JP5122462B2 - ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

技術の分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼを阻害するために使用できる化合物の製造方法に関する。また、本発明は更にジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の製造において有用な中間体の製造方法に関する。

関連技術の説明
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、多岐にわたる名称（ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパクＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞誘発分子Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡを含む）として文献中に言及されている、タイプＩＩ膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを、ここでは「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。

ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチドおよびタンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）から、Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチドを除去する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−ＧｌｙまたはＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドの、ＤＰＰ−ＩＶ依存性の緩慢な放出も、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。

ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織（腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤）の上皮および内皮細胞上で、構成的に発現され、また体液中にも見出されている。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴリンパ球上でも発現されており、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示された。ＤＰＰ−ＩＶは、多くの疾患状態に関連しており、その幾つかについて以下に議論する。

ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおいて幾つかの内在性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝的な開裂の原因となり、またインビトロにて、他の様々なペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対する、タンパク分解活性を持つことが立証されている。

ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸内のプログルカゴンの翻訳後のプロセシングにより誘導される、２９アミノ酸を持つペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インシュリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の増進および胃が空になるのを遅らせることを含む、インビボにおける多くの作用を持つ。その生理的なプロフィールに基づいて、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病や可能性としては肥満症の、予防および治療において有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者への、ＧＬＰ−１（７−３６）の外因的な投与（連続的な注入）が、この種の患者集団にとって、有効であることが分かっている。不幸なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボで迅速に崩壊し、インビボでは短い半減期（ｔ_１／２＝１．５分）を持つことが明らかにされている。

遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスに関する研究および選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いたインビボ／インビトロ研究に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおけるＧＬＰ−１（７−３６）の主な分解酵素であることが判明した。ＧＬＰ−１（７−３６）はＤＰＰ−ＩＶによって効率的にＧＬＰ−１（９−３６）に分解され、これはＧＬＰ−１（７−３６）に対する生理的なアンタゴニストとして作用するものと推測されている。従って、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害はＧＬＰ−１（７−３６）の内因性のレベルを増大させ、かつそのアンタゴニストであるＧＬＰ−１（９−３６）の形成を減じるために有用であると考えられている。かくして、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される諸疾患、特に糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ；ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満症の予防、進行の遅延および／または治療用の有用な薬剤であると考えられる。

ＤＰＰ−ＩＶ発現は、マイトジェンまたは抗原で刺激された際に、Ｔ細胞内で増大する（Ｍａｔｔｅｍ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，３３，７３７）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＤＰＰ−ＩＶに対する抗体は、用量依存性の様式でマイトジェン刺激および抗原刺激Ｔ細胞の増殖を抑制する（Ｓｃｈｏｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３７２，３０５）。サイトカイン生産、ＩＬ−２媒介細胞増殖およびＢ細胞ヘルパー活性といったＴリンパ球の様々な他の機能が、ＤＰＰ−ＩＶ活性依存性であることが明らかにされた（Ｓｃｈｏｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８９，２９，１２７）。ボロプロリンに基づくＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（Ｆｌｅｎｔｋｅ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９１，８８，１５５６）は、不安定であるが、マウスＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞における、抗原誘発性リンパ球増殖およびＩＬ−２生産の阻害において有効であった。このようなボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）阻害剤は、免疫攻撃により誘発された抗体生産を抑制させることについて、マウスのインビボで生じる効果を持つことが明らかにされた（Ｋｕｂｏｔａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．，１９９２，８９，１９２）。ＤＰＰ−ＩＶの、Ｔリンパ球活性化の調節における役割は、一部にはその細胞表面と膜貫通ホスファターゼＣＤ４５との結合によるものとすることもできる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または非活性サイトリガンドは、ＣＤ４５−ＤＰＰ−ＩＶ結合を破壊する可能性がある。ＣＤ４５は、Ｔ細胞シグナル伝達装置の重要な要素であることが知られている。ＤＰＰ−ＩＶが、ＣＤ４＋Ｔ細胞における、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスの侵入および感染に必須であることが報告された（Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｍ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｃ．，Ｍａｚａｌｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｐ．，Ｃａｌｌｅｂａｕｔ，Ｃ．，Ｋｒｕｓｔ，Ｂ．，Ｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎ，Ａ．Ｇ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ−１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２６＋ ｂｕｔ ｎｏｔ ＣＤ２６−ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＤＰＰ−ＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＣＤ ２６． Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐ．４４ ｏｆ ｔｈｅ ２４．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ １９９６）。さらに、ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞表面上の酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と結合することが明らかにされた（Ｋａｍｅｏｋａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９３，２６４６６）。ＡＤＡの欠損は、ヒトにおいて重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を生じる。このＡＤＡ−ＣＤ２６相互作用は、ＳＣＩＤの病態生理学に関する手がかりを与える可能性がある。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は、とりわけ臓器移植拒絶反応；例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症および慢性関節リウマチといった自己免疫疾患の治療；およびＡＩＤＳの治療の、有用な免疫抑制剤（またはサイトカイン放出抑制薬剤）であり得る。

肺の内皮細胞のＤＰＰ−ＩＶが、肺転移したラット乳癌および前立腺癌細胞に対する接着分子であることが明らかにされた（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９３，１２１，１４２３）。ＤＰＰ−ＩＶは、フィブロネクチンと結合することが知られており、また幾つかの転移性腫瘍細胞が、その表面に大量のフィブロネクチンを持っていることが知られている。強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば乳房腫瘍および前立腺腫瘍の肺への転移を防止する薬剤として有用である可能性がある。

また、高レベルのＤＰＰ−ＩＶ発現が、乾癬、慢性関節リウマチ（ＲＡ）および扁平苔癬に罹患した患者由来の、ヒト皮膚繊維芽細胞にも見出されている（Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９２，１５１，３７８）。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、乾癬および扁平苔癬といった皮膚疾患を治療するための薬剤として有用であり得る。

高いＤＰＰ−ＩＶ活性が、良性の前立腺肥大を有する患者由来の組織ホモジネートおよびプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅｓ）中に見出されている。これらは、精子の前進運動の増進に重要な、前立腺由来の細胞小器官である（Ｖａｎｈｏｏｆ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，３０，３３３）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、精子の運動を抑制する作用を持つ可能性があり、従って男性用の避妊薬として作用する。逆に、新規なものとして、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不妊症、特に多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ、ステイン−レベンタル（Ｓｔｅｉｎ−Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ）症候群）によるヒト女性の不妊症の治療に関連付けられている。該症候群は、卵巣嚢の厚みの増大および多数の卵胞嚢胞の形成によって特徴付けられる状態である。これは、不妊症および無月経をもたらす。

ＤＰＰ−ＩＶは、種々のサイトカイン（造血細胞刺激）、増殖因子および神経ペプチドの開裂において、役割を演じているものと考えられている。

刺激された造血細胞は、インビボでの、造血細胞またはその前駆細胞の数の減少によって特徴付けられる疾患の治療にとって有用である。このような状態は、例えば癌の化学療法および／または放射線療法の結果として、免疫抑制された患者においてしばしば起こる。ＩＶ型ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤が、外因的に添加されたサイトカインまたは他の増殖因子がない状態での造血細胞、あるいは間質細胞の増殖および分化の刺激に有用であることが分かった。この発見は、造血細胞刺激の分野における定説に矛盾する。このことは、サイトカインまたはサイトカインを生産する細胞（間質細胞）の添加が、培養中の造血細胞の増殖ならびに分化を維持および刺激するための、必須の要素であることを示す（例えば、ＷＯ９４／０３０５５として公開された、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１７１７３を参照のこと）。

ヒト血漿におけるＤＰＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出因子からＮ−末端のＴｙｒ−Ａｌａを開裂し、このホルモンの不活化を生じることが明らかにされた。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する身長不足（小人症）の治療において、またＧＨ依存性組織成長または再成長の促進のために有用であり得る。

ＤＰＰ−ＩＶはまた、神経ペプチドを開裂することもでき、また神経活性（ｎｅｕｒｏａｃｔｉｖｅ）ペプチドであるサブスタンスＰ、神経ペプチドＹおよびＣＬＩＰの活性を調節することが分かっている（Ｍｅｎｔｌｅｉｎ，Ｒ．，Ｄａｈｍｓ，Ｐ．，Ｇｒａｎｄｔ，Ｄ．，Ｋｒｕｇｅｒ，Ｒ．，Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ ｂｙ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．，４９，１３３，１９９３；Ｗｅｔｚｅｌ，Ｗ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｔ．，Ｖｏｇｅｌ，Ｄ．，Ｄｅｍｕｔｈ，Ｈ．−Ｕ．，Ｂａｌｓｃｈｕｎ，Ｄ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＬＩＰ ｆｒａｇｍｅｎｔ ＡＣＴＨ ２０−２４ ｏｎ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ ｅｐｉｓｏｄｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，３１，４１，１９９７）。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、神経学的な疾患の、調節または正常化に有用な薬剤であり得る。

幾つかの化合物がＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それにも拘らず、有利な力価、安定性、選択性、毒性および／または薬力学的な諸特性を持つ、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対する需要が、依然として存在する。これに関し、新規なクラスのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を製造するために使用することができる合成方法を、ここに提供する。

本発明は、化合物の製造方法に関する。１つの方法の使用は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する活性を持つ化合物の製造のためである。これらの化合物がまた、他のＳ９プロテアーゼを阻害する活性をも持ち、結果としてＤＰＰ−ＩＶだけでなく、これらの他のＳ９プロテアーゼに対しても使用できることに注意すべきである。

具体的な立体化学が特定されていなくても、化合物の列挙は、該化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも注意すべきである。さらに、他に示されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関連して、用語「式を含む化合物」とは、特定の請求項において他のように特に特定しない限り、該化合物、ならびにあらゆる医薬的に許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体およびあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図するものである。

定義
他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために以下の意味を有する。

「脂環式」とは、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は飽和または１、２もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を持つ部分的に不飽和の部分であり得る。脂環式部分はまた、場合によっては、窒素、酸素および硫黄といったヘテロ原子を含み得る。窒素原子は、場合によっては、四級化されていても酸化されていてもよく、硫黄原子は、場合によっては、酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテンおよびシクオロオクタジエンといったＣ_３−Ｃ_８環を有する部分が挙げられるが、それらに制限されない。

「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であるか、部分的に１、２もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合で不飽和であり得る。

「アルケニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を持つ炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、不飽和脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが鎖内の炭素原子数を示す、Ｃ_ＸアルケニルおよびＣ_Ｘ−Ｙアルケニルが典型的に使用される。例えば、Ｃ_２−６アルケニルとしては、炭素原子数２〜６の鎖を持つアルケニルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、更なるアルキル置換基を持つ酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、場合により置換されていてもよい。

「アルキル」それ自体は、炭素原子鎖を有し、場合により該炭素原子間に酸素原子（「オキサアルキル（ｏｘａａｌｋｙｌ）」を参照）または窒素原子（「アミノアルキル」を参照）を持つ直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが鎖内の炭素原子数を示すＣ_ＸアルキルおよびＣ_Ｘ−Ｙアルキルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキルとしては、炭素原子数１〜６の鎖を持つアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）が挙げられる。他の基と共に示されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルにおけるアルキル）とは、指定された原子数を持つ直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味するか、あるいは如何なる原子も示されていない場合には結合を意味する（例、（Ｃ_６−１０）アリール（Ｃ_１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が挙げられる）。

他に示されない限り、「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが鎖内の炭素原子数を示すＣ_ＸアルキレンおよびＣ_Ｘ−Ｙアルキレンが、典型的に使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、トリメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、テトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）等）が挙げられる。

「アルキリデン」とは、二重結合により親分子に結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが鎖内の炭素原子数を示すＣ_ＸアルキリデンおよびＣ_Ｘ−Ｙアルキリデンが、典型的に使用される。例えば、Ｃ_１−６アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ_２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ_３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ_３）_２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）等）が挙げられる。

「アルキニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を持つ炭素原子鎖を持つ、直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが鎖内の炭素原子数を示すＣ_ＸアルキニルおよびＣ_Ｘ−Ｙアルキニルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ_２−６アルキニルとしては、炭素原子数２〜６の鎖を持つアルキニルが挙げられる。

「アミノ」とは、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、水素または炭素原子が窒素に結合する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ_１−３−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２等が挙げられる。他に示されない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含んでいてもよい。アミノ部分に対する適当な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。

「アミノアルキル」とは、１個以上の置換または無置換の窒素原子（−Ｎ−）が、アルキルの炭素原子間に位置する場合を除いて、上で定義したアルキルを意味する。例えば（Ｃ_２−６）アミノアルキルとは、２〜６個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する１個以上の窒素原子とを含む鎖のことをいう。

「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）および非哺乳動物（例、鳥類など）が挙げられる。

「芳香族」とは、構成原子が不飽和の環系を形成し、該環系における全原子がｓｐ^２混成であり、かつ全π電子数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、該環原子が炭素原子のみであるものであり得るか、または炭素原子と炭素以外の原子とを含むことも可能である（ヘテロアリールを参照）。

「アリール」とは、単環式または多環式環構造を意味し、各環が芳香族であるか、または１以上の環と縮合している場合には、芳香族環構造を形成する。１以上の環原子が、炭素でない（例、Ｎ、Ｓ）場合、該アリールはヘテロアリールである。ＸおよびＹが環内の原子数を示すＣ_ＸアリールおよびＣ_Ｘ−Ｙアリールが、典型的に使用される。例えば、アリールはフェニルを含む。

「ビシクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の、縮合した二環式または橋架けされた多環式環構造を意味する。

「ビシクロアリール」とは、二環式環構造を意味し、ここで環は単結合により結合されているか、あるいは縮合されており、また該構造を構成する少なくとも１つの環は、芳香族である。ＸおよびＹが、二環式環構造内の該環に直接結合している炭素原子数を示す、Ｃ_ＸビシクロアリールおよびＣ_Ｘ−Ｙビシクロアリールが、典型的に使用される。

本明細書で使用する「架橋環」とは、他の環と結合して、二環式構造を持つ化合物を形成する環を意味し、二環式構造において、両環に共通する２つの環原子は、相互に直接結合されることはない。架橋環を有する一般的な化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式の系の一方または両方の環は、ヘテロ原子を含むこともできる。

「カルバモイル」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂを意味し、式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に２つの更なる置換基であり、水素または炭素原子が窒素に結合する。
「炭素環」とは、炭素原子からなる環を意味する。
「炭素環ケトン誘導体」とは、環が−ＣＯ−部分を含む炭素環誘導体を意味する。
「カルボニル」とは、基−ＣＯ−を意味する。カルボニル基は、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含む様々なカルボニル基を形成するために、様々な置換基でさらに置換されていてもよいことに注意すべきである。
「カルボキシ」とは、基−ＣＯ_２−を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体、即ちその酸素が保護基で置換された誘導体を含み得ることに注意すべきである。カルボキシ部分に対する適当な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

「シアノ」とは、基−ＣＮを意味する。
「シクロアルキル」とは、芳香族でない、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または橋架多環式環構造を意味する。ＸおよびＹが環構造内の炭素原子数を示す、Ｃ_ＸシクロアルキルおよびＣ_Ｘ−Ｙシクロアルキルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。
「シクロアルキレン」とは、二価の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環構造を意味する。ＸおよびＹが、環構造内の炭素原子数を示す、Ｃ_ＸシクロアルキレンおよびＣ_Ｘ−Ｙシクロアルキレンが、典型的に使用される。

本明細書中で使用する「縮合環」は、他の環と結合して、二環式構造を持つ化合物を形成する環を表し、ここで、これら両環に共通の環原子は、相互に直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を持つ化合物は、飽和、部分的飽和、炭素環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香環等であり得る。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
独立した基またはより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、本願においてこのような用語を定義する場合、１以上の「ハロ」原子で置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル等（例、ハロ置換（Ｃ_１−３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等が挙げられる）が挙げられる。

「ヘテロ原子」は、炭素原子以外の原子を表す。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに制限されない。
「ヘテロ原子部分」とは、該部分が結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−Ｎ＝、−ＮＲ_ｃ−、−Ｎ^＋（Ｏ⁻）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）_２−が挙げられ、式中Ｒ_ｃは更なる置換基である。

「ヘテロビシクロアルキル」とは、本願において定義したようなビシクロアルキルを意味し、ただし該環内の１以上の原子はヘテロ原子である。例えば、本願において使用するヘテロ（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプチ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに制限されない。
「ヘテロシクロアルキレン」とは、本願において定義したようなシクロアルキレンを意味し、ただし１個以上の環員炭素原子はヘテロ原子で置換されている。

「ヘテロアリール」とは、５または６個の環原子を有し、該環原子の少なくとも１つがヘテロ原子であり、かつその残りの環原子が炭素である環式芳香族基を意味する。その窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、またその硫黄原子は場合により酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」としてはまた、二環式または三環式環であって、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環および他の単環式ヘテロアリール環またはへテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１または２個の環に縮合した環が挙げられるが、これらに限定されない。これら二環式または三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式ヘテロアリール環は、該ヘテロアリール基自体を介して、あるいは、ヘテロアリール基が縮合される、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはへテロシクロアルキル基を介して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換または無置換であってもよい。

「ヘテロビシクロアリール」とは、本願において定義したようなビシクロアリールを意味し、ただし環内の１以上の原子は、ヘテロ原子である。例えば本願において使用するヘテロ（Ｃ_４−１０）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。

「ヘテロシクロアルキル」とは、本願において定義したようなシクロアルキルを意味し、ただし環を形成する１個以上の原子は、独立にＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４−ジアザパーヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。

「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。

「イミノケトン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−を含む誘導体を意味し、式中、Ｒは、窒素に結合した水素または炭素原子を含む。

「異性体」とは、同一の分子式を有するが、その原子の性質または結合順序が異なるか、あるいはその原子の空間配置が異なる化合物全てを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせが不可能な鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの非同一置換基が結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１個のキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」という。１個よりも多くのキラル中心を持つ化合物は、２^ｎ−１個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎは、キラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいは、ジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、該キラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列則（ｔｈｅ Ｒ− ａｎｄ Ｓ−ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｕｌｅｓ ｏｆ Ｃａｈｎ， Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ）によって示される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法および立体異性体の分離法は、当該分野で周知である（例、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を参照のこと）。

「脱離基」とは、化学反応の間に例えば求核攻撃によって他の部分と置換できる部分を意味する。脱離基は当該分野でよく知られており、例えば、ハロゲンおよびＯＳＯ_２Ｒ’が挙げられ、式中Ｒ’としては、例えばハロ、アルキル、アルコキシ、アミノ等によって置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアリールが挙げられる。脱離基の非限定的な例としては、クロロ、ブロモ、ヨード、メシラート、トシラートおよび他の同様の基が挙げられる。

「ニトロ」とは、基−ＮＯ_２を意味する。

「オキサアルキル」とは、１個以上の酸素原子（−Ｏ−）が、該アルキルの炭素原子間に位置するものを除いた、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ_２−６）オキサアルキルは、２〜６個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する１以上の酸素原子とを含む鎖を意味する。
「オキソアルキル」とは、さらにカルボニル基で置換されたアルキルを意味する。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸クロリドであり得る。

「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で、無毒性であり、そして、生物学的にもそれ以外にも望ましく、なおかつ獣医学的用途と同様にヒトの医薬的用途のために許容される組成物を包含する。

「医薬的に許容される塩」とは、上で定義したように、医薬的に許容され、かつ所望の薬理的活性を有する本発明の阻害剤の塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等といった有機酸と形成された酸付加塩類が挙げられる。

医薬的に許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。

「プロドラッグ」とは、インビボにおいて代謝的に本発明の阻害剤に変換できる化合物を意味する。プロドラッグ自体は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有していても、有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与されうる。インビボでヒドロキシ化合物に変換されうる適当なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キニン酸エステル、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。

「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数または複数）が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造において有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。適当な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられ得る。

「反応」とは、化学的変化または化学的変換を生じさせるために、２個以上の反応物を互いに接触させる１または複数の化学工程を意味する。「反応」は、混合、攪拌、超音波等を含む、直接的または間接的に反応物を接触させる、当該分野において使用される多様な方法を包含するが、これらに制限されない。

「置換または無置換」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみから構成されていてもよいこと（無置換）、あるいは、所定の部分の名称によって他のようには特定されていない、利用可能な原子価にわたって１以上の非水素置換基をさらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ_３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが明記された所定部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってもよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。それぞれはまた、場合によって置換または無置換であってもよい。

「スルフィニル」とは、基−ＳＯ−を意味する。スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含む様々なスルフィニル基を形成するために、当該スルフィニル基を、さらに種々の置換基で置換し得ることに注意すべきである。
「スルホニル」とは、基−ＳＯ_２−を意味する。スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含む様々なスルホニル基を形成するために、当該スルホニル基を、さらに種々の置換基で置換し得ることに注意すべきである。

「チオカルボニル」とは、基−ＣＳ−を意味する。チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含む、様々なチオカルボニル基を形成するために、当該チオカルボニル基を、さらに種々の置換基で置換し得ることに注意すべきである。

本明細書中に示す定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外にさらなる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドとして解釈されるべきであることに注意すべきである。従って、Ｃ_１アルキルは、１個の炭素原子が存在し、炭素原子上の置換基が何であるかを示していないことを示す。従って、Ｃ_１アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ_３）と同様にＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃを含み、式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、各々独立して、水素、または炭素に結合する原子がヘテロ原子である任意の他の置換基、またはシアノであってもよい。従って、例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＮは、全て、Ｃ_１アルキルである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、化合物を製造する方法に関する。本発明では、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（本明細書中、ＤＰＰ−ＩＶと記載）を阻害する化合物を製造するための方法の一つの使用を提供する。また、本発明の方法は、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の製造において有用な中間体の製造に使用可能である。

１つの実施態様において、本発明は、式

の化合物を、式

の化合物と、式

の反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を含む、プロセスに関する。
式中、
Ｒ_１は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であるか、またはそれぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され、
Ｒ_３は、それぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され、そして
Ｌ_１は、脱離基である。

他の実施態様では、本発明は、式

の化合物を、式

の化合物と、ジメチルスルホキシド中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下で、式

の反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を含む、プロセスに関する。
式中、
Ｒ_１は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であるか、またはそれぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され、
Ｒ_３は、それぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され、そして
Ｌ_１は、脱離基である。

上記各実施態様の１つの変形において、反応工程は４５℃と７５℃との間の温度で行われる。上記各実施態様および変形の他の変形において、反応工程は少なくとも１時間行われる。

さらに別の変形において、当該工程はまた、酢酸エチルを用いて反応生成物を抽出する工程を含む。さらなる別の変形において、当該工程は更に、反応生成物を精製する工程を含む。１つの特別な変形において、反応生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。

上記各実施態様および変形の更なる変形において、Ｒ_１は、脱離基であり、そして反応生成物を、式

のピペリジンと、式

の二次反応生成物を形成する条件下でさらに反応させる。
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択され、そして
各Ｒ_５は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される。

さらに他の実施態様において、本発明は、水素化ナトリウムおよび臭化リチウムと、式

の化合物との混合物を形成する工程、そして
式

の化合物を該混合物に加える工程を含むプロセスであって、該プロセスが、式

の反応生成物を形成する条件下で行われる、プロセスに関する。
式中、
Ｒ_１は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３は、それぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され、そして
Ｌ_１は、脱離基である。

１つの変形において、プロセスの少なくとも一部は、−５℃と５℃との間の温度で行われる。他の変形において、該反応生成物は、式

の二次反応生成物を形成するために、式

の化合物とさらに反応させる。
式中、
Ｒ_２’は、置換または無置換の（Ｃ_１−１０）アルキルであり、
Ｘは、ハロゲン化物である。

さらに他の変形において、Ｒ_１は、脱離基であり、そして該二次反応生成物を、式

のピペリジンと、式

の化合物を形成する条件下で、さらに反応させる。
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択され；そして
各Ｒ_５は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される。

さらなる実施態様において、本発明は、式

の化合物を、式

の化合物と、式

の反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を含む、プロセスに関する。
式中、
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され；
Ｒ_１は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ_２は、水素であるか、またはそれぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
各Ｒ_４は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択され；そして
Ｌ_１は、脱離基である。

１つの変形において、Ｒ_１は、脱離基であり、そして該反応生成物を、式

のピペリジンと、式

の二次反応生成物を形成する条件下でさらに反応させる。
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択され、そして
各Ｒ_５は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される。

他の実施態様において、本発明は、式

の化合物を、式

の化合物と、式

の反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を含む、プロセスに関する。
式中、
Ｒ_１は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であるか、またはそれぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され、そして
Ｌ_１は、脱離基である。

１つの変形において、Ｒ_１は、脱離基であり、該反応生成物を、式

のピペリジンと、式

の二次反応生成物を形成する条件下でさらに反応させる。
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択され；そして
各Ｒ_５はそれぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される。

さらなる他の実施態様において、本発明は、式

の化合物を、式

の化合物と、式

の反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を含む、プロセスに関する。
式中、
Ｒ_１は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であるか、またはそれぞれ置換もしくは無置換の、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され、そして
Ｌ_１は、脱離基である。

１つの変形において、Ｒ_１は、脱離基であり、そして該反応生成物は、式

のピペリジンと、式

の二次反応生成物を形成する条件下でさらに反応させる。
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択され、そして
各Ｒ_５は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される。

上記各実施態様および変形の１つの変形において、Ｒ_１は、脱離基である。１つの特別な変形において、Ｒ_１は、ハロ（例、クロロ、ブロモおよびヨード）およびＯＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキル、またはハロ、アルキル、アルコキシもしくはアミノによって置換されていてもよいアリールである）（例、メシラートおよびトシラート）からなる群から選択される。他の特別な変形において、Ｒ_１は、ハロである。さらに他の特別な変形において、Ｒ_１は、クロロである。

上記各実施態様および変形の他の変形において、Ｒ_２は、水素である。さらに他の変形において、Ｒ_２は、置換または無置換のＣ_１−６アルキルである。１つの特別な変形において、Ｒ_２は、メチルである。

上記各実施態様および変形のさらなる他の変形において、Ｒ_２’は、水素である。さらなる変形において、Ｒ_２’は、置換または無置換のＣ_１−６アルキルである。１つの特別な変形において、Ｒ_２’は、メチルである。

上記各実施態様および変形のさらなる変形において、Ｒ_３は、置換または無置換のアリールまたはヘテロアリールである。他の変形において、Ｒ_３は、置換または無置換のフェニルである。さらなる他の変形において、Ｒ_３は、それぞれ置換または無置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、ＣＦ_３、（Ｃ_１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択された１以上の置換基を有するフェニル置換基である。１つの特別な変形において、Ｒ_３は、シアノフェニルであり、２−シアノフェニルであってもよい。他の特別な変形において、Ｒ_３は、ハロシアノフェニルであり、２−シアノ−５−フルオロフェニルであってもよい。

上記各実施態様および変形の他の変形において、各Ｒ_４は、独立して、シアノまたはハロである。

上記各実施態様および変形のさらなる他の変形において、少なくとも１つのＲ_５は、アミノである。

他の実施態様において、本発明は、式

の化合物を、式

の化合物と、式

の反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；ならびに
該反応生成物を、式

のピペリジンと、式

の二次反応生成物を形成する条件下で反応させる工程：を含むプロセスに関する。
式中、
Ｒ_１はハロであり、そして
Ｌ_１は、脱離基である。

さらに別の実施態様において、本発明は、式

の化合物を、式

の化合物と、式

の反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；ならびに、
該反応生成物を、式

のピペリジンと、式

の二次反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を含む、プロセスに関し、
式中、
Ｒ_１は、ハロであり、
Ｌ_１は、脱離基である。

上記各実施態様および変形の一つの変形において、Ｌ_１は、ハロであり、またブロモであってもよい。

一つの変形において、ピリミジンジオン生成物は、さらに酸付加塩に変換される。特定の変形において、酸付加塩は、酢酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、Ｒ−マンデル酸塩、およびＬ−酒石酸塩からなる群から選択される。

上記各実施態様および変形のさらに別の変形において、ピリミジン−ジオンは、立体異性体の混合物として存在する。さらに別の変形において、ピリミジン−ジオンは、単一の立体異性体からなる。

本明細書中に記載もしくは特許請求した、上記実施態様および任意のさらなる実施態様、変形または個々の化合物全てに関連して、このような実施態様、変形および／または個々の化合物全てが、具体的に他のように特定されない限り、単一の立体異性体かもしくは立体異性体の混合物の形態であるか否かとは無関係に、全ての医薬的に許容される塩の形態にあるものを包含するよう意図されることに注意すべきである。同様に、１以上の可能なキラル中心が、本明細書に特定もしくは特許請求した、あらゆる実施態様、変形および／または個々の化合物において存在する場合、これらの可能なキラル中心が、具体的に他のように特定しない限り、包含されることが意図される。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の塩、水和物およびプロドラッグ
医薬的な適用のために本発明により製造される化合物は、医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグに変換されてもよいことを認識するべきである。

本発明により製造される化合物が遊離塩基型を有する場合、遊離塩基型の該化合物を、医薬的に許容される無機酸または有機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩といったハイドロハライド；他の無機酸およびその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等；およびアルキルスルホネートおよびモノアリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート；および他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩と反応させることにより、該化合物は、医薬的に許容される酸付加塩として調製できる。さらなる酸付加塩の例としては、アジペート、アルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルジネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパルテート、ビスルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチレート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプリレート、クロライド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマレート、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコネート、グルタメート、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレエート、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、これらの遊離塩基型は、それらの各塩型とは極性溶媒に対する溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、該塩は、それらの各遊離塩基型と同等であることを認識すべきである。

本発明により製造される化合物が遊離酸型を有する場合、この遊離酸型の化合物を、医薬的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより、医薬的に許容される塩基付加塩を製造できる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムといったアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート；および水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンといった様々な有機塩基である。また、本発明により製造される化合物のアルミニウム塩も含まれる。さらなる塩基塩の例としては：銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩の例としては、一級、二級および三級アミンの塩、天然産の置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、これらの遊離酸型は、それらの各塩型とは極性溶媒に対する溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、該塩はそれらの各遊離酸型と同等であることを認識すべきである。

塩基性窒素含有基を含む化合物は、（Ｃ_１−４）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ_１−４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩；（Ｃ_{１０−１８}）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ_１−４）アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルといった薬剤で四級化されうる。このような塩により、水溶性および油溶性化合物双方の製造が可能となる。

化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法で製造できる。例えばＮ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、約０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロパーオキシ安息香酸等）で、酸化されていない型の該化合物を処理することにより、製造できる。あるいはまた、該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから製造できる。

化合物のプロドラッグ誘導体は、置換基を変更することによって製造でき、これらは後にインビボにて異なる置換基に変換される。例えばプロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート等）またはアシル化剤とを反応させることにより製造できる。プロドラッグ製造方法の更なる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５に記載されている。

化合物の保護された誘導体もまた製造できる。保護基の生成およびその脱離に適用できる技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。

化合物はまた、溶媒和物（例えば、水和物）として、簡便に製造または形成し得る。化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールといった有機溶媒を用いて、水／有機溶媒混合物から再結晶化することにより簡便に製造できる。

本明細書中で使用する「医薬的に許容される塩」とは、塩の状態で使用される本発明により製造される任意の化合物を包含し、特に該塩は、該化合物の遊離型または異なる塩型と比較して改善された薬物動態学的諸特性を該化合物に付与するものである。この医薬的に許容された塩型はまた、以前は有していなかった、望ましい薬物動態学的特性を、該化合物に初めに付与することも可能であり、そして該化合物の、身体内における治療活性に関連して該化合物の薬力学に正の影響を与える可能性さえもある。好ましい影響を与えうる薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分配、生体内変換および排出に、直接的かつ正の影響を与える可能性がある。この医薬組成物の投与経路は重要であり、また様々な解剖学的、生理学的および病理学的因子が、バイオアベイラビリティーに多大な影響を与える可能性があるが、該化合物の溶解度は通常、使用されたその特定の塩型の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が治療される対象の身体内への該化合物の最も迅速な吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液が、固体投与形態と同様に、該化合物のあまり迅速でない吸着をもたらすことを理解するであろう。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用のための指示
ＤＰＰ−ＩＶは、幾つかの異なる疾患の病理および／または症候に寄与しているものと考えられており、従って阻害により対象中のＤＰＰ−ＩＶ活性を低下することは、これらの疾患状態を治療するために使用することができる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いて治療できる様々な疾患の例が本明細書に記載されている。種々の経路でＤＰＰ−ＩＶが果たしている生物学的な役割がより十分に理解されるようになった際に、本明細書中に開示された以外の追加の疾患も後に同定されうることに注意すべきである。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が治療のために使用できる一連の指示は、糖尿病および肥満、特に２型真性糖尿病、糖尿病性異脂肪血症（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満症の予防および治療を含むものである。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、とりわけ、臓器移植拒絶反応；例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症および関節リウマチといった自己免疫疾患の治療；およびＡＩＤＳの治療のための免疫抑制剤（またはサイトカイン放出抑制薬剤）としてもまた使用することができる。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む種々の癌の治療のために使用することもできる。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）および扁平苔癬といった皮膚疾患の治療に使用することもできる。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、不妊症および無月経症の治療に用いることもできる。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、様々なサイトカイン（造血細胞刺激）、増殖因子および神経ペプチドの開裂を調節するのに用いられ得る。例えばこのような状態は、例えば癌の化学療法および／または放射線療法の結果として、免疫抑制状態にある患者においてしばしば発生する。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、成長ホルモン放出因子からのＮ末端Ｔｙｒ−Ａｌａの開裂を防止しまたは低下するのにも使用できる。従って、これらの阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する身長不足（小人症）の治療において、およびＧＨ依存性組織成長または再成長の促進のために使用されうる。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、神経ペプチドの開裂に関連する疾患状態を扱うのに用いることもでき、従ってこの阻害剤は、神経学的な疾患の調節または正常化に有用であり得る。

腫瘍学的指示のために、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、他の薬剤と組み合わせて使用して、望ましくない制御不能な細胞増殖を阻害しうる。本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との組合せで利用できる他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸（ｒｅｔｉｎｏｉｄ ａｃｉｄ）およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害因子、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害因子、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン（ｃｌｕｐｅｉｎｅ））、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から製造）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の調節剤（例えばプロリン類似体（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２ マクログロブリン−血清、チンプ−３（ｃｈｉｍｐ−３）、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビスアントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアンスラニル酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制性（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられる）が挙げられるが、これらに制限されない。使用可能なその他の抗血管新生剤としては、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１３５９−１３６４。

本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で用いられる記号および慣行は、現代の科学的文献、例えば、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字略記法を一般に使用して、アミノ酸残基を示すが、このアミノ酸残基は特に示されない限り、Ｌ配置にあると推定される。特に示されない限り、全ての出発物質は市販品を入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略号を、実施例および本明細書全体において使用し得る：

ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；Ｍ（モーラー）；ｍＭ（ミリモーラー）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（周囲温度）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルメート）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミノ）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（エチルカルボジイミノ塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミノ）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）。

エーテルまたはＥｔ_２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に示されない限り、全ての温度を℃（セ氏温度）で表す。特に示されない限り、全ての反応は、室温で、不活性雰囲気下で行った。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００で記録した。化学シフトをパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表示する。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。

低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行った。

本発明により製造されるある化合物が、特定の立体化学を化合物に付与する他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することは容易に認識されよう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の製造をもたらしうることを認識すべきである。具体的な立体化学が指定されていない限り、ある化合物の列挙は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。

異なる立体異性体の混合物を分離する様々な方法が、当分野において知られている。例えばある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を製造することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために該ジアステレオマーを分離することができる。解離可能な錯体を利用して、エナンチオマーの分割を行うことも可能である（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、十分に異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を典型的に有しており、従ってこれらの非類似性を利用して、容易に分離することができる。例えばジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基づく分離／分割技術により典型的に分離できる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用できる技術の、より詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見受けられ得る。

本発明により製造される化合物はまた、該化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて行うことが可能であるが、解離錯体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することで容易に分離することができる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の有用な手段で、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに適用できる技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見受けられ得る。

本発明の合成スキーム

本発明による幾つかの例示的な反応スキームを以下の実施例中に提供する。これらの反応スキームは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤だけでなく、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の製造における中間体を製造するために使用され得る。

以下に記載する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護して、これらが最終生成物において望ましい場合、該反応におけるその望外の関与を回避する必要がありうる。従来の保護基を、標準的な慣習に従って使用できる。例えばＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと。

スキーム１

化合物Ｃ
溶媒（例、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、またはＤＭＦ）中、置換されていてもよい３，６−二置換ウラシル（Ａ）、化合物Ｂ、および塩基（例、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３、またはジイソプロピルエチルアミン）の混合物を、５０〜７０℃の温度、任意には５５〜６５℃の温度で、少なくとも約１時間、任意には少なくとも約２時間、任意に攪拌する。反応を任意に冷却（例、２０〜３０℃）し、水で希釈し、有機溶媒（例、ＥｔＯＡｃまたはイソプロパノール）で任意に抽出する。有機物を（例えばＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４上で）乾燥し、溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーを含む当該技術分野で公知の種々の精製技術のいくつかを用いて任意に精製する。

化合物Ｅ
化合物Ｃ、置換されていてもよいピペリジン（Ｄ）、および塩基（例、重炭酸ナトリウムまたはＫ_２ＣＯ_３）を、アルコール（例、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはイソプロパノール）とともに、８０〜１１０℃の温度で、任意に９０〜１００℃の温度で、少なくとも約１時間、任意には少なくとも約２時間、（例えば、シールドチューブ中で）攪拌する。活性化モレキュラーシーブ（４Ａ）とともに反応物を攪拌することにより、混合物を任意に乾燥する。反応物を（例えばセライトを通して）濾過し、減圧濃縮し、ＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、次いで水で洗浄する。水相をＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（例、Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過する。ＴＦＡを加え、次いで溶液を減圧濃縮する。残渣を少量のアルコール（例、ＭｅＯＨ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏまたはヘキサンを加え、沈殿させる。次いで混合物を室温で一晩放置することができる。次いで溶媒をデカントし、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、ＴＦＡ塩を得る。

あるいは、化合物Ｃを、水およびアルコール（例、イソプロパノール）中、５５〜７０℃の温度で、任意に６０〜６５℃の温度で、反応終了まで（例、少なくとも約１２時間）、置換されていてもよいピペリジン二塩酸塩（Ｄ）と反応させることができる。混合物は、（例えば３５〜５０℃の温度に）任意に冷却する。無機塩を濾過により除去し、（例えば加熱したアルコールで）濾過ケーキを洗浄する。濾液は、任意に温度を２０℃未満に維持しながら濃縮し、溶媒（例、ＴＨＦ）で希釈し、ＨＣｌで酸性化してもよい。得られるスラリーを任意に冷却し、攪拌し、結晶を成長させる。スラリーを濾過し、濾過ケーキを任意に洗浄し、乾燥して、ＨＣｌ塩を得る。

ＨＣｌ塩は、以下のように安息香酸塩に変換することができる。ＨＣｌ塩を３５〜５０℃の温度で、任意に４０〜４５℃の温度で水に溶解し、（例えば酢酸イソプロピルで）洗浄し、二量体を除去する。混合物を任意に加熱し、（例えば固体炭酸カリウムの添加によって）水相から有機相へ遊離塩基化（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ）する。相を分離し、有機相を任意に洗浄し、残留する塩を除去する。有機溶液を任意に濃縮し、２Ｂアルコールで処理し、再度任意に濃縮する。溶液を任意に濾過し、溶液の温度を６０〜７５℃に、任意に６５〜７０℃に、任意に維持しつつ安息香酸を添加する。次いで、（例えば−５〜１０℃の温度に冷却し、攪拌することによって）溶液を結晶化する。溶液を濾過し、任意に洗浄し、任意に窒素下に調節し、乾燥し、安息香酸塩を得る。

化合物Ａ、Ｂ、およびＤの置換基を変えることによって、本発明の方法を用いて、多種多様な化合物を合成することができる。例として、限定されないが、スキーム１ａ〜１ｅのような、スキーム１のいくつかの変形を以下に提供する。

スキーム１ａ：

スキーム１ｂ：

スキーム１ｃ：

スキーム１ｄ：

スキーム１ｅ：

スキーム２：

化合物Ｇ
６−置換されていてもよいウラシル（Ｆ）のＤＭＦ−ＤＭＳＯ（６：１）混合溶液に、窒素雰囲気下、−５〜５℃の温度で、水素化ナトリウム（６０％）を分けて加える。少なくとも約１５分後に、任意には少なくとも約３０分後に、臭化リチウムを加え、混合物を−５〜５℃の温度で、少なくとも約１５分間攪拌する。化合物ＢのＤＭＦ溶液を添加する。次いで、混合物を、この温度で少なくとも約３０分間、任意には少なくとも約１時間、攪拌し、その後室温で一晩攪拌する。アルキル化は、有機溶媒、または溶媒の混合物中、ＮａＨ、ＬｉＨなどといった塩基を使用することを含む、当該技術分野で公知の標準的な条件下で行われ得ることが理解されるだろう。溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど、またはこれらの混合物が挙げられる。また、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＩ等といった添加物を使用してもよい。

次いで、混合物を蒸発させ、真空中で水とともに共蒸発させ、溶媒の大部分を除去し、次いで、氷水に注ぐ。沈殿を濾取する。粗生成物を高温のＡｃＯＥｔ−ＣＨＣｌ_３中に懸濁し、超音波処理し、少なくとも約３０分間、任意には少なくとも約１時間、−５〜５℃の温度に静置し、次いで濾過し、表題化合物を得る。精製は、水性溶媒／有機溶媒または溶媒の混合物による洗浄、再結晶、および／またはカラムクロマトグラフィーといった当該技術分野で公知の様々な方法を用いて行われ得ることを、当業者も理解するだろう。有機溶媒および溶媒混合物の非限定的の例としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ＴＨＦなどが挙げられる。

化合物Ｃ
窒素雰囲気下、１，６−二置換されていてもよいウラシル（Ｇ）のＤＭＦ−ＴＨＦ冷（−５〜５℃、任意に約０℃）溶液に、ＮａＨ（６０％）を分けて加え、続いてＬｉＢｒを加える。混合物を−５〜５℃の温度で、任意に約０℃の温度で、少なくとも約１０分間、任意には少なくとも２０分間攪拌する。化合物Ｈを加え、フラスコを密封する。混合物をこの温度に、少なくとも約５分間、任意には少なくとも約１０分間維持し；室温に、少なくとも約１時間、任意には少なくとも約２時間維持し；さらに２５〜４５℃、任意には３０〜４０℃の温度に、一晩維持する。次いで生成物を減圧濃縮することができる。アルキル化は、有機溶媒、または溶媒の混合物中、ＮａＨ、ＬｉＨなどといった塩基を使用することを含む、当該技術分野で公知の標準的な条件下で行われ得ることが理解されるだろう。溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど、またはこれらの混合物が挙げられる。また、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＩ等といった添加物を使用してもよい。例えばアルキル化は、アセトン中のヨードメタンおよびＫ_２ＣＯ_３を用いて行うことができる。

残渣を（例えばＣＨＣｌ_３に）溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（例、Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、その後減圧濃縮する。粗生成物を例えばＴＨＦ−ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る。化合物Ｃが、様々な有機溶媒または溶媒の混合物で精製し得ることは、当業者によって理解されるだろう。例えば、化合物Ｃは、ジクロロメタンとヘプタンの混合物を加えることによって精製することができる。必要に応じて、化合物Ｃを、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどといった有機溶媒または溶媒の混合物でさらに精製してもよい。一つの特定の実施態様において、生成物は酢酸エチルで精製および洗浄する。

化合物Ｅ
化合物Ｃ、置換されていてもよいピペリジン（Ｄ）、および重炭酸ナトリウムまたはＫ_２ＣＯ_３をシールドチューブ中、アルコール（例、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）とともに８０〜１１０℃の温度で、任意に９０〜１００℃の温度で、少なくとも約１時間、任意には少なくとも約２時間、攪拌する。活性化モレキュラーシーブ（４Ａ）とともに反応物を攪拌することにより、混合物を任意に乾燥する。反応物を（例えばセライトを通して）濾過し、減圧濃縮し、ＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、次いで水で洗浄する。水相をＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（例、Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過する。ＴＦＡを加え、次いで溶液を減圧濃縮する。残渣を少量のアルコール（例、ＭｅＯＨ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏまたはヘキサンを加え、沈殿させる。次いで混合物を室温で一晩放置することができる。次いで溶媒をデカントし、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、ＴＦＡ塩を得る。

スキーム２は、スキーム１の方法の別の方法を提供することは理解される。具体的には、スキーム２は、１位でのアルキル化の後、化合物Ｃの３位での置換を可能にする。したがって、スキーム２は、スキーム１のＲ_２が水素または保護基である場合は常に、スキーム１により行うことができる。

スキーム３

化合物Ｊ
ＤＭＦ中の、置換されていてもよい２−ハロトルエン（Ａ）およびＣｕＣＮの混合液を還流し、任意には少なくとも２４時間還流する。反応物を水で希釈し、有機溶媒（例、ヘキサン）で抽出する。有機物を（例えばＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で）任意に乾燥し、溶媒を除去し、化合物Ｊを得る。

化合物Ｂ４
置換されていてもよい２−メチルベンゾニトリル（Ｊ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のＣＣｌ_４混合液を窒素雰囲気下で還流し、任意には少なくとも２時間還流する。反応を室温に冷却し、固体を濾過により除去する。該有機溶液を濃縮して化合物Ｂ４にすることができ、これはさらに精製せずに次の工程において使用することができる。あるいは、該粗生成物を、水性溶媒／有機溶媒または溶媒の混合物による洗浄、再結晶、および／またはカラムクロマトグラフィーといった当該技術分野で公知の種々の精製技術のいくつかを用いて精製することができる。

化合物Ｂ４はまた、以下のように調製することもできる。ＤＣＥ中の２−メチルベンゾニトリル（Ｊ）をＡＩＢＮで処理し、７０〜８０℃の温度に加熱する。ＤＣＥ中のＤＢＨを加え、（例えば３０分よりも長い時間）混合物を攪拌する。例えばＨＰＬＣを用いて残存するベンゾニトリルの量を測定することにより、反応の終了についてモニターすることができる。反応を終了させるために、追加のＡＩＢＮを加えてもよい。塩基（例、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３、またはジイソプロピルエチルアミン）およびジエチルホスファイトを加え、混合物を反応終了まで攪拌してもよい。混合物は任意に洗浄し、精製することができる。

化合物Ｇ１
６−ハロウラシル（Ｆ１）のＤＭＦ−ＤＭＳＯ（６：１）混合溶液に、窒素雰囲気下、−５〜５℃の温度で、水素化ナトリウム（６０％）を分けて加える。少なくとも約１５分後に、任意には少なくとも約３０分後に、臭化リチウムを加え、混合物を−５〜５℃の温度で、少なくとも約１５分間攪拌する。置換されていてもよい２−ブロモメチルベンゾニトリル（Ｂ４）のＤＭＦ溶液を添加する。次いで該混合物をこの温度で少なくとも約３０分間、任意には少なくとも約１時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌する。アルキル化は、有機溶媒、または溶媒の混合物中、ＮａＨ、ＬｉＨなどといった塩基を使用することを含む、当該技術分野で公知の標準的な条件下で行われうることが理解されるだろう。溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど、またはこれらの混合物を挙げることができる。また、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＩ等といった添加物を使用してもよい。

次いで、混合物を蒸発させ、真空中で水とともに共蒸発させて、溶媒の大部分を除去し、次いで氷水に注ぐ。沈殿を濾取する。粗生成物を高温のＡｃＯＥｔ−ＣＨＣｌ_３中に懸濁し、超音波処理し、少なくとも約３０分間、任意には少なくとも約１時間、−５〜５℃の温度に静置し、次いで濾過し、表題化合物を得る。精製は、水性溶媒／有機溶媒または溶媒の混合物による洗浄、再結晶、および／またはカラムクロマトグラフィーといった当該技術分野で公知の様々な方法を用いて行われ得ることを、当業者も理解するだろう。有機溶媒および溶媒混合物の非限定的の例としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ＴＨＦなどが挙げられる。

化合物Ｃ５
溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、またはＮＭＰ）中の粗製３−アルキル−６−ハロウラシル（Ａ２）、置換されていてもよい２−ブロモメチルベンゾニトリル（Ｂ４）およびＫ_２ＣＯ_３またはＣｓＣＯ_３混合物を、５０〜７０℃の温度で、任意には５５〜６５℃の温度で、少なくとも約１時間、任意には少なくとも約２時間、攪拌する。反応物を水で希釈し、有機溶媒（例、ＥｔＯＡｃ）で抽出する。有機物を（例えばＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、溶媒を除去する。残渣は、カラムクロマトグラフィーといった当該技術分野で公知の種々の精製技術のいくつかを用いて任意に精製する。

化合物Ｃ５はまた、以下のように製造することもできる。３−アルキル−６−ハロウラシル（Ａ２）および塩基（例、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３、またはジイソプロピルエチルアミン）の溶液に、置換されていてもよい２−ブロモメチルベンゾニトリル（Ｂ４）の溶液を加える。次いで混合物を５５〜６５℃の温度に２時間または反応終了（例えばＨＰＬＣによって決定される）まで加熱する。次いで加熱を停止し、混合物を水で希釈する。得られるスラリーは、任意に攪拌し、濾過し、乾燥する。

あるいは、２−（６−ハロ−３−アルキル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（Ｃ５）は、以下のように製造することができる。窒素雰囲気下、ベンジル化６−ハロウラシル（Ｇ１）のＤＭＦ−ＴＨＦ冷（−５〜５℃、任意に約０℃）溶液に、ＮａＨ（６０％）を分けて加え、続いてＬｉＢｒを加える。混合物を−５〜５℃の温度で、任意に約０℃の温度で、少なくとも約１０分間、任意には少なくとも２０分間攪拌する。ハロアルカンを加え、フラスコを密封する。混合物をこの温度に、少なくとも約５分間、任意には少なくとも約１０分間維持し；室温に、少なくとも約１時間、任意には少なくとも約２時間維持し；２５〜４５℃、任意には３０〜４０℃の温度に、一晩維持する。次いで生成物を減圧濃縮することができる。アルキル化は、有機溶媒、または溶媒の混合物中、ＮａＨ、ＬｉＨなどといった塩基を使用することを含む、当該技術分野で公知の標準的な条件下で行われ得ることが理解されるだろう。溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど、またはこれらの混合物を挙げることができる。また、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＩ等といった添加物を使用してもよい。例えばアルキル化は、アセトン中のヨードメタンおよびＫ_２ＣＯ_３を用いて行うことができる。

残渣を（例えばＣＨＣｌ_３に）溶解し、水およびブラインで洗浄し、（例えばＮａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮する。粗生成物を、例えばＴＨＦ−ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る。ベンゾニトリルが様々な有機溶媒または溶媒の混合物で精製しうることは、当業者によっても理解されるだろう。例えば、ベンゾニトリルは、ジクロロメタンとヘプタンの混合物を加えることによって精製することができる。必要に応じて、ベンゾニトリルを、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどといった有機溶媒または溶媒の混合物でさらに精製してもよい。一つの特定の実施態様において、生成物は酢酸エチルで精製し、洗浄する。

化合物Ｅ５
２−（６−ハロ−３−アルキル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（Ｃ５）、３−置換ピペリジン二塩酸塩（Ｄ１）、および重炭酸ナトリウムまたはＫ_２ＣＯ_３をシールドチューブ中、アルコール（例、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）とともに８０〜１１０℃の温度で、任意に９０〜１００℃の温度で、少なくとも約１時間、任意には少なくとも約２時間、攪拌する。活性化モレキュラーシーブ（４Ａ）とともに反応物を攪拌することにより、混合物を乾燥してもよい。（例えばセライトを通して）反応物を濾過し、減圧濃縮し、ＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、次いで水で洗浄する。水相をＣＨＣｌ_３またはＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、（例えばＮａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、濾過する。ＴＦＡを加え、次いで溶液を減圧濃縮する。残渣を少量のアルコール（例えばＭｅＯＨ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏまたはヘキサンを加え、沈殿させる。次いで混合物を室温で一晩放置することができる。次いで溶媒をデカントし、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、ＴＦＡ塩を得る。

アミンまたはアミン塩酸塩との縮合は、溶媒または溶媒の混合物中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなど、またはそれらの混合物といった塩基で行われうることを、当業者は理解するだろう。溶媒は、プロトン性溶媒を含んでなるものでも、非プロトン性溶媒を含んでなるものであってもよく、またはそれらの混合物を含んでなるものであってもよい。例えば、溶媒は、イソプロピルアルコールと水の混合物を含んでいてもよい。

ベンゾニトリル生成物は、遊離塩基として単離することができる。遊離塩基の形態は、粗生成物を水で洗浄し、（例えばＮａ_２ＳＯ_４またはＭｇＳＯ_４で）乾燥し、濾過し、生成物を濃縮することによって単離することができる。次いで遊離塩基生成物はＴＨＦに溶解することができる。あるいは遊離塩基は、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンなど、またはこれらの混合物といった他の溶媒に溶解しうる。生成物は、カラムクロマトグラフィー、および有機溶媒または溶媒の混合物を用いた洗浄といった当該技術分野で公知の種々の技術のいくつかを用いて精製しうることも理解されよう。使用することができる溶媒または溶媒混合物の非限定的な例としては、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘプタンなどが挙げられる。

遊離塩基生成物はまた、以下のように製造することもできる。化合物Ｃ５、アルコール（例、ＩＰＡ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩、および塩基（例、炭酸カリウム）の混合物を、５５〜６５℃の温度で、例えばＨＰＬＣによって決定される反応終了まで（例、２０時間よりも長い時間）、加熱する。次いでジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどといった有機溶媒または溶媒の混合物を加える。得られるスラリーを任意に濾過し、洗浄し、濃縮する。

あるいは、ベンゾニトリル生成物は、様々な酸付加塩に変換することができる。例えば、アルコール（例、ＭｅＯＨ、１ｍＬ）中で、ベンゾニトリル生成物（例、約１０ｍｇ）を様々な酸（例、０．８〜１．５当量、任意に約１．０５当量）で処理する。任意には少なくとも約２日間、そして任意には少なくとも約３日間、溶液を大気に開放して静置する。沈殿が形成される場合、混合物を濾過し、塩を乾燥させる。固体が形成されない場合、混合物を減圧濃縮し、残渣を単離する。このアプローチを用いて、以下の酸から製造される塩を含む塩を製造することができるが、それらに限定されない：安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）−マンデル酸、およびベンゼンスルホン酸。

安息香酸塩は、酸付加塩の形成についての常套の方法を用いて、ベンゾニトリル生成物を安息香酸で処理することによって、形成することができる。

同様に、ＤＣＭまたはＣＨＣｌ_３中にＴＦＡ塩を懸濁させ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３で洗浄し、有機相を真空乾燥し、残渣を溶媒（例、アセトニトリル）に溶解し、有機溶媒（例、ジオキサン）中の、１〜２当量の、任意には１．２〜１．８当量のＨＣｌを、−５〜５℃の温度で加え、溶媒を除去することによって、ＨＣｌ塩を得ることができる。

ＨＣｌ塩はまた以下のように製造することもできる。遊離塩基のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液またはＣＨＣｌ_３溶液に、塩酸（例、２Ｍ ＨＣｌ）を加える。スラリーを任意に攪拌し、濾過し、（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨＣｌ_３で、次いでＴＨＦで）洗浄する。次いで該物質をＴＨＦでスラリーにし、濾過し、任意に乾燥する。

さらに、トルエンスルホン酸塩を以下のように製造することができる。遊離塩基の貯蔵溶液（例えば２００μの０．０３Ｍ溶液）をジクロロメタンに溶解し、窒素低速気流のもと濃縮する。得られる遊離塩基を溶媒（例、１５０μＬの酢酸、アセトン、エタノール、ＴＨＦ、またはジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ））に溶解し、溶液を少なくとも５分間、任意には少なくとも１０分間振盪する。次いで振盪した溶液に、ジオキサン中のトルエンスルホン酸（約１．０５当量、５０μＬの０．１２６Ｍ溶液）を仕込む。任意には少なくとも２時間、そして任意には少なくとも３時間、溶液を振盪する。次いで溶媒を窒素流下で除去して、トルエンスルホン酸塩を得る。

トルエンスルホン酸塩はまた、遊離塩基（例、約２ｇ）を約１０容のアセトニトリル中に溶解することによっても、製造することができる。該溶液を少なくとも約５分間、任意には少なくとも約１０分間、６５〜８５℃の温度に、任意には７０〜８０℃の温度に加熱する。次いでｐ−トルエンスルホン酸（例えば１．０５当量）を加え、溶液を６５〜８５℃の温度、任意に７０〜８０℃の温度に少なくとも約５分間保持する。温度を（約２５℃／時間で）任意に減少させ、混合物を室温で一晩攪拌する。生成物を４０〜６０℃の温度で、任意には４５〜５５℃の温度で、そして６９０〜７１０ｍｍＨｇの圧力で、任意には約６９８．５ｍｍＨｇの圧力で、窒素流のもと、少なくとも約１５時間、任意には少なくとも約１８時間、真空乾燥器中で乾燥することができる。

また、メタンスルホン酸塩は、以下のように製造することができる。ベンゾニトリル生成物（例、１０．５ｇのアリコート）を酢酸イソプロピル（例、４００ｍＬ）と混合する。スラリーを６０〜９０℃の温度、任意には７０〜８０℃の温度、そして任意には約７５℃の温度に加熱し、（例えば＃３ Ｗｈａｔｍａｎ濾紙を通して）濾過する。溶液を６０〜９０℃の温度、任意には７０〜８０℃の温度、そして任意には約７５℃の温度に再度加熱し、メタンスルホン酸（例、３０．８４ｍＬの１Ｍ溶液）を加える。懸濁液を、任意には約２０℃／時間の速度で室温に冷却する。室温で少なくとも約３０分後、任意には少なくとも約１時間後、固体を濾過し、乾燥して、メタンスルホン酸塩を得る。

コハク酸塩は、以下のように製造することができる。化合物Ｅ５のＨＣｌ塩とＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨＣｌ_３の混合物に、塩基（例、５０％ＮａＯＨ溶液）を混合物のｐＨが１１よりも大きくなるまで、任意には１２よりも大きくなるまで加える。混合物を任意に攪拌し、有機相を分離する。水相を（例えばＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨＣｌ_３で）抽出し、合わせた有機相を水で洗浄する。有機相を任意に濾過し、濃縮して、遊離塩基を得る。遊離塩基を（例えばＴＨＦおよび／またはＩＰＡで）スラリーにし、そして遊離塩基の完全な溶解が観察されるまで（例えば５５〜６５℃の温度で）加熱する。混合物の温度を５０℃よりも高い温度に任意に維持しながら、コハク酸溶液を加える。該物質を任意に攪拌し、濾過し、洗浄し、乾燥する。

スキーム４：

化合物Ｌ
置換されていてもよいハロトルエン（Ｋ）と、ＤＭＦ中のＣｕＣＮとの混合物を、任意には少なくとも２４時間還流する。反応物を水で希釈し、有機溶媒（例、ヘキサン、酢酸エチルなど）で抽出する。有機物を任意に（例えばＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４上で）乾燥し、溶媒を除去して、化合物Ｌを得る。

化合物Ｍ
ＣＣｌ_４中の、置換されていてもよいメチルベンゾニトリル（Ｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）混合物を窒素下で、任意には少なくとも２時間還流する。反応物を室温に冷却し、固体を濾過により除去する。該有機溶液を濃縮して化合物Ｍを得ることができ、これはさらに精製することなく次の工程において使用することができる。あるいは、該粗生成物を、水性溶媒／有機溶媒またはそれらの溶媒の混合物による洗浄、再結晶、および／またはカラムクロマトグラフィーといった当該技術分野で公知の種々の精製技術のいくつかを用いて精製することができる。

スキーム５：

化合物Ｏ
ＣＣｌ_４中の、置換されていてもよいメチルベンゼン（Ｎ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）混合物を窒素下、任意には少なくとも２時間還流する。反応を室温に冷却し、固体を濾過により除去する。該有機溶液を濃縮して化合物Ｏを得ることができ、これはさらに精製することなく次の工程において使用することができる。あるいは、該粗生成物を、水性溶媒／有機溶媒またはそれら溶媒の混合物による洗浄、再結晶、および／またはカラムクロマトグラフィーといった当該技術分野で公知の種々の精製技術のいくつかを用いて精製することができる。

上記工程のそれぞれにおいて、反応混合物からの中間体が比較的純粋な化合物として得られ、副生成物または反応混合物の不純物が次の反応工程を妨害しない場合、中間化合物の単離工程および／または精製工程は避けてもよい。可能であれば、処理時間をより短くするために、１つ以上の単離工程を除いてもよく、さらなる処理を除くことでまた、全反応のより高い収率を得ることができる。

上記スキームにおける置換基を変化させることによって、多種多様の異なるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を合成することができる。上記反応スキームにおいて、種々の置換基を本明細書中に別途教示する種々の置換基から選択することができる。

上記反応スキームに基づく特定の化合物の合成の説明は、本明細書中に示す。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の実施例
特定の化合物の合成を説明する以下の実施例によって、本発明をさらに例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実験方法

２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（２）
ＤＭＦ−ＤＭＳＯ（６：１、６００ｍＬ）混合物中の６−クロロウラシル（２０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、５．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を分けて加えた。０．５時間後、臭化リチウム（８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を該混合物に加えて、０℃で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のα−ブロモ−ｏ−トルニトリル（２５．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、この温度で１時間、その後室温で一晩攪拌した。該混合物を留去し、水と共に真空中で共留去して大部分のＤＭＦを除去し、その後氷水中（１Ｌ）に注いだ。沈殿物を濾過によって集めた。粗生成物を加熱したＡｃＯＥｔ−ＣＨＣｌ_３中に懸濁し、５分間超音波処理し、０℃、１時間静置した後、濾過して、収率５４％で標題化合物（１９ｇ）の白色固体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．８２（ｓ，１Ｈ）， ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０６（ｓ，１Ｈ）， ５．３１（ｓ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_９ＣｌＮ_３Ｏ_２での計算値 ２６２．０；実測値 ２６２．０．

２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（３）
ＤＭＦ−ＴＨＦ（１：１、３００ｍＬ）中のベンジル化６−クロロウラシル２（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ（６０％、１．６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を分けて加え、続いてＬｉＢｒ（２ｇ）を加えた。該混合物を室温で２０分間攪拌した。ヨードメタン（５．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えた後、フラスコを密閉し、この温度で１０分間、室温で２時間、そして３５℃で一晩攪拌し、その後減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、その後減圧濃縮した。該粗生成物をＴＨＦ−ヘキサンから結晶化して、標題化合物３を７．６ｇ（７２％）得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．２１（ｓ，１Ｈ）， ５．３８（ｓ，２Ｈ）， ３．２８（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１１ＣｌＮ_３Ｏ_２での計算値 ２７６．１；実測値 ２７６．１．

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（４）
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を２００ｍｇ活性化分子篩（４Ａ）と共に、乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１００℃で２時間攪拌した。該反応物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮し、その後ＣＨＣｌ_３で希釈し、水で洗浄した。水相をＣＨＣｌ_３で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を該溶液に加えて、その後減圧濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ_２Ｏを加えて沈殿させた。混合物を室温で一晩静置した。溶媒をデカンテーションし、固体をＥｔ_２Ｏで２回洗浄して、生成物４のＴＦＡ塩２７０ｍｇをオフホワイト粉末として得た。４の該ＴＦＡ塩は、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ５．４２（ｓ，１Ｈ）， ５．５０−５．００（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝４１．６， １５．２Ｈｚ）， ３．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．１６（ｓ，３Ｈ）， ２．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．７６（ｍ，２Ｈ）， １．９３（ｍ，１Ｈ）， １．７９（ｍ，１Ｈ）， １．５１（ｍ，２Ｈ）を有する。 ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３４０．２；実測値， ３４０．２．

安息香酸塩は、ベンゾニトリル生成物を安息香酸で処理して、２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル安息香酸塩（４）を形成することにより、形成させられた。該安息香酸塩の調製および単離は、酸付加塩形成のための一般的方法によりなされた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ５．４２（ｓ，１Ｈ）， ５．５０−５．００（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝４１．６， １５．２Ｈｚ）， ３．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．１６（ｓ，３Ｈ）， ２．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．７６（ｍ，２Ｈ）， １．９３（ｍ，１Ｈ）， １．７９（ｍ，１Ｈ）， １．５１（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３４０．２；実測値 ３４０．２．

上記と同じ方法に従って、ＨＣｌ付加塩を以下のように調製した。粗生成物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後に４の遊離塩基型を、単離した。該遊離塩基生成物をその後ＴＨＦに溶解した。その後、該溶液を攪拌し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ １．２当量を滴下した。１０分間攪拌した後、懸濁した混合物を室温で１時間静置し、次いで濾過して、４の固体ＨＣｌ塩型を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ５．４２（ｓ，１Ｈ）， ５．２０， ５．０８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝４１．６， １５．２Ｈｚ）， ３．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．１６（ｓ，３Ｈ）， ２．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．７６（ｍ，２Ｈ）， ２．５０ （ｂｓ，２Ｈ）， １．９３（ｍ，１Ｈ）， １．７９（ｍ，１Ｈ）， １．５１（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３４０．２；実測値 ３４０．２．

さらに、トルエンスルホン酸塩を以下のように調製した。遊離塩基の０．０３Ｍ原液の２００μＬ分量（アリコート）をジクロロ（ｄｉｃｈｏｒｏ）メタンに溶解して、窒素低速気流下で濃縮した。得られた遊離塩基を１５０μＬの溶媒（例、酢酸、アセトン、エタノール、ＴＨＦまたはジクロロ（ｄｉｃｈｏｌｏｒ）メタン）に溶解し、該溶液を１０分間振とうした。次いで、振とうした溶液に、ジオキサン中のトルエンスルホン酸（ｔｏｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１．０５当量）０．１２６Ｍ溶液（５０μＬ）を加えた。該溶液を３時間振とうし、続いて窒素気流下で溶媒を除去して、トルエンスルホン酸塩を得た。

該トルエンスルホン酸塩もまた、１０倍容のアセトニトリルに、２ｇの遊離塩基を溶解させ、該溶液を７５℃、１０分間加熱することによって調製した。次いでｐ−トルエンスルホン酸（１．０５当量）を加え、該溶液を７５℃で５分間保持した。該温度を下げて（約２５℃／時間）、室温で一晩攪拌した。該生成物（２．６４ｇ）を真空オーブン中、５０℃、６９８．５ｍｍＨｇ、窒素スイープで１８時間乾燥した。

２−（（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（２ａ）
６−クロロ−３−メチルウラシル（１当量、１ｗｔ．）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ；４倍量）およびジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１．５当量、１．２１ｗｔ．）の溶液にα−ブロモトルオイルニトリル（１．１当量、１．３５ｗｔ．）溶液およびトルエン（４倍量）を加えた。混合物を６０〜７０℃で加熱し、２〜３時間または反応終了まで攪拌した。次いで該溶液を２０〜３０℃に冷却し、３５℃未満で脱イオン水（５倍量）でクエンチして３０分間攪拌し、０〜５℃に冷却し、その後少なくとも１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、イソプロパノール中で再スラリー化し、イソプロパノールで置換洗浄し、５５〜６０℃で真空乾燥した。

（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（４）
化合物２ａを、イソプロパノールおよび水中で、１．１当量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩と、６０〜６５℃で反応終了まで（例、１６時間）反応させた。６０〜６５℃を維持している間（１〜１．５時間に亘り）炭酸カリウム（４．４当量）を加えた。４０〜４５℃に冷却後、該無機塩を濾過により除去し、濾過ケーキを、熱した（例、４０〜４５℃）イソプロパノールで洗浄した。濾液を約５倍に濃縮し、０〜５℃のＴＨＦで希釈し、１５℃未満に温度を維持しながら６Ｍ塩酸で酸性化した。得られるスラリーを０〜５℃に冷却し、結晶が成長するまで（例えば、１２時間以上）攪拌し、その後濾過した。濾過ケーキを２回イソプロパノール（１回洗浄につき２．５倍量）で置換洗浄し、化合物４のＨＣｌ塩が白色結晶性固体として得られるまで乾燥した。

化合物４の該ＨＣｌ塩を、４０〜４５℃で水に溶解し、酢酸イソプロピルで洗浄して、二量体を除去した。得られる混合物を５０℃に加熱し、５０−５５℃にバッチ温度を維持しながら、固体炭酸カリウムを加えることにより水相から有機相に塩基を遊離させた。各相を分離し、５０℃で、酢酸イソプロピルでもう一度水相を抽出した。次いで有機相を合わせ、２３％塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、残余カリウム塩を除去した。該有機溶媒を減圧下、約４倍に濃縮した。２Ｂアルコール（４倍量）を加えて、該溶液を減圧下、４倍まで濃縮した。もう一度４倍量の２Ｂアルコールを加えて、該溶液を減圧下、４倍まで再度濃縮した。得られる溶液をナイアガラフィルターを通し、続いて１．２ミクロンインラインフィルターを通すことによって精製し、沈殿した塩化ナトリウムおよび微粒子を除去した。２Ｂエタノール中に安息香酸の熱（６５〜７０℃）溶液を加え、該溶液を６５〜７０℃に維持した。次いで該溶液を０−５℃に冷却し、１２時間攪拌することにより結晶化した。該溶液を濾過し、続いてスラリー化し、２Ｂアルコールで置換洗浄した。その後、湿ったケーキを窒素雰囲気下で２時間調整した。該ケーキを４０−５０℃で８時間乾燥し、化合物４の安息香酸塩を白色結晶性固体として得た。

化合物５

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルＴＦＡ塩（５）。ヨードメタンの代わりに臭化エチルを用いることを除き、化合物３および４の調製に記載された方法を用いて、化合物２から該標題化合物５を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．８， １．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４１（ｓ，１Ｈ）， ５．１３−５．２３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝４１．６， １５．２Ｈｚ）， ３．９１ （ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３７（ｍ，２Ｈ）， ２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）， ２．７０（ｍ，１Ｈ）， ２．１２（ｍ，１Ｈ）， １．８８（ｍ，１Ｈ）， １．６７（ｍ，２Ｈ）， １．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３５４．２；実測値 ３５４．２．

化合物６

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（６）
化合物４の調製に用いられた方法により、化合物２から該標題化合物６を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３２（ｓ，１Ｈ）， ５．１３−５．１３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３０．０， １５．０Ｈｚ）， ３．３９（ｍ，２Ｈ）， ２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．６９（ｍ，１Ｈ）， ２．１２（ｍ，１Ｈ）， １．８５（ｍ，１Ｈ）， １．６４（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３２６．２；実測値 ３２６．２．

化合物７

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（７）
ＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）中の化合物４（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１００℃、３０分間、ＳＯＣｌ_２（２００μＬ）で処理し、濃縮し、次いでＬＣ−ＭＳにより精製して、標題化合物７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３２−５．４２（ｍ，２Ｈ）， ３．４３（ｓ，３Ｈ）， ３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ）， ３．１７（ｍ，２Ｈ）， ２．８７（ｓ，１Ｈ）， ２．０８（ｍ，１Ｈ）， １．７０（ｍ，１Ｈ）， １．３２−１．４３（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２１ＣｌＮ_５Ｏ_２での計算値， ３７４．１；実測値， ３７４．１．

化合物８

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８）
標題化合物を２工程で調製した。α−ブロモ−ｏ−トルニトリルの代わりに２−ブロモベンジルブロミドを用いたことを除き、化合物２の調製方法を用いて、第１工程を行った。その後、化合物４の調製において用いた方法により、粗生成物を標題化合物に変換した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５７９Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２７（ｓ，１Ｈ）， ４．９２−５．０４（ＡＢｑ，Ｊ＝３４．１， １５．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２７（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ）， ２．８９（ｍ，１Ｈ）， ２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０３（ｍ，１Ｈ）， １．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ）， １．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＮ_４Ｏ_２での計算値 ３７９．１；実測値 ３７９．１．

化合物９

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（９）
ベンジル化試薬として２−ヨードベンジルクロリドを用いることを除き、化合物８の調製において記載されている方法によって、該標題化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２６（ｓ，１Ｈ）， ４．７９−４．９２（ＡＢｑ，Ｊ＝３４．１， ６．７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２７（ｍ，１Ｈ）， ３．１３（ｓ，１Ｈ）， ２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７０（ｍ，１Ｈ）， ２．４１（ｍ，１Ｈ）， ２．０２（ｍ，１Ｈ）， １．６０（ｍ，１Ｈ）， １．４５（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ での計算値Ｃ_１６Ｈ_２０ＩＮ_４Ｏ_２， ４２７．１；実測値， ４２７．１．

化合物１０

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１０）
乾燥ＤＭＦ−ＤＭＳＯ（６：１、５ｍＬ）の混合物中の６−クロロウラシル（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、６１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を分けて加えた。０．５時間後、臭化リチウム（８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１５分間、０℃で攪拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミド（４９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、この温度で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。混合物を留去し、水と共に真空中で共留去して大部分のＤＭＦを除去し、次いで氷水中に注いだ。沈殿物を濾過によって集め、その後、冷ＭｅＯＨ中に懸濁し、濾過した。該溶液を濃縮して、粗製モノベンジル化生成物を得た。

化合物３の調製に記載されていた方法を用いて、該粗生成物をＮａＨおよびＭｅＩで処理し、続いて化合物４の調製において用いられた方法により、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．３， ２．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１， ３．０Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２８（ｓ，１Ｈ）， ４．９９−５．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．７， １６．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２８（ｍ，１Ｈ）， ３．２３（ｓ，３Ｈ）， ３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ）， ２．８６（ｂｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）， １．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ）， １．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２１ＢｒＦＮ_４Ｏ_２での計算値 ４１１．１；実測値 ４１１．１．

化合物１１

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１１）
２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルブロミドを用いることを除き、化合物１０の調製と同様の方法を用いて、化合物１から該標題化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．３４−７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．３， ２．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ２．９Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４１（ｓ，１Ｈ）， ５．１１−５．１９（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．７， １６．７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３７（ｓ，１Ｈ）， ３．３２（ｓ，３Ｈ）， ３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ）， ２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）， １．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ）， １．５２−１．６３（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＦＮ_４Ｏ_２での計算値 ３６７．１；実測値 ３６７．１．

化合物１２

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２）
２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルブロミドを用いることを除き、化合物１０の調製で記載した方法と同様の方法を用いて、化合物１から該標題化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２１１， ２．４００Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９５−７．０６（ｍ，２Ｈ）， ５．４０（ｓ，１Ｈ）， ５．０９−５．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝３７．７， １５．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ）， ３．３０（ｓ，３Ｈ）， ３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ）， ２．９８（ｂｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５５−２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．１３（ｍ，１Ｈ）， １．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ）， １．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＦＮ_４Ｏ_２での計算値 ３６７．１；実測値 ３６７．１．

化合物１３

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３）
２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに２−ブロモベンジルブロミドを用いることを除き、化合物１０の合成に記載された方法を用いて、化合物１から標題化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２８（ｓ，１Ｈ）， ４．９３−５．０５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３６．４， １６．４Ｈｚ）， ３．２２（ｍ，１Ｈ）， ３．１９（ｍ，３Ｈ）， ３．０９（ｍ，１Ｈ）， ２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）， １．９７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ）， １．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ での計算値Ｃ_１７Ｈ_２２ＢｒＮ_４Ｏ_２， ３９３．１；実測値， ３９３．１．

化合物１４

化合物１５

２−｛６−［アゼパン−３（±）−イルアミノ］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（１４）および２−｛６−［３（±）−アミノ−アゼパン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（１５）
化合物４の調製方法を用いて、化合物３（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびアゼパン−３−イルアミン（７０ｍｇ、０．６１ｍｇ）から標題化合物１４および１５を調製した。両化合物をＬＣ−ＭＳで精製した。

化合物１４：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．５４（ｓ，１Ｈ）， ５．４９（ｓ，１Ｈ）， ５．２７−５．３６（ＡＢｑ，Ｊ＝２６．０， １６．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５０（ｍ，２Ｈ）， ３．３７（ｓ，２Ｈ）， ３．２６（ｓ，３Ｈ）， ３．１２（ｍ，１Ｈ）， ３．０４（ｍ，１Ｈ）， ２．０７（ｍ，１Ｈ）， １．８６（ｍ，１Ｈ）， １．６０−１．７１（ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３５４．２；実測値 ３５４．２．

化合物１５：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４８（ｓ，１Ｈ）， ５．４４−５．５２（ＡＢｑ，Ｊ＝６１．９， １８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８０（ｓ，１Ｈ）， ３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ）， ３．３９−３．３９（ｍ，１Ｈ）， ３．２６（ｓ，３Ｈ）， ３．１３（ｍ，１Ｈ）， ２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０４（ｍ，１Ｈ）， １．９３（ｍ，１Ｈ）， １．８６（ｍ，２Ｈ）， １．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３５４．２；実測値 ３５４．２．

化合物１６

２−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（１６）
ＴＨＦ−ＤＭＳＯ（６：１、４ｍＬ）中の化合物２（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて臭化エチル（３００ｕＬ）を加えた。密閉チューブ中で、乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の〜２０％粗生成物をＮａＨＣＯ_３およびエタン−１，２−ジアミン（２００μＬ）で、１２０℃で２時間処理し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、標題化合物１６を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３７（ｓ，２Ｈ）， ３．９５ （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）， １．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２での計算値 ３１４．２；実測値 ３１４．２．

化合物１７

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（３−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（１７）
ＤＭＥ−ＤＭＦ（２：１、２．５ｍＬ）中の化合物２（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で０℃、２０分間処理し、次いでＬｉＢｒ（２５ｍｇ）を加えた。１０分後、ｍ−シアノ−ベンジルブロミド（５５ｍｇ、０．２８ｍｇ）を加えて、該混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。該混合物を密閉チューブ中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濾過して濃縮した。ＬＣ−ＭＳ精製して、収率８４％該標題化合物１７を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２−７．６２（ｍ，４Ｈ）， ７．３５−７．４６（ｍ，２Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４３（ｓ，１Ｈ）， ５．１５−５．３１（ＡＢｑ，Ｊ＝４０．９， １３．７Ｈｚ，２Ｈ）， ５．０４（ｓ，２Ｈ）， ３．４０（ｓ，１Ｈ）， ３．４０ （ｍ １Ｈ）， ３．０３（ｍ，１Ｈ）， ２．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．７６（ｓ，１Ｈ）， ２．１３（ｓ，１Ｈ）， １．９２（ｍ，１Ｈ）， １．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_２での計算値 ４４１．２；実測値 ４４１．２．

化合物１８

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（１８）
ｍ−シアノ−ベンジルブロミドの代わりにα−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いることを除き、化合物１７の調製に用いられる方法により、標題化合物１８を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４５（ｓ，１Ｈ）， ５．１５−５．３２（ｍ，４Ｈ）， ３．３６−３．４７（ｍ，２Ｈ）， ２．９８（ｍ，２Ｈ）， ２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．９１（ｍ，１Ｈ）， １．６８（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_２での計算値 ４４１．２；実測値 ４４１．２．

化合物１９

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（４−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（１９）
ｍ−シアノ−ベンジルブロミドの代わりにｐ−シアノ−ベンジルブロミドを用いることを除き、化合物１７の調製に用いられる方法により、標題化合物１９を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６−７．６３（ｍ，３Ｈ）， ７．４６（ｍ，３Ｈ）， ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４７（ｓ，１Ｈ）， ５．１６−５．３６（ＡＢｑ，Ｊ＝５１．１， １４．７Ｈｚ，２Ｈ）， ５．１１（ｓ，２Ｈ）， ３．３６−３．４７（ｍ，２Ｈ）， ２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ）， ２．７９（ｓ，１Ｈ）， ２．１５（ｓ，１Ｈ）， １．９５（ｓ，１Ｈ）， １．７３（ｓ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_２での計算値 ４４１．２；実測値 ４４１．２．

化合物２０

２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（２０）
ｍ−シアノ−ベンジルブロミドの代わりに２−クロロメチルベンズイミダゾールを用いることを除き、化合物１７の調製に用いられる方法により、標題化合物２０を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ）， ７．４７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ）， ５．５２（ｓ，３Ｈ）， ５．２３（ｓ，２Ｈ）， ３．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．３６（ｍ，１Ｈ）， ２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ）， ２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ）， ２．０９（ｍ，１Ｈ）， １．７６（ｍ，１Ｈ）， １．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２での計算値 ４５６．２；実測値 ４５６．２．

化合物２１

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（２１）
ｍ−シアノ−ベンジルブロミドの代わりに１−（４−ブロモメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いることを除き、化合物１７の調製に用いられる方法により、標題化合物２１を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ）， ７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ）， ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４３（ｓ，１Ｈ）， ５．１４−５．３０（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．２， １６．４Ｈｚ，２Ｈ）， ５．０５（ｓ，２Ｈ）， ３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．９６（ｍ，１Ｈ）， ２．８９（ｍ，１Ｈ）， ２．７０（ｍ，１Ｈ）， ２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．８８（ｍ，１Ｈ）， １．６６（ｓ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ_２での計算値 ４８２．２；実測値 ４８２．２．

化合物２２

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３−（３−ピロール−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（２２）。ｍ−シアノ−ベンジルブロミドの代わりに１−（３−ブロモメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロールを用いることを除き、化合物１７の調製に用いられる方法により、標題化合物２２を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ）， ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ６．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ５．４２（ｓ，１Ｈ）， ５．１１−５．２０（ＡＢｑ，Ｊ＝４４．７， １５．９Ｈｚ，２Ｈ）， ５．０６（ｓ，２Ｈ）， ３．３６（ｍ，２Ｈ）， ２．９８（ｍ，１Ｈ）， ２．８９（ｍ，１Ｈ）， ２．７０（ｍ，１Ｈ）， ２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．８８（ｍ，１Ｈ）， １．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_２での計算値 ４８１．２；実測値 ４８１．２．

化合物２３

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−チオフェン−３−カルボニトリル（２３）
ｍ−シアノ−ベンジルブロミドの代わりに２−ブロモメチル−チオフェン−３−カルボニトリルを用いることを除き、化合物１７の調製に用いられる方法により、標題化合物２３を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．３， １．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３， １．０Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４５（ｓ，１Ｈ）， ５．３５（ｓ，２Ｈ）， ５．１５−５．３３（ＡＢｑ，Ｊ＝４５．０， １５．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３８（ｂｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９８（ｍ，２Ｈ）， ２．７２（ｓ，１Ｈ）， ２．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， １．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ）， １．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ での計算値Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_４， ４４７．１；実測値 ４４７．１．

化合物２４

３−｛４−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（２４）
ｍ−シアノ−ベンジルブロミドの代わりに３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを用いることを除き、化合物１７の調製に用いられる方法により、標題化合物２４を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．９９（ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４４（ｓ，１Ｈ）， ５．１２−５．３１（ＡＢｑ，Ｊ＝４３．７， １５．９Ｈｚ，２Ｈ）， ５．０８（ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｓ，３Ｈ）， ３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）， ２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８７（ｍ，１Ｈ）， ２．７１（ｍ，１Ｈ）， ２．１１（ｍ，１Ｈ）， １．８９（ｍ，１Ｈ）， １．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_４での計算値 ４７４．２；実測値 ４７４．２．

化合物２５

３−｛４−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−安息香酸（２５）
化合物２４（〜５０ｍｇ）の粗混合物をＴＨＦ−水（１０：１）中においてＬｉＯＨで処理し、標題化合物２５を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．９０（ｓ，１Ｈ）， ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３９（ｓ，１Ｈ）， ５．１０−５．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝３６．９， １５．５Ｈｚ，２Ｈ）， ５．０３（ｓ，２Ｈ）， ３．３１（ｍ，２Ｈ）， ２．９５（ｍ，１Ｈ）， ２．８１（ｍ，１Ｈ）， ２．６４（ｍ，１Ｈ）， ２．０７（ｍ，１Ｈ）， １．８２（ｍ，１Ｈ）， １．５１−１．６８（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_４での計算値 ４６０．２；実測値 ４６０．２．

化合物２６

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１，３−ビス−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２６）。
α−ブロモ−ｏ−トルニトリルの代わりに２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミドを用いることを除き、２の調製方法を用いるジベンジル化、続いて化合物４の調製に記載された条件下で３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジンで処理することにより、１から標題化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ５．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１１−７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１， ２．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．３， ２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ）， ５．７１（ｓ，１Ｈ）， ５．２９（ｓ，４Ｈ）， ４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０７−３．２４（ｍ，３Ｈ）， ２．０６（ｍ，１Ｈ）， １．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ）， １．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ）， １．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｂｒ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２での計算値 ５８３．０１；実測値 ５８３．０１．

化合物２７

２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（２７）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌで、室温で１時間処理し、濃縮し、次いでＬＣ−ＭＳにより精製して標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０（ｓ，１Ｈ）， ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０９−５．２１（ｍ，２Ｈ）， ３．１７（ｍ，２Ｈ）， ２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．６５（ｍ，１Ｈ）， １．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．１９−１．３１（ｍ，１Ｈ）， １．０３−１．１５（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１９ＣｌＮ_５Ｏ_２での計算値 ３６０．１；実測値 ３６０．１．

化合物２８

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２，５−ジ−クロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２８）
２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに２，５−ジ−クロロ−ベンジルブロミドを用いることを除き、化合物１０と同様の調製方法を用いて、化合物１から該標題化合物を調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１）：δ ｐｐｍ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．５２６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４１（ｓ，１Ｈ）， ５．０１−４．９３（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．９， １６．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２５（ｍ，２Ｈ）， ３．１０（ｓ，３Ｈ）， ２．８５（ｍ，１Ｈ）， ２．７６（ｍ，１Ｈ）， ２．６７（ｍ，１Ｈ）， １．９１（ｍ，１Ｈ）， １．７５（ｍ，１Ｈ）， １．４５（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２での計算値 ３８３．１；実測値 ３８３．１．

化合物２９

６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−３，６−ジ−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２９）。２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−３，６−ジ−フルオロ−ベンジルブロミドを用いることを除き、化合物１０と同様の調製方法を用いて、化合物１から該標題化合物を調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ １０：１） δ ｐｐｍ ６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ）， ６．９０（ｍ，２Ｈ）， ５．３１（ｓ，１Ｈ）， ５．０１−５．２０（ＡＢｑ，Ｊ＝２４．２， １４．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２８−３．３７（ｍ，２Ｈ） ３．１３（ｓ，３Ｈ）， ３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ）， ２．６−２．９（ｍ，２Ｈ）， ２．１０（ｍ，１Ｈ）， １．９２（ｍ，２Ｈ）， １．７３（ｓ，１Ｈ）， １．６−１．７５（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_２での計算値 ３８５．１；実測値 ３８５．１．

化合物３０

（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（３０）
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−ピペリジン二塩酸塩（２６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、密閉チューブの中で１００℃、２時間攪拌した。ＨＰＬＣ精製後、ＴＦＡ塩として最終化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ． ７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ）， ７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ）， ５．４７（ｓ，１Ｈ）， ５．１２−５．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０５．２， １５．６Ｈｚ）， ３．２１（ｓ，１Ｈ）， ２．７２−３．１５（ｍ，４Ｈ）， １．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ）， １．３９（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２での計算値 ３７２．４１；実測値 ３７２．４１．

化合物３４

４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３１）。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（３．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。該反応物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して生成物３１（収率６０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６， ８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ）， ２．５５（ｓ，３Ｈ）．

２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（３２）。
ＣＣｌ_４中の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１００ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下、２時間還流した。該反応物を室温に冷却した。固体を濾過して除去した。該有機溶媒を濃縮し、油状物として粗生成物を得た。これはさらに精製することなく次の工程に用いられた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２， ８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２（ｍ，１Ｈ）， ４．６（ｓ，２Ｈ）．

あるいは、以下のように３２を製造した。ＤＣＥ（２Ｌ）中の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（１ｋｇ）をＡＩＢＮ（１２２ｇ）で処理し、７５℃に加熱した。ＤＣＥ（５００ｍＬ）中のＤＢＨ（３５３ｇ）の懸濁液を７５℃で、２０分にわたって、分けて加えた。この操作を２．５時間に亘って、さらに５回繰り返した。その後、該混合物をさらに１時間攪拌し、例えば、ＨＰＬＣを用いて残余ベンゾニトリル量を測定することにより、反応終了をモニターした。さらにＡＩＢＮ（例、１２．５ｇ）を適宜加えて、反応を終了させた。加熱を止めて、混合物を一晩冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３Ｌ）を（＜１０℃で１．５時間にわたって）加えて、次いで亜リン酸ジエチル（１．９Ｌ）を（＜２０℃で３０分にわたって）加えた。次いで該混合物を３０分間、または反応終了まで攪拌した。その後、該混合物を１％メタ亜硫酸ナトリウム溶液（５Ｌ）で洗浄し、水（５Ｌ）で精製した。有機相を減圧濃縮し、暗褐色油状物（３３２８ｇ）として３２を得た。これはさらに精製することなく用いた（純度は９７％（ＡＵＣ））。

２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３３）。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の粗製３−メチル−６−クロロウラシル（０．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。０．６６ｇの該生成物を得た（収率：６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２， ８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄ，Ｊ−４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ）， ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０， ９．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０３４（ｓ，２Ｈ）， ３．３９（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_９ＣｌＦＮ_３Ｏ_２での計算値 ２９３．６８；実測値 ２９３．６８．

あるいは、以下のように３３を製造した。ＮＭＰ（３Ｌ）中の６−クロロ−３−メチルウラシル（７５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９８ｍＬ）溶液に、３２（トルエン３Ｌ中に３２を１３００ｇ含む、粗材料２９６３ｇ）の溶液を（＜３０℃で２５分にわたって）加えた。その後、該混合物を６０℃で２時間、または反応終了まで（例えば、ＨＰＬＣによって決められるように）加熱した。次いで加熱を止めて、混合物を一晩冷却した。純水（３．８Ｌ）を加えて、スラリーを室温で１時間、５℃未満で１時間攪拌した。その後、混合物を減圧濾過し、湿ったケーキをＩＰＡ（２×２．２５Ｌ）で洗浄した。次いで該物質を真空オーブン中４０±５℃で１６時間以上乾燥して、３３を黄褐色固体として得た（＞８５％収率、純度＞９９％（ＡＵＣ））。

２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３４）
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を密閉チューブ内のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１００℃で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ精製後、最終化合物をＴＦＡ塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ． ７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ）， ７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）， ５．４６（ｓ，１Ｈ）， ５．１７−５．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３５．２， １５．６Ｈｚ）， ３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ）， ３．２２（ｓ，３Ｈ）， ２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ）， ２．６７−２．９２（ｍ，２Ｈ）， ２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ）， １．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ）， １．５１−１．７９（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２での計算値 ３５７．３８；実測値 ３５７．３８．

あるいは、以下のように３４の遊離塩基を調製した。３３（１２１２ｇ）、ＩＰＡ（１０．８Ｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（７８５ｇ）、純水（７８ｍＬ）および炭酸カリウム（２．５ｋｇ、粉末、３２５メッシュ）の混合物を、６０℃で、例えば、ＨＰＬＣによって決められるように、反応終了まで（例えば、＞２０時間）加熱した。次いでアセトニトリル（３．６Ｌ）を６０℃で加えて、該混合物を２５℃未満に冷却した。得られるスラリーを減圧濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（２×３．６Ｌ）で洗浄した。該濾液を真空中（＞３時間）、４５℃で濃縮し、３４の該遊離塩基２．６ｋｇを得た。

以下のようにして、３４のＨＣｌ塩をＴＦＡ塩から調製した。ＴＦＡ塩（３４）をＤＣＭ中に懸濁し、次いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機相を真空乾燥して除去した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、ジオキサン（１．５当量）中のＨＣｌを０℃で加えた。溶媒を除去した後、ＨＣｌ塩を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ． ７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ）， ７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ）， ５．４７（ｓ，１Ｈ）， ５．２１−５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３２．０， １６．０Ｈｚ）， ３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ）， ３．２２（ｓ，３Ｈ）， ３．０１−３．１（ｍ，１Ｈ）， ２．６９−２．９３（ｍ，２Ｈ）， ２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ）， １．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ）， １．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２での計算値 ３５７．３８；実測値 ３５７．３８．

あるいは、以下のように、ＨＣｌ塩を遊離塩基から調製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２Ｌ）中の遊離塩基の溶液に（３５℃未満で１８分間にわたって）２Ｍ塩酸（３．１Ｌ）を加えた。スラリーを１時間攪拌し、その後濾過した。湿ったケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（３．６Ｌ）、次いでＴＨＦ（４．８Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキをＴＨＦ（４．８Ｌ）中で１時間スラリー化し、その後、濾過した。濾過ケーキを再度ＴＨＦ（４．８Ｌ）で洗浄した。その後、物質を真空オーブン中、５０℃（窒素ブリード）で一定重量になるまで（例えば、＞２６時間）乾燥して、３４を白色固体の該ＨＣｌ塩として得た。（１４２３ｇ、＞８５％収率）。

以下のように、３４のコハク酸塩をＨＣｌ塩から調製した。３４のＨＣｌ塩（１４１４ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７Ｌ）および純水（１４Ｌ）の混合物に、混合物の該ｐＨが１２より大きくなるまで５０％ＮａＯＨ溶液（２１２ｍＬ）を加えた。二相混合物を３０分間攪拌し、有機相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５．７Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を純水（６Ｌ）で洗浄した。次いで、有機相をインラインフィルターに通し、３０℃で３時間にわたって減圧濃縮し、遊離塩基をオフホワイト固体として得た。遊離塩基を前濾過したＴＨＦ（１５Ｌ）および前濾過したＩＰＡ（５．５Ｌ）中でスラリー化した。その後、該遊離塩基の完全溶解が観察されるまで、混合物を６０℃で加熱した。混合物の温度を５７℃より高い温度に維持しながら、ＴＨＦ（７Ｌ）中のコハク酸（４４６ｇ）の前濾過溶液を（２３分にわたって）加えた。６０℃で１５分間攪拌した後、加熱を止めて、物質を冷却させ、スラリーを１２時間、２５±５℃で攪拌した。物質を減圧濾過し、湿ったケーキを前濾過したＩＰＡ（２×４．２Ｌ）で洗浄した。次いで物質を真空オーブン中、７０±５℃（窒素ブリード）で８０時間より長く乾燥して、３４の該コハク酸塩を白色固体として得た（１５４６ｇ、＞９０％収率）。

また、生成物を様々な対応する酸付加塩に変換した。具体的には、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のベンゾニトリル生成物（約１０ｍｇ）溶液を、様々な酸（１．０５当量）で処理した。溶液を３日間空気に曝した。沈殿を形成したら、混合物を濾過し、塩を乾燥した。固体を形成しなければ、該混合物を減圧濃縮し、残渣を単離した。このようにして、３４の塩を以下の酸から調製した：安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）−マンデル酸およびベンゼンスルホン酸。コハク酸塩は、Ｘ線粉末回折解析により決定されるように、結晶であった。

さらに、以下のように、メタンスルホン酸を調製した。１０．５ｇ分量のベンゾニトリル生成物を、４００ｍＬの酢酸イソプロピルと混合した。スラリーを７５℃に加熱し、＃３ワットマンフィルター紙を通して濾過した。該溶液を７５℃に加熱し直し、メタンスルホン酸の１Ｍ溶液（３０．８４ｍＬ）を１０分間に亘り攪拌しながら、ゆっくりと加えた。該懸濁液を約２０℃／時間の割合で室温にまで冷却した。室温で１時間後、該固体を濾過し、オーブン中で一晩乾燥させて、メタンスルホン酸塩を得た。

本発明の精神並びに範囲を逸脱することなく、様々な改良および変更を、本発明の化合物、組成物、キットおよび方法について行うことができることは、当業者には明らかであろう。従って本発明は、添付した特許請求の範囲およびその均等物の範囲にある限り、本発明の改良並びに変更をもカバーするものである。

Claims (4)

1. 式
   

   

   で表される二次反応生成物の製造方法であって、式
   

   

   の化合物を、式
   

   

   の化合物と反応させて、式
   

   

   で表される反応生成物を形成する工程；ならびに
   該反応生成物を、式
   

   

   のピペリジンと反応させて、該二次反応生成物を形成する工程：
   を含む、製造方法。
   ［式中、
   Ｒ_１は、ハロであり、そして
   Ｌ_１は、脱離基である。］
2. 式
   

   

   で表される二次反応生成物の製造方法であって、式
   

   

   の化合物を、式
   

   

   の化合物と反応させて、式
   

   

   で表される反応生成物を形成する工程；ならびに、
   該反応生成物を、式
   

   

   のピペリジンと反応させて、該二次反応生成物を形成する工程：
   を含む、製造方法。
   ［式中、
   Ｒ_１は、ハロであり、そして
   Ｌ_１は、脱離基である。］
3. Ｌ_１が、ハロである、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｌ_１が、ブロモである、請求項３記載の方法。