JP5169829B2

JP5169829B2 - へテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤

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Publication number: JP5169829B2
Application number: JP2008531051A
Authority: JP
Inventors: 隆幸井上; 明田中; 一夫中井; 弘佐々木; 史江高橋; 昇平白神; 恵子畑中; 豊中島; 耕一朗向吉; ▲寿▼雄 ▲浜▼口; 茂輝國川; 康之東
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2005-12-28
Filing date: 2006-12-25
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2026-12-25
Also published as: KR101381092B1; WO2007077949A1; TW200745108A; US7879844B2; PL1966200T3; RU2008130884A; SI1966200T1; US20090270376A1; JP2009522206A; CA2635850A1; UA94437C2; DK1966200T3; HK1123303A1; NO341555B1; KR20080081194A; EP2251341A1; CN101351466A; TWI389687B; RU2434013C2; BRPI0621873B8

Description

本発明は、新規な縮合ヘテロ環化合物、及びそれを有効成分とする医薬、特に免疫性疾患治療剤に関する。

ヤヌスキナーゼ３（以下、ＪＡＫ３と言う。）は、プロテインキナーゼファミリーの一種である。このファミリーに属するＪＡＫ３以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、ＪＡＫ３は造血細胞に限局して発現している。このことは、ＪＡＫ３がインターロイキン（以下、ＩＬと言う。）−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない（非特許文献１、非特許文献２）。

ＸＳＣＩＤ（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄｓｅｖｅｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｃｉｅｎｃｙ：Ｘ連鎖重症複合免疫不全症）の患者集団においては、ＪＡＫ３タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がＪＡＫ３を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する（非特許文献３、非特許文献４）。動物実験では、ＪＡＫ３がＢ−リンパ球及びＴ−リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、Ｔ細胞の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器／組織移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなＴ細胞の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。

一方、ＪＡＫ３阻害作用を有する化合物として、式（Ａ）若しくは（Ｂ）で示されるピロロピリジン誘導体（特許文献１）若しくはイミダゾピリジン誘導体（特許文献２）が知られている。

（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）

また、ＪＡＫ３阻害作用を有する化合物として、式（Ｃ）、式で示されるピロロピリミジン誘導体が知られている（特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６）。

（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）

また、ＪＡＫ３阻害作用を有する化合物として、式（Ｄ）で示されるピロロピリジン誘導体が知られている（特許文献７）。

（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、いずれの文献においても、本発明化合物は具体的には開示されていない。

Ｊ．Ｊ．Ｏ’ｓｈｅａら、Ｃｅｌｌ、第１０９巻（ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ１２１、２００２年Ｋ．Ｏｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９８巻、１６３０ページ、２００２年Ｐ．Ｍａｃｃｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７７巻、６５ページ、１９９５年Ｓ．Ｍ．Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７０巻、７９７ページ、１９９５年国際公開第ＷＯ２００４／０９９２０５号パンフレット国際公開第ＷＯ２００４／０９９２０４号パンフレット国際公開第ＷＯ９９／６５９０８号パンフレット国際公開第ＷＯ９９／６５９０９号パンフレット国際公開第ＷＯ０１／４２２４６号パンフレット国際公開第ＷＯ０２／０００６６１号パンフレット国際公開第ＷＯ２００６／０６９０８０号パンフレット

本発明者らは、ＪＡＫ３阻害作用を有する有用な医薬組成物を提供することを目的とした研究を鋭意行い、新規な縮合へテロ環誘導体が優れたＪＡＫ３阻害作用を有することを見出して本発明を完成させた。

即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示される新規な縮合へテロ環化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び当該化合物を含有する医薬組成物、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患の治療および／または予防剤である医薬組成物が提供される。

縮合ヘテロ環化合物とは式（Ｉ）で示される縮合ピリジン化合物である。：

［式中、
Ｘは、Ｎ、又はＣＲ³、
Ｍは、（ＣＨ₂）_mであり；ｍは０又は１、
Ｒ¹は、−Ｈ、又は置換されていてもよい低級アルキル、
Ｒ²は、−Ｈ、又は置換されていてもよい低級アルキル、
Ｒ³は、−Ｈ、ハロゲン、又は置換されていてもよい低級アルキル、
Ｒ⁴¹は、−Ｈ、又は置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｒ⁴²は、置換されていてもよい架橋環基、
Ｒ⁵は、ハロゲン、シアノ、アシル、アシルアミノ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｏ−低級アルキル、５又は６員環ヘテロシクロアルキル、５又は６員環ヘテロシクロアルケニル、および５員環ヘテロアリールからなる群より選択される基であって、これらはそれぞれ置換されていてもよい、
但し、Ｒ⁵が５員環ヘテロアリールの場合、Ｘは必ず−ＣＲ³、
Ｒ⁴¹とＲ⁵は、一定の官能基を介して結合し、以下に示す二価基を形成していてもよく、

Ｒ^Aは、−Ｈ、又は置換されていてもよいアシルをそれぞれ意味する。］
で示される縮合ピリジン化合物又はその製薬学的に許容される塩。

本発明化合物は、ＪＡＫ３阻害作用を有することから、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患（例、生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症）、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患（例、癌、白血病）の治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。

式（Ｉ）で示される本発明化合物は、架橋環基の結合したアミンを有し、さらに、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、若しくはピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンのごとく、５員ヘテロ環と６員環ヘテロ環が縮合した骨格を有している点に化学構造上の特徴を有し、ＪＡＫ３阻害作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中「アルキル」とは直鎖状又は分岐状の一価基を意味する。
本明細書中「低級アルキル」とは、Ｃ₁−Ｃ₆の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルであり、特に好ましくはメチル、エチルである。

本明細書中「低級アルケニル」とは、任意の部位に二重結合を有するＣ₂−Ｃ₆の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、具体的には例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、１−メチル−２−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イルが挙げられ、好ましくは１−メチル−２−プロペン−１−イルである。

「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを挙げることができ、好ましくはフルオロである。

「シクロアルキル」とは、Ｃ₃−Ｃ₈の非芳香族炭素環の１価基を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい。但し、架橋シクロク炭化水素は除かれる。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくは、シクロヘキシルである。

「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１つ以上有していてもよい環員数５から６の非芳香族飽和ヘテロ環を意味する。これらは部分的に不飽和を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい。但し、アザ架橋環式炭化水素は除かれる。ヘテロシクロアルキルとしては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル等が挙げられる。好ましくは、ジヒドロオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾラニル、フラニルが挙げられる。

「ヘテロシクロアルケニル」とは、部分的に置換された「ヘテロシクロアルキル」である。

「環状アミノ」とは、「ヘテロシクロアルキル」で定義された基のうち、少なくとも１つの窒素原子を有し、さらに、窒素、酸素及び酸化されていてもよい硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１つ以上有していてもよく、少なくとも１つ有する窒素原子が結合手を有する、環員数３から８の非芳香族環状アミンの一価基を意味する。ただし、アザ架橋環式炭化水素は除かれる。「環状アミノ」としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ等を挙げることができる。

「アリール」とは芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、インデニル等であり、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールが好ましく、フェニルがより好ましい。

「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１個以上有する５員環から６員環芳香族へテロ環の一価基を意味し、これらはベンゼン環を縮合していてもよい。「ヘテロアリール」としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル等を挙げることができる。好ましくは、ピリダジニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、チオオキサゾリルが挙げられる。

「架橋環基」は、「架橋環式炭化水素」と「アザ架橋環式炭化水素」を意味する。

「架橋環式炭化水素」とは、２個又は３個のＣ₃−Ｃ₁₀のシクロアルキル環からなる飽和又は不飽和の二環式又は多環式の架橋炭化水素環基であり、非架橋シクロアルキルは除かれる。二環式又は三環式のＣ₄−Ｃ₁₆の架橋炭化水素環基が特に好ましく、架橋環式炭化水素としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは、アダマンチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。

「アザ架橋環式炭化水素」とは、環を構成する原子のうち少なくとも一つが窒素原子である飽和又は不飽和の二環式又は多環式の架橋炭化水素環基であり、非架橋ヘテロシクロアルキルは除かれる。二環式又は多環式のＣ₄−Ｃ₁₆のアザ架橋炭化水素環基が特に好ましい。「アザ架橋環式炭化水素」としては、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル等が挙げられる。好ましくは、トロパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルである。

「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、シクロアルキルカルバモイル、ヘテロシクロカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルを意味する。「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」は前述の意味を表す。

式（Ｉ）におけるＸとして好ましくはＣＨである。
式（Ｉ）における−Ｒ¹として好ましくは−Ｈである。また、式（Ｉ）における−Ｒ²として好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ₃であり、−Ｒ³として好ましくは−Ｈである。
式（Ｉ）における−Ｒ⁴¹として好ましくは−Ｈである。
式（Ｉ）における−Ｒ⁴²として好ましくは、それぞれ置換されていてもよいアダマンチル又はトロパニルである。
さらに、式（Ｉ）における−Ｒ⁵として好ましくは、置換されていてもよいカルバモイルまたは―ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキルであり、より好ましくは−ＣＯＮＨ₂またはヒドロキシアセチルである。また別の態様として、Ｒ⁴¹とＲ⁵は、一定の官能基を介して結合し、前述の（Ｉ−Ｃ）と環構造を形成していることが好ましい。

本明細書において「置換されていてもよい」「置換されている」の語の許容される置換基としては、−Ｈ、又はそれぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、これらの置換基は各々の基に１つ以上存在していてもよい。

Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴¹，Ｒ⁴²及び／又はＲ⁵において「置換されていてもよい」として許容される置換基としては、例えば、以下の（ａ）から（ｇ）に示される基が挙げられる。
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ^Z、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＯ−Ｒ^Z、−ＯＣＯＮＨ−Ｒ^Z、オキソ（＝Ｏ）；
（ｃ）−ＳＨ、−Ｓ−Ｒ^Z、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＳＯ−Ｒ^Z、−ＳＯ−フェニル、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂−Ｒ^Z、−ＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂−ヘテロアリール、１つ又は２つのＲ^Zで置換されていてもよいスルファモイル；
（ｄ）１つ又は２つのＲ^Zで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−Ｒ^Z、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ₂−Ｒ^Z、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ^Z、−ＮＨＳＯ₂−Ｒ⁰、−ＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＯ₂、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^Z；
（ｅ）−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｒ^Z、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−Ｒ^Z、１つ又は２つのＲ^Zで置換されていてもよいカルバモイル、−ＣＯ−環状アミノ、−ＣＯＣＯ−Ｒ^Z、シアノ；
（ｆ）Ｒ^Z
（ｇ）下記の置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルであり、ここでその置換基とは、（ａ）から（ｆ）、５又は６員環ヘテロシクロアルキル、５又は６員環ヘテロアリ−ル、５又は６員環ヘテロシクロアリ−ルである。
なお、上記（ａ）から（ｇ）における−Ｒ^Zは、「シアノ；−ＯＨ；及びそれぞれ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、５、６員環ヘテロシクロアルキル、及び５、６員環ヘテロアリールからなる群より選択される１つから３つの基で置換されていてもよい低級アルキル」が挙げられる。

本発明化合物は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合がある。本発明には、これら異性体の分離したもの、あるいはそれらの混合物が包含される。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。

さらに、本発明には、本発明化合物の薬理学的に許容されるいわゆるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により、若しくは生理学的条件下で、本発明化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換しうる基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．、第５巻、２１５７−２１６１ページ、１９８５年や、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻、分子設計１６３−１９８ページに記載の基を挙げることができる。

式（Ｉ）で示される化合物は、酸又は塩基との付加塩を形成する場合がある。かかる塩は、製薬学的に許容される塩であればよく、具体的には、有機酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）との酸付加塩、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム）、有機塩基（例、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン）との塩やアンモニウム塩等を挙げることができる。

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

（製造法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、
「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基を挙げることができ、反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。

また、本発明化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）で示される化合物を用いて製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。

なお、明細書中の略語は以下のとおりである。
Ｐｒ：製造例番号、Ｅｘ：実施例番号、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：化学構造、Ｒｆ−Ｓｙｎ：反応を参照できる実施例番号（番号は、その番号の実施例化合物を製造するのと同様の方法で製造できることを示す）、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；Ｒｆ値：レートオブフロウバリュー、Ｄａｔａ：ＮＭＲデータ及び／又はＭＳデータ；１Ｈ−ＮＭＲ： ¹Ｈ−核磁気共鳴；ＭＳ：質量分析；（Ｍ＋Ｈ）＋：（Ｍ＋Ｈ）⁺；（Ｍ＋Ｎａ）＋：（Ｍ＋Ｎａ）⁺；（Ｍ−Ｈ）−：（Ｍ−Ｈ）^-．

＜第一製法＞

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｍ及びＸは前述と同義を示し、Ｌｖは脱離基を示す。］

本製法は、式（Ｉ−ａ）で示される脱離基を有する化合物に対し、式（Ｉ−ｂ）で示されるアミンを作用させ、式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造する方法である。ここで脱離基Ｌｖとしては、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ）；スルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）等を挙げることができる。

Ｓｔｅｐ１の工程は、式（Ｉ−ａ）で示される化合物の脱離基Ｌｖをアミンで置換する反応であり、常圧又は加圧下に、溶媒の不存在下若しくは適当な溶媒中で行われる。

溶媒の具体例としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、キシレン）；ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン）；エーテル類｛例、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエトキシエタン｝；アルコール類｛例、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノ−ル（ｉＰｒＯＨ）、１−ブタノール（ｎ-ＢｕＯＨ）｝；ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）；アセトニトリル；非プロトン性極性溶媒｛ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）｝；水；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸アルカリ（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）；炭酸水素アルカリ（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）；３級アミン（例、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）；有機塩基（例、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ルチジン）等を挙げることができるが、化合物（Ｉ−ｂ）の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常室温から溶媒の還流温度程度で行うことができる。通常、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の反応に不活性な有機溶媒中、室温から加熱下に行うことができる。また、式（Ｉ−ｂ）で示されるアミンはその塩として反応に供することもできる。

また、加熱下に、マイクロ波を照射させることもできる。また、炭酸セシウム等の塩基存在下、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等のリン試薬と酢酸パラジウム等のパラジウム触媒を用いたカップリング反応により行うこともできる。

反応は、本明細書の参考例若しくは実施例に記載の方法、又はそれに準じた方法を採用することもでき、式（１−ａ）で示される化合物は、公知の方法、当業者にとって自明である方法、あるいは本明細書の参考例若しくは実施例に記載の方法、又はそれに準じた方法により製造することができる。

＜第二製法＞

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁵、Ｍ及びＬｖは前述と同義を示す。］

本製法は、式（２−ａ）で示されるニトロピリジン化合物に対し、式（２−ｂ）で示されるアミンを作用させて２位を置換して誘導された式（２−ｃ）で示されるアミノニトロピリジン化合物から、式（Ｉ−２）で示される本発明化合物を製造する方法である。

Ｓｔｅｐ２−１の工程は、第一製法におけるＳｔｅｐ１の方法を援用することができる。なお、式（２−ｂ）で示されるアミンはその塩として反応に供することもできる。

−Ｒ²が−Ｈである場合のＳｔｅｐ２−２の工程では、例えばオルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステルを、酸触媒下に作用させることにより、イミダゾール環を構築することができ、オルトギ酸エステルを作用させる前に、ニトロ基を還元しておくことが望ましい。また、−Ｒ²が−Ｈでない（Ｉ−２）で示される化合物を合成する場合には、例えば、あらかじめ式（２−ｃ）で示される化合物のアミノ基をアシル化しておく方法、オルトギ酸エステルに代えて、テトラアルキルオルトカーボナートやアルキルイソチオシアナートを用いる方法、カルボン酸若しくはカルボン酸無水物とスルホン酸等の強酸を作用させる方法を挙げることができる。これらの反応は、いずれも反応に不活性な溶媒中、若しくは溶媒非存在下、室温から加熱下、加熱から還流下において行うことができる。

＜第三製法＞

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴²、Ｘ及びＭは前述と同義を示す。］
本製法は、本発明化合物である式（３−ａ）で示されるカルボン酸を有する化合物を原料とし、式（Ｉ−３）で示される本発明化合物を製造する方法である。
Ｓｔｅｐ３の工程は、式（Ｉ−３）で示されるカルボン酸に対し、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、アジ化ナトリウム等のアジ化剤を作用させ、いわゆるＣｕｒｔｉｕｓ転移反応によりイミダゾロン環を構築する反応であり、塩基の存在下に行うことが有利である。従って、本反応によってイミダゾロン環を構築するためには、−Ｒ⁴¹が−Ｈである必要がある。
通常、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が用いることができ、室温から加熱下、若しくは加熱還流下に行うことができる。

＜第四製法＞

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴²、Ｍ、Ｘ及びＬｖは前述と同義を示す。］
本製法は、式（４−ａ）で示されるカルボン酸に対し、式（４−ｂ）で示されるヒドラジン誘導体を作用させることによって得られる式（４−ｃ）で示されるヒドラジドを経由して、式（Ｉ−４）で示される本発明化合物を製造する方法である。

Ｓｔｅｐ４−１の工程は、式（４−ａ）で示される化合物と式（４−ｂ）示される化合物をアミド化により縮合する反応と同様に行うことができる。化合物（４−ａ）は遊離酸として反応に供することもできるが、その反応性誘導体を反応に用いることもできる。化合物（４−ａ）の反応性誘導体としては、酸ハライド（例、クロリド、酸ブロミド）；通常のエステル(例、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル)；酸アジド；活性エステル｛例、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ｐ−ニトロフェノ−ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド｝；対称型酸無水物；ハロカルボン酸アルキルエステル（例、アルキル炭酸ハライド）、ピバロイルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物；塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるようなリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物；等を挙げることができる。

化合物（４−ａ）を遊離酸で反応させる場合、あるいは活性エステルを単離せずに反応させる場合等は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾ−ル（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）等の縮合剤を使用するのが好適である。

使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類（例、酢酸エチル）、アセトニトリル、ＤＭＦやＤＭＳＯ等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却から室温下、あるいは室温から加熱下に行われる。

なお、反応に際して化合物（４−ｂ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒と兼ねることもできる。

Ｓｔｅｐ４−２の工程は、第一製法のＳｔｅｐ１の方法を援用することができる。

＜第五製法＞

［式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²及びＭは前述と同義を示し、Ｒ’は、適当な置換基を示す。式（５−ｆ）のカルボン酸は、市販品、又は市販品から調製できる。］

Ｓｔｅｐ５−２、Ｓｔｅｐ５−４及びＳｔｅｐ５−６において、Ｒ⁵にオキサジアゾール環を構築する反応が行われる。

Ｓｔｅｐ５−１は式（５−ａ）のカルボン酸をから酸ヒドラジドを製造する反応である。また、式（５−ｃ）で示される中間体も式（５−ａ）から製造することができる。これらに反応はいずれも、Ｓｔｅｐ４−１の反応を援用することができる。

Ｓｔｅｐ５−２、Ｓｔｅｐ５−４、及びＳｔｅｐ５−６で示される反応はオキサジアゾール環を構築する反応であり、室温から加温下で行うことができる。溶媒としては、反応を進行させるために有機塩基を加えてもよい。

Ｓｔｅｐ５−５の工程は式（５−ｄ）の芳香族ニトリル化合物に対し、ヒドロキシルアミンを作用させることにより得られた式（５−ｅ）で示されるヒドロキシアミジンに、式（５−ｆ）のカルボン酸を反応させ、式（Ｉ−５３）の本発明化合物を製造する方法である。

Ｓｔｅｐ５−５の工程において、遊離のヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基の存在下作用させることによって、式（５−ｅ）のヒドロキシアミジンを製造することができる。

本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒の具体例としては、アルコール類｛例、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）等｝；芳香族炭化水素類（例、トルエン、キシレン等）；エーテル類｛例、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエトキシエタン等｝；ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）；非プロトン性極性溶媒（例、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ＤＭＳＯ）；水；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。通常、アルコール類が反応に用いられる。上述のように、本反応において、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる場合には、塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸アルカリ（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）；炭酸水素アルカリ（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）；三級アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）；有機塩基（例、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ルチジン）等を挙げることができる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常室温から溶媒の還流温度程度で行うことができる。通常、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、メタノール等の反応に不活性な有機溶媒中、室温から加熱下に行うことができる。

Ｓｔｅｐ５−６の工程は２段階で構成される：ヒドロキシアミジン体のアシル化それに続く環化反応である。Ｓｔｅｐ４−１の中間体製法は第一段階のアシル化工程を援用することができる。しかし、通常、室温から加温下、又は加温下から還流下で行われる。第二段階の環化反応は、アシル体を単離精製し、エタノール、ジオキサン等の反応に不活性な有機溶媒中、塩基の存在下または非存在下加熱することにより行うことが出来る。塩基としては、酢酸ナトリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基をあげることができる。通常アシル化後、反応混合物を加熱、もしくはマイクロウェーブ照射下反応させることによって、この２段階反応は１つの操作で行うことができる。

溶媒の具体例としては、芳香族類（例、トルエン、キシレン、ピリジン）；エーテル類（例、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエトキシエタン）；ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）；アセトニトリル；非プロトン性極性溶媒｛例、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯ｝；水；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、室温から加熱下に行うことができる。

＜第六製法＞

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴²、Ｍ、及びＬｖは前述と同義を示す。Ｒ^"は適当な置換基を示す。］

Ｓｔｅｐ６において、式（６−ａ）で示される化合物に対して、式（６−ｂ）で示される一級アミンを作用させた場合には、イプソ置換された後に、続いてオキサジアゾール環が開環し、アミノピラゾロン環が構築される。反応条件は、Ｓｔｅｐ１に示した反応条件が援用できる。反応温度に関しては、室温から還流条件下で行うことができる。

さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護、ハロゲン化、Ｍａｎｎｉｃｈ反応等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば−Ｒ⁵が低級アルキルオキシカルボニルである本発明化合物から−Ｒ⁵が−ＣＯ₂Ｈである本発明化合物を製造するには、加水分解を適用することができ、「実験化学講座（第５版、２００３年）」に記載の方法を参照することができる。また、−Ｒ³および−Ｒ⁵がともに−Ｈである本発明化合物から−Ｒ⁵がハロゲンである本発明化合物を製造するには、ハロゲン化を適用することができ、「実験化学講座、（第５版、２００３年）」に記載の方法を参照することができる。また、−Ｒ³が−Ｈである本発明化合物から−Ｒ³がモノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ及び環状アミノからなる群より選択される基で置換された低級アルキルである本発明化合物を製造するには、Ｍａｎｎｉｃｈ反応を適用することができ、「実験化学講座（第５版、２００３年）」やＣ．Ｍａｎｎｉｃｈら、
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．、１９１２年、２５０巻、６４７ページ；Ｊ．Ｈ．Ｂｒｅｗｓｔｅｒら、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、１９５３年、７巻、９９ページ；Ｆ．Ｆ．Ｂｌｉｃｋｅ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、１９４２年、１巻、３０３ページ；Ｋ．Ｗ．Ｍｅｒｚら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９５６年、１１巻、５０５ページ等に記載の方法を参照することができる。

また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、本発明化合物に対する適用に限定されず、製造中間体に対して適用することもでき、その後次の工程に進めることも可能である。

このようにして製造された化合物は、遊離のまま、又は常法により造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。

各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的なラセミ体分割法により光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。

本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験例１：ＪＡＫ３阻害試験
ＪＡＫ３阻害試験は、Ｏｋｉｍｏｔｏらの方法に従って、以下のように行なった。
（１）ヒトＪＡＫ３の調製
精製ヒトＪＡＫ３キナーゼドメインはカルナバイオサイエンス社（神戸）から購入した。これは、ヒトＪＡＫ３タンパク（ａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｕｍｂｅｒ＃ＮＭ＿０００２１５）の７９６〜１１２４（Ｃ末端）番の断片のＮ末端にＨｉｓ−タグ（４１ｋＤａ）を結合させたものをバキュロウイルスの発現系を用いて発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。

（２）ＪＡＫ３活性の測定
基質はＢｉｏｔｉｎ−Ｌｙｎ−Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−２（Ｂｉｏｔｉｎ−ＸＥＱＥＤＥＰＥＧＦＹＦＥＷＬＥＰＥ，Ｘ＝ ε−Ａｃｐ（ペプチド研、大阪）とＡＴＰを用いた。アッセイバッファーは０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０と２ｍＭＤＴＴを含む１５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５を用いた。標準的には、２０ μＬの基質溶液（６２７ｎＭＢｉｏｔｉｎ−Ｌｙｎ−Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−２，２０ μＭＡＴＰ及び２５ｍＭＭｇＣｌ₂を含むアッセイバッファー）、１０ μＬの被検物質を含むアッセイバッファー及び２０ μＬの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく攪拌した。
室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄し、ブロッキングバッファー（０．１％Ｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎを含む洗浄用バッファー）をプレートに添加した。室温で３０分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、ＨＲＰ−ＰＹ−２０溶液（ＨＲＰ−ＰＹ−２０溶液をブロッキングバッファーで５００倍希釈したもの）を添加した。室温で３０分インキュベートした後、プレートを４回洗浄して、ＴＭＢｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ）をプレートに添加した。室温で４分間インキュベートした後、１Ｍの硫酸を添加して反応を停止した。酵素活性は４５０ｎｍの吸光度として測定した。ＪＡＫ３阻害剤としての試験化合物の有効性は、ＩＣ₅₀値で示した。

以下のＩＣ₅₀値は試験で得られた結果である。Ｔａｂｌｅ１に試験結果を示す。Ｔａｂｌｅ１：本発明化合物のＪＡＫ３阻害活性

本発明化合物は、ＪＡＫ３に対する阻害活性を有しており、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患（例、生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症）、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患（例、癌、白血病）の治療剤若しくは予防剤の有効成分として有用であることが確認された。

また、本発明化合物は、ＪＡＫ３阻害作用に基づき、以下の疾病の治療および／または予防に有用である。

化合物（Ｉ）などのＪＡＫ３阻害剤からなる本発明の医薬組成物は、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患または症状、たとえば臓器／組織移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨髄腫および白血病などの治療剤または予防剤の有効成分として有用であり、疾患の例としては以下のものが挙げられる。

心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、小島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間、気管、筋芽細胞、軟骨などの器官または組織の移植に対する拒絶反応；骨髄移植後の対宿主性移植片反応；リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病および糖尿病合併症などの自己免疫疾患。

さらに、化合物（Ｉ）などのＪＡＫ３阻害剤からなる医薬品は以下の疾病の治療または予防に有用である。

炎症性または高増殖性皮膚病もしくは免疫系を介した皮膚病の発現（たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛など）；
目の自己免疫疾患（例、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜の上皮性栄養障害、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グラーブの眼障害、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌腺の眼障害など）；

可逆閉塞性気道病｛喘息（例、気管支喘息、アレルギー性喘息、固有の喘息、外部喘息、塵喘息など）、特に慢性または難治性喘息（例、遅発型喘息、気道過敏症など）、気管支炎など｝；

粘膜または脈管炎症（例、胃潰瘍、虚血性または血栓症の脈管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱の火傷を伴う腸管障害、ロイコトリエンＢ４を伝達物質とした疾患など）；

腸の炎症／アレルギー疾患（例、小児脂肪便症、乾癬、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）；
胃腸管からかけ離れた部位で症状が発現する食物関連のアレルギー性疾患（たとえば偏頭痛、鼻炎、湿疹など）；

自己免疫疾患および炎症性症状（例、原発性粘膜性浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発更年期、男性不妊症、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、突発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、突発性肝硬変、円盤状の紅斑性狼瘡、自己免疫睾丸炎、関節炎（例、変形関節炎など）、多発性軟骨炎など）；
アレルギー性結膜炎。

したがって、本発明の医薬組成物は、肝疾患［例、免疫原性病（例、自己免疫肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎などの慢性自己免疫肝疾患）、部分的肝臓切除、急性肝壊死（例、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏症などに起因する壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ・非Ｂ型肝炎、肝硬変、肝不全｛例、劇症肝炎、遅発性肝炎、肝炎・肝不全（慢性肝疾患からの急性肝疾患等）｝］の治療および予防に有用である。

本発明化合物は、ＪＡＫ３阻害剤として単剤、又は１つ以上の薬剤と組み合わせて、同一又は異なった用量で、同一又は異なった投与経路で、投与することができる。組み合わせることの出来る薬剤としては、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンＡ、タクロリムス、シロリムス、エヴェロリムス、マイコフェノレート｛例、セルセプト（Ｒ）、マイフォルティック（Ｒ）｝、アザチオプリン、ブレクイナー、レフルノマイド、スフィンゴシン−１−ホスフェ−ト受容体アゴニスト（例、フィンゴリモド、ＫＲＰ−２０３）、ＬＥＡ−２９Ｙ，抗ＩＬ−２レセプタ−抗体（例、ダシリズマブ）、抗ＣＤ３抗体（例、ＯＫＴ３）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（例、ＡｔＧａｍ）、アスピリン、ＣＤ２８−Ｂ７遮断分子（例、ベラタセプト、アバタセプト）、ＣＤ４０−ＣＤ１５４遮断分子（例、抗−ＣＤ４０抗体）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＡＥＢ−０７１）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド（例、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）標準投与計画によって同一の又は異なる用量で、同じまたは異なる投与経路で、同じ又は異なる投与スケジュールで、投与することができる。

式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回から複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回から複数回投与される。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）や崩壊剤（例、カルボキシメチルスターチナトリウム）、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、アルコール類（例、エタノール）、ポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。賦形剤（例、ラクトースや澱粉）や、更に、ｐＨ調製剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を製造例として説明する。

製造例１
以下の表に示す製造例１−１〜製造例１−２５の化合物を、実施例１と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２
グリシンアミド塩酸塩（３４ｍｇ）にエチル３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキザジアゾール−５−カルボキシレート（６０ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．６ｍｌ）溶液と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０９２ｍｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液を分取ＨＰＬＣ｛１０ｍＭＮＨ₄ＨＣＯ₃＋ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）：ＣＨ₃ＣＮ＝９０：１０から２０：８０｝で精製した。活性フラクションを濃縮乾固して、３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−カルボキシレート（２３ｍｇ）を固体として得た。

以下の表に示す製造例２−１〜製造例２−２６の化合物を、製造例２と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例３
ベンジル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５５ｍｇ）、エチル｛［（４−アミノ−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝アセテート（５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（８０ μｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（０．５５ｍｌ）に溶解させ、マイクロウェーブ反応装置を用いて１８０ ℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、得られた化合物をジオキサン（１．１ｍｌ）とメタノール（１．１ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム（５０％水含有）を加えて４時間、室温１気圧で接触還元を行った。メタノール、ジオキサンおよび１Ｍ塩酸を加えて、析出した固体を溶解させ、ろ過して触媒を除去した。ろ液を減圧濃縮し、４−（｛５−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］アダマンタン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１８ｍｇ）を得た。

製造例４
エタノール（３ｍｌ）を４ ℃まで冷却し、アセチルクロライドを注意深く加えた。反応液を４℃で３０分間攪拌した。反応液に４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍｌ）溶液と２Ｍ塩酸／エタノール溶液（０．５ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エチル４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミデート三塩酸塩（７５ｍｇ）を得た。

製造例５

以下の表に示す製造例５−１〜製造例５−３２の化合物は、実施例３と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例６
エチル７−［（トランス−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ）に４７％臭化水素酸水（０．７５ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却後、炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝５に調製し、生じた固体をろ取して水で洗浄し、７−［（トランス−５−ブロモアダマンタン−２−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４４ｍｇ）を得た。

以下の表に示す製造例６−１の化合物は、製造例６を参考に、対応する原料を用いて製造した。

製造例７
エチル７−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ３−イルアミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０３ｍｇ），トレチルアミン（１３０ μｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物は酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。生じた沈殿はろ取し（エチル７−｛［（３−エキソ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ）を得た。ろ取物は酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層はｂｒｉｎｅで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、エチル７−｛［（３−エキソ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ）を白色固体として得た。

以下の表に示す製造例７−１の化合物は、実施例６４と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例８
以下の表に示す製造例８−１から８−３の化合物は、実施例４４と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例９
以下の表に示す製造例９−１から９−２の化合物は、実施例１０と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例１０
以下の表に示す製造例１０−１から１０−１８の化合物は、実施例４と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例１１
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶液に室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２８９ｍｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（４４７ｍｇ）を順次加えた。更に２時間室温で撹拌した。反応液に水を加え、析出固体をろ過、析出固体を水で洗浄した後、乾燥させ、４−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２５ｍｇ）を白色固体として得た。

製造例１２
４−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に室温でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６４ｍｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（３０５ｍｇ）を加えた。直ちに６０℃に昇進し２時間、加熱攪拌を行った。反応液に水を加えた後、１時間攪拌した。析出固体をろ過、水で洗浄し、乾燥することにより、メチルＮ−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシネート（２６７ｍｇ）を白色固体として得た。

製造例１３
ベンジルレル−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］カーバメイト（１．３ｇ）のジクロロエタン（１３ｍｌ）溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．２８ｇ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２．２１ｇ）を加えた。反応液を加熱還流下、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて、不溶物をろ過した。ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１から７：３）で精製し、ベンジルレル−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５ｓ）−５−メトキシアダマンタン−２−イル］カーバメイト（５４０ｍｇ）を無色油状物として得た。

以下の表に示す製造例１３−１〜製造例１３−２の化合物を、製造例１３と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例１４
以下の表に示す製造例１４−１〜製造例１４−６の化合物を、実施例１４と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例１５
（３−エキソ，７−エンド）−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（７００ｍｇ）のメタノール（１４ｍｌ）溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を滴下し、反応液を１時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、メチル−（３−エキソ,７−エンド）−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（７３０ｍｇ）を得た。

製造例１６
以下の表に示す製造例１６−１〜製造例１６−３の化合物を、実施例２８と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例１７
以下の表に示す製造例１７の化合物を、実施例２９と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例１８
以下の表に示す製造例１８−１から１８−５の化合物を、実施例３０と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例１９
４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液にピリジン（５８ μｌ）と２−エチルヘキシルクロロカーボネート（９２ μｌ）を４℃で加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、キシレン（２ｍｌ）に溶解した。反応液を１６０℃、３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、析出物をろ取し、３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（６３ｍｇ）を白色固体として得た。

製造例２０
メチルＮ−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシネート（１６７ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に室温で、五酸化二リン（８８６ｍｇ）を加え１８時間還流した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。その反応液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、４−クロロ−５−（５−メトキシ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ）を黄白色固体として得た。

製造例２１
４−［（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に１．０１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．９３ｍｌ）を−７８ ℃で加えた後、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を氷冷下加え、混合物を３０分攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、４−［（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。

以下の表に示す製造例２１−１の化合物を、製造例２１と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２２
６−（ベンジルアミノ）−１−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６８ｍｇ）とメタノール（１ｍｌ）の混合物にギ酸アンモニウム（１９７ｍｇ）、５０％含水１０％パラジウムカーボン（３３ｍｇ）を室温で加えたのち、加熱還流下５時間攪拌した。冷却後、触媒を濾去した。母液を濃縮すると、６，７−ジアミノ−１−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（５４ｍｇ）を得た。

以下の表に示す製造例２２−１〜製造例２２−３の化合物を、製造例２２と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２３
エチル６−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−４−［（シス−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−５−ニトロニコチネート（２．７３ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に懸濁させ、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（５５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下８０℃で５時間接触還元を行った。反応液を室温に冷却後触媒をろ過し更にジオキサンで触媒を洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣にオルトギ酸エチル（１７ｍｌ）、濃塩酸（８６４ μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。残留をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、エチル３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［（シス−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．１７ｇ）を得た。

以下の表に示す製造例２３−１の化合物を、製造例２３と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２４

以下の表に示す製造例２４−１〜製造例２４−３の化合物を、実施例３５と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２５
Ｎ−ボック−ノルトロピノン（１．３８ｇ）、ベンジルアミン（０．８０３ｍｌ）、および酢酸（０．３５ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（３２ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。ベンジルアミン（０．２０１ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４９ｍｇ）を加え、５０ ℃で３時間半撹拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４９ｍｇ）を加え、５０ ℃で３時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、３−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ）を白色固体として得た。

以下の表に示す製造例２５−１製造例２５−８の化合物を、製造例２５と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２６
以下の表に示す製造例２６−１〜製造例２６−２の化合物を、実施例５０と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２７
レル−（１’Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ，７’ｓ）−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン］−５’−カルボン酸（１００ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）に溶かし、ジフェニルリン酸アジド（９９ μｌ）とトリエチルアミン（６４?μｌ）を加えて１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）に溶かし、ｔ−ブトキシカリウム（４９ｍｇ）を加えた。反応混合物は室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔ−ブチルレル−（１’Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ，７’ｓ）−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン］−５’−イルカーバメート(４０ｍｇ)を得た。

以下の表に示す製造例２７−１〜製造例２７−３の化合物を、製造例２７と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例２８
氷冷下、濃硫酸（１７５ｍｌ）に７０％硝酸（２０ｍｌ）を滴下後、２−アダマンタミン塩酸塩（２５ｇ）を１０℃以下でゆっくり添加した。室温に昇温後、２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで４回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し４−アミノアダマンタン−１−オール（１７．７ｇ）を得た。

製造例２９
エチル４−｛［３−エキソ（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−２−エキソ］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５４ｍｇ）、トリイソプロピルシリルクロリド（５２ μｌ）、イミダゾール（１７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、エチル４−｛［３−エキソ（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−２−エキソ］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（７６ｍｇ）を淡褐色固体として得た。

製造例３０
４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、氷水浴で冷却しながら６０％油性懸濁ＮａＨ（２４５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷水浴で冷却した後、トリイソプロピルシリルクロリド（１．３ｍｌ）を１０分以上かけて徐々に滴下した。反応液を室温で３時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製すると４−クロロ−２−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４５ｇ）を無色透明液体として得た。

製造例３１
以下の表に示す製造例３１−１〜製造例３１−２の化合物を、実施例１９と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例３２
４−クロロ−２−メチル−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．７３ｇ）、炭酸カリウム（６．４ｇ）、メタノール（４５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）の混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。冷却後、生じた針状結晶をろ過し、水で洗浄すると４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．８５ｇ）を得た。

製造例３３
ベンジルレル−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］カーバメイト（５．５ｇ）のメタノール（５５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（５０％含水）（１．１ｇ）を加え、水素気流下、３時間室温で攪拌した。１０％パラジウム炭素をセライト除去した後、濾液を減圧濃縮し、レル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アダマンタミン−１−オール（３．８ｇ）を得た。

以下の表に示す製造例３３−１〜製造例３３−１１の化合物を、製造例３３と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例３４
以下の表に示す製造例３４−１〜製造例３４−３の化合物を、実施例２１と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例３５
エチル５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ）のエタノール（３．５ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７９ｍｌ）を加え、反応液を５０℃、３時間攪拌した。反応液を４℃まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にした。混合物をクロロホルムとメタノールの４：１混合液で抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、４−クロロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１５ｍｇ）を白色固体として得た。

製造例３６
ｔ−ブチル− レル−（１’Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ，７’ｓ）−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン］−５’−イルカーバメート（４２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．２ｍｌ）および水（４．２ｍｌ）に溶かし、パラトシル酸一水和物（５１６ｍｇ）を加えて６０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、t−ブチル（シス−４−オキソアダマンタン−１−イル）カーバメート(１２０ｍｇ)を得た。

以下の表に示す製造例３６−１の化合物を、製造例３６と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例３７
２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）、エタノール（２８ｍｌ）混合溶液に８０％ヒドラジン一水和物水溶液（１．１ｍｌ）を加え、３時間還流攪拌した。放冷後、不溶物をろ過除去し、減圧濃縮により溶媒量を減らした。残渣にジクロロメタンを加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液で塩酸塩とした後、溶媒を減圧濃縮し乾固させ、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン塩酸塩（０．６ｇ）を得た。

以下の表に示す製造例３７−１の化合物を、製造例３７と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例３８
メチル（２−｛［４−クロロ−６−（メチルアミノ）−５−ビニルピリジン−３−イル］カルボニル｝ヒドラジノ）（オキソ）アセテート（４５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（７ｍｌ）、ジオキサン（７ｍｌ）を懸濁させ、氷浴中、五硫化ニリン（３８３ｍｇ）を加えた。室温で５時間撹拌後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、五硫化ニリン（１９０ｍｇ）加えた。室温で２時間撹拌後、反応液に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液でpHを約１０にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、メチル−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３，ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート(９０ｍｇ)を得た。

製造例３９

以下の表に示す製造例３９−１〜製造例３９−４の化合物を、製造例４５と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４０
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２６ｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶かし、窒素気流下−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（１４．６ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌した後、反応液にクロロギ酸ベンジル（２．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下した。更に反応液を−７８℃で１５分攪拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液（１２ｍｌ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）に溶かし、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（１６．９ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ベンジル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（６９０ｍｇ）を得た。

以下の表に示す製造例４０−１〜製造例４０−３の化合物を、製造例４０と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４１
１００ｍｌの金属製封管に、攪拌子、エチル４−｛［（３−エキソ）８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−６−クロロ−５−ニコチン酸エステル（１．５ｇ）、２８％アンモニア水（４．６ｍｌ）、エタノール（７．５ｍｌ）を入れ、封をした後、９０℃に２時間加熱した。冷却後、反応液をメタノール（２０ｍｌ）で希釈した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−メタノールから再結晶してエチル６−アミノ−４−｛［（３−エキソ）８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−５−ニコチン酸エステル（１．３ｇ）を黄色固体として得た。

以下の表に示す製造例４１−１の化合物を、製造例４１と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４２

以下の表に示す製造例４２−１〜製造例４２−２６の化合物を、実施例７と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４３
以下の表に示す製造例４３の化合物を、実施例４１と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４４
４−アミノアダマンタン−１−オール（８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（８９ｍｌ）溶液に、氷冷下に塩化ベンジルオキシカルボニル（７．６ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５３．４ｍｌ）を順次滴下し、氷冷下３時間攪拌した。反応液を硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：３）で精製し、ベンジルレル−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］カーバメイト（６．２ｇ）、ベンジルレル−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］カーバメイト（５．３ｇ）を得た。

製造例４５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にフタルイミド（１．４ｇ）、トリフェニルフォスフィン（２．６ｇ）を加え、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（１．５ｍｌ）を滴下した。混合物を室温まで昇温し、２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から９５：５）で精製し２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４ｇ）を無色固体として得た。

以下の表に示す製造例４５−１の化合物を、製造例４５と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４６
エチル６−クロロ−４−｛［５−メトキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−５−ニコチン酸エステル（６３５ｍｇ）、ベンジルアミン（２５３ μｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７０ μｌ）、２−プロパノール（３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波を照射し、９０℃で３０分加熱した。冷却後、反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１／２飽和塩化アンモニア水（２０ｍｌ）へ注いだ。酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出後、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、エチル６−ベンジルアミノ−４−｛［５−メトキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−５−ニコチン酸エステル（５５０ｍｇ）を橙色固体として得た。

以下の表に示す製造例４６−１〜製造例４６−２の化合物を、製造例４６と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４７
４−クロロ−２−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、０．９９Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム/シクロヘキサン溶液(４．１ｍｌ)を滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、クロロ炭酸エチル（３８９ μｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温に戻した。反応液を分液ロートに移し、酢酸エチル抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製し、エチル４−クロロ−２−メチルｌ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキリレート（６４５ｍｇ）を無色粘性液体として得た。

以下の表に示す製造例４７−１の化合物を、製造例４７と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４８
エチル４，６−ジクロロ−５−ニトロニコチン酸エステル（１ｇ）、２−アダマンタミン塩酸塩（７０８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ）、２−プロパノール（４ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波を照射し、９０℃で１０分加熱した。冷却後、反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１／２飽和塩化アンモニア水（２０ｍｌ）へ注いだ。酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出後、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、エチル４−（２−アダマンチルアミノ）−６−クロロ−５−ニコチン酸エステル（１．２３ｇ）を橙色固体として得た。

以下の表に示す製造例４８−１〜製造例４８−５の化合物を、製造例４８と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例４９
エチル４，６−ジクロロ−５−ニトロニコチン酸エステル３３３ｍｇ、４−アミノ−１−アダマンタノール（２００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１９ μｌ）、２−プロパノール（１ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波を照射し、９０℃で１０分加熱した。冷却後、反応液にベンジルアミン（１５７ μｌ）を加え、再びマイクロ波を照射し、９０℃で１０分間加熱した。冷却後、反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１／２飽和塩化アンモニア水（２０ｍｌ）へ注いだ。酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出後、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製するとエチル６−（ベンジルアミノ）−４−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）アミノ］−ニコチン酸エステル（５１５ｍｇ）を橙色固体として得た。

以下の表に示す製造例４９−１〜製造例４９−５の化合物を、製造例４９と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例５０
以下の表に示す製造例５０の化合物を、実施例１０と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例５１
以下の表に示す製造例５１の化合物を、実施例２８と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例５２
１０％パラジウムカーボン（５０％含水）（４０ｍｇ）をベンジル４−［（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１８３ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に加え、水素雰囲気下で５時間攪拌した。生じた沈殿をテトラヒドロフランに溶解させ、触媒をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、４−［（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１１７ｍｇ）を得た。

以下の表に示す製造例５２−１から５２−１７の化合物は、製造例５２と同様に、対応する原料を用いて製造した。

製造例５３
以下の表に示す製造例５３−１から５３−４の化合物は、実施例１６と同様に、対応する原料を用いて製造した。

実施例１
５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オギザジアゾール−２−カルボキサミド（１８ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．１８ｍｌ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジブチル−１−ブタンアミン（０．０４６ｍｌ）、シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール（３２．５ｍｇ）を加えた。直ちに混合物を１５０℃に昇温し、更に２時間撹拌した。原料の消失を確認した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３〜８５：１５）で精製し、シス−５−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オギザジアゾール−２−カルボキサミド（１９．８ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例２
１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メタンアミン（６１ｍｇ）に４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（３９ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．６ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（０．０５６ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（３ｍｇ）を加え、この混合物を１３０℃で１７時間撹拌した。放冷後、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）を加え溶解させ、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ−ＮＨ₄ＨＣＯ₃＋ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）：ＣＨ₃ＣＮ＝９８：２−３０：７０）で精製した。活性フラクションを濃縮乾固して、４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（３３．５ｍｇ）を固体として得た。

実施例３
メチル４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）をメタノール（０．４ｍｌ）−ジオキサン（０．４ｍｌ）に懸濁させ、２時間還流した。反応液を室温に冷却し、１Ｍ塩酸およびｐＨ＝４緩衝液でｐＨ＝５に調製し、溶媒を減圧留去した。生じた固体をろ取し、水で洗浄して４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−カルボン酸（３２ｍｇ）を得た。

実施例４
４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−カルボン酸（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１ｍｌ）に懸濁させた。その懸濁液に、アミノアセトニトリル塩酸塩（１７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６２ μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド（２３ｍｇ）を得た。

実施例５
３−メチル安息香酸（２２．４ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．６ｍｌ）溶液へ、４−［（３−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（４２．８ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２．３ｍｇ）を加えた。更に１Ｍ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド／１−メチル−２−ピロリドン溶液（０．２２５ｍｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ装置（１０ｍＭ−ＮＨ₄ＨＣＯ₃＋ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）：ＣＨ₃ＣＮ＝９８：２−３０：７０）で精製した。活性フラクションを濃縮、乾燥して、４−｛［（３−エキソ）−８−（３−メチルベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミノ］｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（３４．８ｍｇ）を固体として得た。

実施例６
２−アミノエタノール（１８．６ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．６ｍｌ）溶液にシス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４１ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．６ｍｇ）を加え、更に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド／１−メチル−２−ピロリドン溶液（０．１８８ｍｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ−ＮＨ₄ＨＣＯ₃＋ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）：ＣＨ₃ＣＮ＝９８：２−３０：７０）で精製した。活性フラクションを濃縮、乾燥して、４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（２２．９ｍｇ）を固体として得た。

実施例７
エチル３−（４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オギザジアゾール−５−カルボキシレート（２５ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．２５ｍｌ）溶液に、室温で２−ピぺラジン−１−イルエタノール（８．５ｍｇ）を加えた。直ちに、５０℃に昇温し更に０．５時間撹拌した。原料の消失を確認した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４−８７：１３）で精製し、シス−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，４−オギザジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（２２．６ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例８
メチルアミン塩酸塩（４．７ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．３ｍｌ）溶液にエチルシス−５−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オギザジアゾール−５−カルボキシレート（１４．８ｍｇ）とジイソプロピルアミン（０．０１８３ｍｌ）を加え、９０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ装置（１０ｍＭ−ＮＨ₄ＨＣＯ₃＋ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）：ＣＨ₃ＣＮ＝９０：１０−２０：８０）で精製した。活性フラクションを濃縮、乾燥して５−（４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１，２，４−オギザジアゾール−３−カルボキサミド（６．７４ｍｇ）を固体として得た。

実施例９
シス−５−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１，２，４−オギザジアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（２０ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．２５ｍｌ）溶液に、室温でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２５ｍｌ）、無水酢酸（０．０４３ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９９：１−８９：１１）で精製し、シス−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オギザジアゾール−３−カルボキサミド（７．８ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例１０
１−（５−アミノアダマンタン−２−イル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１５ｍｇ）にジクロロメタン-メタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（７．５ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１３ μｌ）、プロパノイルクロライド（４ μｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、Ｎ−［４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−イル］プロパンアミド（２ｍｇ）を得た。

実施例１１
シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍｌ）に溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２２．３ｍｇ），ジメチルアミンの２Ｍメタノール溶液（０．１８３ｍｌ）を順次加え，た。更に１８時間室温で撹拌した。反応液に水を加え、ろ過、固体残渣を水で洗浄した後、乾燥させた。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、メチルシス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１８ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例１２
レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）懸濁液に炭酸カリウム（１５．８ｍｇ）と１−クロロアセトン（０．００７３ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−オキソプロピルエステル（２０．８ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例１３
レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４５ｍｇ）、アセトアミドオキシム（２５．５ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０８ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０７７ｍｌ）とＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９．５ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムとエタノールで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、レル−（１Ｚ）−Ｎ’−｛［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］オキシ｝エタンイミダミド（３８．９ｍｇ）を白色粉末として得た。

実施例１４
シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍｌ）に溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８３ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１８ｍｌ）、カルボニックアシッド−グアニジン（１：２）（８２．５ｍｇ）を順次加えた。更に１−メチル−２−ピロリドン（０．３ｍｌ）を加えた後、直ちに、６０℃に昇温し更に５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、乾燥させ、残渣を塩基性薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製し、シス−Ｎ−（ジアミノメチレン）−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１８．１ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例１５
シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．８ｍｌ）溶液に、室温で（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート）（ＨＡＴＵ）（１３９ｍｇ），Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７ｍｌ），ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（３２．７ｍｇ）を順次加えた。混合物を更に３時間室温で撹拌した。反応液に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加え、ろ過、固体残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させ、シス−２−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）− ５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキサミド（９０ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例１６
４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３７ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて生じた固体をろ取し、水および，酢酸エチルで洗浄し、４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−カルボニトリル（３０ｍｇ）を得た。

実施例１７
５−（４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にピリジン（３７ μｌ）と無水トリフルオロ酢酸（６４ μｌ）を氷冷下加えた後、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１１４ｍｌ）を氷冷で加えた後、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０）で精製し、５−（４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（５ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例１８
ｔ−ブチル［４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−イル］カーバメート（１１８ｍｇ）をジオキサン（１．２ｍｌ）に懸濁させ、４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（０．７ｍｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して１−（５−アダマンタン−２−イル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１０８ｍｇ）を得た。

実施例１９
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−｛（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１７０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−｛（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３１ｍｇ）を得た。

実施例２０
４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（３５ｍｇ）のエタノール（０．５２５ｍｌ）溶液に、室温で２Ｍ塩酸／エタノール溶液（０．２０５ｍｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩（１８ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例２１
３−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．１５ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２９７ μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）で精製し、１−［３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４．８ｍｇ）を白色固体として得た。レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボヒドラジドの１−メチル−２−ピロリドン（１ｍｌ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（３４０ μｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．６ｍｇ）を加えた。１２０ ℃で３０分間撹拌後、オルトギ酸トリエチル（３４０ μｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．６ｍｇ）を加えた。１２０℃で４０分間撹拌後、反応液をクロロホルム／メタノール２０％溶液で抽出し、飽和重水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、レル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［１−（ジエトキシメチル）−５−（１，３，４−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オールを２８ｍｇ、レル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（１，３，４−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（７０ｍｇ）を得た。

実施例２２
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−カルボキシレートのシス、トランス混合物をＨＰＬＣ｛（ＮＨ₄）ＨＣＯ₃水−アンモニア水（ｐＨ＝９．２）：アセトニトリル｝で分割し、保持時間の短い側のピークのフラクション（８ｍｇ）、保持時間の長いピークのフラクション（１５ｍｇ）を得た。

実施例２３
４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１７ｍｇ）とトリエチルアミン（１５ μｌ）をジオキサン（０．５ｍｌ）に溶かし、１２０℃で攪拌しながらジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（１８ μｌ）を加えた。同温で２時間攪拌後室温に冷却し、生じた固体をろ取してアセトニトリルで洗浄し、（アダマンタン−１−イル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１ｍｇ）を得た。

実施例２４
５，６−ジアミノ−４−｛シス−５−ヒドロキシル−２−アダマンチル］アミノ｝−Ｎ−メチルニコチンアミド（９ｍｇ）、オルトギ酸トリエチル（０．１５ｍｌ）の混合物に濃塩酸（５ μｌ）を加え、９０℃で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。有機層を抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、７−｛［シス−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（０．５ｍｇ）を薄黄色固体として得た。

実施例２５
無水酢酸（８９７ μｌ）、ギ酸（３４２ μｌ）の混合物を６０℃に加温し、２時間攪拌した。混合物を冷却後、４−（２−アダマンチルアミノ）−６−アミノ−５−ニコチンアミド（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）を加えた後、鉄粉（１６９ｍｇ）、塩化アンモニウム（１６ｍｇ）を加えた。混合物を１２０ ℃で６時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、７−（２−アダマンチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例２６
イソプロピル６−（ベンジルアミノ）−４−｛［シス−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−５−ニコチナート（９０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２３６ｍｇ）、メタノールの混合物に１０％パラジウムカーボン（５０％含水）（４０ｍｇ）を加え、還流条件下で５時間攪拌した。冷却後、触媒を除く為にろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣にオルトギ酸トリエチル（０．６ｍｌ）、濃塩酸（３１ μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。有機層を抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、イソプロピル−レル−７−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（４５ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例２７
４−［（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３４ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（８２ｍｇ）を加え、反応液を９０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０）で精製し、Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛［（２ｒ，５ｓ）−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミドアミド（３２ｍｇ）を白色固体として、Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛［（２ｓ，５ｒ）−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミドアミド（３５ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例２８
レル−（１Ｚ）−Ｎ’−｛［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］オキシ｝エタンイミダミド（１６．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）溶液を１６０℃で３時間攪拌し、それから１６５^oＣで１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％食塩水、水（３回）、そしてｂｒｉｎｅで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、レル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（６．０ｍｇ）を橙色結晶として得た。

実施例２９
レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボヒドラジドの１−メチル−２−ピロリドン（１ｍｌ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（３４０ μｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．６ｍｇ）を加えた。１２０℃で３０分間撹拌後、オルトギ酸トリエチル（３４０ μｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．６ｍｇ）を加えた。１２０ ℃で４０分間撹拌後、反応液を２０％クロロホルム／メタノール溶液で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、レル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［１−（ジエトキシメチル）−５−（１，３，４−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（２８ｍｇ）とレル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（１，３，４−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（７０ｍｇ）とを得た。

実施例３０
Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミドアミド（４５ｍｇ）のジクロロメタン（０．４５ｍｌ）溶液にピリジン（３２ μｌ）と無水酢酸（１９ μｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に更にピリジン（３２ μｌ）と無水酢酸（１９ μｌ）を加え、反応液を６０℃で、２時間攪拌した。反応液に更にピリジン（０．５ｍｌ）を加えた。混合物は９０℃で、１６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０）で精製し、（１ｓ，４ｒ）−４−｛［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（１０ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例３１
Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミドアミド（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液にピリジン（９ μｌ）と２−エチルヘキシルクロロカルボネート（１４ μｌ）を氷冷下加えた。反応液を室温で、２時間攪拌した。反応液に水を加えた。反応液をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）とキシレン（０．５ｍｌ）に溶解し、反応液を１５０℃、２時間攪拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、少量の酢酸エチルで洗浄して、（１ｓ，４ｒ）−４−（３−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（６Ｈ）−イル）アダマンタン−１−オール（８ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例３２
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オギザジアゾール−５−カルボキサミド（３５ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．３５ｍｌ）溶液に室温でＮ，Ｎ−ジブチル−１−ブタンアミン（０．０７８ｍｌ）、シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール（３６ｍｇ）を加えた。混合物は直ちに１９０℃に昇温し、更に１時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、ろ過、固体残渣を水で洗浄した後、乾燥させた。固体残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製し、シス−Ｎ−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２−メトキシエチル）エタンジアミド（１８．１ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例３３
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１，２，４−オギサジアゾール−５−カルボキサミド（１４．２ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．１４２ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジブチル−１−ブタンアミン（０．０４８７ｍｌ）とシス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノアダマンタン−１−オール（２５．７ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロウェーブ反応装置で、２００ ℃で１００分間攪拌した。冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ装置（１０ｍＭＮＨ₄ＨＣＯ₃＋ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）：ＣＨ₃ＣＮ＝９５：５−２０：８０）で精製した。活性フラクションを濃縮して、シス−Ｎ−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ’−メチルエタンジアミド（１１．１ｍｇ）を固体として得た。

実施例３４
４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ）のトルエン（０．６ｍｌ）懸濁液にチオセミカルバジド（３５．５ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）を加えて７０ ℃で６時間撹拌した。次いで、チオセミカルバジド（３５．５ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）を追加し、９０ ℃で５１時間撹拌した。さらに、チオセミカルバジド（１７．８ｍｇ）を追加して９０ ℃で４８時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、（１ｓ，４ｒ）−４−｛［５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（８．３ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例３５
エチル５−［４−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アダマンタン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下リチウムアルミニウムハイドライド(１０ｍｇ)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、１−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アダマンタン−２−イル｝−３，６−ジヒドロイミアゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン(３ｍｇ)を得た。

実施例３６
４−｛［（２ｒ，５ｓ）−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７ｍｇ）のエタノール（０．５ｍｌ）溶液に１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ）と２Ｍ塩酸／エタノール溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を水素ガス雰囲気下、６０℃、３時間攪拌した。触媒をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、（１ｓ，４ｒ）−４−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール三塩酸塩（３７ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例３７
１−（４−｛［（２ｒ，５ｓ）− ５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液に室温でリチウムアルミニウムハイドライド（１９．４ｍｇ）を加えた。更に室温で２時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水（１９ μｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１９ μＬ）、水（５７ μｌ）を順次加えた。析出した固体をセライトろ過により取り除き、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、（１ｓ，４ｒ）−４−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（９．１ｍｇ）を得た。

実施例３８
４−｛［（３−エキソ）−８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（２５ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（３８．６ｍｇ）、パラジウムカーボン（５０％含水、１．３ｍｇ）を加え５時間加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物をセライトろ過により除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧留去し、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、４−｛［（３−エキソ）−８−（５−アミノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。

実施例３９
Ｎ’−（５−ブロモアダマンタン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボヒドラジド（２００ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加えてマイクロウェーブ反応装置で２００℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、１−（５−ブロモアダマンタン−２−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（９１ｍｇ）を得た。

実施例４０
４−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ）のトルエン（１．５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合懸濁液にアジ化ナトリウム（１０５ｍｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（２２３ｍｇ）を加え、その混合物は１００℃で３時間攪拌した。反応混合物にアジ化ナトリウム（２１０ｍｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（４４６ｍｇ）を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。反応液をジクロロメタン：メタノール（＝１０：１）の混合溶媒で希釈し、有機層を分取した。さらに水層をジクロロメタン：メタノール（＝１０：１）の混合溶媒で３回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、レル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（３５ｍｇ）を固体として得た。

実施例４１
４−［（５−ブロモアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（５２ｍｇ）にエチレンシアンヒドリン（２５０ μｌ）とトリエチルアミン（５６ μｌ）を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて、１５０℃で２０分間攪拌した。反応液を冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、得られた分画を減圧濃縮した後、水を加えて生じた固体をろ取し、４−｛［５−（２−シアノエトキシ）アダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１６ｍｇ）を得た。

実施例４２
４−（｛５−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）アダマンタン−１−オール（８０ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１．６ｍｌ）溶液にエチルアミン／メタノール溶液（２．０Ｍ）（１．７ｍｌ）を氷冷下加えた後、反応液を室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水を加え、テトラヒドロフランと酢酸エチル混合溶媒で抽出し、飽和食塩水でで洗浄した。混合物は有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９１：９）で精製し、４−（｛５−［５−（エチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）アダマンタン−１−オール（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。

実施例４３
４−［（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ）を４５％ＨＢｒ水（０．５ｍｌ）に溶かし、１．５時間還流した。反応液を冷却して生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタンとメタノールに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、４−［５−ブロモアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（８５ｍｇ）を得た。

実施例４４
（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９２ｍｇ）をジクロロメタンに懸濁させ、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を加えて室温で１時間攪拌した。飽飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエチルエーテルで洗浄して（５−フルオロアダマンタン−２−イル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４ｍｇ）を得た。

実施例４５
シス−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（５５ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．６５ｍｌ）溶液に室温でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１ｍｌ）、ヨードメタン（０．０１５ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１から９０：１０）で精製し、主生成物｛ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール＝１０：１）でＲｆ値が大きい｝としてシス−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（１９．５ｍｇ）及び、マイナー生成物｛ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）でＲｆ値が小さい｝としてシス−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（４．５ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例４６
２−クロロニコチノニトリル（５６．７ｍｇ）、４−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（５８．４ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．６ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ）とヨウ化ナトリウム（３ｍｇ）を加え、その混合物は１３０℃で１０時間撹拌した。放冷後、反応混合物に１−メチル−２−ピロリドン（０．３ｍｌ）を加え溶解させ、分取ＨＰＬＣ装置（１０ｍＭＮＨ₄ＨＣＯ₃＋ＮＨ₃（ｐＨ＝９．２）：ＣＨ₃ＣＮ＝９８：２から６０：４０）で精製した。活性フラクションを濃縮、乾燥して、４−｛［（３−エキソ）−８−（３−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１０．１ｍｇ）を固体として得た。

実施例４７
４−｛［（３−エキソ）−８−（５−アミノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１１ｍｇ）のメタノール−ジクロロメタン溶液にホルマリン水溶液（０．０２２ｍｌ）を加え室温で０．５時間攪拌した。更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３０．９ｍｇ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で３０分間攪拌後、クロロホルム−メタノールで抽出した。抽出液を濃縮後得られた黄色油状物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、４−｛［（３−エキソ）−８−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（５．２ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例４８
４−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド二塩酸塩（２５ｍｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．５ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０２９ｍｌ）を加えた。さらに氷冷下、メシルクロリド（０．００５９ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、希釈した炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。析出した白色固体をろ取、水洗後、乾燥して４−｛［（３−エンド）−８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１４．１ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例４９
１−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４８ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２４ｍｌ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１５ｍｌ）、６−クロロニコチノニトリル（１１．７ｍｇ）を加えた。直ちに、９０ ℃に昇温し更に１２時間撹拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。固体残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）で精製し、６−［（３−エキソ）−３−（２−オキソ−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ニコチノニトリル（５．２ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例５０
エチル３−（４−｛［（２ｒ，５ｓ）−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍｌ）溶液に、３Ｍヨード（メチル）マグネシウムジエチルエーテル溶液（０．３１５ｍｌ）を氷冷下加えた後、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液に更に３Ｍヨード（メチル）マグネシウムジエチルエーテル溶液（０．１８９ｍｌ）を氷冷下加えた後、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液に水を氷冷下加えた後、同温で１５分間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０）で精製し、レル−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（｛５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）アダマンタン−１−オール（１５ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例５１
４−｛［（３−エキソ）−８−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（２２．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６７ｍｌ）及び１，３−ジメチル２−イミダゾリジノン（０．６７ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８ｍｇ）、ジシアノジンク（１７．７ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ反応装置により、１６０ ℃、１時間反応を行った。反応液にジクロロメタンを加え、ろ過、固体残渣をジクロロメタンで洗浄した後、乾燥させた。固体残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）で精製し、４−｛［（３−エキソ）−８−（５−シアノピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１５ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例５２
４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライド（０．９９Ｍのトルエン溶液）（０．４９ｍｌ）を５ ℃で加えた。反応混合物を５ ℃で更に２時間攪拌後、更に室温で３時間攪拌した。反応液に６Ｍ塩酸（０．０９ｍｌ）を５ ℃で加えた。室温で０．５時間攪拌後、固体の水酸化ナトリウム（２３．３ｍｇ）、硫酸マグネシウムを加え室温で０．５時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により取り除き、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧留去し、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１８ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例５３
４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（２０ｍｇ）のエタノール（０．６ｍｌ）溶液にピリジン（０．０５２ｍｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（３２．１ｍｇ）を加え６時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し乾燥後、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１１ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例５４
酢酸（０．８ｍｌ）に、ピロリジン（０．０１３ｍｌ）、パラホルムアルデヒド（５．７２ｍｇ）を加え、６０℃で５分間攪拌した。その反応液にシス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（４０．０ｍｇ）を６０℃で加えた。更に６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧留去しトルエン、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを加えて共沸させた。固体の残渣をＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１０．８ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例５５
４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５６ｍｇ）を加え、反応液を８０℃、１６時間攪拌した。反応液に更にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（４３ｍｇ）を加え、反応液を９０℃で３時間攪拌した。反応液に更にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１２９ｍｇ）を加え、反応液を９０℃で、１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０）で精製し、メチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（７ｍｇ）を黄色固体として得た。

実施例５６
シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）溶液に１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（１８．４ｍｇ）を室温で加えた。室温で２時間攪拌を行った後、反応液に水を加え、ろ過した。固体残渣を水で洗浄し、乾燥させた。固体残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、シス−３−クロロ−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（５ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例５７
Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミドアミド（３０ｍｇ）の酢酸（０．５ｍｌ）溶液に無水酢酸（１１ μｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に１０％パラジウムカーボン（１０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、５０℃、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、触媒をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルで攪拌洗浄した。沈殿物をろ取して、４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミドアミド酢酸塩（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

実施例５８
シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．１８ｍｌ）溶液に室温で、ピリジン塩酸塩（１０．６ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ反応装置で、２００℃、１時間反応を行った。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液をを減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、シス−（１ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）アダマンタン−１−オール（１４．１ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例５９
シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２９．７ｍｇ）を加えて、６０℃で０．５時間撹拌した後、メタンスルホンアミド（１７．４ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０２７ｍｌ）を加えた。更に６０℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（メチルスルフォニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７．８ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例６０
シス−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）−メタノール（０．３７５ｍｌ）溶液に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．５４ｍｌ）を室温で加える。１時間加熱還流した後、室温まで冷却し１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、洗浄乾燥し、シス−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７０ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例６１
シス−２−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキサミド（３０ｍｇ）をキシレン（０．４５ｍｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ）の混合溶液中で１２０ ℃で３時間撹拌した。更に１−メチル−２−ピロリドン（０．４５ｍｌ）を加え、１５０ ℃で４時間、攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、乾燥した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、｛ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール＝１０：１）でＲｆ値の高い方の｝生成物として、シス−５−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５．６ｍｇ）及び｛ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール＝１０：１）でＲｆ値の低い方の｝生成物として、シス−５−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−オギザジアゾール−２（３Ｈ）−オン（８．９ｍｇ）を黄白色固体として得た。

実施例６２
エチル４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミデート三塩酸塩（７５ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に１，２−エタンジアミン（０．１１ｍｌ）を加え、反応液を１２０ ℃、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９５：５）で精製し、（１ｓ，４ｒ）−４−｛［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（１７ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例６３
エチル４−｛［（２ｒ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシイミデート三塩酸塩（１５０ｍｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液に２−アミノエタノール（７８ μｌ）とトリエチルアミン（０．２２５ｍｌ）を加え、反応液を１１０℃、２時間攪拌した。室温に冷却後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで攪拌洗浄後、ろ取し、（１ｓ，４ｒ）−４−｛［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝アダマンタン−１−オール（５ｍｇ）を白色固体として得た。

実施例６４
４−［（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ）とラネーニッケルをエタノール（５ｍｌ）に加え、反応液を水素ガス雰囲気下、６０℃、８時間攪拌した。触媒をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６５ｍｌ）を加えた。反応液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．２２ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０）で精製し、ｔ−ブチル（｛４−［（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチル）カルバメート（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

以下のＴａｂｌｅ７１に示す化合物は、当業者に自明な方法やその変法によって製造できる。Ｔａｂｌｅ７１と７２は実施例の構造と物理化学データおよび化合物の製造方法を示す。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｍは、（ＣＨ₂）_mであり、ｍは０又は１、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ¹が、−Ｈであり、
Ｒ²が、−Ｈ又はＣＨ₃であり、
Ｒ⁴¹が、−Ｈであり、
Ｒ⁴²が、それぞれ置換されていてもよいアダマンチル又はトロパニルであり、
Ｒ⁵が、−ＣＯＮＨ ₂ 又はヒドロキシアセチル]
で示される縮合ピリジン化合物又はその製薬学的に許容される塩。
下記の群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
４−｛［（３−エキソ）−８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
４−｛［（３−エキソ）−８−（６−シアノピリダジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−１−（レル−４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン、
下式で示される請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
下式で示される請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
請求項１から４のいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
医薬がヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）阻害剤である請求項５記載の医薬。
医薬が、臓器／組織移植における拒絶反応、自己免疫疾患、多発性硬化症、リウマチ、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、腫瘍、骨髄腫または白血病の治療剤および／または予防剤である請求項５又は６記載の医薬。