2,86-2,94(1H, m), 5,79 (2H, bs), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d a, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,94 (1H, m), 9,11 (1H, m), 10,63 (1H, bs).
452
132-134
456
147-149
457
153-155
465
194,6
466
211
470
281 (dec.)
482
1,60 (s, 3H), 1,91 (ddd, J =14,0, 10,8, 4,0 Hz, 1 H), 2,23 (ddd, J =14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 12,0, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7:61 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H) (disolvente : CDCl3)
483
224-227 211, 289
490
1,64 (3H, s) 2,03-2,12 (1H, m) 2,49-2,62 (m) 3,12-3,16 (1H m) 7,22 (1H, dd, J = 4,2 Hz) 7,27 (1H, bs) 7,75 (1H bs) 7,87 (1H, dd, J = 4,2 Hz) 8,04 (1H, s) 8,12 (1H, dd, J = 4,2 Hz) 10,64 (1H, s) 10,72 (1H, s)(disolvente : DMSO-d6)
imagen132
491
1,58 (s, 3H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,90-2,98 (m, 1H), 7,13 ( 6,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H) (disolvente: CDCl3)
493
216
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
494
d en d6-DMSO : 1,37(3H, s), 1,62-1,70(1H, m), 2,0-2,12(1 H, m), 2,40-2,50(1H, m), 2,79-2,83(1H, m), 3,82 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,19 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,01 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,14-7,25(2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz). 366[M+1]
496
152-154
497
d en d6-DMSO:1,48(3H, s), 1,83-1,77(1H, m), 2,61-2,56(1H, m), 2,99-2,95(1H, m), 3,86 (3H, s), 6,07 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,03-7,02(1H, m), 7,09-7,06(1H, m), 7,58-7,57(1H, m), 7,64-7,62(1H, m), 9,83 (1H, s)
498
122 -125
500
181-184
501
155-156
502
137-138
504
209-219
511
211-214 1,58 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0, 10,0, 3,6 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4, 10,0, 3,6 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 12,4, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 4,34 (2H, a), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J =1,6 Hz), 9,70 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
515
204-206 1,61 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,0, 6,0, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4, 10,8, 3,6 Hz 1H), 2,93 (ddd, J =12,4, 6,0, 3,6 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 2,0,0,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H), 9,77 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
516
292,3
525
105-106
528
173-174 1,60 (s, 3H), 1,89 (ddd, J = 14,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,77 (ddd, J =12,4, 10,8, 3,2 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (a, 2H), 7,11 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,74 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J =1,6 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
532
305,3
533
180-181
534
201-204
549
100-101
551
139-141
554
216
imagen133
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
556
(CDCl3) (CDCl3) 1,67(3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4,3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7, 3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1H, ddd,' J=12,0, 6,7, 3,7 Hz), 4,11 (3H, s), 4,45 (2H, a), 7,10 (1H, dd, J = 11,7, 8,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 6,9, 2,8 Hz), 8,04 (1H, ddd, J = 8,8, 4,0, 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,51 (1H, s)
558
358 [M+1] 282 200
559
224
560
d en d10-DMSO:1,72(3H, s), 2,12-2,05(1H, m), 2,71-2,61 (2H, m), 3,22-3,19(1H, m), 6,52 (1H, s), 7,26 (1H, q, J =11,6, 9,2 Hz), 7,55 (1H, s), 7,66-7,62(2H, m), 7,79-7,77(1H, m), 7,90-7,88(1H, m), 8,07 (1H, s), .10,42(1H, s), 11,55 (1H, s)
561
235-240
567
aceite 212
570
186-187
573
112-114
577
d en d19-DMSO:2,14-2,07(1H, m), 2,88-2,70(3H, m), 3,07, 3,26 (2H, abc, J = 12,0 Hz), 3,73 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,51 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,34 (1H, d, J =8,0 Hz)
584
152-153
586
d en d7-DMSO:1,71 (3H, s), 2,10-2,04(1H, m), 2,69-2,59(2H, m), 3,20-3,17(1H, m), 4,00 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,33-723(3H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72-7,68(1H, m), 7,92-7,90(1H, m), 10,60 (1H, s)
588
155-156
593
aceite 226
595
aceite 1,56(3H, s), 1,86 (1H, ddd, J = 13,9, 10,1,3,7), 2,11 (1H, ddd, J =13,9, 6,6, 3,6), 2,32 (3H, s), 2,70 (1H, ddd, J =12,3, 10,1, 3,6), 2,90 (1H, ddd, J = 12,3, 6,6, 3,7), 5,25 (2H, s), 7,29-7,35(4H, m), 7,47 (1H, dt, J = 6,8, 2,0), 7,56-7,58(1H, m), 8,59 (2H, d, J = 6,0) (disolvente: CDCl3) 220
596
215
597
192-194
600
178-180
601
181-192 1,59 (3H, s), 1,85-1,95 (1H, m), 2,15-2,22 (1H, m), 2,72-2,78 (1H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 4,31 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,25 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,91 Hz), 7,59 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 7,91 Hz), 7,75 (1H, s).(disolvente: CDCl3) 375[M+1]
602
272-285 (dec.)
[Tabla 147] [Tabla 148] [Tabla 149] [Tabla 150]
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
605
230-233 1,63 (s, 3H), 1,94 (ddd, J = 14,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,4, 10,4. 3,6 Hz, 1H),, 2,98 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (2H, a), 7,06 (dd, J =11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,8, 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,99 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
608
213,4 304,1
611
200-202
613
238
imagen134
618
1,74(s, 3H), 1,97-2,07(m, 1H), 2,45-2,55(m, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,90-2,96(m, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
620
212, 253
625
107 -109
629
d en d14-DMSO:1,66(3H, s), 2,11-2,05(1H, m), 2,37 ( 2,63-2,53(2H, m), 3,14-3,11 (1H, m), 7,08-7,04(2H, t, J = 7,0 Hz), 7,43-7,35(4H, m), 7,83-7,80(2H, m), 10,39 (1H, s), 11,69 (1H, s)
630
1,28 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,96 (1H, ddd, J = 3,8, 9,9, 13,7 Hz), 2,19 (1H, ddd, J = 3,5, 7,0, 13,7 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 3,6, 9,9, 12,2 Hz), 2,93 (1H, ddd, J = 3,8, 7,0, 12,1 Hz), 4,05-4,49 (4H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,77-7,86 (1H, m) (disolvente: CDCl3) 301[M+1]
634
(CDCl3) 1,87(3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7, 3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1H, ddd, J = 12,0, 6,7, 3,7 Hz), 4,11 (3H, s), 4,45 (2H, a), 7,10 (1H, dd, J = 11,7, 8,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 6,9, 2,8 Hz), 8,04 (1H, ddd, J = 8,8, 4,0, 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,51 (1H, s)
636
118-119
637
229, 275
643
155-157 1,60 (s, 3H), 1,90 (ddd, J =14,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H),, 2,93 (ddd, J = 12,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 4,59 (s a, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J =10,0, 1,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
644
201-203
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
645
aceite 1,58(3H, s), 1,87 (1H, ddd, J =14,0, 10,4, 3,6), 2,16 (1H, ddd, J = 14,0, 6,3, 3,5), 2,34 (3H, s), 2,70 (1H, ddd, J = 12,3, 10,4, 3,5), 2,90 (1H, ddd, J = 12,3, 6,3, 3,6), 5,38 (2H, s), 7,18-7,33(3H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,0), 7,49-7,60(2H, m), 7,69 (1H, dt, J = 7,7, 1,9), 8,59 (1H, ddd, J = 4,9, 1,9, 1,1) (disolvente: CDCl3) 222
649
161-162
651
193-196 1,59 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,18 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 12,4, 10,4, 3,6 Hz, 1H),, 2,93 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,42 (a, 2 H), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
652
d en d21-DMSO:1,67(3H, s), 2,14-2-07(1H, m), 2,62-2,57(2H, m), 3,17-3,14(1 H, m), 5,74 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,85-7,81 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 12,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,77 (1H, s), 10,95 (1H, s)
653
193-194
654
aceite 257
657
199-203
660
amorfo 223, 266
imagen135
661
d en d9-DMSO:1,30(3H, t, J = 7,0 Hz),1,69(3H, s), 2,10-2,04(1H, m), 2,20 (3H, s), 2,67-2,62(2H, m), 3,20-3,17(1H, m), 4,40 (2H, q, J = 14,0, 7,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,25 (1 H, q, J =12,0, 9,0 Hz), 7,62-7,61 (1H, m), 7,85-7,83(1H, m), 10,42 (1H, s)
664
amorfo 225,267
667
amorfo 226
673
aceite 224
677
amorfo 216
680
159-160 1,63(3H, s), 1,65-1,80(1H, m), 2,53-2,64(1H, m), 2,75-2,88(2H, m), 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, a), 6,87-6,96(2H, m), 7,19-7,33(2H, m) (disolvente: CDCl3)
681
d en d6-DMSO : 1,43(3H, s), 1,66-1,74(1H, m), 2,02-2,07(1H, m), 2,56-2,63(1H, m), 2,85-2,90(1H, m), 5,80 (2H, bs), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96-6,98(2H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,2-7,36(2H, m), 7,40 (1 H, m), 7,89-7,92(1H, m), 9,42 (1 H, bs), 10,78 (1H, bs). 338[M+1]
683
166-168
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
687
164-167 1,60 (3H, s), 1,84-1,95 (1H, m), 2,21-2,26 (1H, m), 2,732,94 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,25 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,91 Hz), 7,40 (1H, s), 7,57 (1H, s a), 7,66 (1H, d, J = 7,91 Hz), 8,67 (1H, s). (disolvente,: CDCl3) 388[M+1]
692
(CDCl3) 1,50(3H, s), 1,75-1,88(1H, m), 2,00-2,10(1H, m), 2,91-2,99(1H, m), 3,08-3,18(1H, m), 6,21 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,59 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,42-7,47(3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,74-7,83(4H, m)
698
269
700
177-178
701
1,61 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,71 (tipo t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (tipo t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (tipo t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H) (disolvente: CDCl3)
702
RMN 1H (CDCl3) d: 1,65 (3H, s), 1,91-1,98 (1H, m), 2,572,62 (1H, m), 2,68-2,75 (1H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 4,18 (3H, s), 6,82 (1H, s a), 7,02-7,08 (1H, m), 7,28-7,32 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,92-7,96 (1H, m).
707
167-174
709
99-100 0,82(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,90(3H, m), 2,06-2,15(1H, m), 2,61-2,82(2H, m), 3,80 (3H, s), 4,36 (2H, a), 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz) (disolvente: CDCl3)
717
157-162 1,58 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 12,4, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 12,4, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 3,49 (1H, S), 3,76 (2H, a), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz), 9,26 (d, J = 24 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
719
aceite 226 254
720
133-138
725
amorfo 1,62 (s, 3H), 1,96-2,03(m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,632,71 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s a, 1H), 7,96 (s a, 1H), 8,01 (s a, 1H), 10,35 (s, 1H) (disolvente: DMSO-d6) 265
728
179-182
729
167-169
imagen136
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
730
211,0 289,9
731
91-94
732
amorfo 211
735
166-168
737
RMN 1H (CDCl3) d: 1,59 (3H, s), 1,87-1,94 (1H, m), 2,472,53 (1H, m), 2,67-2,73 (1H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 4,10 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,04 (1H; t, J = 10,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,85 (1H, s a).
738
181-183
739
285
740
250 (dec.)
743
148-150 1,60 (s, 3H), 179-2,93 (m, 4H), 4,46 (2H, a), 7,09 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 7,6, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz) (disolvente: CDCl3)
744
d en d8-DMSO:1,47(3H, s), 1,82-1,78(1H, m), 2,22-2,18(1H, m), 2,62-2,56(1H, m), 3,00-2,96(1H, m), 6,79 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,08-7,03(1H, m), 7,51 (1H, s), 7,64-7,57(2H, m), 9,57 (1H, s), 11,25 (1H, s)
753
amorfo 225, 299
756
110-111 1,55(3H, s), 1,76-1,87(1H, m), 2,08-217(1H, m), 2,35 (3H, s), 2,65-2,76(1H, m), 2,82-292(1H, m), 4,35 (2H, a), 7,01-7,25(4H, m) (disolvente: CDCl3)
758
156-157
766
336[M+1] 260 203 212
767
98-100
768
J = 1,3 1,89-1,99 2,29 1,60 (3H, d, Hz), (1H, m), (3H, s), 2,37-2,42 (1H, m), 2,70-2,75 (1H, m), 2,96-3,00 (1H, m), 4,12 (3H, s), 6,39 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 11,5, 8,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 6,9, 2,6 Hz), 7,60 (1H, s), 7,82-7,86 (1H, m). (disolvente : CDCl3) 362[M+1] 213 263
771
417[M+1] 341 201
774
RMN 1H (CDCl3) d: 1,77 (3H, s), 2,11-2,21 (1H, m), 2,71-2,80 (1H, m), 2,87-2,99 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,28 (2H, s), 7,47 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz). 400[M+1]
[Tabla 151] [Tabla 152] [Tabla 153] [Tabla 154] [Tabla 155]
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
781
1,63 (s, 3H), 1,92 (ddd, J = 14,0, 10,8, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,78 (ddd, J =12,4, 10,8, 3,6 Hz, 1H)" 2,91 (ddd, J =12,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 3,94 (3H, s), 7,09 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,8. Hz, 1H), 9,86 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
783
205-206
786
1,66(3H, s), 2,10 (1H, m), 2,57-2,64(2H, m), 3,16 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, s), 10,33 (1H, s), 10,47 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
790
amorfo 223, 290
imagen137
791
d en d18-DMSO:1,41 (3H, s), 1,76-1,69(1 H, m), 2,02-1,98,(1H, m), 2,62-2,55(1H, m), 2,92-2,89(1H, m), 7,13 (1H, d, J =7,6 Hz), 729(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62--7,59(2H, m), 8,71 (1H, s), 9,28 (1H, s), 10,46 (1H, s a)
792
299,4
793
269 (dec.)
797
213,4 312,4
799
215, 240
800
225, 275
802
1,63 (s, 3H), 1,92 (ddd, J = 14,0,11,2, 3,6 Hz, 1H), 2,28 (a, 1H), 2,78 (ddd, J = 12,4,11,2, 3,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,92 (ddd, J = 12,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
803
271 271
804
135-136
810
47-48 .
811
138-139
813
204-205 182 (s, 3H), 1,89-1,94 (m, 1H), 2,78 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (2H, a), 7,06 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,8, 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,99 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
814
aceite 218, 218, 272
816
’ 214,5
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
820
(CDCl3) 1,66(3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7, 3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1 H, ddd, J = 12,0, 6,7, 3,7 Hz), 4,45 (2H, a), 6,16 (2H, a), 7,04-7,11 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,2, 2,9 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 8,9, 4,2,2,9 Hz), 9,88 (1H, s)
822
279
827
134-137 214,5 284,0
832
212, 299
833
aceite 212, 273
834
217, 267
835
139-140
836
221,6 279,3
840
223-225
848
aceite 223, 254
849
143-145
850
d en d16-DMSO:1,41(3H, s), 1,75-1,70(1H, m), 2,02-1,99(1H, m), 2,61-2,56(1H, m), 2,93-2,88(1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, q, J =8,4, 2,4 Hz), 7,66-7,63(2H, m), 8,52-8,47(1H, m), 8,81 (1H, s), 10,44 (1H, s)
imagen138
851
82-83 1,55(3H, s), 1,76-1,88(1H, m), 2,10-2,18(1H, m), 2,66-2,77(1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 3,81 (3H, s), 6,73-6,78(1H, m), 6,88-6,92(2H, m), 7,21-7,29(1H, m) (disolvente: CDCl3)
855
aceite 219
859
350[M+1] 274 200 208 254
863
192-194 1,39(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,71-1,79(m, 1H), 2,022,10(m, 1H), 2,55-2,62(m, 1H), 2,88-2,96(m, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,70-6,20(s a, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
866
293,5
869
1,65 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 3H), 2,32 (a, 1H), 2,80 (td, J =12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,92 (ddd, J =12,0, 5,6, 3,6, 1 H), 3,75 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
871
212-213
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
875
aceite 222, 271
876
aceite 222
878
aceite 211
881
141-144
887
262,7
892
251 (dec.)
893
d en d12-DMSO:1,70(3H, s), 2,10-2,04(1H, m), 2,69-' 2,59(2H, m), 3,20-3,17(1H, m), 6,80 (1H, s a), 7,26-7,20(1H, m), 7,88-7,81 (3H, m), 10,35 (1H, s)13,53(1H, s a)
895
378[M+1] 302 202 208 216 221 265
896
amorfo 219, 264
897
212-214
900
205-207 1,61 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 14,0.10,8, 4,0 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 HZ, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 12,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,99 (s, 2H), 9,78 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
906
212,2 273,4 350,5
908
d en d15-DMSO:1,66(3H, s), 2,11-2,05(1H, m), 2,37 (3H, s), 2,63-2,54(2H, m), 3,16-3,11(1H, m), 3,16 (3H, s), 7,08-6,96(3H, m), 7,49-7,41 (3H, m), 7,85-7,81 (2H, m), 10,52 (1H, s)11,69(1H, s)
91,0
aceite 211, 276
916
131-132
926
1,89(3H, s), 2,15 (1H, m), 2,71-2,82(2H, m), 2,96 (1H, m), 3,04 (3H, d, J = 4,9), 7,35 (1H, dd, J = 8,7.1,8), 7,50-7,55(2H, m), 7,74 (1H, s), 7,82-7,90(3H, s), 10,40 (1 H, a), 11,36 (1H, Br) (disolvente: CDCl3)
imagen139
928
1,20(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53 (s a, 3H), 1,82-1,97(m, 1H), 2,39  d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,13 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
930
132,1-134,4 328[M+1]
931
299
933
amorfo 212, 259
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
935
161-165 1,62 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 14,0, 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J =14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 12,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J =12,0, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 2,0,1,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,93 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
936
169-170
939
12,17(1H, s a) d en d6-DMSO:1,72(3H, s), 2,11-2,05(1H, m), 2,70-2,60(2H, m), 3,21-3,18(1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 728(1H, q, J =11,6, 9,2 Hz), 8,56-7,54(2H, m), 7,69 (1H, s), 7,90-7,85(2H, m), 10,69 (1H, s), 12,17 (1H, s a)
941
220
944
amorfo 219, 256
946
1,61 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 14,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,26 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4, 10,8, 3,6 Hz, 1H),, 2,92 (ddd, J =12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
947
215,7 276,9
960
261,5
964
185-187
966
aceite 216
968
107-109
970
1,57 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,69 (ddd, J =11,9, 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H) (disolvente: CDCl3)
971
(DMSO) 1,49(3H, s), 1,73-1,86(1H, m), 2,16-2,30(1H, m), 2,54-2,65(1H, m), 2,92-3,03(1H, m), 5,86 (2H, s), 7,04-7,18(2H, m), 7,38-7,50(3H, m), 7,66-7,78(2H, m), 10,35 (1H, s), 11,84 (1H, s)
972
1,51 (3H, s) 1,91-1,95 (1H, m) 2,37 (3H,s) 3,00-3,05 (1H, m) 7,24 (1H s) 7,33 (2H, d J = 9,0 Hz) 7,66 (1H,s) 7,85 (2H, d J= 9,0 Hz) 8,03 (1H, s) 10,37 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
974
amorfo 219
978
aceite 222
984
255,7 318,4
990
126-129
994
130-131
imagen140
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
998
amorfo 229, 290
1005
191-193
1006
88-90 2,42-2,47(2H, m), 2,80-2,86(2H, m), 7,78 (6H, s), 6,83 (4H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (4H, d, J = 8,9 Hz) (disolvente: CDCl3)
1008
125-126
1010
90-91
1014
206-210
1020
216,9 245,1
1028
105-106
1034
212,2 286,4
1035
247-251 (dec.)
1037
amorfo 224, 272
1039
amorfo 217 249
1043
277-281
1044
(DMSO) 1,12(3H, s), 1,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 2,65-2,90(2H, m), 2,93-3,13(2H, m), 5,55 (1H, s), 7,34-7,52(3H, m), 7,68 (1H, s), 7,79-7,90(3H, m)
1052
1,75(s, 3H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65-2,73(m, 2H), 3,17-3,23(m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,44(m, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,92-7,99(m, 5H), 8,47 (s a, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,41 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
1055
169-170 1,56(3H, s), 1,78-1,89(1H; m), 2,04-2,15(1H, m), 2,68-2,79(1H, m), 2,86-2,95(1H, m), 4,32 (2H, a), 6,94-7,02(4H, m), 7,05-7,12(1H, m), 7,25-7,37(4H, m) (disolvente : CDCl3)
1056
219
1059
262-267
1061
216
1062
136-137 1,53(3H, s), 1,76-1,88(1H, m), 2,03-2,13(1H, m), 2,63-2,73(1H, m), 2,85-2,94(1H, m), 4,35 (2H, a), 7,23-7,32(4H, m) (disolvente: CDCl3)
1064
84-85 1,52(3H, s), 1,73-1,89(1H, m), 1,97-2,07(1H, m), 2,64-2,81 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m),2,87(3H, s), 3,77 (3H, s), 4,10 (1H, s a), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz) (disolvente: CDCl3)
1067
162-165
1068
132-134 230
1069
194-196
1074
324[M+1] 248 200 207
1076
amorfo 217
[Tabla 156] [Tabla 157] [Tabla 158] [Tabla 159] [Tabla 160] [Tabla 161] [Tabla 162] [Tabla 163] [Tabla 164] [Tabla 165] [Tabla 166] [Tabla 167] [Tabla 168]
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
1084
146-149
1087
311,2
1088
amorfo 1,55(3H, s), 1,83 (1H, ddd, J = 13,9,10,5, 3,7), 2,09 (1H, ddd, J = 13,9, 6,6, 3,6), 2,67 (1H, ddd, J = 12,3,10,5, 3,6), 2,88 (1H, ddd, J =12,3, 6,6, 3,7), 4,48 (2H, d, J = 6,0), 4,91 (1H, a), 6,33 (1H, dd, J = 8,8, 0,8), 7,19 (1H, d, J = 7,3.7,23-7,30(2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,8), 8,05 (1H, dd, J = 2,8, 0,8) (disolvente: CDCl3) 229 318
imagen141
1094
216, 322
1100
278 (dec.)
1107
aceite 1,58(3H, s), 1,90 (1H, ddd, J = 13,9, 10,1,3,7), 2,14 (1H, ddd, J =13,9, 6,8, 3,6), 2,69 (1H, ddd, J = 12,2, 10,1,3,6), 2,94 (1H, ddd, J =12,2, 6,8, 3,7), 3,81 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8), 7,30 (2H, d, J = 8,8), 7,43 (1H, t, J = 7,4), 7,57 (1H, ddd, J = 7,4,1,6, 1,2), 7,81 (1H, ddd, J = 7,6,1,6, 1,2), 7,95 (1H, t, J = 1,6) (disolvente: CDCl3) 226 284
1109
134-140
1110
109-110
1111
118-119
1114
121-124
1115
167-170 1,63 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 14,0, 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 12,4, 10,4 2,96 (ddd, J = 12,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,49 (a, 2 H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,88-7,95 (m, 2H), 8,22-8,26 (m, 2H), 9,80 (s, 1H), 9,89 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
1116
aceite 220, 255, 307
1119
153-157
1120
213-214
1124
169-172 225
1125
195-198 222 256 289
1131
189-191
1132
175-180 (dec)
1133
amorfo 219, 292
1135
255-260 (dec.)
1139
140-141
1140
aceite 218
1142
182-186 (dec.)
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
1147
214,5 275,7
1150
221,6 279,3
1153
156-159
1160
1,64 (3H, s) 2,02-2,12 (1H, m) 2,54-2,63 (1H, m) 3,11-3,16 (1H, m) 7,28 (1H, s) 7,70 (1H, dd J = 8,1 Hz) 7,85 (1H,s) 8,04-8,17 (2H, m) 8,28 (1H s) 8,74 (1H d J = 5,1 Hz) 10,81 (1H, s) 10,96 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
1161
192-193
1166
290-295 444[M+3] 442[M+1] 368 366
imagen142
1172
1,55 (3H, s) 1,94-2,03 (1H, m) 2,18-2,27 (1H, m) 2,32 (3H, s) 3,03-3,07 (1H, m) 7,05 (1H. s) 7,09 (1H, s) 7,14 (1H, s) 7,37 (2H, d J = 9,0 Hz) 7,66 (2H, d J=9,0 Hz) 10,65 (1H, s) 10,70 (1H,s) (disolvente: DMSO-d6)
1181
194-195 1,60(3H, s), 1,81-1,93(1H, m), 2,13-2,22(1H, m), 2,70-2,81 (1H, m), 2,86-2,96(1H, m), 4,36 (2H, a), 7,29-7,46(5H, m), 7,53-7,61 (4H, m) (disolvente: CDCl3)
1184
149-150
1185
225,1 280,4
1193
182-183
344[M+1]
209
1194
268 214
261
1197
250-255 (dec.)
1199
274-283
1205
aceite  Z 219, 275
1207
106-108
1211
1,77 (s, 3H), 1,98-2,54 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
1213
406[M+1] 330 20 209 213
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
1215
amorfo 1,64 (s, 3H), 2,07 (ddd, J = 14,1, 11,5, 3,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,39 (ddd, J = 14,1,5,3, 3,5 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 12,6, II. 5, 3,5 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 12,6, 5,3, 3,8 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H) (disolvente: CDCl3)
1216
305,3
1217
263-266
1221
amorfo 220, 253
1223
226,3 280,4
1224
d en d11-DMSO:1,46(3H, s), 1,83-1,77(1H, m), 2,18-2,15(1H, m), 2,61-2,56(1H, m), 2,99-2,95(1H, m), 7,08 (1H, q, J = 12,0, 8,4 Hz), 7,72-7,66(2H, m), 7,79 (2H, d, J = 9,2)9,67(1H, s)
1228
aceite 224
1230
232-234
1240
216,9 285,2
1241
194-195
1242
d en d21-DMSO:1,41 (3H, m), 1,75,1.68(1H, m), 204-1,99(1H, m), 2,61-2,56(1H, m), 2,89 (4H, s), 5,75 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,83 (1 H, s a), 7,96 (1 H, s), 8,67 (1H, s), 9,96 (1H, s)
1243
amorfo 1,58(3H, s), 2,00 (1H, ddd, J =14,3, 11,5, 3,1), 2,53 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,07 (1H, dt, J = 12,5, 3,1), 4,26 (2H, s), 6,47-6,56(3H, m), 7,07-7,15(1H, m), 7,12 (2H, t, J = 8,8), 7,39 (2H, dd, J = 8,8, 5,6), 8,76 (2H, a) (disolvente: DMSO-d6) 223 299
imagen143
1244
268-288 1,68 (s, 3H), 2,11 (ddd, J = 15,2, 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,16 (dt, J =12,0, 4,0 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz), 1H), 8,52 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H), 10,92 (s, 1H) (disolvente: DMSO-d6) 219 288
1245
aceite 286
1247
211
1255
242,7
1257
amorfo 211
352[M+1]
228
1258
276
301
1261
179-180
1262
278-281
Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1  EM (m/z) UV (λmax: nm)
1263
RMN 1H (d en d6-DMSO) :1,41 (3H, s), 1,65-1,77(1H, m), 1,95-2,07(1H, m), 2,54-2,63(1H, m), 2,84-2,94(1H, m), 3,39-3,46(2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 4,83 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,79 (2H, bs), 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, m), 7,87-7,93(1H, m), 8,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 12 Hz), 9,97 (1H, s). 387[M+1]
1264
RMN 1H (d en d6-DMSO) : 1,41 (3H, s), 1,65-1,77(1H, m), 1,952,07 (1H, m), 2,53-2,63(1H, m), 2,84-2,95(1H, m), 3,73 (8H, s), 5,79 (2H, bs), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75-7,78(1H, m), 8,34 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,2 Hz),10,08(1H, bs). 413[M+1]
1265
(1H, RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,42 (3H, s), 1,70-1,76 (1H, m), 2,02-2,05 (1H, m), 2,56-2,59 (1H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23-7,26 (3H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,99 (1H, s).
1266
2,95(1H , RMN 1H (d en d6-DMSO): 1,43(3H, s), 1,70-1,81 (1H, m), 1,97-2,10(1H, m), 2,55-2,64(1H, m), 2,89-2,95(1H, m), 5,84 (2H, bs), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,98 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,74 (1H, bs). 369[M+1]
1267
RMN 1H (CDCl3) d:1,82-1,91 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,22 (1H, ddd, J =13,8, 5,2, 3,6 Hz), 2,67 (1H, dt, J = 16,7, 5,8 Hz), 2,80 (1H, dt, J = 12,4, 4,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (2H, td, J = 7,8,12 Hz), 7,18 (1H, td, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42-7,44 (2H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz). 338[M+1]
1268
RMN 1H (CDCl3) d: 1,62 (3H, s), 1,89.(1H, t, J = 12,3 Hz), 2,272,30 (1H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 2,85-2,88 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J =11,4, 7,7 Hz), 7,30-7,53 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 6,9 Hz). 327[M+1]
1269
RMN 1H (DMSO-d6) d:1,40 (3H, s), 1,70-1,73 (1H, m), 1,99-2,02 (1H, m), 2,57-2,60 (1H, m), 2,88-2,90 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,52 (4H, s), 5,75 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, s), 7,92 (1H, s a), 8,03 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,96 (1H, s).
1271
RMN 1H (d en d6-DMSO) 1,41(3H, s), 1,65-1,75(1H, m), 1,99-2,06(5H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,85-2,93(1H, m), 3,55 (4H, t, J = 6,6 Hz), 5,79 (2H, bs), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70-7,75(1H, m), 7,73-7,77(1H, m), 7,97 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,00 (1H, s). 397[M+1]
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Compuesto Nº
Punto de Fusión (ºC) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
1272
7,17 (CDCl3) 1,61 (3H, s), 1,85-1,96(1H, m), 2,17-2,27(1H, m), 2,69-2,79(1H, m), 2,87-2,97(1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,48-7,74(5H, m), 8,40 (2H, d, J = 7,5 Hz)
1273
RMN 1H (CDCl3) d: 1,58 (3H, s), 1,89 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,27 (1H, s), 2,75-2,82 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 20,3, 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 15,0, 8,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,37 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,69 (1H, s). 395[M+1]
1274
RMN 1H (CDCl3) d: 1,61 (3H, s), 1,84-1,93 (1H, m), 2,30 (1H, t, J = 13,1 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 6,64 (1H, dd, J = 20,6, 8,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, s), 9,40 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,72 (1H, s). 327[M+1]
1275
RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,40 (3H, s), 1,70-1,72 (1H, m), 2,012,04 (1H, m), 2,18 (6H, s); 2,44 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,56-2,59 (1H, m), 2,86-2,92 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,71-7,73 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,64 (1H, s),  
1276
RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,70-1,73 (1H, m), 1,99-2,02 (1H, m), 2,57-2,60 (1H, m), 2,88-2,91 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,43 (3H, t, J = 6,3 Hz), 3,79-3,81 (2H, m), 5,75 (3H, s a), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,09 (1H, s a), 8,70 (1H, s), 10,01 (1H, s).
1279
RMN 1H (CDCl3) d: 1,73 (3H, s), 2,04 (1H, dt, J = 18,2, 6,5 Hz), 2,45 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,78 (2H, t, J =11,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 11,5 Hz), 6,60 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz). 328[M+1]
1280
RMN 1H (d en d6-DMSO) : 1,42(3H, s), 1,68-1,82(1H, m), 2,02-2,09(1H, m), 2,23 (3H, s), 2,43 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,532,61 (1H, m), 2,87-2,95(1H, m), 3,73 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,01 (2H, bs), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73-7,78(1H, m), 8,33 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,06 (1H, s). 426[M+1]
1281
RMN 1H (d en d6-DMSO) : 1,40(3H, s), 1,30-1,50(2H, m), 1,69-1,76(1H, m), 1,82-1,88(2H, m), 2,01-2,07(1H, m), 2,522,61 (1H, m), 2,86-2,94(1H, m), 3,76-3,83(1H, m), 4,10-4,18(2H, m), 4,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,91 (2H, bs), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70-7,77(2H, m), 8,33 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,02 (1H, s). 427[M+1]
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[Fórmula química 66]
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En las fórmulas estructurales anteriores (la) a (Ih), la combinación de NR2aR2b, R3c, R3d, R5 y G (NR2aR2b, R3c, R3d , R5
, G) son los siguientes compuestos. (NHMe,H,H,Me,CONHPh), (NHMe,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHMe,H,H,Me,NEC OPh), (NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,H,Me,NHCONHPh), (NHMe,H,H, Me,NHCOCONHPh), (NHMe,H,H,Et, CONHPh), (NHMe,H,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHMe,H,H,Et,NHCOPh), (NHMe,H,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,H,Et, NHCON HPh), (NHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,H,H,CH2OH,CONHPh), (NHMe,H, H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHMe,H,H,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,H,H,CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHMe,H,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHMe,H,H, CH2OH,NHCOCO NHPh), (NHMe,H,Me,Me, CONHPh), (NHMe,H,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHMe,H, Me,Me,NH-COPh), (NHMe,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,Me,Me,NHCONHPh), (NHMe,H,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHMe,H, Me,Et,CONHPh), (NHMe,H,Me,Et,C ONH-3-piridilo), (NHMe,H,Me,Et,NHCOPh), (NHMe,H,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,Me,Et,NHCONHPh), (NHMe,H,Me,Et,NHCOCONEPh), (NHMe,H,Me,CI-120H, CONHPh), (NHMe,H,Me,CH2OH, CONH-3-piridilo), (NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,Me,CH2OH,NH-CONHPh), (NH Me, H, Me,CH2OH, NHCOCONHPh), (NHMe,H,Ph, Me, CONHPh), (NHMe,H,Ph, Me, CONH-3-piridilo), (NHMe,H,Ph,Me,NHCOPh), (NHMe,H,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (N HMe,H,Ph,Me,NHCONHPh), (NHMe,H,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHMe,H,Ph,Et,C ONHPh), (NHMe,H,Ph,Et,CONH3-piridilo), (NHMe,H,Ph,Et,NHCOPh), (NHMe,H,P h,Et, NHCO-2-furilo), (NHMe,H,Ph,Et,NHCONHPh), (NHMe,H,Ph,Et,NHCOCONH Ph), (NHMe,H,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHMe,H,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH Me,H,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHMe, H,Ph,C H2OH,NHCONHPh), (NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHMe,H,OH,Me,CO NHPh), (NHMe,H,OH,Me, CONH-3-piridilo), (NHMe,H,OH,Me,NHCOPh), (NHMe,H, OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,OH,Me,NHCONHPh), (NHMe,H,OH,Me,NHCOC ONHPh), (NHMe,H,OH,Et,CONHPh), (NHMe,H,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHMe,H, OH-Et, NHCOPh), (NHMe,H,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,OH,Et,NHCONHPh), (NHMe,H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,H, OH,CH2OH,CONHPh), (NHMe,H,OH ,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,H,OH, CH2O H,NHCO-2-furilo), (NHMe,H,OH,CH2OH,NHCONNPh), (NHMe,H,OH,CH2OH,NH COCONHPh), (NHMe,Me,H, Me,CONHPh), (NHMe,Me,H,Me,CONH-3-piridilo), (NH Me,Me,H,Me,NHCOPh), (NHMe,Me,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,H,Me,NHCO NHPh), (NHMe,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,H,Et,CONHPh), (NHMe,Me, H,Et, CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,H,Et,NHCOPh), (NHMe,Me,H,Et,NHCO2-furilo), (NHMe,Me,H,Et,NHCONHPh), (NHMe, Me,H,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,H,C H2OH,CONHPh), (NHMe,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,H, CH2OH,N HCOPh), (NHMe,Me,H,CH2OH,NHCO-2-fyryl), (NHMe,Me,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHMe,Me,H,CH2OH, NHCOCONHPh), (NHMe,Me,Me,Me,CONHPh), (NHMe,Me ,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,Me,Me,NHCOPh), (NHMe,Me,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,Me,Me,NHCONHPh), (NHMe,Me,Me,Me,NHCOCONHPh), (NH Me,Me, Me,Et,CONHPh), (NHMe,Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,Me,Et,NH COPh), (NHMe,Me,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,Me,Et,NHCONHPh), (NHMe, Me,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,Me,CH2OH,CONHPh), (NHMe,Me, Me,CH2 OH,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,Me,Me,CH2OH,N HCO-2-furilo), (NHMe,Me, Me,CH2OH,NHCONEPh), (NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCO CONHPh), (NHMe,Me,Ph,Me,CONHPh), (NHMe,Me,Ph,Me, CONH-3-piridilo), (NH Me,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NHMe,Me,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,Ph,Me,NH CONHPh), (NHMe,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,Ph,Et,CONHPh), (NHMe,Me,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,Ph, Et,NHCOPh), (NHMe,Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NHMe,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,P h,CH2OH,NHCOPh), (NHMe, Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,Ph,CH2O H,NHCONHPh), (NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHMe, Me,OH,Me,CON HPh), (NHMe,Me,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,OH,Me,NHCOPh), (NHMe, Me,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NHMe,Me,OH,Me,N HCOCONHPh), (NHMe,Me,OH,Et,CONHPh), (NHMe, Me,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHMe,Me,OH,Et,NHCOPh), (NHMe,Me,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,OH,Et, NH-CONHPh), (NHMe,Me,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,OH,CH2OH,CONH Ph), (NHMe,Me,OH,CH2OH,CONH3-piridilo), (NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHMe,Me,OH,CH2OH,NH-CONHPh), (NH Me,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,H,Me,CONHPh), (NHMe,Ph,H,Me ,CONH-3piridilo), (NHMe,Ph,H,Me,NHCOPh), (NHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furilo), (N HMe,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,H,Me,NHCO-CONHPh), (NHMe,Ph,H,Et,C ONHPh), (NHMe,Ph,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHMe,Ph,H,Et,NHCOPh), (NHMe,Ph, H,Et, NHCO-2-furilo), (NHMe,Ph,H,Et,NHCONHPh), (NHMe,Ph,H,Et,NHCOCONH Ph), (NHMe,Ph,H,CH2OH,CONHPh), (NHMe,Ph,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH Me,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHMe, Ph,H,C H2OH,NHCONHPh), (NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,Me,Me,C ONHPh), (NHMe,Ph,Me,Me, CONH-3-piridilo), (NHMe,Ph,Me,Me,NHCOPh), (NHMe ,Ph,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,Ph,Me,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Me,Me,NH COCONHPh), (NHMe,Ph,Me,Et,CONHPh), (NHMe,Ph,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NH Me,Ph,Me, Et,NHCOPh), (NHMe,Ph,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,Ph,Me,Et,NHCO NHPh), (NHMe,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONHPh), (NH Me,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHMe, Ph, Me,CH2OH,NHCO-2-furyyl), (NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Me,C H2OH,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Me,CONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHMe,Ph,Ph,Me,NH-CO-2-furilo), (NHMe,Ph,Ph,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NHMe, Ph,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NHMe,Ph,Ph,Et, NHCO-2-furilo), (NHMe,Ph,Ph,Et,NH-CONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHMe, Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHMe,Ph,Ph,CH 2OH,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,OH,Me,CO NHPh), (NHMe,Ph,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHMe, Ph,OH,Me,NHCOPh), (NHMe, Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHMe,Ph,OH,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,OH,Me,NH CO-CONHPh), (NHMe,Ph,OH,Et,CONHPh), (NHMe,Ph,OH,Et,CONH-3-piridilo), (N HMe,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NHMe,Ph, OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHMe,Ph,OH,Et,NH CONHPh), (NHMe,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Ph,OH,CH2OH, CONHPh), (NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,Ph,OH,CH2OH,NH-CO-2-furilo), (NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHMe,Ph, OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,H,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHC H2CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCO-CONHPh), (NH CH2CH2OH,H,H,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH 2CH2OH,H,H,Et,NH-COPh), (NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCO-2furilo), (NHCH2CH2 OH,H,H,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCO-CONHPh), (NHCH2CH2 OH,H,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHC H2CH2OH, H,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCO CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Me, CONH -3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H, Me,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHC OCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Et,CONH -3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCO CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me, CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Me,CH2 OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH, H,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHC H2CH2OH,H,Me, CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,CONH3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NH-CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H,Ph, Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH, NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph, CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H,Ph,C H2OH,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCO-CONHPh), (NHCH2CH 2OH,H,OH,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2C H2OH,H,OH, Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2C H2OH, H, OH, Me, NHCONHPh), (NHCH2CH2OH, H, OH,Me,NHCOCONHPh), (NHC H2CH2OH,H,OH,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,H,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHC H2CH2OH,H,OH,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCO2-furilo), (NHCH2 CH2OH, H, OH, Et, NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHC H2CH2OH, H,OH, CH2OH,CONH Ph), (NHCH2CH2OH,H,OH, CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,N HCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,H,O H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me, H,Me,CONHPh), (NHCH2CH2O H,Me,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2O H, Me,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH2 OH,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,H,Et,CONHPh), (NHCH2CH2 OH,Me,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2 OH,Me,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2 OH,Me,H,Et,NHCO-CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH2 CH2OH,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,H, CH2OH,N HCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me ,Me,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH, Me,Me,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NH-CO-2-furilo), (NHCH2CH2OH ,Me,Me,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2C H2OH,Me,Me,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2 CH2OH,Me,Me,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2 CH2OH,Me,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NH-COCONHPh), (NH CH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2 OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,Me, CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CH2O H,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,CONHPh), (NH-CH 2CH2OH,Me,Ph,Me,CONH-3piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NH CH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me, Ph,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH, Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCONH Ph), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH, CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me, Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2C H2OH,Me,Ph,CH2OH,NH-CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOCON HPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,CONH-3 piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Me, NHC O-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Me, NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NH-COPh), (NHCH2CH2OH,Me,O H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH, Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH 2OH,Me,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Me, OH,CH2O H,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2 OH,Ph,H,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2 OH,Ph,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,NHCO2-furilo), (NHCH2CH2O H,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH2OHPh,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H,Et, CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2 OH,Ph,H,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H,Et, NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH, Ph,H,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2O H, Ph,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHC H2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), CHHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,H, CH2OH,NH COCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,C ONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me ,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NH-CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me, Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph, Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,P h,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me, CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH, NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph, Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH, Ph,Ph,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NH-CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2C H2OH,Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH 2OH,Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2 CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH-NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph, CH2OH,NH CO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,Ph ,CH2OH,NHCO-CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,CONHPh), (NHCH2CH2OH ,Ph,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph, OH, Me, NHCOPh), (NHCH2CH2 OH,Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH2 CH2OH,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,CONHPh), (NHC H2CH2OH,Ph,OH,Et,CONH-3piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NH CH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NH-CONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,CON HPh), (NHCH2CH2OH, Ph,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH2OH,Ph,OH, CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NH-CO-2-furilo), (NHCH2CH2 OH,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,H,H,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,H,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHC H2CONH2,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,H,Me,NHCO-CONHPh), (NH CH2CONH2,H,H,Et,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH 2CONH2,H,H,Et,NH-COPh), (NHCH2CONH2,H,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,H,H,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,H,Et,NHCO-CONHPh), (NHCH2CON H2,H,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHC H2CONH2, H,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,NHCO CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me,Me, CONH -3-piridilo), (NHCH2CONH2,H,Me,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,H,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me,Et,NHCO CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me, CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me,CH2 OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,H,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2, H,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,H,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHC H2CONH2,H,Me, CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Me,CONH3-piridilo), (NHCH2CONH2,H,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,H,Ph,Me,NH-CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Et,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,H,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,H,Ph, Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),CNHCH2CONH2,H,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2,H, Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,H,Ph,CH2OH, NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,Ph, CH2OH,NHCO-2furilo), (NHCH2CONH2,H,Ph,C H2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCO-CONHPh), (NHCH2CO NH2,H,OH,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2C ONH2,H,OH, Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CO NH2,H,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H, OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCH 2CONH2,H,OH,Et,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH 2CONH2,H,OH,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2C ONH2,H,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCH 2CONH2,H,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2,H,OH, CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,H,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,OH,CH2OH,NH CO-2furilo), (NHCH2CONH2,H,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,OH, CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me, H,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2, Me,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2, Me,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH 2,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,H,Et,CONHPh), (NHCH2CONH 2,Me,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,H,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,H,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2 ,Me,H,Et,NHCO-CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CO NH2,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,H, CH2OH,NH CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me, Me,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2, Me, Me, Me, NHCOPh), (NHCH2CONH2, Me, Me, Me, NH-CO-2-furilo), (NHCH2CONH2 ,Me,Me,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2C ONH2,Me,Me,Et,CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2 CONH2,Me,Me,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2 CONH2,Me,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Me,Et,NH-COCONHPh), (NH CH2CONH2,Me,Me,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,Me,CH2 OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,Me, CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH 2,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Me,CONHPh), (NH-CH 2CONH2,Me,Ph,Me,CONH-3piridilo), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NHC H2CONH2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me, Ph,Et,CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2, Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph,Et, NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2OH,C ONHP), (NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,P h, CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CO NH2,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONH Ph), (NHCH2CONH2,Me,OH,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,OH, Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,OH,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,OH,Me,NHC O-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,OH,Me, NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,OH,Et, CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,OH, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me,OH,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,O H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2,CONH2,Me,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,OH, Et, NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Me,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CO NH2,Me,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Me, OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Me,OH,CH2O H,NH-CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CON H2,Ph,H,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2, Ph,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CON H2,Ph,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2 ,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CON H2,Ph,H,Et, CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,Et,CONH3-piridilo), (NHCH2CONH 2,Ph,H,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,Et, NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph ,H,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,P h,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2 CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,H, CH2OH,NHC OCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,CO NH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Me, NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,NH-CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me, Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Et,CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph, Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,P h,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me, CH2OH,CONHPh), (NHCH2CO NH2,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph,Me,CH2OH, NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph, Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2, Ph,Ph,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH 2,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2 ,Ph,Ph,Me,NH-CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CO NH2,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CO NH2,Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH2CON H2, Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2C ONH2,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph, CH2OH,NHC O-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,C H2OH,NHCO-CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,OH,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,P h,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Ph, OH, Me, NHCOPh), (NHCH2CONH 2,Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH2C ONH2,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,OH,Et,CONHPh), (NHCH2 CONH2,Ph,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NHCH 2CONH2,Ph,OH,Et,NFiCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,Ph,OH,Et,NH-CONHPh), (NH CH2CONH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH2CONH2, Ph,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2 OH,NHCOPh), (NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2H,NHCO-2-furilo), (NHCH2CONH2,P h,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,H,H,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Me,NH-COPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H, H,Me,NH COCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Et,C ONH-3-piridilo), (NH-CH (Bn)CONH2,H,H,Et,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Et ,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,Et,NH-CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H, H,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CO NH2,H,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,CH2OH,NH-CO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,CH2OH, NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn)CON H2,H,Me,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (B n)CONH2,H,Me,Me, NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHC H (Bn)CONH2,H,Me,Me,NHCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,H,Me,Me,NHCOCONH Ph), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,Et, CONH-3 -piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,Et,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,Et,NH CO-2-furilo), (NH-CH (Bn)CONH2,H,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me, Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me, CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CO NH2,H,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,CH2OH, NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,Me,CH2 OH,NHCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn) CONH2,H,Ph,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph, Me,CONH-3-piridilo), (NHC H (Bn)CONH2,H,Ph, Me, NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,Me,NHCOCO NHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,Et, CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,Et,CON H-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2, H,Ph,Et, NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H, Ph,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,H,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)C ONH2,H,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H, Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,CH 2OH,NH-CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (B n)CONH2,H,OH,Me,CONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,H,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,Me,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,Me, NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,Me,NH COCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,H,OH,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,Et,NH-COPh), (NHCH (Bn)CONH2, H,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH (Bn)C ONH2, H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,CH2 OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Bn)CON H2,H,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,NHCOCONH Ph), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,H,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,Me, NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,Me, NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,Me,NHCONHPh), (HCH (Bn)CONH2,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CON H2,Me,H,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,Et,NHCOPh), (NHCH (Bn) CONH2,Me,H,Et,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,H,Et,NHCONHPh), (NHC H (Bn)CONH2,Me,H,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H, CH2OH,CON HPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me, H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (B n)CONH2,Me,H,CH2OH,NHCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,H,CH2OH,NHCO CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me, Me, Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,Me,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH 2,Me,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,Me,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2, Me,Me,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,Et,NH COPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,E t,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,Et, NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH 2,Me,Me,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Me,CH2O H,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Bn)C ONH2,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,Ph,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Me, N HCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph ,Me,NHCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CO NH2,Me,Ph,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCOCO NHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph, CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph, CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,NH-COPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,NH CONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CON H2,Me,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me, OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHC H (Bn)CONH2,Me,OH,Me,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,Me,NH COCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2, Me,OH,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,O H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,Et,NHCOPh), (NH-CH (Bn)CON H2,Me,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (BnJCONH2,Me,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH, Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,CON HPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),CNHCH (Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NH CH (Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,CH2O H,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,H,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,P h,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,Me,NH-COPh), (NHCH (Bn)CO NH2,Ph,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2, Ph,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,Et,CONH-3-piridilo), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHCO2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHC ONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H, CH2OH,CONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (B n)CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph, H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,H,CH2 OH,NHCO-CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH 2,Ph,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,Me,Me,NHCOPh), (NHCH (B n)CONH2,Ph,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,Me, NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,Et,CO NHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me ,Et,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,Et, NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,P h,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn) CONH2,Ph,Me,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2, Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,C H2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Me,CH2OH,NH-CONHPh), (NHCH (B n)CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Me,CONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Me, NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Me, NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,P h,Me,NHCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn)C ONH2,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Et, NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo-(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,NHCOCO NHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph, CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCO2-furilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCO NHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,P h,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)
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(NHCH2CONH2,H,
Me,Me,NHCONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me,Me,NHC OCONHPh),
(NHCH2CONH2,H,Me,Et,CONHPh),
(NHCH2CONH2,H,Me,Et,CONH -3-piridilo),
(NHCH2CONH2,H,Me,Et,NHCOPh),
(NHCH2CONH2,H,Me,Et,NHCO-2 furilo),
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imagen167
CONH2,Ph,OH,
Me,NHCOPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NH CH
(Bn)CONH2,Ph,OH,Me,NHCONHPh),
(NH-CH (Bn)CONH2,Ph,OH,Me,NHCOC ONHPh), (NHCH
(Bn)CONH2,Ph,OH,Et,CONHPh),
(NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH
(Bn)CONH2,Ph,OH,Et,NHCOPh),
(NHCH (Bn)CONH2,Ph ,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NH-CH
(Bn)CONH2,Ph,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH (Bn)C ONH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH, CH2OH,CONHPh), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH,C H2OH,NH-COPh), (NHCH (Bn)CONH2, Ph,OH, CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Bn) CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NH-CH (Bn)CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCO CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Me, NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,H,H,Me,NH COCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H, Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,H, Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH, H,H,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,CH2OH,CONHPh), (NH-CH (Me) CH2OH,H,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H, CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,CH2 OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,H,CH2OH,NHCO-CONHPh), (NHCH (Me) CH2OH,H,Me,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NH CH (Me)CH2OH,H,Me,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Me,NH-CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Me,NHCO CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Et,CONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,H,Me,Et,C ONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Et,NH-CO-2-futilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2O H,H,Me,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H, Me,CH2OH,N HCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H ,Me,CH2OH,NH-CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,Me,CONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,H,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,Me, NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,Me, NHCOCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,H,Ph,Et,CONHPh),CNHCH (Me)CH2OH,H,P h,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,Et,NH-COPh), (NHCH (Me)CH2O H,H,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me) CH2OH, H,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,CH 2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CH 2OH,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCOCONH Ph), (NH-CH (Me)CH2OH,H,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,Me,CON H-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,Me, NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH, Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,Me,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CH2O H,H,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,Et,NHCOPh), (NH CH (Me)CH2OH,H,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CH2OH,H,OH,Et,NHCONH Ph), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,CH 2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me) CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,H,OH,C H2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2 OH,Me,H, Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,Me,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CH2OH,Me,H,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H, Et, CON HPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH-Me,H,Et ,NHCOPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Me,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H ,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,Et,NH-COCONHPh), (NHCH (Me)CH2 OH,Me,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,H,CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH, Me,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2 OH,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,Me, CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,Me,NH COPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Me,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me, Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me, Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH 2OH,Me,Me,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NH-CH (Me)CH2OH,Me,Me,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,Et, NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,Et,NHCO CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,CONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Me, Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOPh), (NH CH (Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Me,CH2O H,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me, Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Me, NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH, Me,Ph,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me ,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NH-CH (Me)CH2 OH,Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Et, NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,CON HPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHC H (Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,N HCOCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Me,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me ,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH, Me,NHCOPh), (NHCH (Me)C H2OH, Me,OH, Me, NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH, Me,OH, Me, NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,Et,CO NHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,O H,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CH2O H,Me,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHC H (Me)CH2OH,Me, OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH,CO NH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH, NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH ,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H, Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH, Ph,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH ,Ph,H,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH 2OH,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,Me,NHCOCONHPh), (NHC H (Me)CH2OH,Ph, H,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,Et,NHCOPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,Et,NH-CO CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H ,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph, H,CH2OH,NHC ONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH, Ph,Me,Me, CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me) CH2OH,Ph,Me,Me,NHCOPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHC H (Me)CH2OH,Ph,Me,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me, Me,NHCOCO NHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me,Et,C ONH-3-piridilo), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph, Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me,Et,NH-CONHPh), (NHCH (Me)CH 2OH,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Me,CH 2OH,NHCOPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)C H2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOC ONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph, Ph,Me, CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,P h,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me) CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH, Ph,Ph,Et,CONHPh), (NH CH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,NH CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,Et, NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph, Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHC H (Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHC O-2-furilo), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,P h,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH, Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,Me,N HCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH, Ph,OH,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,Et, CONH-3-piridilo), (NHCH (Me) CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHC H (Me)CH2OH,Ph,OH,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOCON HPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH, CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH, CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NH-COPh), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,N HCONHPh), (NH-CH (Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,H, Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,Me, NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe ,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,Et,CONHPh), (NHCH (Me)C ONHMe,H,H, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,Et,NHCOPh), (NHC H (Me)CONHMe,H,H,Et,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CONHMe,H,H,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H, CH2 OH,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)C ONHMe,H,H,CH2OH,NH-COPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,H,CH2OH,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,H,H,CH 2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CO NHMe,H, Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCOPh), (NH CH (Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCO NHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CON-HMe,H, Me,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CO NHMe,H,Me,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H, Me,Et,NHCOCONH Ph), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,C H2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CONHMe,H,Me,CH2OH, NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)C ONHMe,H,Ph,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Me,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,H,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph, Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH (Me) CONHMe,H,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CONHMe,H,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph, CH2OH ,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CO NHMe,H,Ph,CH2OH,NH-COPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,H,Ph, CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Me) CONHMe, H,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,Me,N HCONHPh),CNHCH (Me)CONHMe,H,OH,Me,(NHCOCONHPh), (NH-CH (Me)CONH Me,H,OH,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH, Et,NHCOPh),NHCH (Me)CONH (Me,H,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,Et,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,H,OH,Et,NHC OCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe , H,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH, CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,C H2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,H,OH,CH2OH,NH-COCONHPh), (NHC H (Me)CONHMe,Me,H,Me,CONHPh), (NHCHMe)CONHMe,Me,H,Me,CONH-3-piridilo), (NH-CH (Me)CONHMe,Me,H,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H,Me,N HCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H, Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe ,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H,Et,CONHPh), (NH-CH (Me) CONHMe,Me,H,Et,CONH-3piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H, Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H,Et,NHC ONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe, Me,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CON-HMe,Me,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H,CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,H, CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CO NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,Me, CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me, Me,NHCOPh), (NH-CH (Me)CONHMe,Me,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONH Me,Me,Me,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe, Me,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,Et,CONH-3 -piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me, Et,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CONHMe,Me,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CON HMe,Me,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe, Me, Me, CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me, Me, CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHC H (Me)CONHMe,Me,Me,CH2OH,NH-CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Me,CH2 OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Me,CONHPh), (NH-CH (Me)CON HMe,Me,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NH CH (Me)CONHMe,Me, Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Me,NHC ONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Me,NHCO-CONHPh), (NH CH (Me)CONHMe, Me,Ph,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me, Ph,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,Et,NHC OCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH, CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,P h,CH2OH, NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CON-HMe,Me,OH,Me,CO NH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe, Me,OH,Me,NH-CO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,Me,OH,Et,CON HPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me , OH,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CO NHMe,Me,OH,Et,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,Me,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CON-HMe,Me,OH,C H2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me, OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,CH2O H,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Me,OH, CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CON-HMe,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H ,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Et, CONHPh), (NHCH (Me)CONH Me,Ph,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Et,NHCOPh), (NHCH (M e)CONHMe,Ph,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Et,NH-COCONHPh),NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,CH2O H,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)C ONHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CON-HMe,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph, H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me, Me,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,Me,NHCO Ph), (NH-CH (Me)CONHMe,Ph,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me, Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe, Ph,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)C ONHMe,Ph,Me,Et,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CON-HMe,Ph,Me,Et,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me, Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH, CONHPh), (NHCH (Me) CONHMe,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH, NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CON HMe,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOC ONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CON-HMe,Ph,Ph, Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CON HMe,Ph,Ph,Me,NH-CO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,NHCONHPh), (NH CH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Et,CO NHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph , Ph,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CON HMe,Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NH-CH (Me)CONHMe,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe, Ph,Ph,CH2O H,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)C ONHMe,Ph,Ph, CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHC ONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,NH-COCONHPh), (NHCH (Me)CON HMe,Ph,OH,Me,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,Me,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph, OH,Me,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph, OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,Et,CONHPh), (NHCH (Me)C ONHMe,Ph,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe, Ph,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,Et,N HCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,Et,NHCO-CONHPh), (NHCH (Me)CONH Me,Ph,OH,CH2OH,CONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,CONH-3piridilo), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,O H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NH-CH (Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH (Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Me,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Me,NH-COPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,H, Me,NHCOCON HPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Et,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Et,CONH-3
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piridilo),
(NH-COCH (iPr)OH,H,H,Et,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHCOCH
(iPr)OH,H,H,Et,NHCONHPh),
(NHCOCH (iPr)OH,H,H,Et,NHCOCO NHPh), (NHCOCH
(iPr)OH,H,H,CH2OH,CONHPh),
(NHCOCH (iPr)OH,H,H,CH2O H,CONH-3-piridilo), (NHCOCH
(iPr)OH,H,H,CH2OH,NHCOPh),
(NHCOCH (iPr)OH ,H,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NH-COCH
(iPr)OH,H,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHC OCH (iPr)OH,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me, Me,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,Me,NH COPh), (NH-COCH (iPr)OH,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,Me,N HCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,Me,NH-COCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H, Me,Et,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH ,H,Me,Et,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)O H,H,Me,Et,NH-CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,CH2OH,CONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,H,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me, CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH ,H,Me,CH2OH,NHCO-CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Me,CONHPh), (NHCOC H (iPr)OH,H,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,H, Ph,Me,NHCOPh), (NHC OCH (iPr)OH,H,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Me,NHCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,H,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Et,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Et,NHC OPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Et, NHC ONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,C H2OH,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH, H,Ph,CH2OH, CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iP r)OH,H,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph, CH2OH,NHCO-2-furilo), (N HCOCH (iPr)OH,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,Ph,CH2OH,NH CO-CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,Me,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH, H,OH,Me,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,H, OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,Me,NHCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,H,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,Et,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,Et,NHCOPh), (NHCO CH (iPr)OH,H,OH,Et,NHCO-2furilo), (NHCOCH (iPr)OH,H, OH,Et,NHCONHPh), (N HCOCH (iPr)OH,H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,CH2OH,CO NHPh), (NH-COCH (iPr)OH,H,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,H, OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH, CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHCOC H (iPr)OH,H,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,H,OH,CH2OH,NHCOC ONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,Me,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,Me,CO NH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH, Me,H,Me,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,Me,NHCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,Et,CONHPh), (NHCOCH (iPr)O H,Me,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,Et,NHCOPh), (NHCOCH (iP r)OH, Me, H, Et, NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH, Me, H, Et,NHCONHPh), (NHCOC H (iPr)OH,Me,H,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,CH2OH,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,CH2O H,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH, Me, H, CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH, Me,
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H,CH2OH,
NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,H,CH2OH,NH-COCONHPh), (NHCOCH
(iPr)OH,Me,Me,Me,CONHPh),
(NHCOCH (iPr)OH,Me,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NH-COCH
(iPr)OH,Me,Me,Me,NHCOPh),
(NHCOCH (iPr)OH,Me,Me,Me,NHC O-2-furilo), (NHCOCH
(iPr)OH,Me,Me,Me,NHCONHPh),
(NH COCH (iPr)OH, Me, Me, Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH
(iPr)OH,Me,Me,Et,CONHPh),
(NH-COCH (iPr)OH, Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH
(iPr)OH,Me,Me,Et,NHCOPh),
(NHCOCH (iP r)OH,Me,Me,Et,NH-CO-2-furilo), (NHCOCH
(iPr)OH,Me,Me,Et,NHCONHPh),
(NHC OCH (iPr)OH,Me,Me,Et,NHCOCONHPh), (NH-COCH
(iPr)OH,Me,Me,CH2OH,CON HPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me, Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCOC H (iPr)OH,Me,Me,CH2OH,NH-CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Me,CH2OH,NHCO CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,Me,CONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Me,Ph,Me, CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me, Ph,Me, NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr) OH,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Me,Ph,Et,CONHPh), (NHCOC H (iPr)OH,Me,Ph,Et,CONH-3piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,Et,NH-COPh), (NH COCH (iPr)OH,Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH, Me,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,CH2O H,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)O H,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (N HCOCH (iPr)OH,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,Ph,CH2OH, NHCOCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Me,OH,Me,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me, OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,Me, NHCOPh), (NHCOCH (iPr) OH,Me,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NHC OCH (iPr)OH,Me,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,Et,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,Et, CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,Et,NH COPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NH-COCH (iPr)OH,Me,OH,Et, NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH, Me,OH, CH2OH,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,CH2OH,NH-COPh), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,CH2OH, NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NH-COCH (iPr)O H,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Me,CONHPh), (NHC OCH (iPr)OH,Ph,H,Me, CONH-3piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Me,NHCOPh), (N HCOCH (iPr)OH,Ph,H,Me,NHCO-2-furilo), (NH-COCH (iPr)OH,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Et,CON HPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Et,N HCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Et, NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Et,N HCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Et,NHCOCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Ph,H ,CH2OH,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H, CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,CH2OH,N HCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,Me,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph, Me ,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,Me,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH, Ph,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NH-COCH (iPr)OH,Ph,Me,Me,NHCONHPh), (NHCOCH (i Pr)OH,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,Et, CONHPh), (NHC OCH (iPr)OH,Ph,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH, Ph,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,Et,NHCON HPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,CH 2OH,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iP r)OH, Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,CH2OH,NH-CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Me,CH2O H,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,Me,CONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Ph ,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)O H,Ph,Ph,Me,NH-CO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,Me,NHCONHPh), (NHCOC H (iPr)OH,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NH COCH (iPr)OH,Ph,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,Et,NH-COPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,Et,NHCON HPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph, Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,CH 20H,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iP r)OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH, NHCOCONHPh), (NH-COCH (iPr)OH,Ph,OH,Me,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph, OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,Me, NHCOPh), (NHCOCH (iPr) OH,Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,Me,NHCONHPh), (NHCO CH (iPr)OH,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,Et,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,Et,NHC OPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph, OH,Et,N HCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph, OH,CH2OH,CONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHC OCH (iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH (iPr)OH, Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH (iPr)OH,Ph,O H,CH2OH, NHCOCONHPh), (NHSO2Me,H,H,Me,CONHPh), (NHSO2Me,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me, H,H,Me,NHCOPh), (NHSO2Me,H, H,Me,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,H,H,Me,NHCO NHPh), (NHSO2Me,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,H,H,Et, CONHPh), (NHS O2Me,H,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,H,Et,NHCOPh), (NHSO2Me,H,H,Et, NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,H,H,Et,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,H,Et,NHCOCON H Ph), (NHSO2Me, H, H,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,H,H,CH20H,CONH-3piridilo), (NHSO2Me,H,H,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,H,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (N HSO2Me,H,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (N HSO2Me,H,Me,Me, CONHPh), (NHSO2Me,H,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me, H,Me,Me,NHCOPh),CNHSO2Me,H,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,H,Me,Me,N HCONHPh),CNHSO2Me,H,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,H,Me,Et,CONHPh), (NHSO2Me,H,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,Me,Et,NHCOPh), (NHSO2Me,H, Me, Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,H,Me,Et,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,Me,Et ,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,H,Me,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,H,Me,CH2OH, CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,Me,CH2OH,NHCOPh),CHSO2Me,H,Me,CH2OH, NHCO2-furilo), (NHSO2Me,H,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,Me,CH2OH ,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,H,Ph,Me, CONHPh), (NHSO2Me,H,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,Ph,Me,NHCOPh), (NHSO2Me,H,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHS O2Me,H,Ph,Me,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me, H,Ph,Et,CONHPh), (NHSO2Me,H,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,Ph,Et,NH COPh), (NHSO2Me,H,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me, H,Ph,Et,NHCONHPh), (N HSO2Me,H,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHS02Me,H,Ph,CH2OH,CONHPh), (NHSO2 Me,H,Ph, CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2 Me,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me, H,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2 Me,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,H,OH,Me,CONHPh), (NHSO2Me,H ,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,OH,Me,NHCOPh), (NHSO2Me,H,OH,Me, NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,H,OH,Me,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,OH,Me,NHCOC ONHPh), (NHSO2Me,H,OH),Et,CONHPh), (NHSO2Me,H,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,OH,Et,NHCOPh), (NHSO2Me,H,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,H ,OH,Et,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,H,OH,C H2OH,CONHPh), (NHSO2Me,H,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,H,OH,C H2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,H,OH,CH 2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me,H, Me, CONHPh), (NHSO2Me,Me,H,Me,CONH-3piridilo), (NHSO2Me,Me,H,Me,NHCO Ph), (NHSO2Me, Me, H, Me, NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,H,Me,NHCONHPh), (NH SO2Me,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,Et,CONHPh), (NHSO2Me,Me ,H,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,H,Et,NHCOPh), (NHSO2Me,Me,H,Et,NHC O-2-furilo), (NHSO2Me,Me,H,Et, NHCONH Ph), (NHSO2Me, Me,H,Et,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me,H,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,H,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,Me,H,CH2OH,NHCO2-furilo), (NHSO2Me,Me,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,Me, CONHPh), (NTiSO2Me,Me,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NH SO2Me,Me,Me,Me,NHCOPh), (NHSO2Me,Me,Me,Me,NHCO-2-furilo), (HSO2Me,Me,Me,Me,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,Et, CONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,Me,Et,NH COPh), (NHSO2Me,Me,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,Me,Et,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,CH2OH, CONHPh), (NH SO2Me,Me,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,Me,Me, CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me,Ph,Me,CONHPh), (NHSO2Me,Me,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NHSO2 Me,Me,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me ,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHSo2Me,Me,Ph,Et,CONHPh), (NHSO2Me,Me,Ph,Et,C ONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NHSO2Me, Me,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh), (N HSO2Me,Me, Ph,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH,CONH3-piridilo), (NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH, NHCOCONH Ph), (NHSO2Me,Me,OH,Me,CONHPh), (NHSO2Me,Me,OH,Me,CONH-3-piridilo), (N HSO2Me,Me,OH, Me,NHCOPh), (NHSO2Me,Me,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me ,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NHSO2Me,Me,OH,Me, NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Me ,OH,Et,CONHPh), (NHSO2Me,Me,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,OH,Et, NHCOPh), (NHSO2Me,Me,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,OH,Et,NHCONH Ph),CNHSO2Me,Me,OH,Et,NHCO-CONHPh), (NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Me,OH, CH2OH,NHCO Ph), (NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,NHC ONHPh), (NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,H,Me,CON BPh), (NHSO2Me,Ph,H,Me,CONH-3piridilo), (NHSO2Me,Ph,H,Me,NHCOPh), (NH SO2Me,Ph,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHSO2Me,P h,H,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,H,Et,CONHPh), (NHSO2Me,Ph,H,Et,CO NH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph,H,Et,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,H,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,H,Et,NHCONHPh), (NHSO2Me, Ph,H,Et,NHCOCONHPh), (NHSO2 Me,Ph,H,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,Ph,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHSO2 Me,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me, Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2 Me,Ph,Me,Me,CONHPh), (NHSO2Me,Ph,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph, Me,Me,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,Me,Me,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,Me,Me,N HCONHPh), (NHSO2,Me,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,Me,Et,CONH Ph), (NHSO2Me,Ph,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NHS O2Me,Ph,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCONHPh), (NHSO2Me,P h,Me,Et,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph, Me,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,Me, CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me, Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,Me,CONHPh,(NHSO2Me,Ph, Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,Me,N HCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,Ph, Me,NHCONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOC ONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,Et, CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,P h,Ph,Et,NH-CONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,C H2OH,CONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH, CONH-3piridilo), (NHSO2Me,Ph,Ph, CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,Ph, C H2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph, OH,Me,CONHPh), (NHSO2Me, Ph,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph,OH,Me, NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph, OH,Me,NHCON HPh), (NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,OH,Et,CONHPh), (N HSO2Me,Ph,OH, Et,CONH-3-piridilo), (NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NHSO2Me ,Ph,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,OH,Et,NH-CONHPh), (NHSO2Me,Ph,OH, Et,NHCOCONHPh), (NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,CONHPh), (NHSO2Me,Ph,OH,CH 2OH,CONH-3-piridilo),CNHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,Ph,OH, CH2OH,NHCO-2-furilo), (NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NHSO2Me,Ph, OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH2,H,H,Me,CONHPh), (NH2,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,H,H,Me,NHCOPh), (NH2,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NH2, H,H,Me,NHCONHPh), (NH2,H,H,Me,NHCOC ONHPh), (NH2,H,H,Et,CONHPh), (NH2,H,H,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,H, H,Et,NH COPh), (NH2,H,H,Et,NHCO-2-furilo), (NH2,H,H,Et,NHCONHPh), (NH2,H,H,Et,NH COCONHPh), (NH2,H,H, CH2OH,CONHPh), (NH2,H,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH2,H,H,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,H,H,CH2OH,NHCO-CONHPh), (NH2,H,Me, Me,CONHPh), (NH2,H,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,H,Me,Me,NHCONHPh), (NH 2,H,Me,Me, NHCOCONHPh), (NH2,H,Me,Et,CONHPh), (NH2,H,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,H,Me,Et,NHCOPh), (NH2,H,Me,Et, NHCO-2-furilo), (NH2,H,Me,Et,NHC ONHPh), (NH2,H,Me,Et,NHCOCONHPh), (NH2,H,Me,CH2OH,CONHPh), (NH2,H, Me,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH2,H,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,H,Me,CH2 OH,NHCOCONHPh), (NH2,H,Ph, Me,CONHPh), (NH2,H,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,H,Ph,Me,NHCONHPh), (NH2,H,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NH2, H,Ph,Et,CON HPh), (NH2,H,Ph,Et,CONH-3piridilo), (NH2,H,Ph,Et,NHCOPh), (NH2,H,Ph,Et,NH CO-2-furilo), (NH2,H,Ph, Et,NHCONHPh), (NH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NH2,H, Ph,CH2OH,CONHPh), (NH2,H,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH2,H,Ph,CH2OH,N HCONHPh), (NH2,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH2,H,OH,Me,CONHPh), (NH2 ,H,OH,Me, CONH-3-piridilo), (NH2,H,OH,Me,NHCONHPh), (NH2,H,OH,Me,NHCO CONHPh), (NH2,H,OH,Et,CONHPh), (NH2,H, OH,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,H,OH, Et,NHCOPh), (NH2,H,OH,Et,NHCO-2furilo), (NH2,H,OH,Et,NHCONHPh), (NH2, H ,OH,Et,NHCOCONHPh), (NH2,H,OH,CH2OH,CONHPh), (NH2,H,OH,CH2OH,CO NH-3-piridilo), (NH2,H,OH, CH2OH,NHCONHPh), (NH2,H,OH,CH2OH,NHCOCON HPh), (NH2,Me,H,Me,CONHPh), (NH2,Me,H,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,H,Me, NHCONHPh), (NH2,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NH2,Me,H,Et,CONHPh), (NH2,Me ,KEt,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,H,Et,NHCOPh), (NH2,Me,H,Et,NHCO-2-furilo), (N H2,Me,H,Et,NHCONHPh), (NH2,Me,H,Et,NHCO-CONHPh), (NH2,Me,H,CH2OH,C ONHPh), (NH2,Me,H,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,H,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH2,Me,Me,Me,CONHPh), (NH2,Me,Me,Me ,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,Me, Me,NHCONHPh), (NH2,Me,Me,Me,NHCOCONHPh), (NH2,Me,Me,Et,CONHPh), (NH2,Me,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,Me,Et,N HCOPh), (NH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NH2,Me,Me,Et,NHCONHPh), (NH2,Me, Me,Et,NHCO-CONHPh), (NH2,Me,Me,CH2OH,CONHPh), (NH2,Me,Me,CH2OH,CO NH-3-piridilo), (NH2,Me,Me,CH2OH,NH-CONHPh), (NH2,Me,Me,CH2OH,NHCOCO NHPh), (NH2,Me,Ph,Me,CONHPh), (NH2,Me,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,Ph, Me,NHCOPh), (NH2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NH2,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NH 2,Me,Ph,Me,NHCO-CONHPh), (NH2,Me,Ph,Et,CONHPh), (NH2,Me,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NH2,Me,Ph,Et,NH-CO-2-furilo), (NH2,Me,Ph,Et, NHCONHPh), (NH2,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NH2,Me,Ph,CH2OH,CONHPh), (N H2, Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,Me, Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH2,Me, OH,Me,CONHPh), (NH2,Me,OH,Me,CONH-3.piridilo), (NH2,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NH2,Me,OH,Me,NHCO-CONHPh), (NH2 ,Me,OH,Et,CONHPh), (NH2,Me,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,Me,OH,Et,NHCOPh), (NH2,Me,OH,Et, NHCO-2
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furilo), (NH2,Me,OH,Et,NHCONHPh), (NH2,Me,OH,Et, NHCOCONHPh), (NH2,Me,OH,CH2OH,CONHPh), (NH2,Me,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo),,(NH2,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,Me,OH,CH2OH,NHCOCONH Ph), (NH2,Ph,H,Me,CONHPh), (NH2,Ph,H,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,H,Me,NH CONHPh), (NH2,Ph,H,Me,NHCO-CONHPh), (NH2,Ph,H,Et,CONHPh), (NH2,Ph,H,E t,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,H,Et,NHCOPh), 5 (NH2,Ph,H,Et,NHCO-2-furilo), (NH2,P h,H,Et,NHCONHPh), (NH2,Ph,H,Et,NHCOCONHPh), (NH2,Ph,H,CH2OH,CONHPh), (NH2,Ph,H,CH2OH, CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,P h,H,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH2,Ph,Me,Me,CONHPh), (NH2,Ph,Me,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,Me,Me,NHCON-EPh), (NH2,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh), (NH2, Ph,Me,Et, CONHPh), (NH2,Ph,Me,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NH2,Ph,Me,Et,NHCO-2-furilo), (NH2,Ph,Me, 10 Et,NHCONHPh), (NH2,Ph,Me,Et,NHC OCONHPh), (NH2,Ph,Me,CH2OH,CONHPh), (NH2,Ph,Me,CH2OH,CONH-3py-ridy l), (NH2,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH2 ,Ph,Ph,Me,CONHPh), (NH2, Ph,Ph,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NH2,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furilo), (NH2,Ph,Ph,Me,NH-CONHPh), (NH2,Ph,Ph,Me,N HCOCONHPh), (NH2,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NH2,Ph,Ph,Et,CONH-3-piridilo), (NH2, Ph,Ph, Et,NHCOPh), (NH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furilo), (NH2,Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NH2,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh), 15 (NH2,Ph, Ph,CH2OH,CONHPh), (NH2,Ph,Ph,CH2 OH,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),CNH2,Ph,Ph,CH2OH, NHCO-2-furilo), (NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NH2,Ph,OH,Me,CONHPh), (NH2,Ph,OH,Me,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,OH,Me,N HCONHPh), (NH2,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NH2,Ph,OH,Et, CONHPh), (NH2,P h,OH,Et,CONH-3-piridilo), (NH2,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NH2,Ph,OH,Et,NHCO-2-furilo), (NH2,Ph,OH, Et,NHCONHPh), 20 (NH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NH2,Ph,OH,C H2OH,CONHPh), (NH2,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-piridilo), (NH2, Ph,OH, CH2OH,N HCOPh), (NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furilo), (NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh), (NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2OH,H,H,Me,CONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2OH,H,H,Me,CO NH-3-piridilo), (NHCH2CH (OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CH (OH)CH2O H,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH (OH)CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH 2CH 25 (OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2OMe,H,H,Me,CO NHPh), (NHCH2CH (OH)CH2OMe,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH (OH)CH2 OMe,H,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CH (OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHC H2CH (OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2OMe,H,H,Me,NH COCONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2NH2,H,H, Me,CONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2 NH2,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH (OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCOPh), (NH CH2CH 30 (OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH (OH)CH2NH2,H,H,Me, NHCONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH (O H)CH2NHMe,H,H,Me,CONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH2CH (OH)CH2NHMe, H,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CH (OH)CH2NHMe, H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH (OH)CH2NHMe,H,H,Me,NH-CONHPh), (NHC H2CH (OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2NHCOMe,H ,H,Me,CONHPh), (NHCH2CH 35 (OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHC H2CH (OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOPh), (NHCR2CH (OH)CH2NHCOMe,H,H, Me,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH (OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2 CH (OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2N(Me)Me,H ,H,Me,CONHPh), (NHCH2CH (OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHCH 2CH (OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOPh), (NHCH2CH (OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me ,NHCO-2-furilo), (NHCH2CH (OH (OH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh), (NHCH2CH 40 (OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,CONHPh), (NHC(O)C(O)NH2,H, H,Me,CONH-3-piridilo), (NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOPh), (NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCON HPh), (NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,C ONHPh), (NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NHC(O)C(O)NHMe,H,H, Me,NHCOPh), (NHC(O)C(O)NHMe, H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHC(O)C(O)NHMe,H, H,Me,NHCONHPh),
45 (NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NHC(O)C(O)N (Me)Me,H,H,Me,CONHPh), (NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONH-3-piridilo), (NH C(O)C(O)N(Me)Me, H,H,Me,NHCOPh), (NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCO-2-furilo), (NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh), (NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me, NHCOCONHPh).
50 [Fórmula química 67]
imagen175
En la fórmula estructural anterior (Ii) o (Ij), el compuesto de B, el Engarce, A, R5 (B, Engarce, A, R5) son los siguientes compuestos.
imagen176
[Tabla 169]
imagen177
(B, Engarce, A, R5)= (B1,L1,A1,R51), (B1,L1,A1,R52), (B1,L1,A1,R53), (B1,L1,A1,R54), (B1,L1,A1,R55), (B1 ,L1,A1,R56), (B1,L1,A2,R51), (B1,L1,A2,R52), (B1,L1,A2,R53), (B1,L1,A2,R54), (B1,L1 ,A2,R55), (B1,L1,A2,R56), (B1,L1,A3,R51), (B1,L1,A3,R52), (B1 ,L1 ,A3,R53), (B1 ,L1 ,A3 ,R54), (B1 ,L1 ,A3,R55), (B1 ,L1 ,A3,R56), (B1 ,L1 ,A4,R51), (B1 ,L1 ,A4,R52), (B1 ,L1 ,A4,R5 3), (B1,L1,A4,R54), (B1,L1,A4,R55), (B1,L1,A4,R56), (B1,L1,A5,R51), (B1,L1,A5,R52), (B1,L1,A5,R53), (B1,L1,A5,R54), (B1,L1,A5,R55), (B1,L1,A5,R56), (B1,L2,A1,R51), (B1, L2,A1,R52), (B1,L2,A1,R53), (B1,L2,A1,R51,(B1,L2,A1,R65), (B1, L2,A1,R56), (B1,L2, A2,R51), (B1,L2,A2,R52), (B1,L2,A2,R53), (B1,L2,A2,R54), (B1,L2,A2,R55), (B1,L2,A2, R56), (BI,L2, A3,R51), (B1,L2,A3,R52), (B1,L2,A3,R53), (B1,L2,A3,R54), (B1,L2,A3,R5 5), (B1,L2,A3,R56), (B1,L2,A4,R51), (B1,L2,A4, R52), (B1,L2,A4,R53), (B1,L2,A4,R54), (B1,L2,A4,R55), (B1,L2,A4,R56), (B1,L2,A5,R51), (B1,L2,A5,R52), (B1,L2,A5, R53), (BI, L2,A5,R54), (BI ,L2,A5,R55), (BI ,L2 ,A5,R56), (BI ,L3,AI ,R51), (B1 ,L3,AI ,R52), (BI ,L3, A1 ,R53), (BI ,L3,AI, R54), (BI ,L3,AI ,R55), (BI ,L3,AI ,R56), (BI ,L3,A2,R51), (B1 ,L3,A2, R52), (BI ,L3,A2,R53), (BI ,L3,A2,R54), (BI ,L3,A2, R55), (BI ,L3,A2,R56), (BI ,L3,A3,R5 1), (B1 ,L3,A3,R52), (BI ,L3,A3,R53), (BI ,L3,A3,R54), (BI ,L3,A3,R55), (BI ,L3,A3, R56), (B1 ,L3,A4,R51), (B1 ,L3,A4,R52), (BI ,L3,A4,R53), (BI ,L3,A4,R54), (BI ,L3,A4,R55), (BI, L3,A4,R56), (BI ,L3,A5, R51), (B1 ,L3,A5,R52), (BI ,L3,A5,R53), (BI ,L3,A5,R54), (BI ,L3, A5,R55), (BI ,L3,A5,R56), (BI ,L4,AI ,R51), (B1 ,L4,AI, R52), (BI ,L4,AI ,R53), (BI ,L4,AI, R54), (BI ,L4,AI ,R55), (BI ,L4,AI ,R56), (BI ,L4,A2,R51), (B1 ,L4,A2,R52), (BI ,L4,A2,R5 3), (B1,L4,A2,R54), (B1,L4,A2,R55), (B1,L4,A2,R56), (B1,L4,A3,R51), (B1,L4,A3,R52), (B1,L4,A3,R53), (B1,L4,A3,R54), (B1 ,L4,A3,R55), (B1 ,L4,A3,R56), (B1 ,L4,A4,R51), (B1, L4,A4,R52), (B1 ,L4,A4,R53), (B1 ,L4,A4,R54), (B1 ,L4,A4,R55), (B1 ,L4,A4,R56), (B1 ,L4, A5,R51), (B1 ,L4,A5,R52), (B1 ,L4,A5,R53), (B1 ,L4,A5,R54), (B1 ,L4,A5,R55), (B1 ,L4,A5, R56), (B1 ,L5,A1 ,R51), (B1 ,L5,A1 ,R52), (B1 ,L5,A1 ,R53), (B1 ,L5,A1 ,R54), (B1 ,L5,A1 ,R5 5), (B1 ,L5,A1,R56), (B1 ,L5,A2,R51), (B1,L5,A2,R52), (B1,L5,A2,R53), (B1,L5,A2,R54), (B1,L5,A2,R55), (B1,L5,A2,R56), (B1,L5,A3,R51), (B1,L5,A3,R52), (B1 ,L5,A3,R53), (B1, L5,A3,R54), (B1 ,L5,A3,R55), (B1 ,L5,A3,R56), (B1 ,L5,A4,R51), (B1 ,L5,A4,R52), (B1 ,L5, A4,R53), (B1 ,L5,A4,R54), (B1 ,L5,A4, R55), (B1 ,L5,A4, R56), (B1 ,L5,A5,R511 ,(B1 ,L5,A5, R52), (B1 ,L5,A5,R53), (B1 ,L5,A5,R54), (B1,L5,A5,R55), (B1,L5,A5,R56), (B2,L1,A1,R5 1), (B2,L1,A1,R52), (B2,L1,A1,R53), (B2,L1,A1,R54), (B2,L1,A1,R55),B2, L1,A1,R56), (B2,L1,A2,R51), (B2,L1,A2,R52), (B2,L1,A2,R53), (B2,L1,A2,R54), (B2,L1,A2,R55), (B2, L1,A2,R56), (B2,L1, A3,R51), (B2,L1,A3,R52), (R2,L1,A3,R53), (B2,L1,A3,R54), (B2,L1, A3,R55), (B2,L1,A3,R56), (B2,L1,A4,R51), (B2,L1,A4, R52), (B2,L1 ,A4,R53), (B2,L1 ,A4, R54), (B2,L1,A4,R55), (B2,L1,A4,R56), (B2,L1,A5,R51), (B2,L1,A5,R52), (B2,L1,A5,R5 3), (B2,L1,A5,R54), (B2,L1,A5,R55), (B2,L1,A5,R56), (B2,L2,A1,R51), (B2,L2,A1 ,R52), (B2,L2,A1,R53), (B2,L2,A1,R54), (B2,L2,A1 ,R55), (B2,L2,A1 ,R56), (B2,L2,A2,R51), (B2, L2,A2,R52), (B2,L2,A2,R53), (B2,L2,A2,R54), (B2,L2,A2,R55), (B2,L2,A2,R56), (B2,L2, A3,R51), (B2,L2,A3,R52), (B2,L2,A3,R53), (B2,L2,A3,R64), (B2,L2,A3,R55), (B2,L2,A3, R56), (B2,L2,A4,R51), (B2,L2,A4,R52), (B2,L2,A4,R53), (B2,L2,A4,R54), (B2,L2,A4,R5 5), (B2,L2,A4,R56), (B2,L2,A5,R51), (B2,L2,A5,R52), (B2,L2,A5,R53), (B2,L2,A5,R54), (B2,L2,A5,R55), (B2,L2,A5,R56), (B2,L3,A1,R51), (B2,L3,A1,R52), (B2,L3,A1 ,R53), (B2, L3,A1 ,R54), (B2,L3,A1 ,R55), (B2,L3,A1 ,R56), (B2,L3,A2,R51), (B2,L3,A2,R521 ,(B2,L3, A2,R53), (B2,L3,A2,R54), (B2,L3,A2,R55), (B2,L3,A2,R56), (B2,L3,A3,R51), (B2,L3,A3, R52), (B2,L3,A3,R53), (B2,L3,A3,R54), (B2,L3,A3,R55), (B2,L3,A3,R56), (B2,L3,A4,R5 1), (B2,L3,A4,R52), (B2,L3,A4,R53), (B2,L3,A4,R54), (B2,L3,A4,R55), (B2,L3,A4,R56), (B2,L3,A5,R51), (B2,L3,A5,R52), (B2,L3,A5,R53), (B2,L3,A5,R54), (B2,L3,A5,R55), (B2, L3,A5,R56), (B2,L4,A1 ,R51), (B2,L4,A1 ,R52), (R2,L4,A1 ,R53), (82,L4,A1 ,R54), (B2,L4, A1 ,R55), (B2,L4,A1 ,R56), (B2,L4,A2,R51), (B2,L4,A2,R52), (B2,L4,A2,R53), (B2,L4,A2, R54), (B2,L4,A2,R55), (B2,L4,A2,R56), (B2,L4,A3,R51), (B2,L4,A3,R52), (B2,L4,A3,R5 3), (B2,L4,A3,R54), (B2,L4,A3,R55), (B2,L4,A3,R56), (B2,L4,A4,R51), (B2,L4,A4,R52), (B2,L4,A4,R53), (B2,L4,A4,R54), (B2,L4,A4,R55), (B2,L4,A4,R56), (B2,L4,A5,R51), (B2, L4,A5,R52), (B2,L4,A5,R53), (B2,L4,A5,R54), (B2,L4,A5,R55), (B2,L4,A5,R56), (B2,L5, A1,R51), (B2,L5,A1,R52), (B2,L5,A1,R53), (B2,L5,A1,R54), (B2,L5,A1,R55), (B2,L5,A1, R56), (B2,L5,A2,R51), (B2,L5,A2,R52), (B2,L5,A2,R53), (B2,L5,A2,R64), (B2,L5,A2,R5 5), (B2,L5,A2,R56), (B2,L5,A3,R51), (B2,L5,A3,R52), (B2,L5,A3,R53), (B2,L5,A3,R54), (B2,L5,A3,R55), (B2,L5,A3,R56), (B2,L5,A4,R51), (B2,L5,A4,R52), (B2,L5,A4,R53), (B2, L5,A4,R54), (B2,L5,A4,R55), (B2,L5,A4,R56), (B2,L5,A5,R51), (B2,L5,A5,R52), (B2,L5, A5,R53), (B2,L5,A5,R54), (B2,L5,A5,R55), (B2,L5,A5,R56), (B3,L1 ,A1 ,R51), (B3,L1 ,A1, R52), (B3,L1 ,A1 ,R53), (B3,L1 ,A1 ,R54), (B3,L1 ,A1 ,R55), (B3,L1 ,A1 ,R56), (B3,L1 ,A2,R5 1), (B3,L1 ,A2,R52), (B3,L1 ,A2,R53), (B3,L1 ,A2,R54), (B3,L1,A2,R55), (B3,L1,A2,R56), (B3,L1,A3,R51), (B3,L1,A3,R52), (B3,L1,A3,R53), (B3,L1,A3,R54), (B3,L1,A3,R55), (B3, L1 ,A3,R56), (B3,L1 ,A4,R51), (B3,L1 ,A4,R52), (B3,L1 ,A4,R53), (B3,L1 ,A4,R54), (B3,L1, A4,R55), (B3,L1 ,A4,R56), (B3,L1 ,A5,R51), (B3,L1 ,A5,R52), (B3,L1 ,A5,R53), (B3,L1 ,A5, R54), (B3,L1 ,A5,R55), (B3,L1 ,A5,R56), (B3,L2,A1 ,R51), (B3,L2,A1 ,R52), (B3,L2,A1 ,R5 3), (B3,L2,A1 ,R54), (B3,L2,A1 ,R55), (B3,L2,A1 ,R56), (B3,L2,A2,R,51), (B3,L2,A2,R52), (B3,L2,A2,R53), (B3,L2,A2,R54), (B3,L2,A2,R55), (B3,L2,A2,R56), (B3,L2,A3,R51), (B3, L2,A3,R52), (B3,L2,A3,R53), (B3,L2,A3,R54), (B3,L2,A3,R55), (B3,L2,A3,R56), (B3,L2, A4,R51), (B3,L2,A4,R52), (B3,L2,A4,R53), (B3,L2,A4,R54), (B3,L2,A4,R55), (B3,L2,A4, R56), (B3,L2,A5,R51), (B3,L2,A5,R52), (B3,L2,A5,R53), (B3,L2,A5,R54), (B3,L2,A5,R5 5), (B3,L2,A5,R56), (B3,L3,A1,R51), (B3,L3,A1,R52), (B3,L3,A1,R53), (B3,L3,A1,R54), (B3,L3,A1,R55), (B3,L3,A1,R56), (B3,L3,A2,R51), (B3,L3,A2,R52), (B3,L3,A2,R53), (B3, L3,A2,R54,(B3,L3,A2,R55), (B3,L3,A2,R56), (B3,L3,A3,R51), (B3, L3,A3,R52), (B3,L3, A3,R53), (B3,L3,A3,R54), (B3,L3,A3,R55), (B3,L3,A3,R56), (B3,L3,A4,R51), (B3,L3,A4, R52), (B3,L3, A4,R53), (B3,L3,A4,R54), (B3,L3,A4,R55), (B3,L3,A4,R56), (B3,L3,A5,R5 1), (B3,L3,A5,R52), (B3,L3,A5,R53), (B3,L3,A5, R54), (B3,L3,A5,R55), (B3,L3,A5,R56), (B3,L4,A1,R51), (B3,L4,A1,R52), (B3,L4,A1,R53), (B3,L4,A1,R54), (B3,L4,A1, R55), (B3, L4,A1 ,R56), (B3,L4,A2,R51), (B3,L4,A2,R52), (B3,L4,A2,R53), (B3,L4,A2,R54), (B3,L4, A2,R55), (B3,L4,A2, R56), (B3,L4,A3,R51), (B3,L4,A3,R52), (B3,L4,A3,R53), (B3,L4,A3, R54), (B3,L4,A3,R55), (B3,L4 ,A3,R56), (B3,L4,A4, R51), (B3,L4,A4,R52), (B3,L4,A4,R5 3), (B3,L4,A4,R54), (B3,L4 ,A4,R55), (B3,L4,A4,R56), (B3,L4 ,A5,R51), (B3,L4,A5, R52), (B3,L4,A5,R53), (B3,L4,A5,R54), (B3,L4,A5,R55), (B3,L4,A5,R56), (B3,L5,A1 ,R51), (B3, L5,A1 ,R52), (B3,L5,A1, R53), (B3,L5,A1 ,R54), (B3,L5,A1 ,R55), (B3,L5,A1 ,R56), (B3,L5, A2,R51), (B3,L5,A2,R52), (B3,L5,A2,R53), (B3,L5,A2, R54), (B3,L5,A2,R65), (B3,L5,A2, R56), (B3,L5,A3,R51), (B3,L5,A3,R52), (B3,L5,A3,R53), (B3,L5,A3,R54), (B3,L5,A3,R5 5), (B3,L5,A3,R56), (B3,L5,A4,R51), (B3,L5,A4,R52), (B3,L5,A4,R53), (B3,L5,A4,R54), (B3,L5,A4,R55), (B3,L5,A4,R56), (B3,L5,A5,R5I), (B3,L5,A5,R52), (B3,L5,A5,R53), (B3, L5,A5,R54), (B3,L5,A5,R55), (B3,L5,A5,R56), (B4,LI ,A1 ,R51), (B4,LI ,A1 ,R52), (B4,LI, A1 ,R53), (B4,LI ,A1 ,R54), (B4,LI ,A1 ,R55), (B4,LI ,A1 ,R56), (B4,LI ,A2,R51), (B4,L1 ,A2, R52), (B4,LI ,A2,R53), (B4,LI ,A2,R54), (B4,LI ,A2,R55), (B4,LI ,A2,R56), (B4,LI ,A3,R5 1), (B4,L1 ,A3,R52), (B4,LI ,A3,R53), (B4,LI,A3,R54), (B4,LI ,A3,R55), (B4,LI ,A3,R56), (B4,LI ,A4,R5I), (B4,LI ,A4,R52), (B4,LI ,A4,R53), (B4,LI ,A4,R54), (B4,LI ,A4,R55), (B4, L1 ,A4,R56), (B4,LI ,A5,R51), (B4,L1 ,A5,R52), (B4,LI ,A5,R53), (B4,LI ,A5,R54), (B4,LI, A5,R55), (B4,LI ,A5,R56), (B4,L2,AI ,R51), (B4,L2,AI ,R52), (B4,L2,AI ,R53), (B4,L2,AI, R54), (B4,L2,AI ,R55), (B4,L2,AI ,R56), (B4,L2,A2,R5I), (B4,L2,A2,R52), (B4,L2,A2,R5 3), (B4,L2,A2,R54), (B4,L2,A2,R55), (B4,L2,A2,R56), (B4,L2,A3,R51), (B4,L2,A3,R52), (B4,L2,A3,R53), (B4,L2,A3,R54), (B4,L2,A3,R55), (B4,L2,A3,R56), (B4,L2,A4,R51), (B4, L2,A4,R52), (B4,L2,A4,R53), (B4,L2,A4,R54), (B4,L2,A4,R55), (B4,L2,A4,R56), (B4,L2, A5,R51), (B4,L2,A5,R52), (B4,L2,A5,R53), (B4,L2,A5,R54), (B4,L2,A5,R55), (B4,L2,A5, R56), (B4,L3,A1,R51), (B4,L3,A1,R52), (B4,L3,A1,R53), (B4,L3,A1,R54), (B4,L3,A1 ,R5 5), (B4,L3,A1 ,R56), (B4,L3,A2,R51), (B4,L3,A2,R52), (B4,L3,A2,R53), (B4,L3,A2,R54), (B4,L3,A2,R55), (B4,L3,A2,R56), (B4,L3,A3,R51), (B4,L3,A3,R52), (B4,L3,A3,R53), (B4, L3,A3,R54), (B4,L3,A3,R55), (B4,L3,A3,R56), (B4,L3,A4,R51), (B4,L3,A4,R52), (B4,L3, A4,R53), (B4,L3,A4,R54), (B4,L3,A4,R55), (B4,L3,A4,R56), (B4,L3,A5,R51), (B4,L3,A5, R52), (B4,L3,A5,R53), (B4,L3,A5,R54), (B4,L3,A5,R55), (B4,L3,A5,R56), (B4,L4,A1,R5 1), (B4,L4,A1 ,R52), (B4,L4,A1,R53), (B4,L4,A1,R54), (B4,L4,A1,R55), (B4,L4,A1,R56), (B4,L4,A2,R51), (B4,L4,A2,R52), (B4,L4,A2,R53), (B4,L4,A2,R54), (B4,L4,A2,R55), (B4, L4,A2,R56), (B4,L4,A3,R51), (B4,L4,A3,R52), (B4,L4,A3,R53), (B4,L4,A3,R54), (B4,L4, A3,R55), (B4,L4,A3,R56), (B4,L4,A4,R51), (B4,L4,A4,R52), (B4,L4,A4,R53), (B4,L4,A4, R54), (B4,L4,A4,R55), (B4,L4,A4,R56), (B4,L4,A5,R51), (B4,L4,A5,R52), (B4,L4,A5,R5 3), (B4,L4,A5,R54), (B4,L4,A5,R55), (B4,L4,A5,R56), (B4,L5,A1 ,R51), (B4,L5,A1 ,R52), (B4,L5,A1,R53), (B4,L5,A1,R54), (B4,L5,A1,R55), (B4,L5,A1,R56), (B4,L5,A2,R51), (B4, L5,A2,R52), (B4,L5,A2,R53), (B4,L5,A2,R54), (B4,L5,A2,R55), (B4,L5,A2,R56), (B4,L5, A3,R51), (B4,L5,A3,R52), (B4,L5,A3,R53), (B4,L5,A3,R54), (B4,L5,A3,R55), (B4,L5,A3, R56), (B4,L5,A4,R51), (B4,L5,A4,R52), (B4,L5,A4,R53), (B4,L5,A4,R54), (B4,L5,A4,R5 5), (B4,L5,A4,R56), (B4,L5,A5,R51), (B4,L5,A5,R52), (B4,L5,A5,R53), (B4,L5,A5,R54), (B4,L5,A5,R55), (B4,L5,A5,R56), (B5,L1 ,A1 ,R51), (B5,L1 ,A1 ,R52), (B5,L1 ,A1 ,R53), (B5, L1 ,A1 ,R54), (B5,L1 ,A1 ,R55), (R55,L1 ,A1 ,R56), (B5,L1 ,A2,R51),
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(B5,L1 ,A2,R52), (B5,L1, A2,R53), (B5,L1 ,A2,R54), (B5,L1 ,A2,R55), (B5,L1 ,A2,R56), (B5,L1 ,A3,R51), (B5,L1 ,A3, R52), (B5,L1 ,A3,R53), (B5,L1 ,A3,R54), (B5,L1 ,A3,R55), (B5,L1 ,A3,R56), (B5,L1 ,A4,R5 1), (B5,L1,A4,R52), (B5,L1,A4,R53), (B5,L1,A4,R54), (B5,L1,A4,R55), (B5,L1,A4,R56), (B5,L1,A5,R51), (B5,L1,A5,R52), (B5,L1 ,A5, R53), (B5,L1, A5, R54), (B5,L1 ,A5, R55), (B5, L1,A5,R56), (B5,L2,A1,R51), (B5,L2,A1,R52), (B5,L2,A1,R53), 5 (B5,L2,A1 ,R54), (B5,L2, A1,R55), (B5,L2,A1 ,R56), (B5,L2,A2,R51), (B5,L2,A2,R52), (B5,L2,A2,R53), (B5,L2,A2, R54), (B5,L2,A2,R55), (B5,L2,A2,R56), (B5,L2,A3,R51), (B5,L2,A3,R52), (B5,L2,A3,R5 3), (B5,L2,A3,R54), (B5,L2,A3,R55), (B5,L2,A3,R56), (B5,L2,A4,R51), (B5,L2,A4,R52), (B5,L2,A4,R53), (B5,L2,A4,R54), (B5,L2,A4,R55), (B5,L2,A4,R56), (B5,L2,A5,R51), (B5, L2,A5,R52), (B5,L2,A5,R53), (B5,L2,A5,R54), (B5,L2,A5,R55), (B5,L2,A5,R56), (B5,L3, A1,R51), (B5,L3,A1 ,R52), (B5,L3,A1 ,R53), (B5,L3,A1 ,R54), (B5,L3,A1 ,R55), (B5,L3,A1, 10 R56), (B5,L3,A2,R51), (B5,L3,A2,R52), (B5,L3,A2,R53), (B5,L3,A2,R54), (B5,L3,A2,R5 5), (B5,L3,A2,R56), (B5,L3,A3,R51), (B5,L3,A3,R52), (B5,L3,A3,R53), (B5,L3,A3,R54), (B5,L3,A3,R55), (B5,L3,A3,R56), (B5,L3,A4,R51), (B5,L3,A4,R52), (B5,L3,A4,R53), (B5, L3,A4,R54), (B5,L3,A4,R55), (B5,L3,A4,R56), (B5,L3,A5,R51), (B5,L3,A5,R52), (B5,L3, A5,R53), (B5,L3,A5,R54), (B5,L3,A5,R55), (B5,L3,A5,R56), (B5,L4,A1 ,R51), (B5,L4,A1, R52), (B5,L4,A1 ,R53), (B5,L4 ,A1 ,R54), (B5,L4,A1,R55), (B5,L4 ,A1 ,R56), (B5,L4,A2,R5 1), (B5,L4,A2,R52), 15 (B5,L4,A2,R53), (B5,L4,A2,R54), (B5,L4,A2,R55), (B5,L4,A2,R56), (B5,L4,A3,R51), (B5,L4,A3,R52), (B5,L4 ,A3,R53), (B5,L4,A3,R54), (B5,L4 ,A3,R55), (B5, L4,A3,R56), (B5,L4,A4,R51), (B5,L4,A4,R52), (B5,L4,A4, R53), (B5,L4 ,A4,R54), (B5,L4, A4,R55), (B5,L4,A4,R56), (B5,L4,A5,R51), (B6,L4,A5,R52), (B5,L4,A5,R53), (B5,L4,A5, R54), (B5,L4,A5,R55), (B5,L4,A5,R56), (B5,L5,A1 ,R51), (B5,L5,A1 ,R52), (B5,L5,A1 ,R5 3), (B5,L5,A1 ,R54), (B5,L5,A1 ,R55), (B5,L5,A1 ,R56), (B5,L5,A2,R51), (B5,L5,A2,R52), (B5,L5,A2,R53), (B5,L5,A2,R54),
20 (B5,L5,A2,R55), (B5,L5,A2,R56), (B5,L5,A3,R51), (B5, L5,A3,R52), (B5,L5,A3,R53), (B5,L5,A3,R54), (B5,L5,A3,R55), (B5,L5,A3,R56), (B5,L5, A4,R51), (B5,L5,A4,R52), (B5,L5,A4,R53), (B5,L5,A4,R54), (B5,L5,A4,R55), (B5,L5,A4, R56), (B5,L5,A5,R51), (B5,L5,A5,R52), (B5,L5,A5,R53), (B5,L5,A5,R54), (B5,L5,A5,R5 5), (B5,L5,A5,R56).
25 Ensayo: medición de la inhibición de la actividad β-secretasa
Se incubaron cero coma cinco µl de los compuestos de ensayo (disueltos en N,N'-dimetilsulfóxido) con 48,5 µl de la solución de sustrato peptídico inactivado por fluorescencia (Biotina-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X = ácido ε-aminon-caprónico, Eu = criptato de europio) y 1 µl de proteína BACE-1 humana recombinante (R&D systems) durante 3 h 30 a 30 ºC en la placa de media área de 96 pocillos (placa de color negro, Costar). El péptido sustrato se sintetizó por reacción con Biotina-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute) y Criptato TBPCOOH mono SMP (CIS bio international). La concentración final del péptido sustrato y la proteína BACE-1 humana recombinante fue 18 nM y 7,4 nM, respectivamente. La reacción enzimática se realizó en tampón acetato sódico (acetato sódico 50 mM (pH 5,0), Triton X-100 al 0,008 %). Después de la reacción, se añadieron 50 µl de estreptavidina-XL665 a 8,0 µg/ml (CIS 35 bio international) disueltos en tampón fosfato (K2HPO4-KH2PO4 150 mM (pH 7,0), Triton X-100 al 0,008 %, KF 0,8 M) a cada pocillos y se incubaron durante 1 h a 30 ºC. Entonces se midió la intensidad de la fluorescencia (longitud de onda de excitación 320 nm, longitud de onda de emisión 620 nm y 665 nm) en cada pocillo usando el contador multimarcador Wallac 1420 (Perkin Elmer life sciences). La actividad enzimática se calculó mediante cada proporción de intensidad de fluorescencia ([proporción de fluorescencia a 665 nm a la de 620 nm] x 10.000). Los
40 valores de CI50 de los compuestos de ensayo se indicaron en la tabla 170.
[Tabla 170]
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El valor de CI50 de los siguientes compuestos fue menor de 100 µM mediante el mismo ensayo. 3, 4, 6, 8, 12, 17, 18, 30, 31,35, 36, 38, 39, 42, 43, 57, 61,67, 67, 71,77, 78, 80, 85, 97, 99, 105, 106, 113, 114, 115, 117, 120, 121, 125, 128, 129, 130, 134, 139, 144, 154, 157, 159, 164, 172, 175, 178, 181, 182, 186, 189, 200, 200, 201, 204, 207, 209, 211, 214, 215, 216, 228, 232, 240, 241,243, 243, 243, 251,255, 259, 267, 273, 275, 278, 279, 281,282,, 293, 298, 299, 300, 302, 303, 307, 314, 319, 321, 322, 326, 328, 330, 333, 335, 339, 341, 344, 345, 346, 348, 352, 353, 357, 358, 359, 359, 359, 360, 361, 363, 369, 370, 373, 378, 380, 383, 389, 390, 393, 396, 397, 402, 405, 406, 409, 410, 413, 415, 426, 442, 443, 444, 451, 452, 454, 456, 463, 467, 469, 472, 472, 479, 480, 482, 482, 483, 491, 493, 497, 500, 501, 502, 509, 511, 515, 516, 517, 527,528,532, 542, 544, 549, 550, 551,558, 560, 568, 569, 575, 578, 584, 586, 588, 591,600, 607, 608, 611, 613, 618, 620, 629, 634, 634, 637, 643, 646, 652, 657, 661, 671, 677, 681, 687, 691, 708, 711, 719, 720, 723, 725, 728, 729, 730, 732, 735, 743, 746, 756, 758, 761, 770, 775, 781, 787, 788, 790, 791, 792, 796, 797, 802, 803, 804, 808, 809, 813, 816, 819, 820, 824, 833, 835, 836, 847, 850, 861, 865, 866, 871, 876, 887, 893, 894, 900, 905, 906, 908, 910, 919, 922, 928, 932, 933, 935, 936, 939, 941, 943, 944, 946, 947, 949, 959, 966, 971, 984, 986, 988, 990, 1004, 1005, 1007, 1009, 1013, 1020, 1028, 1034, 1039, 1046, 1055, 1062, 1063, 1069, 1074, 1077, 1084, 1089, 1096, 1099, 1108, 1109, 1114, 1124, 1125, 1131, 1140, 1142, 1145, 1147, 1148, 1150, 1164, 1165, 1172, 1174, 1184, 1185, 1193, 1211, 1217, 1221, 1237, 1241, 1243, 1255, 1256, 1257, 1258, 1261, 1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1274, etc.
Ejemplo de formulación 1
Se prepara un gránulo que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg Lactosa 700 mg Almidón de maíz 274 mg HPC-L 16 mg
1000 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y la lactosa se pasan a través de un tamiz de malla 60. El almidón de maíz se pasa a través de un tamiz de malla 120. Éstos se mezclan con una mezcladora de tipo V. A un polvo mezclado se añade solución acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de viscosidad inferior), se amasan los materiales, se granulan (granulación por extrusión, diámetro de poro de 0,5 a 1 mm), y se secan. El gránulo seco resultante se pasa a través de un tamiz usando un tamiz de vibración (malla 12/60) para obtener un gránulo.
Ejemplo de formulación 2
Se prepara un gránulo para su carga en una cápsula que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 15 mg Lactosa 90 mg Almidón de maíz 42 mg HPC-L 3 mg
150 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y la lactosa se pasan a través de un tamiz de malla 60. El almidón de maíz se pasa a través de un tamiz de malla 120. Éstos se mezclan, a un polvo mezclado se añade una solución de HPC-L, se amasan los materiales, se granulan, y se secan. El gránulo seco resultante se ajusta en tamaño, 150 mg de los cuales se cargan en una cápsula de gelatina dura Nº 4.
Ejemplo de formulación 3
Se prepara un comprimido que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg Lactosa 90 mg Celulosa microcristalina 30 mg CMC-Na 15 mg Estearato de magnesio 5 mg
150 mg
El compuesto representado por la fórmula (I), la lactosa, la celulosa microcristalina, la CMC-Na (sal sódica de carboximetilcelulosa) se pasan a través de un tamiz de mala 60 y se mezclan. En un polvo mezclado se mezcla el estearato de magnesio para obtener un polvo mezclado para la formación de comprimidos. El presente polvo mezclado se comprime para obtener 150 mg de un comprimido.
imagen182
Ejemplo de formulación 4
Se calientan, mezclan y esterilizan los siguientes ingredientes para obtener un inyectable.
5 Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 3 mg Tensioactivo no iónico 15 mg Agua purificada para inyección 1 ml
Aplicabilidad industrial
10 La presente invención es útil como agente para tratar una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de β amiloide.
Además, la presente solicitud se refiere a las siguientes realizaciones:
15 [1]. Una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula química 1]
imagen183
en la que el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,
[Fórmula química 2]
imagen184
Alq.1 es alquileno inferior o alquenileno inferior; R0 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, o acilo; Xes S, O o NR1;
30 R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; Cada R2a y Rab es independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amidino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo
35 carbocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de R3a, R3b, R4a, y R4b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
40 n y m son cada uno independientemente un número entero de 0 a 3; n+m es un número entero de 1 a 3; cada R9a, cada R8b, cada R4a y cada R4b puede ser diferente independientemente;
R5
es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo 45 heterocíclico opcionalmente sustituido;
imagen185
[Fórmula química 3]
imagen5
R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar
imagen186
en la que cada uno de R5a y R5b es independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; s es un número entero de 1 a 4;
10 cada R5a y cada R5b puede ser diferente; con la condición de que se excluya el compuesto en el que n+m es 2; R5 es un átomo de hidrógeno; y el anillo A es fenilo no sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
15 [2] Una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 de acuerdo con 1, en la que X es S.
[3] Una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 de acuerdo con 1, en la que n es 2 y m es 0.
[4] Una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 de acuerdo con 1, en la que E es un enlace. 20
[5] Un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula química 4]
imagen187
25 en la que cada uno de los símbolos es igual al descrito en 1, con la condición de que se excluyan los compuestos;
i) en los que n+m es 2, R5 es un átomo de hidrógeno, y el anillo A es fenilo no sustituido; ii) en los que n es 2, m es 0, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es metilo, y el anillo A es
30 fenilo o 4-metoxifenilo; iii) en la que n es 2, m es 0, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es etilo, y el anillo A es 3,4-dimetoxifenilo; iv) en la que n es 2, m es 0, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno, o acetilo, R6 y el anillo A es fenilo;
35 v) en la que n es 2, m es 0, R2a y R2b are a átomo de hidrógeno, R5 y el anillo A se toman juntos para formar
[Fórmula química 5]
imagen188
en la que Me es metilo y cada uno de los símbolos son iguales a los descritos anteriormente; y vi) en la que
imagen189
n+m es 2, R5 es un átomo de hidrógeno, el anillo A es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilcarbonilamino inferior, mercapto, alquiltio
5 inferior y carbamoílo, fenilo no sustituido,
o naftilo no sustituido;
su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 10
[6] El compuesto de acuerdo con 5, en el que X es S, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
[7] El compuesto de acuerdo con 5 o 6, en el que n es 2 y m es 0, su sal farmacéuticamente aceptable, o un 15 solvato del mismo.
[8] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 7, en el que R5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, su sal
20 farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
[9] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 8, en el que R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, o amidino opcionalmente sustituido,
25 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
[10] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 8, en el que NR2aR2b se representa mediante la fórmula:
[Fórmula química 6]
imagen190
cada R6, R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo;
35 Y es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido, o alquinileno inferior opcionalmente sustituido; Z es O oS; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
40 [11] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 10, en el que el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
[12] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 10, en el que el anillo A se representa mediante la
fórmula: 45
imagen191
[Fórmula química 7]
imagen192
en la que R9, R10 y R11 son un átomo de hidrógeno o G;
5 G es halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido,
10 alquiltio inferior opcionalmente sustituido, ariltio inferior opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido sulfinilo, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o heterociclicoxi
15 opcionalmente sustituido; cada G puede ser diferente independientemente; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
[13] El compuesto de acuerdo con 12, en el que G se representa mediante la fórmula: 20
[Fórmula química 8]
imagen193
imagen194
Q1, Q2 y Q3 son cada uno un enlace, alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido; Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido: W1 y W2 son cada uno independientemente O o S;
5 W8 es O, S, o NR12;
R12
es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo carbocíclico inferior o acilo;
R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;
el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
10 sustituido; Alq.2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; p es 1 o 2; si existen múltiples W1, múltiples W3 y múltiples R12, son cada uno independientemente diferentes, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
15 [14] El compuesto de acuerdo con 13, en el que el anillo B es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo
20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
25
[15] El compuesto de acuerdo con 13, en el que G se representa mediante la fórmula:
[Fórmula química 9]
imagen195
su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 30
[16] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 15, en el que R5 es alquilo C1 a C3, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
[17] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 15, en el que R5 es metilo, su sal farmacéuticamente 35 aceptable, o un solvato del mismo.
R3a R3b
[18] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 17, en el que y son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un
40 solvato del mismo.
[19] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 5 a 17, en el que todos los R3a y todos los R3b son átomos de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
45 [20] Una composición farmacéutica que contiene el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de 5 a 19, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo como principio activo.
[21] Una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 que contiene el compuesto como se ha definido
en uno cualquiera de 5 a 19, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 50

Claims (9)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (I’):
    imagen2
    5 enlaquetes0o1;
    el anillo A es fenilo sustituido o piridilo sustituido; R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido o amidino opcionalmente sustituido;
    R3a R3b
    cada y es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; n es un número entero de 1 o 3; cada R3a y cada R3b, puede ser diferente independientemente; y R5 es alquilo C1 a C3;
    15 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A se representa mediante la fórmula:
    imagen3
    en la que R9 y R10 son un átomo de hidrógeno o G;
    R11 es G; G es halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 a C15
    25 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 a C15 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 a C10 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, alcoxicarboniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1 a C15 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquil sulfinilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido; cada G puede ser diferente independientemente;
    35 "alquenilo C2 a C15 " es un alquenilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 15 que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria, y "alquinilo C2 a C10" es un alquinilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 10, que tiene uno o más triples enlaces en una posición arbitraria, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
    imagen4
    45 en las que R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsuifoniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi
    111
    imagen5
    opcionalmente sustituido;
    G se define en la reivindicación 2; y NR2aR2b es NH2; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
    imagen6
    10 en las que R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi C1 a C15 opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido,
    15 carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido;
    G se representa mediante la fórmula:
    imagen7
    112
    imagen8
    Q1, Q2 y Q3 con cada uno independientemente un enlace, alquileno C1 a C10 opcionalmente sustituido, o alquenileno C2 a C10 opcionalmente sustituido; Q4 es alquileno C2 a C10 opcionalmente sustituido o alquenileno C2 a C10 opcionalmente sustituido; W1 y W2 son cada uno independientemente O o S;
    5 W3esO,S oNR12; R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1 a C15, hidroxi alquilo C1 a C15, alcoxi C1 a C15 alquilo C1 a C15, alcoxicarbonilo C1 a C15 alquilo C1 a C15, alquilo carbocíclico C1 a C15 o acilo; R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C15; el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
    10 Alq2 es alquilo C1 a C15 opcionalmente sustituido; p es 1 o2; si existen múltiples W1, múltiples W3 y múltiples R12, cada uno puede ser diferente independientemente, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
    15 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
    G se representa mediante la fórmula:
    imagen9
    20 su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  5. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es metilo, su sal
    farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 25
  6. 7. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que todos los R3a y todos los R3b son átomos de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  7. 8.
    Una composición farmacéutica que contiene el compuesto como se ha definido en una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 7, su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo como principio activo.
  8. 9.
    Una composición que contiene el compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome 35 de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de
    40 Parkinson, angiopatía amiloide.
  9. 10.
    Una composición que contiene el compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, en la que t es 0, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, 45 alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson,
    50 angiopatía amiloide.
    113
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