ES2307916T3 - Nuevo derivado de alfa-amino-n-(diaminofosfinil)lactama. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de alfa-amino-N-(diaminofosfinil)lactama representado por la siguiente fórmula general (1), o una de sus sales farmacológicamente aceptables: (Ver fórmula) en donde A es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C 2-C 6 o un grupo cicloalquilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con un grupo alquilo C 1- C 6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C 1-C 6, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo di-alquil(C1-C6)amino, un grupo arilamino, un grupo heteroarilamino, un grupo acilamino C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C1-C6; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo C 2-C 6, un grupo cicloalquilo, un grupo acilo C 1-C 6, un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo C 1-C 6 o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos sustituido con un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo ariloxi, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo di-alquil(C1- C6)amino, un grupo acilamino C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo C 1-C 6, o uno o ambos de una combinación de W y X y una combinación de Y y Z forma(n) un(os) grupo(s) cíclico(s) a través de un enlace carbonocarbono saturado o insaturado o un enlace carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, pudiendo estar dicho(s) grupo(s) cíclico(s) no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo C 1-C 6, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo C 1-C 6, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo C1-C6 y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH2)n- en donde n es 0 a 3.
Description
Nuevo derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama,
sus sales, sus hidratos o sus solvatos, y composiciones
farmacéuticas que contienen cualquiera de dichos compuestos. Se
espera que los compuestos de la presente invención sean útiles como
agentes profilácticos o terapéuticos para la mielosupresión,
agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades infecciosas y
agentes para aumentar el número de leucocitos. Además, los
compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibidor de
la dipeptidil-peptidasa IV y por tanto se espera que
sean útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para
enfermedades en las cuales parece participar la
dipeptidil-peptidasa IV, tales como
inmunomoduladores, moduladores hormonales, agentes
anti-VIH, anti-alérgicos,
anti-inflamatorios, anti-reumáticos,
agentes terapéuticos para diabetes de tipo II, etc.
Se sabe que la supresión de las funciones de la
médula ósea por diversas causas empeora seriamente el estado
sistémico que llega a ser peligroso para la vida. Como las
morbilidades debidas a dichos estados de mielosupresión se conocen
anemia hipoplástica, trombopenia, leucopenia y similares.
Como mecanismos de iniciación de la leucopenia
se mencionan entre otros, la disminución de la producción de
leucocitos y la aceleración de la destrucción de leucocitos. Las
causas para la disminución de la producción de leucocitos incluyes
enfermedades congénitas, irradiación por radiación, anemia
hipoplástica, administración de un agente antitumoral o
antibiótico, etc. Por otra parte, las causas para la aceleración de
la destrucción de leucocitos incluyen enfermedades infecciosas,
anormalidades inmunológicas, etc.
Como agente terapéutico para la leucopenia son
eficaces en la actualidad el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de
colonias de macrófagos (M-CSF). Por otra parte, se
usa eritropoyetina como agente terapéutico para la eritropenia. El
empleo de interleuquina-6,
interleuquina-11, trombopoyetina y similares como
medicamentos está en curso de desarrollo para tratar la trombopenia.
Además, está en desarrollo el empleo del factor estimulante de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y
similares como agentes terapéuticos para la mielosupresión.
Por ejemplo, son conocidos compuestos formados
por la sustitución de un azúcar por un grupo
N-acil-N-alquilamino
en la posición 1
(JP-B-1-40036) como
compuestos que tienen un efecto defensivo sobre las enfermedades
infecciosas causadas por bacterias, hongos, etc.
Por otra parte, la
dipeptidil-peptidasa IV es una
serina-proteasa que separa el dipéptido
N-terminal de una proteína o péptido en el cual el
segundo residuo de aminoácido del extremo N-terminal
es prolina o alanina. En animales mamíferos, la
dipeptidil-peptidasa IV está presente en diversos
órganos, tales como hígado, riñón, intestino delgado, hemocitos,
etc. Aunque la función biológica de la
dipeptidil-peptidasa IV no ha sido completamente
establecida, se considera que la
dipeptidil-peptidasa IV participa en el metabolismo
de neuropéptidos y hormonas, la activación de las células T, la
entrada (intrusión) del VIH en las células linfáticas, y similares
(véase Immunol. Todía, Vol. 15, 180-184
(1994) y J. Clin. Invest., Vol. 78, 906-913
(1994)). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de la
dipeptidil-peptidasa IV sean utilizables como
moduladores hormonales, inmunomoduladores, agentes
anti-inflamatorios, antialérgicos,
anti-reumáticos, agentes anti-VIH,
etc. Además, recientemente se ha demostrado que el péptido 1
similar a glucagón, que es un factor estimulante para la de
secreción de insulina en el bazo, es inactivado por la
dipeptidil-peptidasa IV. Por tanto, los inhibidores
de la dipeptidil-peptidasa IV también son
prometedores como agentes terapéuticos para la diabetes de tipo II
(véase Diabetes, Vol. 47, p. 1253 (1998)).
Como un compuesto que tiene tanto un efecto
sobre los hemocitos, tales como los leucocitos, como un efecto
inhibidor sobre la dipeptidil-peptidasa IV, se
conoce el denominado Val-boroPro que es un dipéptido
que contiene boro (véase la Publicación de Patente Internacional Nº
94/03055). Sin embargo, se ha demostrado que tales compuestos que
tienen boro en su molécula disminuyen su actividad en una solución
tampón neutra debido a que una amina se coordina con el boro, como
centro activo (véase J. Am. Chem. Soc., Vol. 116, p. 10860
(1994)), y que exhiben una insuficiente preferencia para la
dipeptidil-peptidasa IV sobre otras enzimas (véase
J. Med. Chem., Vol. 39, p. 2087 (1996)). No es fácil
desarrollar estos compuestos como medicamentos, y son completamente
diferentes en esqueleto respecto a los compuestos de la presente
invención. Como compuestos similares en esqueleto a los compuestos
de la presente invención, están la conocida sulfostina y compuestos
análogos a ella que tienen efecto inhibidor sobre la
dipeptidil-peptidasa IV (véase la Publicación de
Patente Internacional Nº 99/25719 y el documento de Patente
JP-A-2000-327689).
Un objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
para ser usados como agentes profilácticos o terapéuticos para la
mielosupresión, agentes terapéuticos para enfermedades infecciosas
y agentes para aumentar el número de leucocitos. Otro objeto de la
presente invención es proporcionar nuevos derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
que tienen efecto inhibidor sobre la
dipeptidil-peptidasa IV, y composiciones
farmacéuticas que contiene cualquiera de estos compuestos como
ingrediente activo.
Los autores de la presente invención
investigaron a fondo los derivados de sulfostina y en consecuencia
encontraron que los nuevos derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
representados por la fórmula general (1) y sus sales
farmacológicamente aceptables tiene el efecto de aumentar el número
de leucocitos y no tienen influencia sobre el número de plaquetas.
En detalle, usando ratones sometidos a un modelo de mielosupresión
inducida por un agente anticanceroso, se confirmó que los nuevos
derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
representados por la fórmula general (1) y sus sales
farmacológicamente aceptables tiene el efecto de aliviar y tratar
la leucopenia. Además, usando ratones normales, se confirmó que
estos derivados y sales tienen el efecto de aumentar el número de
leucocitos y no influyen sobre el número de plaquetas. Sobre la base
de estos hechos, se encontró que los compuestos de la presente
invención pueden usarse como ingrediente activo de un agente
profiláctico y un agente terapéutico para enfermedades de
mielosupresión, un agente para aumentar el número de leucocitos y
un agente terapéutico para enfermedades infecciosas, y que la
utilidad de los compuestos es mayor porque no influyen en absoluto
sobre las plaquetas. Además, los autores de la presente invención
también encontraron que los derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
representados por la fórmula general (1) y sus sales
farmacológicamente aceptables tienen un efecto inhibidor sobre la
dipeptidil-peptidasa IV, con lo cual se ha
conseguido la presente invención.
En consecuencia, la presente invención se
refiere a los siguientes objetos (1) a (22).
(1) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
representado por la siguiente fórmula general (1), o una de sus
sales farmacológicamente aceptables:
en donde A es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo,
pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo
alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo
alcoxi inferior, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo
amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo
di-alquilamino inferior, un grupo arilamino, un
grupo heteroarilamino, un grupo acilamino inferior, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo o
un grupo alquilaminocarbonilo inferior; W, X, Y y Z son
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo
inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo acilo inferior, un grupo
arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo
inferior o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos
grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo
arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo
ariloxi, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino
inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo
acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo
inferior, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo inferior, o uno o
ambos de una combinación de W y X y una combinación de Y y Z
forma(n) un(os) grupo(s) cíclico(s) a
través de un enlace carbono-carbono saturado o
insaturado o un enlace carbono-carbono saturado o
insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado de átomo de
nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, pudiendo
dicho(s) grupo(s)
cíclico(s) estar no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo inferior y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
cíclico(s) estar no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo inferior y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(2) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, pudiendo dicho grupo alquilo
inferior estar sustituido con un grupo arilo o un grupo
heteroarilo.
(3) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de
hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo acilo
inferior, un grupo arilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo
inferior o un grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos
grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo
arilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo
carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(4) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de
hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo, un grupo
4-metoxifenilo, un grupo acetilo, un grupo
butanoilo, un grupo fenilacetilo, un grupo
3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo
t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un
grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo
4-metoxibenzoilo, un grupo
4-nitrobenzoilo, un grupo
4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo
etilaminocarbonilo o un grupo fenilaminocarbonilo; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(5) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de
hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo, un grupo
4-metoxifenilo, un grupo acetilo, un grupo
butanoílo, un grupo fenilacetilo, un grupo
3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo
t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un
grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo
4-metoxibenzoilo, un grupo
4-nitrobenzoilo, un grupo
4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo
etilaminocarbonilo o un grupo fenilaminocarbonilo; y Q es
-(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
(6) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acurdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de
hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(7) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de
hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
(8) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un átomo de
hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-CH_{2}- (un grupo metileno).
(9) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (I), A es un grupo
alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo
alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de
estos grupos estar sustituidos con un grupo alquilo inferior, un
grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un
grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo
alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino
inferior, un grupo acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo
carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo
alquilaminocarbonilo inferior; W, X, Y y Z son independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un
grupo cicloalquilo, un grupo acilo inferior, un grupo arilacilo, un
grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo inferior o un
grupo arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar
sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo
carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo inferior; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(10) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo
alquenilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de
estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un
grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un
grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo
alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino
inferior, un grupo acilamino inferior, un grupo carboxilo, un grupo
carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo
alquilaminocarbonilo inferior; todos de W, X, Y y Z son átomos de
hidrógeno; y Q es -(CH_{2})-, en donde n es 0 a 3.
(11) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de
estos grupos estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un
grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi inferior, un
grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo
alquilamino inferior, un grupo acilamino inferior, un grupo
carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o
un grupo alquilaminocarbonilo inferior; todos de W, X, Y y Z son
átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es
0 a
3.
3.
(12) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de
estos grupos estar sustituido con un grupo arilo o un grupo
heteroarilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
(13) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el objeto
(1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo que puede estar sustituido con un grupo
fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y y Z son
átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es
0 a 3.
(14) Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con el
objeto (1), en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo que puede estar sustituido con un grupo
fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y y Z
son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n
es 1 ó 2.
(15) Un fármaco para un mamífero o una
composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de
enfermedades, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno
cualquiera de los objetos (1) a (14).
(16) Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades de mielosupresión, que
comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los
objetos (1) a (14).
(17) Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de leucopenia que comprende, como
ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los
objetos (1) a (14).
(18) Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades infecciosas que comprende,
como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los
objetos (1) a (14).
(19) Una composición farmacéutica para aumentar
el número de leucocitos que comprende, como ingrediente activo, un
compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de
acuerdo con uno cualquiera de los objetos (1) a (14).
(20) Un inhibidor de
dipeptidil-peptidasa IV, que comprende, como
ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los
objetos (1) a (14).
(21) Un inmunomodulador, un modulador hormonal,
un anti-inflamatorio, un agente
anti-VIH, un antialérgico o una composición
farmacéutica para la profilaxis o tratamiento del reumatismo, que
comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los
objetos (1) a (14).
(22) Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo II, que comprende,
como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con uno cualquiera de los
objetos (1) a (14).
En la presente invención la expresión "grupo
alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo inferior
incluye, por ejemplo, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo
n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo
n-butilo, el grupo sec.butilo, el grupo
terc.butilo, el grupo n-pentilo y el grupo
n-hexilo. De estos, se pueden mencionar, como los
grupos preferibles, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo
n-propilo, el grupo isopropilo y el grupo
n-butilo.
En la presente invención la expresión "grupo
arilo" significa un grupo hidrocarbonado aromático de 6 a 14
átomos de carbono. El grupo arilo incluye, por ejemplo, el grupo
fenilo, el grupo bifenilo, el grupo naftilo, el grupo antrilo y el
grupo fenantrilo. De estos, se puede mencionar, como el grupo
preferible, el grupo fenilo.
En la presente invención la expresión "grupo
heteroarilo" significa un anillo heteroaromático de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno
y átomo de azufre. El grupo heteroarilo incluye, por ejemplo, el
grupo furilo, el grupo tienilo, el grupo imidazolilo, el grupo
oxazolilo, el grupo tiazolilo, el grupo piridilo, el grupo indolilo,
el grupo pirimidinilo y el grupo piridazinilo. De estos, se puede
mencionar, como los grupos preferibles, el grupo piridilo y el
grupo furilo.
En la presente invención la expresión "grupo
alcoxi inferior" significa un grupo alquiloxi inferior. Como se
ha descrito antes, la expresión "grupo alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono. El grupo alcoxi inferior incluye, por ejemplo, el
grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi,
el grupo isopropoxi, el grupo n-butoxi, el grupo
isobutoxi y el grupo terc.butoxi. De estos, se puede mencionar,
como los grupos preferibles, el grupo metoxi y el grupo etoxi.
En la presente invención la expresión
"aril" en la expresión "grupo ariloxi" significa un grupo
hidrocarbonado aromático de 6 a 14 átomos carbono como se ha
descrito antes. El grupo ariloxi incluye, por ejemplo, el grupo
fenoxi y el grupo naftoxi. De estos, se puede mencionar, como el
grupo preferible, el grupo fenoxi.
En la presente invención la expresión "grupo
alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo de cadena lineal
o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenilo
inferior incluye, por ejemplo, el grupo vinilo, el grupo alilo, el
grupo isopropenilo y el grupo 3-butenilo.
En la presente invención la expresión
"cicloalquilo grupo" significa un grupo hidrocarbonado cíclico
saturado de 3 a 8 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo incluye,
por ejemplo, el grupo ciclopropilo, el grupo ciclobutilo, el grupo
ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo y el grupo
ciclooctilo. De estos, se pueden mencionar, como los grupos
preferibles, el grupo ciclopentilo y el grupo ciclohexilo.
En la presente invención la expresión "átomo
de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo o un átomo de yodo. De estos, se pueden mencionar,
como los átomos preferibles, el átomo de flúor y el átomo de
cloro.
En la presente invención la expresión "grupo
acilo inferior" significa un grupo alquilcarbonilo inferior, un
grupo alquenilcarbonilo inferior o un grupo cicloalquilcarbonilo
inferior, y además significa un grupo formado por la unión de
carbonilo al alquilo inferior, alquenilo inferior o cicloalquilo
inferior antes mencionados. El grupo acilo inferior incluye, por
ejemplo, el grupo acetilo, el grupo propanoilo, el grupo butanoilo,
el grupo pentanoilo, el grupo acriloilo, el grupo crotonilo, el
grupo ciclopropanocarbonilo, el grupo ciclobutanocarbonilo, el
grupo ciclopentanocarbonilo, el grupo ciclohexanocarbonilo y el
grupo cicloheptanocarbonilo. De estos, se pueden mencionar, como
los grupos preferibles, el grupo acetilo, el grupo propanoilo, el
grupo butanoilo, el grupo acriloilo, el grupo ciclopentanocarbonilo
y el grupo ciclohexanocarbonilo.
En la presente invención la expresión "grupo
alquilamino inferior" significa un grupo formado por la unión
del grupo alquilo inferior antes mencionado a un grupo amino. El
grupo alquilamino inferior incluye, por ejemplo, el grupo
metilamino, el grupo etilamino, el grupo
n-propilamino, el grupo isopropilamino, el grupo
n-butilamino y el grupo
n-hexilamino. De estos, se pueden mencionar, como
los grupos preferibles, el grupo metilamino, el grupo etilamino y
el grupo n-propilamino.
En la presente invención la expresión "grupo
di-alquilamino inferior" significa un grupo
formado por la unión de dos de los grupos alquilo inferior antes
mencionados a un grupo amino. El grupo
di-alquilamino inferior incluye, por ejemplo, el
grupo dimetilamino, el grupo dietilamino y el grupo
di-n-propilamino. De estos, se
pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo dimetilamino
y el grupo dietilamino.
En la presente invención la expresión "grupo
acilamino inferior" significa un grupo formado por la unión del
grupo acilo inferior antes mencionado a un grupo amino. El grupo
acilamino inferior incluye, por ejemplo, el grupo acetilamino, el
grupo propanoilamino, el grupo butanoilamino y el grupo
pentanoilamino. De estos, se puede mencionar, como el grupo
preferible, el grupo acetilamino.
En la presente invención la expresión "grupo
alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo formado por la unión
de carbonilo al grupo alcoxi inferior antes mencionado. El grupo
alcoxicarbonilo inferior incluye, por ejemplo, el grupo
metoxicarbonilo, el grupo etoxicarbonilo, el grupo
n-propoxicarbonilo, el grupo isopropoxicarbonilo,
el grupo n-butoxicarbonilo, el grupo
isobutoxicarbonilo y el grupo terc.butoxicarbonilo. De estos, se
pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo
metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo.
En la presente invención la expresión "grupo
alquilaminocarbonilo inferior" significa un grupo formado por la
unión de carbonilo al grupo alquilamino inferior antes mencionado.
El grupo alquilaminocarbonilo inferior incluye, por ejemplo, el
grupo metilaminocarbonilo, el grupo etilaminocarbonilo, el grupo
n-propilaminocarbonilo, el grupo
isopropilaminocarbonilo, el grupo
n-butilaminocarbonilo y el grupo
n-hexilaminocarbonilo. De estos, se pueden
mencionar, como los grupos preferibles, el grupo
metilaminocarbonilo, el grupo etilaminocarbonilo y el grupo
n-propilaminocarbonilo.
En la presente invención la expresión "grupo
arilacilo" significa un grupo formado por la unión del grupo
arilo antes mencionado a un grupo acilo. El grupo arilacilo incluye,
por ejemplo, el grupo benzoilo y el grupo naftilo. De estos, se
puede mencionar, como el grupo preferible, el grupo benzoilo.
En la presente invención la expresión "grupo
heteroarilacilo" significa un grupo formado por la unión del
grupo heteroarilo antes mencionado a un grupo acilo. El grupo
heteroarilacilo incluye, por ejemplo, el grupo tenoilo, el grupo
furoilo y el grupo nicotinoilo. De estos, se puede mencionar, como
el grupo preferible, el grupo tenoilo.
En la presente invención la expresión "grupo
arilamino" significa un grupo formado por la unión de un grupo
amino al grupo arilo antes mencionado. El grupo arilamino incluye,
por ejemplo, el grupo fenilamino, el grupo bifenilamino, el grupo
naftilamino, grupo el antrilamino y el grupo fenantrilamino. De
estos, se puede mencionar como el grupo preferible el grupo
fenilamino.
En la presente invención la expresión "grupo
heteroarilamino" significa un grupo formado por la unión de un
grupo amino al grupo heteroarilo antes mencionado. El grupo
heteroarilamino incluye, por ejemplo, el grupo furilamino, el grupo
tienilamino, el grupo imidazolilamino, el grupo oxazolilamino, el
grupo tiazolilamino, el grupo piridilamino, el grupo indolilamino,
el grupo pirimidinilamino y el grupo piridazinilamino. De estos, se
pueden mencionar, como los grupos preferibles, el grupo piridilamino
y el grupo furilamino.
En la presente invención, la expresión "grupo
arilaminocarbonilo" significa un grupo formado por la unión de
un grupo aminocarbonilo al grupo arilo antes mencionado. El grupo
arilaminocarbonilo incluye, por ejemplo, el grupo
fenilaminocarbonilo, el grupo bifenilaminocarbonilo, el grupo
naftilaminocarbonilo, el grupo antrilaminocarbonilo y el grupo
fenantrilaminocarbonilo. De estos, se puede mencionar, como el grupo
preferible, el grupo fenilaminocarboni-
lo.
lo.
En la presente invención, puede mencionarse como
formación de un grupo cíclico a través de un enlace
carbono-carbono saturado o insaturado o un enlace
carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1
a 3 heteroátomos seleccionados átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno
y átomo de azufre, la formación de un grupo de 3 a 8 miembros,
preferiblemente la formación de un grupo cíclico de 4 a 7 miembros.
En esta definición, la frase "la formación de un grupo cíclico a
través de un enlace carbono-carbono saturado o
insaturado" significa la formación de, por ejemplo, un grupo
pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirrolinilo o un
grupo pirrolilo. La frase "la formación de un grupo cíclico a
través de un enlace carbono-carbono saturado o
insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo
de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre" significa la
formación de, por ejemplo, un grupo piperazinilo, un grupo
morfolinilo, un grupo imidazolinilo o un grupo imidazolilo.
En la presente invención, en la cadena de
alquileno representada por -(CH_{2})_{n}-, n es 0 a 3, es
decir, el anillo de lactama es un anillo de 4 a 7 miembros.
Preferiblemente, n es 1 ó 2, es decir, la cadena de alquileno es un
grupo metileno o un grupo etileno.
Puesto que el compuesto representado por la
fórmula general (1) tiene un átomo de carbono asimétrico y tiene un
átomo de fósforo asimétrico, dependiendo de la clase de compuesto,
dicho compuesto existe en forma de una sola sustancia ópticamente
activa, una modificación racémica o una mezcla de isómeros ópticos.
Dicho compuesto se obtiene en forma de la sustancia ópticamente
activa, la modificación racémica o la mezcla de isómeros ópticos.
Debe entenderse que el compuesto de la presente invención incluye
todas las sustancias ópticamente activas, la modificación racémica
y la mezcla de los isómeros ópticos.
La sal farmacológicamente aceptable del
compuesto de la presente invención incluye sales con ácidos
minerales, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.; sales
con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico,
ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
acil-cítrico (por ejemplo, ácido
benzoil-cítrico), ácido láctico, ácido
acil-láctico (por ejemplo, ácido
benzoil-láctico), ácido tartárico, ácido
aciltartárico (por ejemplo, ácido
benzoil-tartárico), ácido metanosulfonico, ácido
bencenosulfónico, etc.; sales con bases inorgánicas incluyendo con
metales inorgánicos, tales como sodio, potasio, litio, calcio,
etc.; y con aminas orgánicas, tales como metilamina, etilamina,
dietanolamina, etc. Estas sales pueden obtenerse de acuerdo con los
métodos convencionales.
Se descubrió que la formación de una sal del
compuesto de fórmula general (1) con un ácido dibásico, tal como
ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico o similares contribuye a
la estabilidad del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto representado por la fórmula general
(1) incluye, por ejemplo, los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
(1)
(3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(2)
(3S)-3-metilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(3)
(3S)-3-(n-propilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(4)
(3S)-3-isopropilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(5)
(3S)-3-(n-butil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(6)
(3S)-3-fenilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(7)
(3S)-3-(2-piridil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(8)
(3S)-3-(3-butenil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(9)
(3S)-3-ciclohexilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(10)
(3S)-3-bencilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(11)
(3S)-3-(4-metoxibencil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
\newpage
(12)
(3S)-3-(4-clorobencil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(13)
(3S)-3-furfurilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(14)
(3S)-3-(carboximetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(15)
(3S)-3-(metoxicarbonilmetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(16)
(3S)-3-(carbamoilmetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(17)
(3S)-3-(metilaminocarbonilmetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(18)
(3S)-3-(2-metoxietil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(19)
(3S)-3-(2-hidroxietil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(20)
(3S)-3-(2-cloroetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(21)
(3S)-3-(2-aminoetil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(22)
(3S)-3-(2-(metilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(23)
(3S)-3-(2-(dimetilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(24)
(3S)-3-(2-(fenilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(25)
(3S)-3-(2-(2-piridilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(26)
(3S)-3-(2-(acetilamino)etil)amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(27)
(3S)-3-amino-1-bis(metilamino)fosfinil-2-piperidona,
(28)
(3S)-3-amino-1-bis(etilamino)fosfinil-2-piperidona,
(29)
(3S)-3-amino-1-bis(n-propilamino)fosfinil-2-piperidona,
(30)
(3S)-3-amino-1-bis(n-hexilamino)fosfinil-2-piperidona,
(31)
(2S)-3-amino-1-amino(n-propilamino)-fosfinil-2-piperidona,
(32)
(3S)-3-amino-1-bis(bencilamino)fosfinil-2-piperidona,
(33)
(3S)-3-amino-1-amino(bencilamino)fosfinil-2-piperidona,
(34)
(3S)-3-amino-1-bis((3-piridilmetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(35)
(3S)-3-amino-1-amino(3-piridilmetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(36)
(3S)-3-amino-1-amino((carboximetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(37)
(3S)-3-amino-1-amino((n-propilaminocarbonil-metil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(38)
(3S)-3-amino-1-amino((1-carboxietil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(39)
(3S)-3-amino-1-amino((1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(40)
(3S)-3-amino-1-amino((1-(n-propilaminocarbonil)isobutil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(41)
(3S)-3-amino-1-amino((2-metil-1-(n-propilaminocarbonil)butil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(42)
(3S)-3-amino-1-amino((3-metil-1-(n-propilaminocarbonil)butil)amino)-fosfininil-2-piperidona,
(43)
(3S)-3-amino-1-amino((2-hidroxi-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(44)
(3S)-3-amino-1-amino((2-hidroxi-1-(n-propilaminocarbonil)propil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(45)
(3S)-3-amino-1-amino((3-metiltio-1-(n-propilaminocarbonil)propil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(46)
(3S)-3-amino-1-amino((2-mercapto-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(47)
(3S)-3-amino-1-amino((2-carbamoil-1-(n-propilaminocarbonil)etil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(48)
(3S)-3-amino-1-amino((2-carboxi-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(49)
(3S)-3-amino-1-amino((3-carbamoil-1-(n-propilaminocarbonil)propil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(50)
(3S)-3-amino-1-amino((3-carboxi-1-(n-propilaminocarbonil)propil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(51)
(3S)-3-amino-1-amino((2-fenil-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(52)
(3S)-3-amino-1-amino((2-(4-hidroxifenil)-1-(n-propilaminocarbonil)etil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(53)
(3S)-3-amino-1-amino((2-(3-indolil)-1-(n-propilaminocarbonil)etil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(54)
(3S)-3-amino-1-amino((5-amino-1-(n-propilaminocarbonil)pentil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(55)
(3S)-3-amino-1-amino((4-guanidino-1-(n-propilaminocarbonil)butil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(56)
(3S)-3-amino-1-amino((2-(5-imidazolil)-1-(n-propilaminocarbonil)etil)-amino)fosfinil-2-piperidona,
(57)
(3S)-3-amino-1-bis(fenilamino)fosfinil-2-piperidona,
(58)
(3S)-3-amino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona,
(59)
(3S)-3-amino-1-amino((4-metilfenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(60)
(3S)-3-amino-1-amino((4-metoxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(61)
(3S)-3-amino-1-bis((4-metoxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(62)
(3S)-3-amino-1-amino((4-hidroxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(63)
(3S)-3-amino-1-amino((4-aminofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(64)
(3S)-3-amino-1-amino((2-metilaminofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(65)
(3S)-3-amino-1-amino(4-dimetilaminofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(66)
(3S)-3-amino-1-amino((4-carboxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(67)
(3S)-3-amino-1-amino((2-carboxifenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(68)
(3S)-3-amino-1-amino((4-metoxicarbonilfenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(69)
(3S)-3-amino-1-amino((4-(n-propilaminocarbonil)fenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(70)
(3S)-3-amino-1-amino((4-clorofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(71)
(3S)-3-amino-1-amino((4-cianonfenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(72)
(3S)-3-amino-1-amino((4-nitrofenil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(73)
(3S)-3-amino-1-(3-butenilamino)fosfinil-2-piperidona,
(74)
(3S)-3-amino-1-amino(ciclohexilamino)fosfinil-2-piperidona,
(75)
(3S)-3-amino-1-bis(acetilamino)fosfinil-2-piperidona,
(76)
(3S)-3-amino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona,
(77)
(3S)-3-amino-1-amino(ciclohexanocarbonilamino)fosfinil-2-piperidona,
(78)
(3S)-3-amino-1-bis(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(79)
(3S)-3-amino-1-amino(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(80)
(3S)-3-amino-1-amino((4-metilbenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(81)
(3S)-3-amino-1-amino((4-metoxibenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(82)
(3S)-3-amino-1-amino((4-clorobenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(83)
(3S)-3-amino-1-amino(butanoilamino)fosfinil-2-piperidona_{/}
(84)
(3S)-3-amino-1-amino(fenoxiacetilamino)fosfonil-2-piperidona,
(85)
(3S)-3-amino-1-amino(cinamoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(86)
(3S)-3-amino-1-amino((3-fenilpropanoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(87)
(3S)-3-amino-1-amino((fenilacetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(88)
(3S)-3-amino-1-amino((4-fIuorobenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(89)
(3S)-3-amino-1-amino((4-nitrobenzoil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(90)
(3S)-3-amino-1-amino((t-butilacetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(91)
(3S)-3-amino-1-amino(2-tenoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(92)
(3S)-3-amino-1-amino(N'-etilureido)fosfinil-2-piperidona,
(93)
(3S)-3-amino-1-amino(N'-fenilureido)fosfinil-2-piperidona,
(94)
(3S)-3-amino-1-amino(N'-4-bromofenilureido)fosfinil-2-piperidona,
(96)
(3S)-3-amino-1-amino(1-pirrolidino)fosfinil-2-piperidona,
(97)
(3S)-3-amino-1-amino(3-tiazolidino)fosfinil-2-piperidona,
(98)
(3S)-3-amino-1-amino(1-(2-carboxipirrolidino))fosfinil-2-piperidona,
(99)
(3S)-3-amino-1-amino(1-(2-(n-propilaminocarbonil)pirrolidino))fosfinil-2-piperidona,
(100)
(3S)-3-amino-1-amino(3-(4-carboxitiazolidino))fosfinil-2-piperidona,
(101)
(3S)-3-amino-1-amino(3-(4-n-propilaminocarbonil)tiazolidino)fosfinil-2-piperidona,
(102)
(3S)-3-n-propilamino-1-amino((carboximetil)amino)fosfinil-2-piperidona,
(103)
(3S)-3-n-propilamino-1-amino((n-propilaminocarbonilmetil)amino)-fosfinil-2-piperidona,
(104)
(3S)-3-n-propilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona,
(105)
(3S)-3-n-propilamino-1-amino(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona,
(106)
(3S)-3-n-propilamino-1-amino(N'-etilureido)fosfinil-2-piperidona,
(107)
(3S)-3-n-propilamino-1-amino(N'-fenilureido)fosfinil-2-piperidona,
(108)
(3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-perhidroazepinona,
(109)
(3S)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidinona,
(110)
(3R)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-piperidona,
(111)
(2R)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-perhidroazepinona
y
(112)
(3R)-3-amino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la presente invención se puede
producir como sigue.
\newpage
Primeramente, se hace reaccionar un aldehído o
cetona correspondiente a A con un compuesto de fórmula general
(2):
en donde Q es como se ha definido
anteriormente, que puede obtenerse fácilmente a partir de un éster
(por ejemplo, un éster metílico de un aminoácido que tiene un grupo
amino en su cadena lateral) por ciclización (conversión en una
lactama) usando una base o similar o puede adquirirse como un
reactivo (por ejemplo,
\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama
en el cual Q es -(CH_{2})_{3}- y que puede adquirirse de
Sigma Chemical Co.). El compuesto de fórmula general (2) se somete
a reducción después del tratamiento con el aldehído o cetona
correspondiente a A o a una sustitución convencional, tal como
N-alquilación o N-arilación. La
amina, que tiene el sustituyente introducido en ella, se protege
por un método convencional, para convertirla en el compuesto
representado por la fórmula general
(3):
en donde Q y A son como se han
definido anteriormente, y G es un grupo protector de amino
convencional. El grupo protector de amino incluye, por ejemplo,
grupos protectores de tipo carbamato, tales como grupos
benciloxicarbonilo cuyo grupo bencilo puede estar sustituido con un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo aciloxi,
un grupo nitro o un átomo de halógeno, grupo terc.butoxicarbonilo,
etc.; y grupos protectores de tipo amida, tales como grupo formilo,
grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, etc. Se prefieren los grupos
protectores de tipo carbamato, y el más preferido es el grupo
benciloxicarbonilo.
Cuando A en la fórmula general (3) es un grupo
alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo
cicloalquilo, el compuesto deseado puede producirse haciendo
reaccionar el aldehído o cetona con el compuesto de la fórmula
general (2), seguido por reducción. Cuando A. tiene un sustituyente
no resistente a la reducción o A es un grupo arilo o un grupo
heteroarilo, el compuesto deseado puede producirse por
N-alquilación o N-arilación usando,
por ejemplo, un haluro de alquilo o un haluro de arilo,
respectivamente, como reactivo.
Una introducción de un sustituyente que contiene
un grupo diaminofosfinilo en el compuesto de la fórmula general (3)
puede llevarse a cabo por el siguiente método para producir un
compuesto representado por la fórmula general (4):
en donde Q, G, A, W, X, Y y Z son
como se han definido
anteriormente.
Cuando el compuesto representado por la fórmula
general (4) tiene un grupo diaminofosfinilo no sustituido, el
compuesto representado por la fórmula general (3) puede convertirse
en el compuesto de la fórmula general (4) por activación con
n-butil-litio o similar por adición
de oxicloruro de fósforo y luego amoniaco, como en la bien conocida
diaminofosfinilación (documento
JP-A-2000-327689).
Cuando el compuesto de la fórmula general (4) es
un derivado que tiene un grupo diaminofosfinilo sustituido formado
por introducción de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un
grupo heteroarilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo
cicloalquilo en el grupo amino de un grupo diaminofosfinilo, o un
derivado que tiene un(os) grupo(s)
cíclico(s) que contienen átomo(s) de nitrógeno y formado(s) en un grupo diaminofosfinilo sustituido, el compuesto de fórmula general (3) puede ser convertido en el compuesto de la fórmula general (4) llevando a cabo la misma diaminofosfinilación que anteriormente excepto por añadir una alquilamina inferior correspondiente, arilamina, heteroarilamina, alquenilamina inferior o cicloalquilamina en lugar de amoniaco.
cíclico(s) que contienen átomo(s) de nitrógeno y formado(s) en un grupo diaminofosfinilo sustituido, el compuesto de fórmula general (3) puede ser convertido en el compuesto de la fórmula general (4) llevando a cabo la misma diaminofosfinilación que anteriormente excepto por añadir una alquilamina inferior correspondiente, arilamina, heteroarilamina, alquenilamina inferior o cicloalquilamina en lugar de amoniaco.
Cuando el compuesto de fórmula general (4) es un
derivado que tiene un grupo diaminofosfinilo sustituido formado por
introducción de un grupo acilo inferior, un grupo arilacilo, un
grupo heteroarilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo inferior o un
grupo arilaminocarbonilo en el grupo amino de un grupo
diaminofosfinilo, el compuesto de fórmula general (3) puede ser
convertido en el compuesto de la fórmula general (4) llevando a cabo
la diaminofosfinilación seguido por acilación convencional o
conversión en un ureido. Como agente acilante puede usarse cloruro,
anhídrido o similares de un ácido carboxílico correspondiente. En
la conversión a un ureido, puede usarse un isocianato
correspondiente como reactivo. Si es necesario, estas reacciones
pueden llevarse a cabo usando una base, tal como trietilamina,
piridina o similares como reactivo o disolvente adicional.
El compuesto de la fórmula general (4) obtenido
puede convertirse en el compuesto de la presente invención
representado por la fórmula general (1):
en donde Q, A, W, X, Y y Z son como
se han definido anteriormente, llevando a cabo la desprotección de
acuerdo con un método convencional como sigue. Por ejemplo, cuando
el grupo protector para la amina es un grupo benciloxicarbonilo, se
separa por reducción catalítica. Cuando el grupo protector para la
amina es un grupo t-butoxicarbonilo, se separa por
tratamiento con
ácido.
Para el aislamiento y purificación del compuesto
deseado de la mezcla de reacción obtenida en cada uno de los
procesos de producción anteriores, puede emplearse, según se
necesite, extracción convencional con disolventes, concentración,
cristalización, destilación, purificación por suspensión, diversas
cromatografías y similares.
La expresión "agente profiláctico o
terapéutico para mielosupresión" usada en la presente memoria
significa un agente para tratar leucopenia, eritropenia y
trombopenia por administración del agente a un ser humano o a un
animal para inducir la producción de hemocitos, tales como
leucocitos, eritrocitos y trombocitos en el cuerpo. Dicho agente es
para prevenir o tratar la mielosupresión causada por radioterapia,
transplante de médula ósea, quimioterapia de cáncer, un antibiótico
o similares, y anemias tales como anemia renal, anemia hemorrágica,
anemia hemolítica, anemia por deficiencia de hierro, etc. El agente
también puede usarse para prevenir o tratar anemia aplásica,
trombopenia, enfermedades infecciosas o virales, leucopenia causada
por malnutrición o similares, púrpura trombopénica súbita, etc. En
la presente invención, el agente se usa preferiblemente para
prevenir o tratar la leucopenia.
La expresión "agente para aumentar el número
de leucocitos" usada en la presente memoria significa un agente
que tiene la propiedad de aumentar la producción de leucocitos en el
cuerpo. Este agente se puede usar como agente profiláctico o
terapéutico para diversas enfermedades debido a una disminución de
la producción de leucocitos causada por, por ejemplo, una
enfermedad congénita, irradiación con radiación, una enfermedad
aplásica, quimioterapia de cáncer o un antibiótico, y diversas
enfermedades asociadas con el aumento de la función destructora de
leucocitos causada por la enfermedad infecciosa, trastorno inmune o
similares. Específicamente, el agente puede usarse como un agente
profiláctico y terapéutico para la disminución del número de
leucocitos en la sangre y como un agente para tratar enfermedades
infecciosas aumentando el número de leucocitos de la sangre a un
número mayor que el número normal. En la presente memoria, la
expresión "agente para tratar enfermedades infecciosas"
significa un agente capaz de aumentar la producción de leucocitos en
el cuerpo para mejorar el efecto protector sobre la infección con
bacterias, hongos y similares o exhibir efecto terapéutico sobre la
infección. Los leucocitos incluyen, por ejemplo, neutrófilos,
eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como un agente profiláctico o terapéutico para la
mielosupresión, un agente terapéutico para enfermedades
infecciosas, un agente para aumentar el número de de leucocitos, o
un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, se formula
solo o en mezcla con un excipiente o un vehículo en una preparación
farmacéutica, tal como una suspensión, una emulsión, una inyección,
un líquido para inhalación, comprimidos, píldoras, gránulos,
gránulos finos, un polvo, cápsulas, una solución para uso oral, un
supositorio, una solución oftálmica, una pomada oftálmica, un parce
percutáneo, una pomada, una solución trans-mucosal,
un parce trans-mucosal, una pulverización o
similares, y luego se administra por vía oral o parenteral. Como
aditivos, tales como el excipiente o vehículo, se selecciona un
aditivo farmacéuticamente aceptable. La clase y composición del
aditivo se determinan dependiendo de la ruta de administración y el
método de administración. Por ejemplo, cuando la preparación
farmacéutica es una inyección, se pueden emplear usualmente cloruro
de sodio y azúcares (por ejemplo, glucosa y manitol). Cuando la
preparación farmacéutica es una preparación para vía oral, se
pueden emplear almidón, lactosa, celulosa cristalina, estearato de
magnesio y similares. Si se desea, en la preparación farmacéutica
antes mencionada pueden estar contenidos adyuvantes,
estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, soluciones
tampones y otros aditivos.
Aunque el contenido del compuesto en la
preparación farmacéutica es variable dependiendo de la preparación
farmacéutica, usualmente es 0,1 a 100% en peso, preferiblemente 1 a
98% en peso. Por ejemplo, cuando la preparación farmacéutica es
unan inyección, es recomendable que la inyección contenga
ingrediente activo en una proporción de usualmente 0,1 a 30% peso,
preferiblemente 1 a 10% en peso. Cuando la preparación farmacéutica
es una preparación para la vía oral, el compuesto se usa junto con
aditivos en la forma de comprimidos, cápsulas, un polvo, gránulos,
una solución, un jarabe anhidro o similar. Las cápsulas,
comprimidos, gránulos o contienen el ingrediente activo en una
proporción de usualmente 5 a 100% en peso, preferiblemente 25 a 98%
en peso.
Aunque la dosis se determina dependiendo de la
edad, sexo, peso, y síntomas de un paciente, la finalidad del
tratamiento y similares, la dosis terapéutica es usualmente 0,001 a
200 mg/kg/día en el caso de administración parenteral, y es 0,01 a
500 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 100 mg/kg/día, en el caso de
administración oral. El compuesto se administra en dicha dosis en
un porción o en 2 a 5 porciones.
En el caso de la preparación farmacéutica el
agente profiláctico o terapéutico para la mielosupresión o el
agente para aumentar el número de leucocitos, es decir, el derivado
de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
de la presente invención puede usarse para la administración
preventiva a un paciente que se espera sufra mielosupresión. Se
sabe que, por ejemplo, cuando se tratan varias enfermedades
empleando radioterapia, agentes antitumorales y antibióticos, se
causa muy frecuentemente el mal funcionamiento de la médula ósea. A
un paciente que se espera que sufra mal funcionamiento de la médula
ósea, se administra el derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
de la presente invención de un modo preparativo antes del
tratamiento o en el momento del tratamiento, con lo cual se pueden
obtener los efectos.
A continuación se describen ejemplos de la
síntesis de los compuestos de la presente invención y ejemplos de
experimentos farmacológicos con los compuestos descritos a
continuación como ejemplos de trabajo, pero en ningún modo están
destinados a limitar el alcance de la presente invención.
En RMN, cuando no exista patrón interno como
material de referencia, se empleó como pico base un pico debido a
un disolvente (4,65 ppm en el caso de D_{2}O, 2,49 ppm en el caso
de DMSO-d_{6}, y 3,30 ppm en el caso de
CD_{3}OD). Cuando el producto sintético se observó como una mezcla
de dos formas debido al impedimento rotacional, las dos formas se
denominan forma A y forma B y los datos de RMN de la forma A y de la
forma B se describieron separadamente con la mejor de nuestras
aptitudes. Cuando el producto sintético era mezcla de
estereoisómeros, los isómeros se nombraron estereoisómero A y
estereoisómero B y los datos de RMN del estereoisómero A y lo del
estereoisómero B se describieron separadamente con la mejor de
nuestras aptitudes.
A una suspensión de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(2,50 g, 7,66 mmol) en etanol (30 mL) se añadió negro de paladio
(0,15 g) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmosfera de
hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas y luego a una
temperatura externa de 60ºC durante 1 hora.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (1,42 g,
97%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm).
3,47 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,46, (1H, t, J = 6,0
Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 6,8 Hz), 2,01 \sim 2,09 (1H, m),
1,68 \sim 1,82 (2H, m), 1,39 \sim 1,49 (1H, m).
MS (espectro de masas) (FAB+, Gly).
m/z: 193[M+H]^{+},
215[M+Na]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por la adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20
minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y se agitó
durante 20 minutos, tras lo cual se le añadió una solución de
metilamina (solución acuosa al 40%, 5,8 mL, 74,69 mmol) en
tetrahidrofurano (50 mL), secándose después sobre carbonato de
potasio, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida
para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por
cromatografía en columna Diaion HP-20 (200 mL;
elución con un gradiente de agua-metanol) para
obtener el compuesto deseado (1,98 g, 37%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,30 \sim 7,37 (5H, m), 5,61 (1H, d ancho, J =
5,4 Hz), 5,12 (2H, s), 4,26 \sim 4,31 (1H, m), 3,93 (1H, qd, J =
5,3 Hz, 13,2 Hz), 3,48 \sim 3,56 (1H, m), 3,06 \sim 3,15 (1H,
m), 2,98 \sim 3,06 (1H, m), 2,61 (3H, t, J = 5,9 Hz), 2,58 (3H,
t, J = 5,9 Hz), 2,47 \sim 2,55 (1H, m), 1,86 \sim 1,95 (2H, m),
1,55 (1H, tt, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 355[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(metilamino)fosfinil-2-piperidona
(524,1 mg, 1,4791
mmol) en metanol (5,2 mL) se añadió negro de paladio (52 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
mmol) en metanol (5,2 mL) se añadió negro de paladio (52 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (315,1 mg,
97%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
3,75 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 7,3 Hz, 5,4 Hz, 4,4
Hz), 3,61 \sim 3,63 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 7,3 Hz),
3,05 \sim 3,15 (38, m), 2,63 (3H, dd, J = 13,2 Hz, 5,4 Hz), 2,60
(3H, dd, J = 13,2 Hz, 5,4 Hz), 2,24 \sim 2,31 (1H, m), 1,83
\sim 1,97 (2H, m), 1,76 (2H, s ancho), 1,55 (1H, dddd, J = 13,2
Hz, 11,7 Hz, 8,8 Hz, 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 221 [M+H]^{+}, 190
[M-MeNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 15 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20
minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y se agitó
durante 30 minutos, después de lo cual se le añadió una solución de
etilamina (solución acuosa al 70%, 5,47 mL, 84,92 mmol) en
tetrahidrofurano (50 mL), secándose después sobre carbonato de
potasio, y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida
para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (150 g, cloroformo:metanol
= 19:1) para obtener un aceite. Este aceite se purificó en 6
porciones por cromatografía en columna de Sephadex
LH-20 (180 mL, metanol), y luego se purificó de
nuevo por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g,
cloroformo:metanol = 29:1\sim19:1\sim14:1) para obtener un
aceite (1,95 g). El aceite obtenido se cristalizó en etanol-éter
para obtener el compuesto deseado (1,78 g, 31%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS)
7,29 \sim 7,33 (5H, m), 5,60 (1H, d ancho, J =
4,9 Hz), 5,13 (2H, s), 4,22 \sim 4,28 (1H, m), 3,95 (1H, qd, J =
5,9 Hz, 13,2 Hz), 3,47 \sim 3,56 (1H, m), 3,12 \sim 3,18 (1H,
m), 2,89 \sim 3,08 (5H, m), 2,48 \sim 2,54 (1H, m), 1,84 \sim
1,96 (2H, m), 1,53 (1H tt, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz), 1,12 (3H, t, J =
6,8 Hz), 1,11 (3H, t, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 383 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(etilamino)fosfinil-2-piperidona
(600,3 mg, 1,5698 mmol) en metanol (6 mL) se añadió negro de
paladio (60 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (382,3 mg,
98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
3,75 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 7,4 Hz, 5,4 Hz, 3,9
Hz), 3,61 \sim 3,69 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz),
3,05 \sim 3,18 (2H, m), 2,91 \sim 3,06 (4H, m), 2,23 \sim 2,30
(1H, m), 1,80 \sim 1,96 (2H, m), 1,73 (2H, s ancho), 1,53 (1H,
dddd, J = 13,2 Hz, 11,2 Hz, 8,8 Hz, 6,8 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,8
Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 249 [M+H]^{+}, 204
[M-EtNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 15 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20
minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y se agitó
durante 30-minutos, después de lo cual se le añadió
n-propilamina (d = 0,719, 5,2 mL, 63,25 mmol) y se
agitó durante 1 hora.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida
para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó dos
veces por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g,
cloroformo:metanol = 29:1\sim19:1) para obtener el compuesto
deseado (0,98 g, 16%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,30 \sim 7,37 (5H, m), 5,58 \sim 5,63 (1H,
m), 5,12 (2H, s), 4,22 \sim 4,29 (1H, m), 3,96 (1H, qd, J = 5,9
Hz, 13,7 Hz), 3,46 \sim 3,55 (1H, m), 3,17 \sim 3,24 (1H, m),
3,03 \sim 3,11 (1H, m), 2,83 \sim 2,95 (4H, m), 2,49 \sim 2,57
(1H, m), 1,84 \sim 1,96 (2H, m), 1,43 \sim 1,57 (5H, m), 0,89
(3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 411 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(propilamino)-fosfinil-2-piperidona
(500,0 mg, 1,2182
mmol) en metanol (5 mL) se añadió negro de paladio (50 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
mmol) en metanol (5 mL) se añadió negro de paladio (50 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (328,3 mg,
98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
3,70 \sim 3,78 (1H, m), 3,61 \sim 3,69 (1H,
m), 3,43 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz); 3,13 \sim 3,27 (2H, m),
2,81 \sim 2,99 (4H, m), 2,23 \sim 2,31 (1H, m), 2,16 (2H, s
ancho), 1,80 \sim 1,96 (2H, m), 1,43 \sim 1,60 (5H, m), 0,90
(3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 277 [M+H]^{+}, 218
[M-PrNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(2,48 g, 9,99 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,54 M, 6,2 mL, 9,548 mmol) durante un periodo de 10 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1,5
horas. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (1,53 g, 9,98 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y se agitó
durante 1,25 horas, después de lo cual se le añadió
n-hexilamina (d = 0,76, 6,0 mL, 45,06 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución de
acuosa y saturada cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión reducida
para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (150 g, cloroformo:acetato
de etilo = 9:1 \sim 4:1) para obtener el compuesto deseado (2,08
g, 42%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,60 (1H, d ancho, J =
4,9 Hz), 5,12 (2H, s), 4,21 \sim 4,29 (1H, m), 3,95 (1H, qd, J =
5,8 Hz, 13,2 Hz), 3,46 \sim 3,54 (1H, m), 3,16 (1H, q, J = 7,3
Hz), 3,03 (1H, q, J = 7,3 Hz), 2,82 \sim 2,98 (4H, m), 2,48
\sim 2,58 (1H, m), 1,85 \sim 1,94 (2H, m), 1,41 \sim 1,56 (5H,
m), 1,20 \sim 1,32 (12H, m), 0,87 (6H, t, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 495 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(n-hexilamino)fosfinil-2-piperidona
(310,9 mg, 0,6285 mmol) en metanol (3 mL) se le añadió negro de
paladio (31 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (226,0 mg,
100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
3,74 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 7,3 Hz, 5,4 Hz, 3,9
Hz), 3,60 \sim 3,68 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz),
3,17 (1H, q ancho, J = 6,8 Hz), 3,10 (1H, q ancho, J = 6,8 Hz), 2,82
\sim3,02 (4H, m), 2,23 \sim 2,31 (1H, m), 1,80 \sim 1,96 (2H,
m), 1,53 (1H, dddd, J = 13,2 Hz, 11,2 Hz, 8,8 Hz, 6,8 Hz), 1,41
\sim 1,48 (4H, m), 1,20 \sim 1,34 (12H, m), 0,88 (6H, t, J =
6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 361 [M+H]^{+}, 260
[M-C_{6}H_{13}NH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxiocarbonilamino-2-piperidona
(2,48 g, 9,99 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,50 M, 6,5 mL, 9,75 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (1,53 g, 9,98 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agitó
durante 20 minutos, después de lo cual se le añadió anilina (d =
1,022, 4,1 mL, 44,99 mmol) y se agitó durante 1,5 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y se le añadió una solución acuosa de cloruro de sodio,
seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se
lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se
concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo
claro. El aceite se purificó cromatografía en columna de gel de
sílice (150 g, cloroformo:acetato de etilo = 4:1 \sim 3:1 \sim
2:1) y el aceite resultante se cristalizó en
éter-n-hexano. Los cristales
resultantes se lavaron con acetato de
etilo-n-hexano para obtener el
compuesto deseado (1,21 g, 25%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
patrón interno TMS).
7,31 \sim 7,37 (5H, m), 7,19 \sim 7,24 (4H,
m), 7,09 \sim 7,15 (4H, m), 6,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,13 (1H, d
ancho, J = 7,3 Hz), 6,09 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 5,53 (1H, d
ancho, J = 5,4 Hz), 5,03 \sim 5,12 (2H, m), 4,12 \sim 4,22 (1H,
m), 3,95 \sim 4,05 (1H, m), 3,45 \sim 3,55 (1H, m), 2,26 \sim
2,35 (1H, m), 1,60 \sim 1,82 (2H, m), 1,21 \sim 1,32 (1H,
m).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 479 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benciloxicarnonilamino-1-bis(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
(200,2 mg, 0,4184 mmol) en metanol (4 ml), se le añadió negro de
paladio (20 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (142,9 mg,
99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,07 \sim 7,26 (8H, m), 6,92 \sim 7,02 (2H,
m), 6,04 (1H, s ancho) 5,99 (1H, s ancho), 3,78 \sim 3,86 (1H, m),
3,63 \sim 3,70 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,11
\sim 2,19 (1H, m), 1,81 (2H, s ancho), 1,70 \sim 1,80 (2H, m),
1,33 \sim 1,44 (1H, m).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 345 [M+H]^{+}, 252
[M-PhNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(1,24 g, 4,99mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,59 M, 3,0 mL, 4,77 mmol) durante un periodo de 10 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A continuación, se le añadió de oxicloruro de fósforo
(0,77 g, 5,02 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agitó durante 30
minutos, después de lo cual se le añadió
4-metoxianilina (2,70 g, 21,92 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
\newpage
A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución
acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión
reducida para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g,
cloroformo:acetato de etilo = 9:1 \sim 4:1 \sim 3:1 \sim 2:1)
para obtener el compuesto deseado (0,39 g, 14%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,30 \sim 7,38 (5H, m), 7,05 (4H, d, J = 8,8
Hz), 6,77 (4H, td, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz), 5,73 \sim 5,80 (2H, m),
5,56 (1H, d ancho, J = 5,9 Hz), 5,07 \sim 5,16 (2H, m), 4,13
\sim 4,20 (1H, m), 3,91 (1H, tdd, J = 6,4 Hz, 13,7 Hz, 4,9 Hz),
3,75 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,37 \sim 3,45 (1H, m), 2,24 \sim
2,32 (1H, m), 1,67\sim 1,75 (1H, m), 1,49 \sim 1,60 (1H, m),
1,19 \sim 1,22 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 539 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-bis(4-metoxifenilamino)-fosfinil-2-piperidona
150,2 mg,
0,2789 mmol) en metanol (5 mL) se añadió negro de paladio (30 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
0,2789 mmol) en metanol (5 mL) se añadió negro de paladio (30 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (108,8 mg,
96%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 2,49 ppm).
7,43 (1H, d ancho, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, d
ancho, J = 8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8
Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66 (6H,
s), 3,43 \sim 3,51 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 13,7 Hz, 6,8 Hz),
3,32 (2H, s ancho), 3,23 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 1,92 \sim
2,00 (1H, m), 1,55 \sim 1,70 (2H, m), 1,17 \sim 1,27 (1H,
m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 405 [M+H]^{+}, 282
[M-MeOC_{6}H_{4}NH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(3,73 g, 15,02 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,54 M, 9,3 mL, 14,32 mmol) durante un periodo de 15 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A continuación se le añadió, una solución de oxicloruro de
fósforo (2,30 g, 15,00 mmol) entetrahidrofurano (10 mL) y se agitó
durante 30 minutos, después de lo cual se le añadió lentamente una
solución de n-propilamina (d = 0,719, 0,93 mL, 11,31
mmol) y trietilamina (d = 0,7225, 1,58 mL, 11,28 mmol) en
tetrahidrofurano (5 mL) y se agitó durante 10 minutos. A
continuación se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1
M, 40 mL, 40,00 mmol) y se agitó durante 10 minutos.
A la mezcla de reacción se añadieron una
solución acuosa de cloruro de sodio y luego n-hexano
para formar dos capas separadas. Después de que se extrajo la capa
acuosa con cloroformo, la capa orgánica reunida se concentró bajo
presión reducida y se purificó por cromatografía en columna Diaion
HP-20 (200 mL, elución con un gradiente de
agua-metanol) para obtener el compuesto deseado
(0,34 g, 6%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,30 \sim 7,39 (5H, m), 5,63 (1H, d ancho, J =
4,9 Hz), 5,12 (2H, s), 4,20 \sim 4,28 (1H, m), 3,90 (1H, qd, J =
5,9 Hz, 3,7 Hz), 3,52 \sim 3,60 (1H, m), 3,30 y 3,25 (2H, s
ancho), 3,14 y 3,08 (1H, q ancho, J = 7,8 Hz), 2,78 \sim 2,96
(2H, m), 2,46 \sim 2,54 (1H, m), 1,87 \sim 1,95 (2H, m), 1,53
\sim 1,63 \sim (1H, m), 1,43 \sim 1,52 (2H, m) 0,89 y 0,88
(3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 369 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(n-propilamino)fosfinil-2-piperidona
(161,1 g, 0,4373 mmol) en metanol (3 mL) se añadió negro de paladio
(16 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 50 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (98,6 mg,
96%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 2,49 ppm).
4,22 \sim 4,31 (1H, m), 4,19 (1H, s ancho),
3,49 \sim 3,60 (1H, m), 3,37 \sim 3,47 (1H, m), 3,26 \sim 3,36
(4H, m), 2,58 \sim 2,68 (2H, m), 1,98 \sim 2,06 (1H, m), 1,67
\sim 1,74 (2H, m), 1,36 \sim 1,44 (1H, m), 1,29 \sim 1,39 (2H,
m), 0,81 y 0,79 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 235 [M+H]^{+}, 176
[M-PrNH_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(2,48 g, 9,99 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, seguido por adición gota a gota a
dicha solución de una solución de
n-butil-litio-hexano
(1,59 M, 6,2 mL, 9,86 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (1,53 g, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agitó
durante 30 minutos, después de lo cual se le añadió anilina (d =
1,022, 1,8 mL, 19,75 mmol) y se agitó durante 1 hora. A continuación
se le añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,15 M, 17,4
mL, 20,01 mmol) y se agitó durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y se le añadió una solución acuosa de cloruro de sodio,
seguido por extracción con cloroformo. La solución de cloroformo se
lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se
concentró bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo
claro. El aceite se purificó dos veces por cromatografía en columna
de gel de sílice (100 g, cloroformo : acetato de etilo = 4:1 \sim
3:1 \sim 2:1) para obtener los compuestos deseados, es decir,
(3S, P (R o
S))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
(0,10 g, 2%) y (3S, P (S o
R))-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
(0,06 g, 1%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,30 \sim 7,38 (5H, m), 7,23 (2H, t, J = 7,8
Hz), 7,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,52 (1H,
d ancho, J = 6,8 Hz), 5,43 (1H, d ancho, J = 2,0 Hz), 5,08 \sim
5,14 (2H, m), 4,16 \sim 4,22 (1H, m), 3,92 (1H, tdd, J = 6,8 Hz,
13,7 Hz, 4,8 Hz), 3,54 (2H, s ancho), 3,46 \sim 3,53 (1H, m), 2,20
\sim 2,28 (1H, m), 1,70 \sim 1,78 (1H, m), 1,42 \sim 1,52
(1H, m), 1,22 \sim 1,31 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 403 [M+H]^{+}.
MS (FAB+, NBA).
m/z: 401 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,30 \sim 7,38 (5H, m), 7,23 (2H, t, J = 7,8
Hz), 7,01 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,48 \sim
5,52 (IR, m), 5,44 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 5,10 (2H, s), 3,94
\sim 4,03 (1H, m), 3,88 \sim 3,94 (1H, m), 3,55 (2H, s ancho),
3,50 \sim 3,54 (1H, m), 2,40 \sim 2,47 (1H, m), 1,85 \sim 1,94
(1H, m), 1,73 \sim 1,83 (1H, m), 1,52 \sim 1,63 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 403 [k8+B]+.
MS (FAB+, NBA).
m/z: 401 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P (R o
S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
(71,0 mg, 0,1764 mmol) en metanol (7 mL) se añadió negro de paladio
(10 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (47,0 mg,
99%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30
ppm).
7,20 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 7,8
Hz, 1,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,75 (1H, qd, J = 5,9 Hz),
12,8 Hz), 3,56 \sim 3,63 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J = 11,7 \sim
6,8 Hz), 2,06 \sim 2,14 (1H, m), 1,64 \sim 1,84 (2H, m), 1,21
\sim 1,30 (1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 269 [M+H]^{\div}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P (S o
R))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilamino)fosfinil-2-piperidona
(25,3 mg, 0,0627 mmol) en metanol (2 mL) se añadió negro de paladio
(5 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (16,9 mg,
100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,8),
6,99 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,44 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 3,64
\sim 3,79 (2H, m) 3,56 (2H, s ancho), 3,16 (1H, dd, J = 11,2 Hz,
6,8 Hz), 2,12 \sim 2,20 (1H, m), 1,84 \sim 1,93 (1H, m), 1,48
\sim 1,75 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 269 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benzoilcarbonilamino-2-piperidona
(15,00 g, 60,42 mmol) en metanol (100 mL) se le añadió paladio al
10% sobre carbón (2,00 g), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 9 horas bajo una atmósfera de
hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (6,89 g,
100%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm)
3,23 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 6,4 Hz), 3,15 (2H, dd,
J = 7,7 Hz, 4,4 Hz), 1,99 (1H, tdd, J = 6,4 Hz, 12,7 Hz, 3,4 Hz),
1,72 \sim 1,80 (1H, m), 1,60 \sim 1,71 (1H, m), 1,47 (1H, dddd,
J = 12,7 Hz, 11,2 Hz, 9,7 Hz, 3,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A
(3S)-3-amino-2-piperidona
(720,2 mg, 6,3092 mmol) se le añadieron tetrahidrofurano (15 mL) y
formalina al 35% (0,80 mL, 9,3240 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de que la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida se le añadieron metanol (15 mL) y
borohidruro de sodio (477,4 mg, 12,6196 mmol), y la mezcla
resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después de
lo cual se le añadieron agua (20 mL), tetrahidrofurano (5 mL),
hidrógeno-carbonato de sodio (1,06 g, 12,62 mmol) y
cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 1,3 mL, 9,11 mmol) en el
orden indicado, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución
acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión
reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (50 g, cloroformo:acetato de etilo = 2:1
\sim 1:1) para obtener el compuesto deseado (0,43 g, 26%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,29 \sim 7,39 (5H, m), 6,10 (1H, s ancho),
5,11 \sim 5,19 (2H, m), 4,50 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 11,2 Hz), 3,36
(1H, td, J = 11,7 Hz, 3,9 Hz), 3,27 \sim 3,33 (1H, m), 2,91 (3H,
s), 2,03 \sim 2,12 (1H, m), 1,81 \sim 2,01 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,29 \sim 7,39 (5H, m), 6,07 (1H, s ancho),
5,13 (2H, s), 4,29 \sim 4,36 (1H, m), 3,20 \sim 3,26 (1H, m),
3,15 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,9 Hz), 2,94 (3H, s), 2,03 \sim 2,12
(1H, m), 1,81 \sim 2,01 (3H, m)
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 2,49 ppm_{,} 24ºC)
7,61 y 7,63 (1H, s ancho), 7,27 \sim 7,39 (5H,
m), 5,06 y 5,04 (2H, s, y m), 4,33 y 4,23 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8
Hz, y m), 3,02 \sim 3,18 (2H, m). 2,75 y 2,74 (3H, s), 1,65 \sim
1,96 (4H, m).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 2,49 ppm, 80ºC)
7,27 \sim 7,41 (6H, m), 5,08 y 5,07 (2H, s, y
m), 4,30 (1H, m), 3,06 \sim 3,16 (2H, m), 2,78 (3H, s), 1,68
\sim 1,97 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 263 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-(N-metilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
(378,4 mg, 1,4426 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió gota a
gota lentamente una solución de
n-butil-litio-hexano
(2,46 M, 0,56 mL, 1,3776 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la
misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió
una solución de oxicloruro de fósforo (265,4 mg, 1,7309 mmol) en
tetrahidrofurano (1 mL) y se agitó durante 1 hora, y luego se le
añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 5,3 mL, 9,01
mmol) y se agitó durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y
luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite
así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (40 g, cloroformo:metanol = 19:1 \sim 14:1 \sim 9:1) para
obtener el compuesto deseado (310,9 mg, 63%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS)
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,30 \sim 7,39 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,25
\sim 4,31 (1H, m), 3,84 \sim 3,92 (1H, m), 3,51 \sim 3,59 (1H,
m), 3,33 (2H, s ancho), 3,27 (2H, s ancho), 2,97 (3H, s), 2,09
\sim 2,18 (1H, m), 1,96 \sim 2,09 (2H, m), 1,79 \sim 1,89 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,30 \sim 7,39 (5H, m), 5,08 \sim 5,20 (2H,
m), 4,07 \sim 4,13 (1H, m), 3,80 \sim 3,89 (1H, m), 3,30 \sim
3,40 (1H, m), 3,22 (2H, s ancho), 3,00 (3H, s), 2,88 (2H, s ancho),
2,09 \sim 2,18 (1H, m), 1,96 \sim 2,09 (2H, m), 1,79 \sim 1,89
(1H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 341 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-(N-metil-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(203,1 mg, 0,5968 mmol) en etanol (4 mL) se añadió negro de paladio
(20 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (122,0 mg,
99%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm)
3,74 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 6,3 Hz), 3,46 \sim
3,53 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,20 \sim 2,28 (1H, m), 1,84 \sim
1,94 (1H, m), 1,68 \sim 1,83 (1H, m), 1,62 (1H. tdd, J = 12,2 Hz,
9,8 Hz, 6,3 Hz).
MS (FAB+, Gly)
m/z: 207 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla de metanol (3 mL) y tolueno (3 mL)
se disolvió
(3S)-3-amino-2-piperidona
(3,00 g, 26,28 mmol), seguido por adición a dicha solución de
n-propionaldehído (d = 0,805, 2,0 mL, 27,72 mmol), y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora.
A la mezcla de reacción se le añadieron metanol
(30 mL) y cianoborohidruro de sodio (2,45 g, 38,99 mmol), seguido
por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego a la
mezcla de reacción se añadió ácido acético (d = 1,049, 1,7 mL,
29,70 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 45 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida, después de lo cual se le añadieron agua (50 mL),
tetrahidrofurano (25 mL), hidrógenocarbonato de sodio (8,83 g,
105,11 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 7,5 mL,
52,54 mmol) en el orden indicado, y la mezcla resultante se agitó
durante la noche a temperatura ambiente.
A la mezcla de reacción se añadió agua seguido
por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de
etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio
y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se
concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (150 g,
cloroformo:acetato de etilo = 3:1 \sim 2:1 \sim 3:2 \sim 1:1)
para obtener el compuesto deseado (0,56 g, 7%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,23 \sim 7,39 (5H, m), 5,88 (1H, s ancho),
5,16 (2H, s), 3,83 \sim 3,93 (1H, m), 3,18 \sim 3,45 (4H, m),
2,17 \sim 2,27 (1H, m), 1,91 \sim 2,09 (2H, m), 1,77 \sim
1,88 (1H, m), 1,50 \sim 1,70 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,23 \sim 7,39 (5H, m), 5,74 (1H, s ancho),
5,04 \sim 5,14 (28, m), 3,70 \sim 3,82 (1H, m), 3,18 \sim 3,45
(2H, m), 3,07 \sim 3,14 (1H, m), 2,87 \sim 2,96 (1H, m), 2,00
\sim 2,10 (2H, m), 1,77 \sim 1,88 (1H, m), 1,50 \sim 1,77
(3H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 291 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-(N-n-propilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
(383,3 mg, 1,3201 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió
lentamente una solución de
n-butil-litio-hexano
(2,46 M, 0,50 mL, 1,2300 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la
misma temperatura durante 30 minutos. A continuación se le añadió
una solución de oxicloruro de fósforo (242,9 mg, 1,5842 mmol) en
tetrahidrofurano (2 mL) y se agitó durante 2,5 horas, y luego se le
añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 5,4 mL, 9,18
mmol) y se agitó durante 15 minutos.
A la mezcla de reacción se le añadió una
solución acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con
cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con una solución
acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión
reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (30 g, cloroformo: metanol = 19:1 \sim
14:1 \sim 9:1) para obtener el compuesto deseado (273,1 mg,
56%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,08 \sim 5,16 (2H,
m), 3,91 \sim 3,98 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,51 (1H,
td, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,33 \sim 3,46 (1H, m), 3,31 (2H, s
ancho), 3,15 \sim 3,27 (1H, m), 3,19 (2H, s ancho), 2,08 \sim
2,20 (2H, m), 1,93 \sim 2,06 (1H, m), 1,54 \sim 1,80 (3H, m),
0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,03 \sim 5,19 (2H,
m), 3,82 \sim 3,89 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,33 \sim
3,46 (1H, m), 3,15 \sim 3,27 (2H, m), 3,15 (2H, s ancho), 2,53
(2H, s ancho), 2,08 \sim 2,20 (2H, m), 1,93 \sim 2,06 (1H, m),
1,54 \sim 1,80 (3H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 369 [M+H]+, 737 [2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-(N-n-propilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(160,6 mg, 0,4360 mmol) en etanol (3 mL) se añadió negro de paladio
(16 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que el catalizador de la mezcla de
reacción se separó por filtración, el disolvente se concentró bajo
presión reducida para obtener el compuesto deseado (93,3 mg,
97%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30
ppm).
3,59 \sim 3,64 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 11,7
Hz, 6,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18 \sim 2,25 (1H, m),
1,89 \sim 1,99 (1H, m), 1,79 \sim 1,88 (1H, m), 1,50 \sim
1,62 (3H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly)
m/z: 235 [M+H]+, 469 [2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A
(3S)-3-amino-2-piperidona
(3,00 g, 26,28 mmol) se le añadió acetona (15 mL) y la mezcla
resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida para obtener un aceite incoloro (3,94 g, 97%).
Al aceite incoloro obtenido (3,20 g, 20,75 mmol)
se añadieron metanol (30 mL) y cianoborohidruro de sodio (1,31 g,
20,75 mmol) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se le añadió luego ácido acético
(d = 1,049, 1,31 mL, 22,88 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida, después de lo cual se le añadieron agua (50 mL),
tetrahidrofurano (30 mL), hidrógenocarbonato de sodio (6,97 g, 82,97
mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 11,8 mL, 82,66
mmol) en el orden indicado, y la mezcla resultante se agitó durante
la noche a temperatura ambiente.
La capa orgánica de la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida y luego se extrajo con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución
acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y luego el disolvente se concentró bajo presión
reducida. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (50 g, cloroformo:acetato de etilo = 2:1
\sim 1:1) para obtener el compuesto deseado (0,69 g, 11%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,86 (1H, s ancho),
5,14 (2H, d, J = 2,4 Hz) o 4,99 \sim 5,13 (2H, m), 4,30 \sim
4,38 (1H, m), 3,61 \sim 3,68 (1H, m), 3,46 (1H, td, J = 11,7 Hz,
3,4 Hz), 3,24 \sim 3,29 (1H, m), 2,29 \sim 2,39 (1H, m), 1,74
\sim 1,95 (3H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,68 (1H, s ancho),
4,99 \sim 5,13 (2H, m) o 5,11 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,46 \sim
4,54 (1H, m), 3,52 \sim 3,60 (1H, m), 3,03 \sim 3,07 (1H, m),
2,78 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 2,04 \sim 2,15 (1H, m), 1,67
\sim 1,95 (3H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,8
Hz).
MS (FAB+, NBA)
m/z: 291 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-(N-isopropilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
(783,0 mg, 2,6967 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió gota
agota una solución de
n-butil-litio-hexano
(2,46 M, 1,04 mL, 2,5584 mmol) durante un periodo de 10 minutos, y
la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (500,0 mg, 3,2609 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se
agitó durante 30 minutos, y luego se le añadió una solución de
amoniaco en cloroformo (1,7 M, 11,1 mL, 18,87 mmol) y se agitó
durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y
luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite
así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (50 g, cloroformo:metanol = 19:1 \sim 14:1 \sim 9:1) para
obtener el compuesto deseado (756,2 mg, 76%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\newpage
Forma A
7,30 \sim 7,40 (5H, m), 5,08 \sim 5,14 (2H,
m), 4,36 \sim 4,45 (1H, m), 3,94 \sim 4,00 (1H, m), 3,56 \sim
3,61 (1H, m), 3,49 (1H, td, J = 12,7 Hz, 3,4 Hz), 3,35 (2H, s
ancho), 3,18 (2H, s ancho), 2,14 \sim 2,25 (1H, m), 1,92 \sim
2,05 (2H, m), 1,68 \sim 1,80 (1H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,8 Hz),
1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,30 \sim 7,40 (5H, m), 5,04 \sim 5,16 (2H,
m), 4,54 \sim 4,64 (1H, m), 3,83 \sim 3,90 (1H, m), 3,56 \sim
3,61 (1H, m), 3,18 (2H, s ancho), 3,14 (1H, td, J = 12,7 Hz, 3,4
Hz), 2,48 (2H, s ancho), 2,14 \sim 2,25 (1H, m), 1,92 \sim 2,05
(2H, m), 1,68 \sim 1,80 (1H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,16
(3H, d, J = 6,8 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 369 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-(N-isopropil-benciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(450,1 mg, 1,2219 mmol) en etanol (9 mL) se añadió negro de paladio
(45 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida para obtener el compuesto deseado (284,6 mg, 99%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm).
3,68 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 3,42 \sim
3,58 (2H, m), 3,08 \sim 3,17 (1H, m), 3,15 \sim 2,23 (1H, m),
1,74 \sim 1,89 (2H, m), 1,48 \sim 1,58 (1H, m), 1,06 (6H, d, J
= 6,3 Hz).
MS (FAB+ Gly)
m/z: 235 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-amino-2-piperidona
(1,51 g, 13,23 mmol) en metanol (3 mL) se añadió
n-butiraldehído (d = 0,800, 1,3 mL, 14,42 mmol), y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5
horas.
Después la mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida, metanol (12 mL) y se le añadieron metanol (12 mL)
y cianoborohidruro de sodio (2,45 g, 38,99 mmol), seguido por
agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación
se añadió a la mezcla de reacción ácido acético (d = 1,049, 0,84 mL,
14,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos.
Después de que la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida se le añadieron agua y
hidrógeno-carbonato de sodio (2,50 g, 29,75 mmol),
seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato
de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el
disolvente se concentró bajo presión reducida. Al aceite así
obtenido se le añadió cloroformo (50 mL), seguido por trietilamina
(d = 0,7225, 2,8 mL, 20,00 mmol) y luego cloruro de
benciloxicarbonilo (d = 1,195, 2,8 mL, 19,61 mmol) bajo
enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora.
A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido
por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de
etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio
y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se
concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g,
cloroformo:acetato de etilo = 3:1 \sim 2:1 \sim 1:1) para
obtener el compuesto deseado (0,38 g, 9%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\newpage
Forma A
7,27 \sim 7,38 (5H, m), 5,84 (1H, s ancho),
5,16 (2H, s), 3,83 \sim 3,92 (1H, m), 3,23 \sim 3,46 (4H, m),
2,19 \sim 2,27 (1H, m), 2,01 \sim 2,09 (1H, m), 1,91 \sim
2,00 (1H, m), 1,78 \sim 1,87 (1H, m), 1,42 \sim 1,65 (2H, m),
1,25 \sim 1,36 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,27 \sim 7,38 (5H, m), 5,69 (1H, s ancho),
5,06 \sim 5,16 (2H, m), 3,72 \sim 3,83 (1H, m), 3,23 \sim 3,40
(2H, m), 3,08 \sim 3,15 (1H, m), 2,88 \sim 2,97 (1H, m), 1,67
\sim 2,10 (4H, m), 1,42 \sim 1,65 (2H, m), 1,32 \sim 1,45 (2H,
m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 305 [M+H]^{+.},
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-(N-n-butilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
(403,2 mg, 1,3246 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió
lentamente gota a gota una solución de
n-butil-litio-hexano
(2,46 M, 0,51 mL, 1,2546 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la
misma temperatura durante 1,5 horas. A continuación se le añadió
una solución de oxicloruro de fósforo (243,7 mg, 1,5894 mmol) en
tetrahidrofurano (1 mL) y se agitó durante 30 minutos, y luego se le
añadió una solución de amoniaco en cloroformo (1,7 M, 5,0 mL, 8,50
mmol) y se agitó durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y
luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite
así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (30 g, cloroformo:metanol = 14:1 \sim 9:1) para obtener el
compuesto deseado (185,0 mg, 37%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,07 \sim 5,15 (2H,
m), 3,90 \sim 3,98 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,51 (1H,
td, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,33 \sim 3,47 (1H, m), 3,32 (2H, s
ancho), 3,15 \sim 3,30 (1H, m), 3,18 (2H, s ancho), 2,07 \sim
2,20 (2H, m), 1,95 \sim 2,05 (1H, m), 1,50 \sim 1,80 (3H, m),
1,27 \sim 1,42 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,29 \sim 7,40 (5H, m), 5,03 \sim 5,18 (2H,
m), 3,82 \sim 3,90 (1H, m), 3,62 \sim 3,74 (1H, m), 3,33 \sim
3,47 (1H, m), 3,15 \sim 3,30 (2H, m), 3,16 (2H, s ancho), 2,54
(2H, s ancho), 2,07 \sim 2,20 (2H, m), 1,95 \sim 2,05 (1H, m),
1,50 \sim 1,80 (3H, m), 1,27 \sim 1,42 (2H, m), 0,95 (3H, t, J
= 7,3 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 383 [M+H]^{+}, 765
[2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla de etanol (6 mL) y agua (0,3 mL)
se disolvió
(3S)-3-(N-n-butil-benciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(126,5 mg, 0,3308 mmol), seguido por adición a dicha mezcla de
negro de paladio (13 mg), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas bajo una atmósfera de
hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida, seguido por purificación usando una columna Diaion
HP-20 (10 mL; elución con un gradiente de
agua-metanol), con lo cual se obtuvo el compuesto
deseado (19,2 mg, 23%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30
ppm)
3,59 \sim 3,64 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,2
Hz, 6,8 Hz), 2,64 (2H, dd, J = 7,8 Hz, 6,8 Hz), 2,18 \sim 2,25
(1H, m), 1,89 \sim 1,99 (1H, m), 1,78 \sim 1,88 (1H, m), 1,48
\sim 1,65 (3H, m), 1,34 \sim 1,43 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3
Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 249 [M+H]^{+}, 497
[2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A
(3S)-3-amino-2-piperidona
(4,00 g, 35,04 mmol) se añadió benzaldehído (d = 1,044, 5,4 mL,
53,12 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos.
A la mezcla de reacción cristalizada se
añadieron tolueno (10 mL) y éter (20 mL), seguido por decantación,
y los cristales se lavaron con éter y una mezcla
éter-n-hexano para obtener
(3S)-3-bencilideneamino-2-piperidona
(5,78 g). Por otro lado, la solución obtenida por decantación y los
líquidos de lavado se concentraron bajo presión reducida y los
cristales resultantes se lavaron con una mezcla
éter-n-hexano para obtener
(3S)-3-bencilidenamino-2-piperidona
(1,00 g) (total 6,78 g, 96%).
A una solución de
(3S)-3-bencilidenamino-2-piperidona
(5,26 g, 26,01 mmol) en metanol (60 mL) bajo enfriamiento con hielo
se añadió cianoborohidruro de sodio (1,64 g, 26,10 mmol), y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió ácido
acético (d = 1,049, 1,80 mL, 31,21 mmol), seguido por agitación
bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos.
Después de que la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida se le añadieron agua (100 mL) y
tetrahidrofurano (50 mL), seguido por adición a dicha mezcla de
hidrógenocarbonato de sodio (8,74 g, 104,04 mmol) y cloruro de
benciloxicarbonilo (d = 1,195, 9,3 mL, 65,14 mmol) bajo enfriamiento
con hielo, y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con
hielo durante 40 minutos y luego a temperatura ambiente durante 20
minutos.
A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido
por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de
etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio
y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el disolvente se
concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g,
cloroformo:acetato de etilo = 2:1 a 1:1 \sim cloroformo:acetato de
etilo:metanol = 1:1:0,1) para obtener el compuesto deseado (7,20 g,
79%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,24 \sim 7,39 (10H, m), 5,98 (1H, s ancho),
5,17 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 16,1 Hz),
3,93 \sim 4,02 (1H, m), 3,35 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 3,21
\sim 3,26 (1H, m), 2,03 \sim 2,14 (1H, m), 1,78 \sim 1,86
(1H, m), 1,50 \sim 1,72 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,24 \sim 7,39 (10H, m), 5,81 (1H, s ancho),
5,11 \sim 5,21 (2H, m), 4,84 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,48 (1H, d, J
= 16,1 Hz), 3,70 \sim 3,78 (1H, m), 3,02 \sim 3,08 (1H, m),
2,85 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 1,86 \sim 1,97 (1H, m), 1,78
\sim 1,86 (1H, m), 1,60 \sim 1,72 (2H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 339 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-(N-benciloxicarbonilamino)-2-piperidona
(6,90 g, 20,39 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se añadió gota a
gota una solución de
n-butil-litio-hexano
(2,46 M, 7,9 mL, 19,43 mmol) durante un período de 20 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20
minutos. A continuación se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (3,75 g, 24,46 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla
resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y
luego a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta mezcla se
enfrió a una temperatura externa de -78ºC y luego se le añadió
amoniaco líquido (d = 0,771, 2,5 mL, 113,18 mmol) y se agitó durante
5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y
luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite
así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (120 g, cloroformo:acetato de etilo:metanol = 10:10:10 \sim
10:9:1 \sim 10:8:2) para obtener el compuesto deseado (4,17 g,
49%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,27 \sim 7,39 (10H, m), 5,13 \sim 5,20 (2H,
m), 4,76 (1H, d ancho, J = 15,6 Hz), 4,48 (1H, d ancho, J = 15,6
Hz), 3,85 \sim 3,92 (1H, m), 3,72 \sim3,81 (1H, m), 3,47 (1H,
td, 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,31 (2H, s ancho), 3,20 (2H, s ancho), 1,95
\sim 2,12 (1H, m), 1,78 \sim 1,94 (2H, m), 1,54 \sim 1,72 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,27 \sim 7,39 (10H, m), 5,11 \sim 5,26 (2H,
m), 4,94 (1H, d ancho, J = 15,6 8z), 4,42 (1H, d ancho, J = 15,6
Hz), 3,72 \sim 3,81 (1H, m), 3,61 \sim 3,68 (1H, m), 3,11
\sim 3,20 (1H, m), 3,14 (2H, s ancho), 2,54 (2H, s ancho), 1,95
\sim 2,12 (1H, m), 1,78 \sim 1,94 (2H, m), 1,54 \sim 1,72 (1H,
m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 417 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3S)-3-(N-bencilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(501,1 mg, 1,2034 mmol) se disolvió en etanol (10 mL), seguido por
adición a dicha mezcla de negro de paladio (52 mg), y la mezcla
resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida, seguido por purificación usando una columna Diaion
HP-20 (25 ml,; elución con un gradiente de
agua-metanol), con lo cual se obtuvo el compuesto
deseado (251,1 mg, 74%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30
ppm).
7,30 \sim 7,37 (4H, m), 7,25 (1H, tt, J = 6,8
Hz, 2,0 Hz), 3,83 (2H, q, J = 12,7 Hz), 3,60 (2H, ddd, J = 7,3 Hz,
4,3 Hz, 1,5 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,23 (1H, td, J
= 11,2 Hz, 5,9 Hz), 1,89 \sim 1,99 (1H, m), 1,75 \sim 1,86 (1H,
m), 1,61 (1H, dddd, J = 12,7 Hz, 11,2 Hz, 9,8 Hz, 5,9 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 283 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-amino-2-piperidona
(1,15 g, 10,07 mmol) en metanol (5 mL) se añadió furfural (d =
1,160, 0,91 mL, 10,99 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante
la noche a temperatura ambiente.
Después de que la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida, se le añadieron metanol (10 mL) y
borohidruro de sodio (0,46 g, 12,16 mmol), y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida, después de lo cual se le añadió cloroformo (15 mL),
seguido por adición a dicha mezcla de trietilamina (d = 0,7255, 2,8
mL, 19,99 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (d = 1,195, 2,2 mL,
12,16 mol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se
agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas.
A la mezcla de reacción se le añadió agua,
seguido por extracción con acetato de etilo. La solución de acetato
de etilo se lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el
disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite así
obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(100 g, cloroformo:acetato de etilo = 2:1 a 1:1 \sim
cloroformo:acetato de etilo:metanol = 1:1:0,1) para obtener el
compuesto deseado (7,20 g, 79%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS)
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,27 \sim 7,37 (6H, m), 6,30 (1H, dd, J = 2,9
Hz, 2,0 Hz), 6,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,94 (1H, s ancho), 5,17
(2H, s), 4,65 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 4,49 (1H, d ancho, J =
16,1 Hz), 4,05 \sim 4,13 (1H, m), 3,37 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4
Hz), 3,22 \sim 3,28 (1H, m), 2,01 \sim 2,11 (1H, m), 1,58 \sim
1,95 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,27 \sim 7,37 (6H, m), 6,31 \sim 6,34 (2H,
m), 5,79 (1H, s ancho), 5,09 \sim 5,17 (2H, m), 4,82 (1H, d ancho,
J = 15,1 Hz), 4,45 (1H, d ancho, J = 15,1 Hz), 3,87 \sim 3,95
(1H, m), 3,06 \sim 3,12 (1H, m), 2,89 (1H, td, J = 11,7 Hz, 3,4
Hz), 1,58 \sim 1,95 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 329 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3S)-3-(N-furfurilbenciloxicarbonilamino)-2-piperidona
(1,11 g, 3,38 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC, después de lo cual se le añadió gota a
gota una solución de
n-butil-litio-hexano
(2,46 M, 1,3 mL, 3,20 mmol) durante un periodo de 20 minutos, y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20
minutos. A continuación, se le añadió una solución de oxicloruro de
fósforo (0,62 g, 4,04 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y la mezcla
resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y luego a
temperatura ambiente durante 45 minutos. Esta mezcla se enfrió a una
temperatura externa de -78ºC y luego se le añadió una solución de
amoniaco en cloroformo (1,7 M, 21 mL, 35,7 mmol) y se agitó durante
5 minutos.
A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo.
La solución de cloroformo se lavó con una solución acuosa y saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y
luego el disolvente se concentró bajo presión reducida. El aceite
así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (50 g, cloroformo:metanol = 19:1 \sim 14:1) para obtener el
compuesto deseado (0,61 g, 45%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A
7,32 \sim 7,39 (6H, m), 6,32 (1H, dd, J = 4,9
Hz, 3,0 Hz), 6,23 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,12 \sim 5,20 (2H, m),
4,72 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 4,42 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz),
3,87 \sim 3,95 (2H, m), 3,48 (1H, td, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz), 3,31
(2H, s ancho), 3,20 (2H, s ancho), 1,64 - 2,10 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B
7,32 \sim 7,39 (6H, m), 6,33 \sim 6,35 (2H,
m), 5,07 \sim 5,23 (2H, m), 4,91 (1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 4,38
(1H, d ancho, J = 16,1 Hz), 3,77 \sim 3,87 (2H, m), 3,16 (2H, s
ancho), 3,13 \sim 3,23 (1H, m), 2,58 (2H, s ancho), 1,64 \sim
2,10 (4H, m).
MS (FAB+, NBA).
m/z: 407 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3S)-3-(N-furfurilbenciloxicarbonilamino)-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(356,2 mg, 0,8765 mmol) se disolvió en etanol (6 mL) seguido por
adición a dicha mezcla de negro de paladio (35 mg), y la mezcla
resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida, seguido por purificación usando una columna Diaion
HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de
agua-metanol), con lo cual se obtuvo el compuesto
deseado (78,4 mg, 33%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 3,30
ppm).
7,44 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 1,0 Hz), 6,35 (1H, dd,
J = 3,4 Hz, 2,0 Hz), 6,29 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,0 Hz), 3,80 \sim
3,89 (2H, m), 3,60 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,59 (1H, t, J = 6,3 Hz),
3,26 (1H, dd. J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,17 \sim 2,25 (1H, m), 1,88
\sim 1,98 (1H, m), 1,75 \sim 1,86 (1H, m), 1,56 (1H, dddd, J =
12,7 Hz, 11,2 Hz, 9,8 Hz, 5,9 Hz).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 273 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(475 mg, 1,5 mmol) en piridina (10 mL) a temperatura ambiente se le
añadió gota a gota cloruro de benzoilo (281 mg, 2,0 mmol) y se agitó
a la misma temperatura durante 8 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida mientras se calentaba a aproximadamente 50ºC, y el residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo:metanol = 40:1 \sim 30:1) y luego se cristalizó
en hexano-acetato de etilo (1:1). Los cristales
obtenidos se filtraron y luego se lavaron con el disolvente mixto
antes mencionado para obtener el compuesto deseado (190 mg,
29%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
9,72 (1H, t, J = 10,0 Hz), 7,90 (2H, dd, J = 7,0
Hz, 1,7 Hz), 7,40 \sim 7,60 (4H, m), 7,30 (5H, m), 5,00 (2H, s),
4,74 (2H, t ancho, 4,0 Hz), 3,80 \sim 4,20 (2H, m), 3,65 (1H, m),
1,50 \sim 2,10 (4H, m).
MS (FAB+).
m/z: 431 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P
(RS))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino-(benzoilamino)fosfinil-2-piperidona
(60,5 mg, 0,14 mmol) en etanol (10 mL) se añadió negro de paladio
(12,1 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró usando Celite y
el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el
compuesto deseado (40,5 mg, 100%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
7,90 (2H, m), 7,40 \sim 7,60 (3H; m), 4,72
(2H, s ancho), 4,38 (1H, s ancho), 3,80 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,03
(1H, m), 1,78 (2H, m), 1,40 (1H, m).
MS (FAB+).
m/z: 297 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(1000 mg, 3,1 mmol) en piridina (10 mL) se añadió gota a gota
isocianato de fenilo (0,50 mL, 548 mg, 4,6 mmol) a temperatura
ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 4 días.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida mientras que se calentaba a aproximadamente 50ºC, y el
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (acetato de etilo:metanol = 10:1) para obtener el
compuesto deseado (500 mg, 36%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}), patrón interno TMS).
8,78 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,49
(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 \sim 7,43 (9H, m), 6,95 \sim 7,05
(1H,m), 5,02 (2H, s), 4,78 (2H, s ancho), 3,30 \sim 3,80 (3H, m),
1,60 \sim 2,10 (4H, m).
MS (ESI+).
m/z: 446 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(fenilcarbamoilamino)-fosfinil-2-piperidona
(30 mg, 0,067 mol) en etanol (10 mL) se le añadió negro de paladio
(5 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró usando Celite y
el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el
compuesto deseado (20 mg, 96%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
8,88 (1H, s), 7,20 \sim 7,42 (4H, m), 6,98
(1H, t, J = 7,1 Hz), 4,76 (2H, s ancho), 3,00 \sim 3,80 (6H, m),
1,93 \sim 2,13 (1H, m), 1,67 \sim 1,84 (2H, m), 1,30 \sim
1,55 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 312 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en etanol (30 mL)
(3R)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(804,9 mg, 2,4668 mmol) seguido por adición a dicha solución de
negro de paladio (80 mg), y la mezcla resultante se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno a una temperatura externa de 50ºC durante 1
hora y luego a temperatura ambiente durante la noche.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida para obtener el compuesto deseado (464,0 mg, 98%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm).
3,45 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,44 (1H, t, J = 6,3
Hz), 3,38 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 6,8 Hz), 2,00 \sim 2,09 (1H, m),
1,68 \sim 1,82 (2H, m), 1,39 \sim 1,49 (1H, m).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 193 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en etanol (10 mL)
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-perhidroazepinona
(240,8 mg, 0,7765 mmol) seguido por adición a dicha solución de
negro de paladio (24 mg), y la mezcla resultante se agitó durante
la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida. Los cristales así obtenidos se lavaron con éter para
obtener el compuesto deseado (155,5 mg, 97%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm)
3,85 \sim 3,93 (1H, m), 3,80 (1H, d ancho, J =
10,3 Hz), 3,27_{.} (1H, td, J = 11,7 Hz, 15,6 Hz), 1,68 \sim
1,80 (3H, m), 1,55 \sim 1,66 (1H, m), 1,39 \sim 1,49 (1H, m),
1,21 \sim 1,33 (1H, m).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 207 [M+H]^{+}, 413
[2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla de etanol (4 mL) y agua (0,8 mL)
se puso en suspensión
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidona
(401,5 mg, 1,2858 mmol), seguido por adición a dicha suspensión de
negro de paladio (40 mg), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de
hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida. El aceite así obtenido se cristalizó en un disolvente
mixto etanol-éter para obtener el compuesto deseado (132,5 mg,
54%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm).
3,71 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 8,3 Hz), 3,57 \sim
3,63 (1H, m), 3,45 (1H, td, J = 10,3 Hz, 6,4 Hz), 2,32 \sim 2,40
(1H, m), 1,72 \sim 1,83 (1H, m).
MS (FAB+, Gly).
m/z: 179 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla de metanol (16 mL) y agua (4 mL)
se disolvió
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(1,22 g, 3,74 mmol), seguido por adición a dicha solución de negro
de paladio (0,12 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
El catalizador de la mezcla de reacción se
separó por filtración y el disolvente se concentró bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en etanol (25 mL)-éter
(aproximadamente 10 mL), seguido por adición gota a gota a dicha
solución de una solución obtenida diluyendo una solución de ácido
clorhídrico 4 N-dioxano (0,9 mL) con etanol (6 mL),
y los cristales precipitados se recogieron por filtración para
obtener el compuesto deseado (0,69 g, 81%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 4,65
ppm).
3,83 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 6,8 Hz), 3,47 \sim
3,53 (2H, m), 2,19 (1H, td, J = 11,7 Hz, 6,8 Hz), 1,74 \sim 1,92
(2H, m), 1,59 \sim 1,72 (1H, m).
\newpage
Se puso en suspensión en etanol (50 mL)
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-piperidona
(5,0 g, 15,3 mmol), seguido por adición a dicha suspensión de negro
de paladio (250 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 día bajo una atmósfera de hidrógeno. El
catalizador de la mezcla de reacción se separó por filtración y se
añadieron al filtrado obtenido agua (10 mL) y una solución de ácido
dibenzoil-D-(-)-tartárico (2,88 g,
7,7 mmol) en etanol (40 mL), seguido por adición a dicha solución de
etanol (40 mL). Los cristales precipitados se recogieron por
filtración para obtener el compuesto deseado (4,77 g, 84%). No se
observó que los cristales tuvieran la higroscopicidad que tenían los
compuestos del Ejemplo 1 y el Ejemplo 45, indicando que los
cristales tenía una excelente estabilidad.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, patrón
interno TMS).
8,12 \sim 8,23 (2H, m), 7,55 \sim 7,65 (1H,
m), 7,42 \sim 7,53 (2H, m), 5,84 (1H, s), 3,80 \sim 3,99 (1H,
m), 3,53 \sim 3,68 (2H, m), 2,15 \sim 2,37 (1H, m), 1,64 \sim
1,95 (3H, m).
MS (ESI+).
m/z: 192 [M+H]^{+}.
MS (ESI+).
m/z: 357 [M (ácido
dibenzoil-tartárico)-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución obtenida disolviendo
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(2,00 g, 6,13 mmol) en piridina (80 mL) con calentamiento se le
añadió gota a gota, a temperatura ambiente, cloruro de acetilo (0,52
mL, 7,31 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y al residuo resultante se le añadió una solución acuosa
de acetona al 30%, después de lo cual los cristales precipitados se
recogieron por filtración. A los cristales obtenidos se le añadió
acetona y el material insoluble se separó por filtración, después de
lo cual el filtrado se concentró y los cristales se lavaron con un
disolvente mixto de acetato de etilo-éter para obtener el compuesto
deseado (3S, P (S ó
R))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
(0,41 g, 18%).
Por otro lado, la solución acuosa al 30% de
acetona liberada de los cristales se purificó por el uso de una
columna Diaion HP-20 (100 mL; elución con un
gradiente de agua-acetona). Después el eluato se
concentró, los cristales resultantes se disolvieron en acetato de
etilo y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado
se concentró y los cristales así obtenidos se lavaron con éter para
obtener el compuesto deseado (3S, P (R ó
S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
(0,72 g, 32%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
9,40 (1H, s ancho), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,29 \sim 7,39 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,59 (2H, s ancho), 4,14
(1H, td, J = 7,8, 11,7 Hz), 3,71 \sim 3,79 (1H, m), 3,46 \sim
3,54 (1H, m), 1,97 \sim 2,05 (1H, m), 1,83 \sim 1,94 (1H, m),
1,89 (38, s), 1,70 \sim 1,80 (1H, m), 1,52 \sim 1,62 (1H,
m).
MS (ESI+).
m/z: 391 [M+Na]^{+}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
9,41 (1H, s ancho), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,29 \sim 7,39 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,63 (2H, s ancho), 4,00
\sim 4,07 (1H, m), 3,52 \sim 3,63 (2H, m), 1,96 \sim 2,04 (1H,
m), 1,90 (3H, s), 1,74 \sim 1,81 (2H, m), 1,61 \sim 1,72 (1H,
m).
MS (ESI+).
m/z: 391 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P (S ó
R))-]-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
(225,5 mg, 0,6122 mmol) en etanol (15 mL), se añadió negro de
paladio (45,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida y luego se disolvió en un
disolvente mixto de agua (2 mL) y etanol (2 mL). A la solución se le
añadió ácido fumárico (35,5 mg, 0,3058 mmol) se y la solución
resultante se concentró, después los cristales así obtenidos se
lavaron con etanol para obtener el compuesto deseado (141,4 mg,
79%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, patrón
interno: 2, 2, 3, 3-d_{4} sal sódica del ácido
3-(trimetilsilil)-propiónico).
6,54 (1H, s), 4,17 (1H, dd, J = 12,2, 6,8 Hz),
3,82 (1H, tdd, J = 5,4, 12,7, 7,7 Hz), 3,63 \sim 3,74 (1H, m),
2,40 (1H, td, J = 12,2, 6,4 Hz), 1,92 \sim 2,15 (5H, m), 1,80 (1H,
tdd, J = 12,2, 9,3, 6,8 Hz).
MS (ESI+).
m/z: 257 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P (R ó
S))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(acetilamino)fosfinil-2-piperidona
(150,5 mg, 0,4086 mmol) en etanol (10 mL) se le añadió negro de
paladio (30,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida y luego se disolvió en un
disolvente mixto de agua (2 mL) y etanol (2 mL). A esta solución se
añadió ácido fumárico (23,7 mg, 0,2042 mmol) y la solución
resultante se concentró, después de lo cual los cristales así
obtenidos se lavaron con etanol para obtener el compuesto deseado
(114,6 mg, 96%).
^{1}H-RMN (D_{2}O, patrón
interno: 2, 2, 3, 3-d_{4} sal sódica del ácido
3-(trimetilsilil)-propiónico).
6,53 (1H, s), 4,12 (1H, dd, J = 11,7, 6,8 Hz),
3,70 \sim 3,77 (2H, m), 2,40 (1H, td, J = 11,2, 4,9 Hz), 1,83
\sim 2,13 (6H, m).
MS (ESI+).
m/z: 257 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución obtenida disolviendo
(3S)-3-beniloxicarbonilamino-2-piperidona
(520,5 mg, 1,5952 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se le
añadió gota a gota a temperatura ambiente, anhídrido butírico (0,31
mL, 1,8950 mmol), y la mezcla resultante se agitó a una temperatura
externa de 60ºC durante 2 días.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y al residuo resultante se añadió una solución acuosa de
acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion
HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de
agua-acetona). El aceite así obtenido se purificó en
una columna Diaion LH-30 (200 mL; metanol) para
obtener el compuesto deseado (300,3 mg, 47%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,85 \sim 7,93 (1H, m), 7,29 \sim 7,37 (5H,
m), 5,65 \sim 5,72 (1H, m), 5,11 (2H, m), 4,21 \sim 4,31 (1H,
m), 3,82 \sim 4,02 (3H, m), 3,67 \sim 3,75 (1H, m), 2,32 \sim
2,46 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80 \sim 1,96 (2H, m),
1,52 \sim 1,66 (3H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
7,74 \sim 7,84 (1H, m), 7,29 \sim 7,37 (5H,
m), 5,57 \sim 5,65 (1H, m), 5,11 (2H, m), 4,21 \sim 4,31 (1H,
m), 3,82 \sim 4,02 (3H, m), 3,56 \sim 3,56 (1H, m), 2,32 \sim
2,46 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,00 \sim 2,10 (1H, m),
1,80 \sim 1,96 (1H, m), 1,52 \sim 1,56 (3H, m), 0,91 (3H, t, J
= 7,3 Hz).
MS (ESI+).
m/z: 419 [M+Na]^{+}.
A una solución de (3S, P
(SR))-3-bencilaminocarbonilamino-1-amino(n-butanoilamino)fosfinil-2-piperidona
(153,2 mg, 0,3865 mmol) en etanol (10 mL) se añadió negro de paladio (30,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
(153,2 mg, 0,3865 mmol) en etanol (10 mL) se añadió negro de paladio (30,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado
(101,1 mg, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
3,87 \sim 3,95 (1H, m), 3,82 (2H, s ancho),
3,67 \sim 3,79 (1H, m), 3,43 y 3,40 (1H, dd, J = 12,2, 6,8 Hz),
2,20 \sim 2,32 (3H, m), 1,53 \sim 2,09 (5H, m), 0,94 y 0,94
(3H, t, J = 7,3 Hz).
MS (ESI+).
m/z; 285 [M+Na]^{+}.
A una solución obtenida disolviendo
(3S)-3-benciloxicarbonil-2-piperidona
(503,0 mg, 1,5416 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se
añadió gota a gota a temperatura ambiente cloruro de
t-butilacetilo (0-26 mL, 1,8716
mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante
3 días.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y al residuo resultante se añadió una solución acuosa de
acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion
HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de
agua-acetona). Luego, la acetona se separó del
eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por
extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se
lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite
así obtenido se cristalizó en n-hexano para obtener
el compuesto deseado (624,7 mg, 95%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
9,28 (1H, d ancho, J = 9,8 Hz), 7,41 (1H, d
ancho, J = 8,3 Hz), 7,29 \sim 7,38 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,57
(1H, s ancho), 4,56 (1H, s ancho), 4,14 (1H, td, J = 7,8, 12,2 Hz),
3,77 \sim 3,84 (1H, m), 3,44 \sim 3,57 (1H, m), 1,97 \sim
2,07 (3H, m), 1,84 \sim 1,93 (1H, m), 1,72 \sim 1,81 (1H, m),
1,56 (1H, tt, J = 12,2, 7,8 Hz), 0,94 (9H, s).
9,28 (1H, d ancho, J = 9,8 Hz), 7,47 (1H, d
ancho, J = 8,8 Hz), 7,29 \sim 7,38 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,59
(1H, s ancho), 4,58 (1H, s ancho), 3,95 \sim 4,04 (1H, m), 3,61
\sim 3,68 (1H, m), 3,44 \sim 3,57 (1H, m), 1,97 \sim 2,07 (3H,
m), 1,62 \sim 1,81 (3H, m), 0,94 (9H, s).
MS (ESI+).
m/z: 447 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P
(SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(t-butilacetilamino)fosfinil-2-piperidona
(261,7 mg, 0,6166 mmol) en etanol {15 mL) se añadió negro de
paladio (50,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado
(175,5 mg, 98%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
9,28 (1H, s ancho), 4,54 (1H, s ancho), 4,54
(1H, s ancho), 3,70 \sim 3,80 (1H, m), 3,41 \sim 3,49 (1H, m),
3,31 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 1,97 \sim 3,09 (3H, m), 1,62
\sim 1,92 (2H, m), 1,26 \sim 1,38 (1H, m), 0,94 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
9,28 (1H, s ancho), 4,58 (1H, s ancho), 4,57
(1H, s ancho), 3,57 \sim 3,65 (1H, m), 3,49 \sim 3,57 (1H, m),
3,17 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 1,97 \sim 2,09 (3H, m), 1,62
\sim 1,92 (2H, m), 1,38 \sim 1,47 (1H, m), 0,93 (9H, s).
MS (ESI+).
m/z: 313 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución obtenida disolviendo
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(545,4 mg, 1,6715 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se
añadió gota a gota, a temperatura ambiente, cloruro de
ciclohexanocarbonilo (0,27 mL, 2,0183 mmol) y la mezcla resultante
se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas y luego a
temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y al residuo resultante se le añadió una solución acuosa
de acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna
Diaion HP-20 (20 mL, elución con un gradiente de
agua-acetona). A continuación, la acetona se separó
del eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por
extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se
lavó con a solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite así
obtenido se cristalizó en
éter-n-hexano para obtener el
compuesto deseado (555,2 mg, 69%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
9,23 (1H, s ancho), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,02 (2H, s), 4,53 \sim 4,57 (28, m),
4,11 (1H, td, J = 7,8, 12,2 Hz), 3,73 \sim 3,82 (1H, m), 3,53
\sim 3,63 (1H, m), 2,14 \sim 2,23 (1H, m), 1,95 \sim 2,04 (1H,
m), 1,47 \sim 1,92 (7H, m), 1,06 \sim 1,30 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
9,23 (1H, s ancho), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,28 \sim 7,38 (5H, m), 5,02 (2H, s), 4,53 \sim 4,57 (2H, m),
3,94 \sim 4,02 (1H, m), 3,43 \sim 3,52 (2H, m), 2,14 \sim
2,23 (1H, m), 1,95 \sim 2,04 (1H, m), 1,47 \sim 1,92 (7H, m),
1,06 \sim 1,30 (6H, m).
MS (ESI+).
m/z: 459 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P
(SR))-3-benciloxibonilamino-1-amino(ciclohexilamino-carbonilamino)fosfinil-2-piperidona
(350,2 mg, 0,5733 mmol) en etanol (6 mL) se añadió negro de paladio
(50,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado
(170,0 mg, 98%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
9,20 (1H, s ancho), 4,53 (1H, s ancho), 4,52
(1H, s ancho), 3,66 \sim 3,74 (1H, m), 3,41 \sim 3,49 (1H, m),
3,28 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 2,15 \sim 2,25 (1H, m), 1,96
\sim 2,04 (1H, m), 1,55 \sim 1,89 (78, m), 1,12 \sim 1,22 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
9,20 (1H, s ancho), 4,55 (1H, s ancho), 4,54
(1H, s ancho), 3,51 \sim 3,61 (1H, m), 3,41 \sim 3,49 (1H m),
3,16 (1H, dd, J = 11,2, 6,8 Hz), 2,15 \sim 2,25 (1H, m), 1,96
\sim 2,04 (1H, m), 1,55 \sim 1,89 (7H, m), 1,12 \sim 1,32 (6H,
m).
MS (ESI+).
m/z: 325 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución obtenida disolviendo
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(504,0 mg, 1,5446 mmol) en piridina (20 mL) con calentamiento se
añadió gota a gota, a temperatura ambiente, cloruro de fenoxiacetilo
(0,2 mL, 2,3165 mmol), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y al residuo resultante se añadió solución acuosa de
acetona al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion
HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de
agua-acetona). A continuación, la acetona se separó
del eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por
extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se
lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite
así obtenido se cristalizó en
éter-n-hexano para obtener el
compuesto deseado (421,2 mg, 67%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
9,57 (1H, s ancho), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,27 \sim 7,39 (7H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,87 (2H, d, J=
7,3 Hz), 5,03 (2H, s), 4,82 (1H, s ancho), 4,81 (1H, s ancho), 4,55
(2H, q, J = 16,1 Hz), 4,14 (1H, td, J = 7,8, 12,2 Hz), 3,72 \sim
3,80 (1H, m), 3,48 \sim 3,58 (1H, m), 1,96 \sim 2,06 (1H, m),
1,64 \sim 1,88 (2H, m), 1,56 (1H, tt, J = 12,2, 7,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
9,57 (1H, s ancho), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,27 \sim 7,39 (7H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (2H, d, J
= 7,3 Hz), 5,04 (2H, s), 4,82 (1H, s ancho), 4,81 (1H, s ancho),
4,50 \sim 4,64 (2H, m), 3,98 \sim 4,07 (1H, m), 3,48 \sim
3,66 (2H, m), 1,96 \sim 2,06 (1H, m), 1,64 \sim 1,88 (3H,
m).
MS (ESI+).
m/z: 483 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P
(SR))-3-benciloxicarbonilamino-1amino(fenoxiacetilamino)fosfinil-2-piperidona
(200,9 mg, 0,4363 mmol) en etanol (6 mL) se añadió negro de paladio
(40,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado
(139,0 mg, 98%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
7,25 \sim 7,39 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,3
Hz), 6,82 \sim 6,88 (2H, m), 4,76 \sim 4,84 (2H, m), 4,49 \sim
4,63 (2H, m), 3,16 \sim 3,80 (5H, m), 1,95 \sim 2,05 (1H, m),
1,62 \sim 1,88 (2H, m), 1,21 \sim 1,33 y 1,38 \sim 1,48 (1H,
m).
MS (ESI+).
m/z: 349 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución obtenida disolviendo
(3S)-3-benzoiloxicarbonilamino-2-piperidona
(835,5 mg, 2,5606 mmol) en piridina (33 mL) con calentamiento se le
añadió, a temperatura ambiente, cloruro de cinamoilo (511,9 mg,
3,0726 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y al residuo resultante se añadió solución de acetona
acuosa al 30%, seguido por purificación usando una columna Diaion
HP-20 (20 mL; elución con un gradiente de
agua-acetona). A continuación la acetona se separó
del eluato por destilación bajo presión reducida, seguido por
extracción con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se
lavó con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El aceite
así obtenido se cristalizó en
éter-n-hexano para obtener el
compuesto deseado (833,3 mg, 73%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
9,61 (1H, s), 7,57 \sim 7,60 (2H, m), 7,52
(1H, d, J = 16,1 Hz), 7,41 \sim 7,48 (4H, m), 7,27 \sim 7,37
(5H, m), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,00 (2H, s), 4,72 (1H, s
ancho), 4,72 (1H, s ancho), 4,18 (1H, td, J = 7,8, 11,7 Hz), 3,82
\sim 3,90 (1H, m), 3,51 \sim 3,59 (1H, m), 1,54 \sim 2,07 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
9,61 (1H, s), 7,57 \sim 7,60 (2H, m), 7,52
(1H, d, J = 16,1 Hz), 7,41 \sim 7,48 (4H, m), 7,27 \sim 7,37
(5H, m), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,00 (2H, s), 4,75 (1H, s
ancho), 4,75 (1H, s ancho), 4,03 (1H, q, J = 6,8 Hz), 3,58 \sim
3,72 (2H, m), 1,54 \sim 2,07 (4H, m).
MB (ESI+).
m/z: 479 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P
(SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino-(cinamoilamino)fosfinil-2-piperidona
(201,0 mg, 0,4404 mmol) en etanol (6 mL) se añadió negro de paladio
(20,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado
(140,5 mg, 98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,15 \sim 7,34 (6H, m), 3,95 (2H, s ancho),
3,59 \sim 3,87 (2H, m), 3,28 \sim 3,38 (1H, m), 2,86 \sim 2,96
(2H, m), 2,58 \sim 2,68 (2H, m), 2,13 \sim 2,21 (1H, m), 1,71
\sim 2,02 (2H, m), 1,45 \sim 1,57 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 347 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución obtenida disolviendo
(3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-piperidona
(602,0 mg, 1,8450 mmol) en piridina (24 mL) con calentamiento se
añadió a temperatura ambiente cloruro de
4-metoxibenzoilo (377,7 mg, 2,4121 mmol), y la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 6
horas.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y al residuo resultante se añadió una solución de acetona
acuosa al 30%, y los cristales se recogieron por filtración. A los
cristales obtenidos se añadió acetona y el material insoluble se
separó por filtración, después de lo cual el filtrado se concentró y
los cristales así obtenidos se lavaron con disolvente mixto de
acetato de etilo-éter para obtener el compuesto deseado (220,1 mg,
26%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS).
\vskip1.000000\baselineskip
9,49 (1H, s ancho), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 \sim 7,37 (5H, m), 7,01 (2H, dd, J
= 8,8, 2,0 Hz), 4,99 (2H, s), 4,69 \sim 4,73 (2H, m), 4,12 \sim
4,20 (1H, m), 3,84 \sim 3,93 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,53 \sim
3,62 (1H, m), 1,50 \sim 2,07 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
9,49 (1H, s ancho), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 \sim 7,37 (5H, m), 7,01 (2H, dd, J
= 8,8, 2,0 Hz), 4,99 (2H, s), 4,69 \sim 4,73 (2H, m), 3,99 \sim
4,07 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,62 \sim 3,72 (2H, m), 1,50 \sim
2,07 (4H, m).
MS (ESI).
m/z: 483 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (3S, P
(SR))-3-benciloxicarbonilamino-1-amino(4-metoxibenzoilamino)fosfinil-2-piperidona
(112,5 mg, 0,2243 mmol) en etanol (15 mL) se le añadió negro de
paladio (20,0 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado
(79,0 mg, 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón
interno TMS).
7,84 y 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 \sim
7,34 (1H, m), 6,87 (2H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 4,04 \sim 4,29 (2H,
m), 3,70 \sim 4,03 (2H, m), 3,82 y 3,83 (3H, s), 3,35 \sim 3,43
(1H, m), 2,15 \sim 2,25 (1H, m), 1,77 \sim 2,11 (2H, m), 1,49
\sim 1,63 (1H, m).
MS (ESI+).
m/z: 349 [M+Na]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Ensayo
1
La eficacia del compuesto de Ejemplo 1 en
leucopenia inducida por fármacos se evaluó de acuerdo con el método
de Okabe et al. (Yakuri to Chiryo (Pharmacology and
Treatment), Vol. 19, Nº 6, p. 55, 1991).
En el ensayo se usaron ratones machos de la raza
ICR (Crj : CD-1) de una edad de 8 semanas. Los
animales se dividieron en tres grupos de 3 o 4 animales cada uno.
En el día 0, se administró intraperitonealmente ciclofosfamida una
vez a todos los grupos en una dosis de 200 mg/kg. A partir del día
siguiente, se administraron las siguientes dosis repetidamente a
los grupos, respectivamente, durante 5 días (Días 1 a 5); un primer
grupo (un grupo de control): solución salina fisiológica, un
segundo grupo: el compuesto de Ejemplo 1 (30 mg/kg/día), y un
tercer grupo: el compuesto de Ejemplo 1 (100 mg/kg/día).
El día 0 (antes de la administración de
ciclofosfamida), y los días 2, 4, 6, 8 y 10 se extrajo sangre de la
vena orbital y se midió periódicamente el número de leucocitos para
investigar el efecto aumentador de leucocitos del compuesto del
Ejemplo 1 en leucopenia inducida por ciclofosfamida.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Es decir, los números de leucocitos del grupo
de control grupo fueron 100, 30, 15, 35, 118 y 92% en los días 0,
2, 4, 6, 8 y 10, respectivamente; los números de leucocitos del
grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 1 (30 mg/kg/día) fueron
100, 70, 21, 76, 327 y 176% en los días 0, 2, 4, 6, 8 y 10,
respectivamente; y los números de leucocitos del grupo tratado con
el compuesto de Ejemplo 1 (100 mg/kg/día) fueron 100, 31, 16, 153,
172 y 60% en los días 0, 2, 4, 6, 8 y 10, respectivamente. Este
hecho ha puesto claramente de manifiesto que la recuperación del
número de leucocitos al valor inicial después de la administración
de ciclofosfamida requiere 8 días en el caso del grupo de control y
que la recuperación requiere solamente 6 días, es decir, la
recuperación es más rápida, en el caso de los grupos tratados con el
compuesto del Ejemplo 1. Además los datos de día 8 han demostrado
que el compuesto del Ejemplo 1 es muy eficaz en aumentar el número
de leucocitos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
En el ensayo se usaron ratones machos de la raza
ICR (Crj : CD-1) de una edad de 8 semanas. Los
animales se dividieron en 5 grupos de 3 a 4 animales cada uno. Las
siguientes dosis se administraron intravenosamente y repetidamente
a los grupos, respectivamente, durante 5 días; un primer grupo:
solución salina fisiológica como disolvente, un segundo grupo: el
compuesto del Ejemplo 45 (hidrocloruro del compuesto de Ejemplo 1)
(10 mg/kg/día), un tercer grupo: el compuesto de Ejemplo 45 (50
mg/kg/día), un cuarto grupo: el compuesto de Ejemplo 45 (250
mg/kg/día), y un quinto grupo: sulfostina (WO 99/25719 y
JP-A-2000-327689;
(3S,
PR)-3-amino-1-amino(sulfoamino)fosfinil-2-piperidona
(50 mg/kg/día). En el día siguiente al último día del periodo de
administración, se extrajo sangre de la aorta abdominal aorta bajo
anestesia y se midieron el número de leucocitos y el número de
plaquetas. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 45 aumentó el número de
leucocitos en tal magnitud que los números de leucocitos de los
grupos tratados con el compuesto del Ejemplo 45 eran mayores que el
del grupo de control por los siguientes factores; el grupo de 10
mg/kg/día: 4,2, el grupo de 50 mg/kg/día: 3,8, y el grupo de 250
mg/kg/día: 6,7.
Además, la sulfostina disminuyó el número de
plaquetas (73%) en comparación con grupo el de control, mientras
que el compuesto del Ejemplo 45 no disminuyó el número de plaquetas
en todos los grupos.
Por tanto se ha demostrado que el derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
de la presente invención es muy eficaz en aumentar el número de
leucocitos y por tanto es útil como agente profiláctico o
terapéutico agente para enfermedades infecciosas. Además, ha
llegado a ser evidente que el derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
de la presente invención no disminuye el número de plaquetas y por
tanto es excelente en inocuidad en su empleo clínico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
3
Después se mezclaron 0,025 ml de
glicil\cdotprolil\cdotP-naftilamida 3,2 mM
(BACEM, Suiza), 0,1 ml de tampón de Tris-ácido maleico 0,1 M (pH
7,2) y un fármaco, ajustándose el volumen final a 0,2 ml con agua.
La mezcla resultante se calentó a 37ºC durante 10 minutos, y se le
añadió 0,025 ml de una solución de
dipeptidil-peptidasa IV parcialmente purificada
procedente de un homogeneizado de riñón de ratas por fraccionamiento
con sulfato amónico, seguido por incubación a 37ºC durante 1 hora.
Después de la incubación, la reacción se detuvo añadiendo 0,1 ml de
tampón de citrato sódico 0,5M (pH 3,78) que contenía monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitan al 10% y sal Fast Garnet
GBC al 0,2% (Sigma Chemical Co., U.S.A.), y se midió la absorbancia
(a) a 525 nm. Al mismo tiempo, se llevó a cabo un ensayo en blanco
sin añadir la muestra a la solución tampón y se midió la
absorbancia (b). La tasa de inhibición de la
dipeptidil-peptidasa se calculó de acuerdo con la
expresión [(b - a)/b] x 100. La Tabla 3 muestra los valores de la
actividad de inhibición del 50% de
dipeptidil-peptidasa IV de los compuestos de la
presente invención medida por el método descrito anteriormente.
Por tanto se ha demostrado que los derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
de la presente invención tienen un potente efecto inhibidor sobre
la dipeptidil-peptidasa IV y por tanto pueden ser
usados como agentes profiláctico o terapéuticos para enfermedades
en las que parece participar la dipeptidil-peptidasa
IV, tales como moduladores hormonales, inmunomoduladores,
antiinflamatorios, anti-alérgicos,
anti-reumáticos, agentes anti-VIH,
agentes terapéuticos para la diabetes de tipo II, etc.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan nuevos derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
para ser usados como agentes profilácticos o terapéuticos para
mielosupresión, agentes terapéuticos para enfermedades infecciosas
y agentes para aumentar el número de leucocitos. Además, de acuerdo
con la presente invención, se proporcionan nuevos derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
que tienen un efecto inhibidor sobre la
dipeptidil-peptidasa IV. Además, de acuerdo con la
presente invención, se proporcionan fármacos para mamíferos que
comprenden los nuevos derivados de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
de la presente invención que son eficaces contra los síntomas
descritos anteriormente y similares.
Claims (22)
1. Un derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
representado por la siguiente fórmula general (1), o una de sus
sales farmacológicamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} o un grupo cicloalquilo, pudiendo
estar cada uno de estos grupos sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino,
un grupo arilamino, un grupo heteroarilamino, un grupo acilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoilo
o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}; W,
X, Y y Z son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un
grupo cicloalquilo, un grupo acilo C_{1}-C_{6},
un grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo
alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo
arilaminocarbonilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo ariloxi, un grupo hidroxi,
un grupo amino, un grupo alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino,
un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo
carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, o uno o ambos de una combinación
de W y X y una combinación de Y y Z forma(n) un(os)
grupo(s) cíclico(s) a través de un enlace
carbono-carbono saturado o insaturado o un enlace
carbono-carbono saturado o insaturado que contiene 1
a 3 heteroátomos seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de
oxígeno y átomo de azufre, pudiendo estar dicho(s)
grupo(s) cíclico(s)
no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
no sustituido(s) o sustituido(s) con un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos arilo, grupos heteroarilo, átomos de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupos alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, grupo carbamoilo, grupos alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} y grupo carboxilo, y W y X, o Y y Z, que no forman un anillo, tienen el sustituyente antes mencionado; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
2. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo
de hidrógeno o un. grupo alquilo C_{1}-C_{6},
pudiendo dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} estar
sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
3. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo
de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo arilo, un grupo acilo C_{1}-C_{6}, un
grupo arilacilo, un grupo alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6} o un grupo arilaminocarbonilo,
pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ariloxi, un grupo
carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}; y Q es -(CH_{2})_{n}-
en donde n es 0 a 3.
4. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo
de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo
acetilo, un grupo butanoilo, un grupo fenilacetilo, un grupo
3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo
t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un
grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo
4-metoxibenzoilo, un grupo
4-nitrobenzoilo, un grupo
4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo
etilaminocarbonilo o grupo fenilaminocarbonilo; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
5. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo
de hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo
acetilo, un grupo butanoilo, un grupo fenilacetilo, un grupo
3-fenilpropanoilo, un grupo fenoxiacetilo, un grupo
t-butilacetilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, un
grupo cinamoilo, un grupo benzoilo, un grupo
4-metoxibenzoilo, un grupo
4-nitrobenzoilo, un grupo
4-fluorobenzoilo, un grupo tenoilo, un grupo
etilaminocarbonilo o un grupo fenilaminocarbonilo; y Q es
-(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
6. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo
de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
7. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo
de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-(CH_{2})_{2}- (un grupo etileno).
8. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un átomo
de hidrógeno; todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-CH_{2}- (un grupo metileno).
9. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), un es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un
grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
arilo grupo, un heteroarilo grupo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un átomo de
halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino,
un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo
carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} o un grupo alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}; W, X, Y y Z son independientemente
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo acilo C_{1}-C_{6}, un
grupo arilacilo, un grupo heteroarilacilo, un grupo
alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} o un grupo
arilaminocarbonilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo ariloxi, un grupo
carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo carbamoilo o un grupo alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}; y Q es -(CH_{2})_{n}- en
donde n es 0 a 3.
10. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un
grupo cicloalquilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un átomo de
halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino,
un grupo acilamino C_{1}-C_{6}, un grupo
carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} o un grupo alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}; todos de W, X, Y y Z son átomos de
hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
11. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo,
pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo
alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo acilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo
carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}
o un grupo alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6};
todos de W, X, Y y Z son átomos de hidrógeno; y Q es
-(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
12. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo,
pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido con un grupo
arilo o un grupo heteroarilo; todos de W, X, Y y Z son átomos de
hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en donde n es 0 a 3.
13. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo grupo que puede estar sustituido con un
grupo fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y
y Z son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})_{n}- en
donde n es 0 a 3.
14. El derivado de
\alpha-amino-N-(diaminofosfinil)lactama
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1), A es un grupo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo que puede estar sustituido con un grupo
fenilo o un grupo 2-furilo; todos de W, X, Y y Z
son átomos de hidrógeno; y Q es -(CH_{2})n- en donde n es 1
ó 2.
15. Un fármaco para un mamífero o una
composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de
enfermedades, que comprende, como ingrediente activo, un compuesto
o una de sus sales farmacológicamente aceptables de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades de mielosupresión, que
comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
17. Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de leucopenia, que comprende, como
ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
18. Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades infecciosas, que comprende,
como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
19. Una composición farmacéutica para aumentar
el número de leucocitos, que comprende, como ingrediente activo, un
compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
20. Un inhibidor de
dipeptidil-peptidasa IV que comprende, como
ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
21. Un inmunomodulador, un modulador hormonal,
un anti-inflamatorio, un agente
anti-VIH, un antialérgico o una composición
farmacéutica para la profilaxis o tratamiento del reumatismo, que
comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
22. Una composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo II, que comprende, como
ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
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