JP5122984B2 - 改良された薬物動態学的特性を有する製剤 - Google Patents

Description

本願は、口中で迅速に崩壊し、バイオアベイラビリティーの増加およびプラトー様の血漿濃度プロフィールを導くバルデナフィルの新規製剤、およびそれらの製造方法に関する。

イミダゾトリアジノン誘導バルデナフィルおよびｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用およびその活性スペクトルは既知であり（例えばＷＯ９９／２４４３３）、この化合物は Levitra^{（登録商標）}の名称で購入できる。しかしながら、バルデナフィルの治療的使用は、約１４％と低いバイオアベイラビリティーおよびバルデナフィル投与の約１時間後の血漿濃度の迅速な低下により、負に影響を受ける。原則として、低いバイオアベイラビリティーは、異なる個体間で、血漿濃度の高い変動をもたらす；さらに、特定の曝露（exposition）を達成するために、用量を増やさなければならない。バルデナフィルの経口投与の約１時間後の血漿濃度の迅速な低下は、その後の治療活性の低下のリスクを伴う。従って、患者は、高い血漿濃度による利益を得るために、投与の時間を注意深く選ばねばならない。

これらの理由で、上述の問題の１つを解決するバルデナフィルの製剤を提供する試みがあった。特許出願ＵＳ２００３／０１３４８６１Ａ１は、例えば頬側薬物形態または舌下錠などの、ホスホジエステラーゼ阻害剤の経粘膜投与用製剤を記載している。しかしながら、比較例１ないし３から明らかな通り、口内粘膜を介するバルデナフィル投与の場合、非常に変動しやすく、不完全かつ遅い活性化合物の吸収を伴う非常に不満足な血漿濃度の結果となる。

加えて、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を遅延放出する製剤が記載された（ＷＯ００／２４３８３）。かかる製剤は、血漿濃度の急速な低下の問題を解決できる。しかしながら、遅延放出製剤は大きく、一部の患者にとっては嚥下が難しい。さらに、それらは、バルデナフィルの低いバイオアベイラビリティーの問題には全く対処しない。

さらに、口内で崩壊するｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤の製剤が記載された。ＵＳ６,２２１,４０２は、なかんずく、インポテンス用の活性化合物の製剤を記載しており、そこでは、活性化合物を含有するコアが、なかんずく、唾液に不溶であるポリマーで被覆されている。ＵＳ２００２／０００２１７２は、口中で崩壊し、活性化合物を水溶性の乏しい遊離塩基として含有するｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤シルデナフィルの製剤を記載している。口中で崩壊するこのような製剤は、製剤が既に口中で崩壊するので、患者により摂取され易いという利点を有する。しかしながら、それらは、バイオアベイラビリティーを高めず、また、より長い血漿濃度の維持ももたらさない。患者は短時間後に崩壊した製剤を嚥下するので、従来の嚥下用錠剤の場合と同様に、活性化合物は胃でのみ溶解する。従って、最良の場合でさえ、得られるバイオアベイラビリティーは従来の嚥下用錠剤の投与後のものと同様である。

驚くべきことに、我々はこの度、口中で崩壊し、バイオアベイラビリティーの増加およびプラトー様の血漿濃度プロフィールを導くバルデナフィルの製剤を見出した。水と共に飲み込まれる常套の錠剤と比較して、本発明による製剤は、かなり高いバイオアベイラビリティーを有する。ここで、従来の嚥下用錠剤の場合は血漿濃度が既に再度低下している期間、即ち、例えば最大血漿濃度に達した０ないし５時間後の期間に、より高い血漿濃度に達する。その結果、同じ用量で、この期間中に、活性の改善が期待される。特に、特に迅速に崩壊および放出する製剤の投与の数時間後でさえ血漿濃度が上昇していることは、予測されなかった発見である。なぜなら、より迅速な活性化合物の溶解に予測される結果は、むしろバルデナフィル血漿濃度のより迅速な上昇およびより迅速な低下であろうからである。

従って、本発明は、用いるバルデナフィルの形態の溶解度が少量の水性液体中で十分に高く、口中で崩壊する製剤の溶解速度が十分に速いことを特徴とする、バルデナフィルを含む製剤を提供する。これは、用いる物質の形態、例えば塩または酸との混合物のバルデナフィルの用量の少なくとも８０％が、２５℃で生理塩水１０ｍｌに溶解し、生理塩水９００ｍｌ中で最初の５分以内の製剤からの放出率が、少なくとも７０％（３７℃、ＵＳＰパドル撹拌器、毎分５０回転）であるとき、確実であると見出された。

本発明のさらなる態様は、本発明による製剤の最適な投与方法の適用である。通常は、例えば活性化合物を含有するフィルムを口内粘膜に貼り付けることにより、経粘膜製剤をできるだけ長く集中的に粘膜と接触させる。これが望ましくないか、または可能でない場合、錠剤は、一般的に少量の液体と共に嚥下される。両方法は、バルデナフィルの達成可能なバイオアベイラビリティーに負の影響を有することが見出された。対照的に、バルデナフィルのバイオアベイラビリティーは、患者が本発明による製剤を口腔中に置き、口内で崩壊するまで待ち、その後、生じる溶液または懸濁液を嚥下するときに、増加し得る。従って、本発明による製剤を、例えばプラスチック瓶またはブリスターパックなどの一次包装中に包装し、上述の投与方法が記載されたラベルまたは情報説明書と共に提供する。

特に、本発明による製剤を製造するために、バルデナフィルは、その酸との塩の１つの形態で存在する。その塩は、無溶媒でも溶媒を含有していてもよく、異なる多形で存在し得る。例は、バルデナフィル塩酸塩三水和物、バルデナフィル二メシル酸塩一水和物またはバルデナフィル一メシル酸塩である。しかしながら、バルデナフィルのクエン酸、酒石酸、コハク酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、ラクトビオン酸、マロン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸またはトルエンスルホン酸との塩も好ましい。あるいは、バルデナフィルと酸を一緒に製剤に組み込むことにより、本発明による製剤を得ることも可能である。この場合、対応する塩は、口中での溶解過程で形成される。本発明に準じる溶解速度を達成するために、製剤中のバルデナフィル塩が、粉砕形、無定形または既に溶解された形態で存在するのがさらに有利である。バルデナフィルまたはバルデナフィル塩は、好ましくは、平均粒径が２０μｍより小さい微粉化形態で添加する。口中で迅速に崩壊する製剤中のバルデナフィルまたはバルデナフィル塩の内容量は、好ましくは、０.８％ないし２５％（バルデナフィル塩基として算出）である。

既知方法の１つでは、バルデナフィル塩を口中で迅速に崩壊する製剤に変換する。ここで、口中で迅速に崩壊する製剤は、崩壊時間（欧州薬局方の方法）が、３分より短い、好ましくは１分より短い製剤を意味すると理解される。これを達成するために、活性化合物を、糖、糖アルコール、崩壊剤または崩壊を促進する他の物質と、そしてまたさらなる補助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤、流動調節剤、香味料、着色料または増量剤と、適当に混合し、その混合物を打錠機で打錠する。好ましいのは、特に（完成錠剤に基づいて）４０％ないし９９％の濃度で、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコールを使用することである。あるいは、バルデナフィル塩を、糖、糖アルコール、ポリマーまたは界面活性剤などの補助剤と共に水性溶媒に溶解または懸濁し、その溶液または懸濁液を、ブリスターのウェルに量り入れ、凍結乾燥法に付し得る。あるいは同様に、バルデナフィル塩を有機溶媒に、フィルム形成剤、可塑剤、香味料および着色料などの補助剤と共に溶解または懸濁し、フィルムに加工し得る。融解可能フィルム製剤を使用する無溶媒フィルム製剤も可能である。製造後、フィルムを個別用量に相当する小片に切り分ける。

比較例１
口内粘膜を介して投与するための製剤からの、バルデナフィル塩酸塩の低量および低速の吸収
バルデナフィル塩酸塩３０ｍｇ、メチルパラヒドロキシベンゾエート５４ｍｇ、プロピルパラヒドロキシベンゾエート６ｍｇおよびスクロース９ｇを、水約２０ｇに溶解する。２０％強度乳酸溶液を使用してｐＨを３.９に調節する。次いで、水を使用して、混合物を全部で３３.４０５ｇとする。各場合でこの溶液１１.９７ｇ（バルデナフィル１０ｍｇに相当する）を、１０人のボランティアに１５分間舌下適用する。比較のために、水と共に嚥下され、以下の成分：バルデナフィル塩酸塩三水和物１１.８５２ｍｇ（バルデナフィル１０ｍｇに相当）、微結晶セルロース１０５.０２３ｍｇ、架橋ポリビニルピロリドン６.２５ｍｇ、コロイド状シリカ０.６２５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１.２５ｍｇ、ヒプロメロース２.３９１ｍｇ、マクロゴール４００ ０.７９７ｍｇ、二酸化チタン０.６５３ｍｇ、黄色酸化鉄０.１３３ｍｇおよび赤色酸化鉄０.０１１ｍｇを含む常套の錠剤を、交差法により投与する。基準として役立つこの標準錠剤と比較して得られる舌下投与溶液の相対的バイオアベイラビリティーは、２４.６％にすぎない。

比較例２
口内粘膜を介して投与するための製剤からの、バルデナフィルの低量および低速の吸収
バルデナフィル２ｇ、アスコルビルパルミテート０.１ｇ、α−トコフェロール０.５ｇおよびトロメタモール７.８ｇを、ポリソルベート２０ ２５０ｇ、１,２プロピレングリコール４００ｇ、エタノール９６％２５０ｇ、１Ｍ塩酸３５.８ｇおよび水５２.６ｇに溶解する。この溶液５ｍｌ（バルデナフィル１０ｍｇに相当する）を、１０人のボランティアに１５分間舌下適用する。交差比較で、比較例１に記載の水で嚥下されるバルデナフィル１０ｍｇの錠剤を、基準としてボランティアに投与する。舌下投与した溶液の相対的バイオアベイラビリティーは、１８.９％である。

比較例３
口内粘膜を介して投与するための製剤からの、バルデナフィルメシル酸塩の低量および低速の吸収
各場合で１５分間、バルデナフィル一メシル酸塩２.３９ｍｇ、メタンスルホン酸０.０９８６ｍｇ、マンニトール２０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２ｍｇ、微結晶セルロース２５.３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇおよび微粉化シリカ０.２５ｍｇからなる錠剤を、１０人のボランティアに舌下投与する。錠剤の崩壊時間は４分である。交差比較で、比較例１に記載の水で嚥下されるバルデナフィル１０ｍｇの錠剤を、基準としてボランティアに投与する。舌下錠の相対的アベイラビリティーは、用量で標準化して、４３.９％である。

比較例４
口中で迅速に崩壊する非発明的錠剤の場合におけるバイオアベイラビリティーの増加の欠如
１１人のボランティアは、各々、口中で迅速に崩壊し、バルデナフィル二水和物１０.７ｍｇ（バルデナフィル１０ｍｇに相当）、黄色酸化鉄０.４８４ｍｇ、赤色酸化鉄０.０６６ｍｇ、アプリコット香料１.１ｍｇ、アスパルテーム４.４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６.６ｍｇおよび Pharmaburst^{（登録商標）}１９６.６５ｍｇ（ＳＰＩの市販の補助剤混合物）からなる錠剤を受容する。口中で迅速に崩壊するこの錠剤は、２５℃で約０.１ｍｇのみのバルデナフィル二水和物（投与用量の約１％に相当）が生理塩水１０ｍｌに溶解し、故に用いた活性化合物形態の溶解度の基準に合わないので、非発明的である。比較例１に記載の基準錠剤との交差比較で、相対的バイオアベイラビリティーは９７.３％である。

比較例５
口中で迅速に崩壊する非発明的錠剤の場合におけるバイオアベイラビリティーの増加の欠如
１１人のボランティアは、各々、口中で迅速に崩壊し、バルデナフィル二水和物１０.７ｍｇ（バルデナフィル１０ｍｇに相当）、粉砕化コハク酸５ｍｇ、黄色酸化鉄０.４８４ｍｇ、赤色酸化鉄０.０６６ｍｇ、アプリコット香料１.１ｍｇ、アスパルテーム４.４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６.６ｍｇおよび Pharmaburst^{（登録商標）}１９１.６５ｍｇ（ＳＰＩの市販の補助剤混合物）からなる錠剤を受容する。口中で迅速に崩壊するこの錠剤は、ＵＳＰパドル撹拌器における３７℃および毎分５０回転での生理塩水９００ｍｌ中の活性化合物の放出が５分間で４０％のみであり、故に本発明による溶解速度の基準に合わないので、非発明的である。比較例１に記載の基準錠剤との交差比較で、相対的バイオアベイラビリティーは１０１.８％である。

実施例６
口中で迅速に崩壊する発明的錠剤のバイオアベイラビリティーの増加の証明
１２人のボランティアは、各々、口中で迅速に崩壊し、バルデナフィル塩酸塩三水和物１１.８５ｍｇ、黄色酸化鉄０.５５ｍｇ、赤色酸化鉄０.０７５ｍｇ、アプリコット香料０.７５ｍｇ、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン（neohesperidin dihydrochalcone）０.１２５ｍｇ、アスパルテーム２.５０ｍｇ、微粉化シリカ０.６２５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３.１２５ｍｇおよび Pharmaburst^{（登録商標）}１０５.４ｍｇからなる錠剤を受容する。２５℃で、約１０.４ｍｇ（バルデナフィル８.８ｍｇに相当）、故に用いた活性化合物の用量の８８％が、生理塩水１０ｍｌに溶解する。生理塩水９００ｍｌへの、ＵＳＰパドル撹拌器における３７℃および毎分５０回転での活性化合物放出は、５分間で７３％である。故に、本発明による溶解度および溶解速度の基準に合致する。相対的バイオアベイラビリティーは、比較例１に記載の基準錠剤と比較して、１４１％である。対応する薬物動態学的パラメーターおよび平均血漿濃度プロフィールを、比較する方法で、表１（添付）および図１（添付）に各々示す。

実施例７
口中で迅速に崩壊する発明的錠剤のバイオアベイラビリティーの増加の証明
１１人のボランティアは、各々、口中で崩壊し、バルデナフィル塩酸塩三水和物５.９３ｍｇ、黄色酸化鉄０.３５２ｍｇ、赤色酸化鉄０.０４８ｍｇ、アプリコット香料０.４８ｍｇ、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン０.０８ｍｇ、アスパルテーム１.６０ｍｇ、微粉化シリカ０.４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇおよび Pharmaburst^{（登録商標）}６９.１１ｍｇからなる錠剤を受容する。２５℃で、用いた活性化合物の９１％が、生理塩水１０ｍｌに溶解する。生理塩水９００ｍｌ中、３７℃および毎分５０回転での、ＵＳＰパドル撹拌器における活性化合物の放出は、５分間で７８％である。故に、本発明による溶解度および溶解速度の基準に合致する。比較用に、以下の成分：バルデナフィル塩酸塩三水和物５.９２６ｍｇ（バルデナフィル５ｍｇに相当）、微結晶セルロース７５.４１９ｍｇ、架橋ポリビニルピロリドン４.３５ｍｇ、コロイド状シリカ０.４３５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０.８７ｍｇ、ヒプロメロース１.６６４ｍｇ、マクロゴール４００ ０.５５５ｍｇ、二酸化チタン０.４５５ｍｇ、黄色酸化鉄０.０９２ｍｇおよび赤色酸化鉄０.００７ｍｇからなる、水で嚥下される常套の錠剤を、交差法で投与する。この基準錠剤と比較した相対的バイオアベイラビリティーは、１４９.６％である。本発明による錠剤の投与後１２時間まででさえ、血漿濃度は標準錠剤の投与後のものより高い。

実施例８
口中で迅速に崩壊する発明的錠剤のバイオアベイラビリティーの増加の証明
以下の成分を、プラウシェア（ploughshare）混合機中で混合する：微粉化バルデナフィル塩酸塩三水和物６９７ｇ、黄色酸化鉄４.４％、赤色酸化鉄０.６％および Pharmaburst^{（登録商標）}９５％からなる着色剤プレミックス５００ｇ、アプリコット香料３０ｇ、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン５ｇ、アスパルテーム１００ｇおよび Pharmaburst^{（登録商標）}３５１８ｇ。粉末混合物をタンブラー中で微粉化シリカ２５ｇと混合し、０.５ｍｍの篩を通す。この混合物をタンブラー中でステアリン酸マグネシウム１２５ｇと５分間混合する。打錠機中で、完成粉末混合物を、質量１７０ｍｇ、直径８ｍｍおよび破壊強度約３５Ｎを有する丸形錠剤に打錠する。比較用に、水で嚥下され、以下の成分：バルデナフィル塩酸塩三水和物（バルデナフィル２０ｍｇに相当）２３.７０５ｍｇ、微結晶セルロース１４１.７９７ｍｇ、架橋ポリビニルピロリドン８.８５ｍｇ、コロイド状シリカ０.８８５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１.７７ｍｇからなり、ヒプロメロース３.３８５ｍｇ、マクロゴール４００ １.１２８ｍｇ、二酸化チタン０.９２５ｍｇ、黄色酸化鉄０.１８８ｍｇおよび赤色酸化鉄０.０１５ｍｇで被覆された常套の錠剤を、交差法で投与する。この基準錠剤と比較した相対的バイオアベイラビリティーは、１２８.２％である。

実施例９
以下の成分を混合し、次いで、回転乾燥造粒に付す：バルデナフィル塩酸塩三水和物１８.９６ｋｇ、微結晶セルロース７６.５４ｋｇ、クロスポビドン２０ｋｇおよびケイ酸カルシウム８０ｋｇ。次いで、顆粒を、微粉化シリカ１ｋｇ、スクラロース０.５ｋｇ、微粉状オレンジ香料１ｋｇおよび篩にかけたステアリン酸マグネシウム２ｋｇと混合する。完成混合物を、回転式打錠機で打錠し、直径７ｍｍおよび質量１２５ｍｇの錠剤を得る。

実施例１０
以下の成分を混合する：バルデナフィル二水和物２１.４ｋｇ、粉砕化コハク酸６０ｋｇ、スクラロース１.１ｋｇおよび Pharmaburst^{（登録商標）}Ｂ２ ３４２.１ｋｇ、篩にかけたステアリン酸マグネシウム１３.２ｋｇおよび微粉状オレンジ香料２.２ｋｇ。混合物を直径９ｍｍおよび質量２２０ｍｇの錠剤に打錠する（バルデナフィル１０ｍｇの用量に相当）。２５℃で、バルデナフィル１０ｍｇおよびコハク酸３０ｍｇは、生理塩水１０ｍｌに完全に溶解する。錠剤の溶解速度は、生理塩水９００ｍｌ、３７℃および毎分５０回転で、ＵＳＰパドル撹拌器中、５分間で９０％である。

バルデナフィルの薬物動態学的パラメーター

t_max 中央値として（最小値−最大値）
f_rel 点推定値として（信頼区間９０％）

該当する記載なし。

Claims (9)

1. 口中で迅速に崩壊し、バルデナフィル塩酸塩三水和物および糖アルコールを含む製剤であって、製剤中のバルデナフィル塩酸塩三水和物用量の少なくとも８０％が、２５℃で生理塩水１０ｍｌに溶解し、該製剤からのバルデナフィル塩酸塩三水和物の放出速度が、生理塩水９００ｍｌ中、最初の５分以内に、毎分５０回転のＵＳＰパドル撹拌器で、３７℃で、少なくとも７０％であることを特徴とする、製剤。
2. 粉砕形、無定形または既に溶解された形態でバルデナフィル塩酸塩三水和物を含む、請求項１に記載の製剤。
3. バルデナフィル塩酸塩三水和物が、平均粒径が２０μｍより小さい微粉化形態である、請求項１または請求項２に記載の製剤。
4. ４０％ないし９９％の糖アルコールを含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製剤。
5. 糖アルコールとしてマンニトールを含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製剤。
6. 糖アルコールとしてソルビトールを含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製剤。
7. バルデナフィル塩基として算出して０.８％ないし２５％のバルデナフィルを含む、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の製剤。
8. 糖アルコールが、ソルビトール、マンニトールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の製剤。
9. バルデナフィルが、バルデナフィル塩基として算出して製剤の０.８％ないし２５％を占める、請求項４ないし請求項６または請求項８のいずれかに記載の製剤。

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