BRPI0621873B1 - compostos de piridina condensados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, medicamentos, inibidor da jak3 e produto compreendendo os referidos compostos - Google Patents

compostos de piridina condensados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, medicamentos, inibidor da jak3 e produto compreendendo os referidos compostos Download PDF

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BRPI0621873B1
BRPI0621873B1 BRPI0621873-3A BRPI0621873A BRPI0621873B1 BR PI0621873 B1 BRPI0621873 B1 BR PI0621873B1 BR PI0621873 A BRPI0621873 A BR PI0621873A BR PI0621873 B1 BRPI0621873 B1 BR PI0621873B1
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pyridine
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fact
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BRPI0621873-3A
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Taka Yuki Inoue
Akira Tanaka
Kazuo Nakai
Hiroshi Sasaki
Fumie Takahashi
Shohei Shirakami
Keiko Hatanaka
Yutaka Nakajima
Koichiro Mukoyoshi
Hisao Hamaguchi
Shigeki Kunika Wa
Yasuyuki Higashi
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

COMPOSTO DE PIRIDINA CONDENSADO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, BEM COMO SEUS USOS. A presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) com uma excelente atividade de inibição da JAK3 e sendo útil como um ingrediente ativo de um agente para tratar e/ou prevenir várias doenças imunes, incluindo doenças auto-imunes, doenças inflamatórias e doenças alérgicas. O composto de acordo com a presente invenção tem uma atividade inibitória contra a JAK3 e é, dessa forma, útil como um ingrediente ativo de um agente para tratar ou prevenir doenças causadas pela transmissão indesejável de sinal de citocina (por exemplo, rejeição durante o transplante de órgão/tecido, doenças auto- imunes, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, asma, dermatite atópica, doença de Alzheimer e doença aterosclerótica) ou doenças causadas pela transmissão anormal de sinal de citocina (por exemplo, câncer e leucemia).

Description

[OO1JA presente invenção se refere a um novo composto heterocíclico condensado e a um medicamento contendo o composto como um ingrediente ativo e, mais particularmente, a um agente de tratamento de doença imune.
TÉCNICA ANTERIOR
[002]A janus quinase 3 (de agora em diante referida como JAK3) é uma família de proteína quinases. Embora quinases nessa família, diferentes da JAK3 sejam expressas numa vasta gama de tecidos, JAK3 é expressa localmente em células hematopoiéticas. Isso não contradiz o fato de que a JAK3 desempenha um importante papel na transmissão de sinal através de vários receptores, tais como interleucina (de agora em diante referidas como IL) -2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 através da associação não-covalente com a cadeia y comum (referência para a literatura não- patente 1 e a literatura não-patente 2).
[003]Em populações de pacientes com XSCID (imunodeficiência combinada severa X-ligada), o nível da proteína JAK3 diminui ou um defeito genético é encontrado na cadeia y comum. É indicado que esse problema ocorra devido à imunossupressão das vias de sinalização dependente dos blocos de JAK3 (referência à literatura não-patente 3 e à literatura não-patente 4). Experimentos em animais demonstraram que a JAK3 não somente desempenha um papel importante na maturação dos linfócitos B e dos linfócitos T, como também na manutenção da função das células T. Dessa forma, espera-se que doenças envolvendo anormalidade proliferativa de células, tais como rejeição durante transplante de órgão/tecido e doenças auto-imunes possam ser tratadas pelo controle da resposta imune através desse mecanismo.
[004]Por outro lado, um derivado da pirrolopiridina (literatura patente 1) representado pela fórmula (A) ou (B) ou um derivado da imidazopiridina (referido na literatura de patente 2) é conhecido como um composto com atividade de inibição JAK3.
Figure img0001
[005](Para os símbolos nas fórmulas, se referir às correspondentes publicações de patente).
[006]Além disso, um derivado de pirrolopirimidina (referência na literatura de patente 3, literatura de patente 4, literatura de patente 5 e literatura de patente 6) representado pela fórmula (C) também é conhecido como um composto com atividade de inibição da JAK3.
Figure img0002
(Para os símbolos na fórmula, referência nas publicações de patentes correspondentes).
[007]Ainda adicionalmente, um derivado de pirrolopiridina (referência na literatura de patente 7) representado pela fórmula (D) também é conhecido como um composto com atividade inibitória da JAK3.
Figure img0003
(Para os símbolos na Fórmula, reportar à publicação de patente correspondente).
[008]Entretanto, em qualquer literatura, o composto de acordo com a presente invenção não é especificamente revelado.
[009][Literatura não-patente 1] J. J. O’ shea et al, Cell, Vol. 109 (suppl.), S121, 2002.
[010][Literatura não-patente 2] K. Ozaki et al, Science, Vol. 298, p. 1630,2002.
[011][Literatura não-patente 3] P. Macchi et al, Nature, Vol. 377, p. 65,1995.
[012][Literatura não-patente 4] S. M. Russell et al, Science, Vol. 270, p. 797, 1995.
[013][Literatura patente 1] WO 2004/099205.
[014][Literatura patente 2] WO 2004/099204.
[015][Literatura patente 3] WO 99/065908.
[016][Literatura patente 4] WO 99/065909.
[017][Literatura patente 5] WO 01/042246.
[018][Literatura patente 6] WO 02/000661.
[019][Literatura patente 7] WO 2006/069080.
DESCOBERTA DA INVENÇÃO PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO
[020]Como resultado de estudos intensivos com um objeto de provisão de uma composição farmacêutica útil com atividade inibitória da JAK3, os inventores descobriram que um novo composto heterocíclico condensado tem uma excelente atividade inibitória da JAK3, e completaram a presente invenção.
[021]Mais especificamente, a presente invenção proporciona um novo composto heterocíclico condensado representado pela seguinte fórmula (I) ou por seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e uma composição farmacêutica contendo o composto, mais particularmente, uma composição farmacêutica servindo como um agente para tratar e/ou prevenir doenças auto-imunes, doenças inflamatórias e doenças alérgicas.
[022]O composto heterocíclico condensado é um composto piridina condensado representado pela seguinte fórmula (I):
Figure img0004
em que X é N ou CR3, M é (CH2)m; m é 0 ou 1, R1 é -H ou alquil inferior, o qual pode ser substituído, R2 é -H ou alquil inferior, o qual pode ser substituído, R3 é -H, halogênio ou alquil inferior, o qual pode ser substituído, R41 é -H ou heteroaril, o qual pode ser substituído, R42 é um grupo de anel com ponte, o qual pode ser substituído, R5 é um grupo selecionado do grupo consistindo de halogênio, ciano, acil, acilamino, alquil inferior, alquenil inferior, -O-alquil inferior, heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, heterocicloalquenil de 5 ou 6 membros e heteroaril de 5 membros, cada um dos quais podendo ser substituído, com a condição de que quando R5é um heteroaril de 5 membros, X é -CR3, ou R41 e R5 podem estar ligados através de um grupo funcional específico para formar os grupos bivalentes mostrados abaixo:
Figure img0005
em que RA é -H ou acil, o qual pode ser substituído, ou sais farmaceuticamente aceitáveis seus.
EFEITO DA INVENÇÃO
[023]O composto de acordo com a presente invenção tem atividade inibitória da JAK3 e é, deste modo, útil como um ingrediente ativo de um agente para tratar e/ou prevenir doenças causadas pela transmissão de sinal de citocina indesejável (por exemplo, rejeição durante transplante de órgão/tecido, doenças auto-imunes, asma, dermatite atópica, doença de Alzheimer e doença aterosclerótica), ou doenças causadas pela transmissão de sinal de citocina anormal (por exemplo, câncer e leucemia).
MELHORES FORMAS PARA EXECUTAR A INVENÇÃO
[024]O composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula (I) é caracterizado na sua estrutura química pelo fato de que o composto tem uma amina ligada de forma cruzada e também tem um esqueleto no qual heterociclos de 5 e 6 membros são condensados, exatamente como no caso de 1 H-pirrolo [2,3- bjpiridina, 1 H-imidazo[4,5-b]piridina ou pirazolo[1,5-a]pirimidina, e é ainda caracterizado na farmacologia pelo fato de que o composto tem atividade inibitória da JAK3.
[025]A presente invenção está descrita abaixo em detalhes.
[026]O termo “alquil”, nessa especificação, é um grupo monovalente linear ou ramificado.
[027]O termo “alquil inferior”, nessa especificação, é um alquil Ci-Cβ linear ou ramificado e pode incluir grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, n-pentil, neopentil, e n-hexil, preferivelmente metil, etil, n-propil, isopropil e isobutil, e particularmente preferivelmente metil e etil.
[028]O termo “alquenil inferior” na especificação é alquenil C2-C6 linear ou ramificado com uma dupla ligação em cada sítio possível, e pode incluir grupos tais como etenil (vinil), 1-propenil, 2-propenil (alil), 1 -metileten-1 -il, 1-buten-1-il, 2-buten-1- il, 3-buten-1-il, 1-metil-1-propen-1-il, 2-metil-1-propen-1-il, 1-metil-2-propen-1-il e 2- metil-2-propen-1-il, preferivelmente 1-metil-2-propen-1-il.
[029]O termo “halogênio” significa flúor, cloro, bromo e iodo, preferivelmente flúor.
[030]O termo “cicloalquil” é um grupo carbocíclico não-aromático Cs-Ce monovalente e pode parcialmente ter ligações insaturadas ou pode estar condensado com um anel benzênico. Entretanto, hidrocarbonetos cíclicos com ponte são excluídos. Cicloalquil pode incluir grupos tais como ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, cicloeptil, cicloctil, ciclobutenil, cicloexenil, cicloctadienil, indanil e tetraidronaftil, preferivelmente cicloexil.
[031]O termo “heterocicloalquil” é um heterociclo saturado não-aromático de 5 a 6 membros, o qual pode ter um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, os quais podem ser oxidados. Heterocicloalquil podem ser parcialmente insaturados ou podem ser condensados com um anel benzênico. Entretanto, hidrocarbonetos cíclicos com pontes aza são excluídos.
[032]Heterocicloalquil pode incluir grupos tais como aziridinil, azetidinil, pirrolizinil, piperidinil, homopiperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetraidrofuranil, tetraidrotiofenil, diidroxazolil, tetraidropiranil, tetraidrotiopiranil, indolinil, tetraidroquinolil, tetraidroisoquinolil e benzoxazinil, preferivelmente diidroxazolil, oxadiazolil, oxadiazolanil e furanil.
[033]O termo “heterocicloalquenil” é “heterocicloalquil” parcialmente substituído.
[034]O termo “amina cíclica” é, dentre os grupos definidos em “heterocicloalquil”, uma amina cíclica não-aromática de 3 a 8 membros monovalentes a qual tenha, pelo menos, um átomo de nitrogênio, e pode ser um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, os quais podem ser oxidados, em que pelo menos um átomo de nitrogênio tenha uma ligação. Entretanto, hidrocarbonetos cíclicos com ponte aza são excluídos. A “amina cíclica” pode incluir grupos tais como aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, morfolino, tiomorfolino e piperazino.
[035]O termo “aril” é um grupo hidrocarboneto aromático e pode incluir fenil, naftil e indenil, preferivelmente aril Cβ-C-io, e mais preferivelmente fenil.
[036]O termo “heteroaril” é um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros monovalente com um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pode ser condensado com um anel benzênico. “Heteroaril” pode incluir grupos tais como piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, tienil, furil, oxadiazolil, tiadiazolil, quinolil, isoquinolil, benzotiazolil, benzoxazolil, indolil, indazolil, quinoxalil e quinazolil, preferivelmente piridazinil, piridil, pirazinil, tiazolil, pirazolil e tioxazolil.
[037]O termo “grupo de anel com ponte” significa “hidrocarboneto cíclico com ponte” e “hidrocarboneto cíclico com ponte aza”.
[038]O termo “hidrocarboneto cíclico com ponte” é um grupo hidrocarboneto com ponte saturado ou insaturado, bicíclico ou policíclico com dois ou três anéis cicloalquil C3-C10. Grupos cicloalquil sem ponte são excluídos. Grupos de hidrocarboneto com ponte C4-C16 bicíclicos ou policíclicos são particularmente preferíveis. Hidrocarboneto cíclico com ponte pode incluir grupos tais como biciclo[2,1,1]hexil, biciclo[2,2,1]heptil, biciclo[2,2,2]octil, biciclo[4,3,1] decil, biciclo[3,3,1]nonil, bornil, bornenil, norbornil, norbornenil, 6,6- dimetilbiciclo[3,1,1 ]heptil, triciclobutil e adamantil, preferivelmente adamantil ou biciclo[2,2,1] heptil.
[039]O termo “hidrocarboneto cíclico com ponte aza” é um grupo hidrocarboneto com ponte saturado ou insaturado, bicíclico ou policíclico no qual pelo menos um dos átomos constituindo o anel é um átomo de nitrogênio. Grupos heterocicloalquil sem ponte são excluídos. Grupos de hidrocarboneto com ponte aza C4-C16 bicíclicos ou policíclicos são particularmente preferíveis. O termo “hidrocarboneto cíclico com ponte aza” pode incluir grupos tais como azanorbornil, quinuclidinil, isoquinuclidinil, tropanil, azabiciclo[3,2,1]octanil, azabiciclo[2,2,1] heptanil, 2-azabiciclo[3,2,1]octanil, azabiciclo[3,2,1] octanil, azabiciclo[3,2,2]nonanil, azabiciclo[3,3,0]nonanil e azabiciclo[3,3,1]nonanil, preferivelmente tropanil, 2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]hept-5-il.
[040]O termo “acil” significa -C(=O)-alquil inferior, -C(=O)-cicloalquil, -C(=O)- heterocicloalquil, -C(=O)-aril, -C(=O)-heteroaril, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, - C(=O)-C(=O)-NH-alquil inferior, cicloalquilcarbamoil, heterocicloalquilcarbamoil, arilcarbamoil e heteroarilcarbamoil. Os termos “alquil inferior”, “cicloalquil”, “heterocicloalquil”, “aril” e “heteroaril” têm os significados acima mencionados.
[041]X na fórmula (I) é preferivelmente CH.
[042]R1 na Fórmula (I) é preferivelmente H. R2 na fórmula (I) é preferivelmente -H ou CH3, e mais preferivelmente -H.
[043]R41 na fórmula (I) é preferivelmente -H.
[044]Além disso, R42 na fórmula (I) é preferivelmente adamantil ou tropanil, cada um dos quais podendo ser substituído com OH.
[045]Ainda adicionalmente, R5 na Fórmula (I) é preferivelmente carbamoil, o qual pode ser substituído ou -C(=O)-alquil inferior, o qual pode ter OH, mais preferivelmente -CONH2 ou hidroxiacetil.
[046]Como outra modalidade, R41 e R5 são ligados através de um grupo funcional específico para formar a estrutura cíclica descrita acima, preferivelmente a de Fórmula (l-C).
[047]Como substituintes, os quais são permitidos para serem usados com “o qual pode ser substituído” de R1, R2, R3, R4i, R42 e/ou R5> os segUintes grupos descritos nos itens de (a) até (g) estão incluídos: (a) Halogênio; (b) -OH, -O-Rz, -O-fenil, -OCO-RZ, -OCONH-RZ, oxo (=0); (c)-SH, -S-Rz, -S-fenil, -S-heteroaril, -SO-RZ, -SO-fenil, -SO-heteroaril, -SO3H, -S02-RZ,-Sθ2-fenil, -Sθ2-heteroaril, sulfamoil, os quais podem ser substituídos m ou dois grupos Rz. (d) Amino, o qual pode ser substituído com um ou dois grupos Rz, -NHCO-RZ, -NHCO-fenil, -NHCO2-RZ, -NHCONH2, -NHCONH-RZ, -NHSO2-R0, -NHSO2-fenil, - NHSO2NH2, -NO2, =N-O-RZ; (e) -CHO, -CO-RZ, -CO2H, -C02-RZ, carbamoil, os quais podem ser substituídos com um ou dois grupos Rz, -CO-amino cíclico, -COCO-RZ, ciano. (f)Rz (g) Fenil, o qual pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir dos substituintes descritos nos itens acima de (a) até (f), heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros, heterocicloaril de 5 ou 6 membros. Rz, nos itens acima de (a) até (g), pode incluir “ciano; -OH; e alquil inferior, o qual pode ser substituído com de um a três grupos selecionados do grupo consistindo de-O-alquil inferior, -NH-alquil inferior, -CONH-alquil inferior, heterocicloalquil de 5 ou 6 membros e heteroaril de 5 ou 6 membros”.
[048]O composto de acordo com a presente invenção pode incluir isómeros geométricos e isómeros tautoméricos dependendo do tipo de constituinte. Além disso, o composto de acordo com a presente invenção pode ter átomos de carbono assimétricos. Todos os isómeros, incluindo isómeros separados e misturas suas, estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, compostos marcados, isto é, compostos obtidos pela substituição de um ou de mais átomos do composto de acordo com a presente invenção com isótopos radioativos ou não- radioativos, também estão incluídos no escopo da presente invenção.
[049]Além disso, o promedicamento farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção também está incluído no escopo da presente invenção. O promedicamento farmaceuticamente aceitável é um composto com um grupo que pode ser convertido no grupo amino, no grupo hidroxil, no grupo carboxil, etc. através da solvólise ou sob condições fisiológicas. Os grupos descritos em Prog. Med., Vol. 5, p. 2157 a 2161, 1985 e "lyakuhin No Kaihatsu (Development of Medicines)" (Hirokawa Pub. Co., 1990), Vol. 7, Molecular Design, p. 163 a 198, são tomados como exemplos de grupos formando tais promedicamentos.
[050]O composto representado pela fórmula (I) pode formar sais de adição de ácido ou de base. Esses sais não devem ser somente sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais especificamente, os sais podem incluir um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico) e um sal de adição de ácido com um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico); um sal com uma base inorgânica (por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio) e um sal com uma base orgânica (por exemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina e ornitina); um sal de amónio; e semelhantes.
[051]Ainda adicionalmente, vários hidratos, solvatos e formas polimórficas cristalinas do composto representado pela fórmula (I) e seus sais também são incluídos no escopo da presente invenção.
PROCESSO
[052]O composto de acordo com a presente invenção pode ser produzido usando as características baseadas na estrutura básica ou no tipo de substituinte seu e pela aplicação de vários métodos de síntese conhecidos. Durante a produção, a proteção do grupo funcional relevante com um grupo protetor adequado ou a substituição do grupo funcional relevante com um grupo que possa ser facilmente convertido no grupo funcional no estágio de uma substância de partida ou de um intermediário pode ser ocasionalmente eficaz dependendo do tipo do grupo funcional na tecnologia de produção. Esse tipo e grupo funcional pode incluir, por exemplo, um grupo amino, um grupo hidroxil e um grupo carboxil. O grupo protetor para tal grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos protetores descritos em “Protective Groups in Organic Synthesis (3aEd, 1999)”, escrito por T. W. Greene e P. G. Wuts, e urn desses somente deve ser selecionado e usado conforme necessário, dependendo das condições reacionais. Nesse tipo de método, o componente desejado pode ser obtido pela introdução do grupo protetor pela execução da reação e pela eliminação do grupo protetor conforme necessário, ou pela conversão do grupo num grupo desejado.
[053]Além disso, o promedicamento do composto de acordo com presente invenção pode ser produzido pela introdução de um grupo específico ou pela execução da reação usando o composto obtido representado pela fórmula (I) no estágio de uma substância de partida ou de um intermediário, exatamente como no caso do grupo protetor acima mencionado. A reação pode ser executada usando métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, tais como esterificação, amidação e desidratação comuns.
[054]As abreviações usadas na especificação são as que se seguem: Pr: número de preparação; Ex: número do exemplo; Estrutura: estrutura química; Rf-Syn: o número de um exemplo ao qual foi feita referência (o número indica que o composto relevante foi produzido de acordo com um método de produção semelhante àquele para a produção do composto descrito no Exemplo designado pelo número); HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência; CGF; cromatografia em camada fina; Rf: taxa de valor de fluxo; Dados: dados de RMN e/ou dados de MS; RMN 1H: ressonância magnética nuclear 1H; MS: espectrometria de massa; (M+H)+:(M+H)+; (M+Na)+:(M+Na)+; (M-H)-:(M-H)-.
[055]<Primeiro Processo>
Figure img0006
[em que R1, R2, R41, R42, R5, M e X são conforme definido acima, e Lv é um grupo de saída].
[056]Nesse processo, o composto representado pela fórmula (l-a) e com um grupo de saída reage com amina representada pela fórmula (l-b) para produzir o composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula (I). O grupo de saída Lv pode incluir halogênio (por exemplo, cloro e bromo); sulfonilóxi (por exemplo, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, p- toluenossulfonilóxi, p-nitrobenzenossulfonilóxi e trifluormetanossulfonilóxi); etc.
[057]No Passo 1, o grupo de saída Lv do composto representado pela fórmula (l-a) é substituído com amina. Essa reação é executada sob pressão atmosférica ou sob pressão na ausência de um solvente ou na presença de um solvente adequado.
[058]O solvente pode incluir, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, tolueno e xileno); cetonas (por exemplo, tona e metiletilcetona); éteres (por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano (THF), dioxano e dietoxietano); alcoóis (por exemplo), metanol (MeOH), etanol (EtOH), 2-propanol (i-PrOH) e 1-butanol (n-BuOH); hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e cloreto de carbono); acetonitrila; solventes apróticos (por exemplo, dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona (NMP) e dimetilsulfóxido (DMSO)); água; ou uma mistura desses. É preferível que a reação seja executada na presença de uma base, e a base pode incluir, por exemplo, carbonatos alcalinos (por exemplo, carbonato de sódio e carbonato de potássio); hidrogenocarbonatos alcalinos (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio); alcóxidos (por exemplo, oxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio); aminas terciárias (por exemplo, trietilamina, tributilamina e diisopropiletilamina); bases orgânicas (por exemplo, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno, piridina e lutidina). Entretanto, uma quantidade em excesso do composto (l-b) pode também ser usada. Embora a temperatura reacional seja diferente dependendo do tipo de composto de partida e das condições reacionais, a reação pode ser comumente executada numa temperatura aproximadamente variando da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo de um solvente. A reação também pode ser comumente executada na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio e carbonato de sódio, num solvente orgânico inerte à reação, tal como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida, sob temperatura ambiente até o aquecimento. Além disso, a amina representada pela fórmula (l-b) pode também ser usada como um sal seu para a reação.
[059]Além disso, a irradiação com microondas também pode ser executada sob aquecimento. Ainda adicionalmente, a reação também pode ser executada por uma reação de acoplamento usando um reagente de fósforo, tal como 2-(di-t- butilfosfino)bifenil, e um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio, na presença de uma base, tal como carbonato de césio.
[060]Para a reação, é possível usar os métodos escritos na(s) Preparação/preparações ou no(s) Exemplo(s) da presente especificação ou nos métodos similares a estes. O composto representado pela fórmula (l-a) pode, dessa forma, ser produzido usando métodos conhecidos, métodos óbvios para as pessoas versadas na técnica ou os métodos descritos nos exemplos de referência ou nos Exemplos da presente especificação ou nos métodos similares àqueles.
[061]<Segundo Processo>
Figure img0007
[em que R1 R2, R41, R42, R5, M e Lv são conforme definido anteriormente].
[062]Nesse processo, o composto nitropiridina representado pela fórmula (2- a) reage com a amina representada pela fórmula (2-b), e o grupo de saída na segunda posição é substituído com a amina para derivar o composto aminonitropiridina representado pela fórmula (2-c). O composto derivado é usado para produzir o composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula (I-2).
[063JO método usado no Passo 1 do primeiro processo pode ser incorporado no Passo 2-1. A amina representada pela Fórmula 2-b) também pode ser usada como um sal seu para a reação.
[064]No Passo 2-2, no caso em que -R2 é -H, um anel imidazol pode ser construído pela reação de um ortoformato, tal como ortoformato de etila, na presença de um catalisador ácido. É desejável que o grupo nitro seja reduzido antes do ortoformato ser usado para a reação. Além disso, o método a ser usado no caso de que o composto representado pela fórmula (I-2), em que -R2 não é -H, é sintetizado pode incluir, por exemplo, o método no qual o grupo amino do composto representado pela fórmula (2-c) é acilado antecipadamente, o método no qual tetralquiortocarbonato ou alquilisotiocianato é usado ao invés do ortoformato, e o método no qual ácido carboxilico ou anidrido carboxilico reage com um ácido forte, tal como ácido sulfônico. Essas ações podem ser executadas num solvente inerte às reações ou na ausência de um solvente, sob temperatura ambiente ao aquecimento ou sob aquecimento e refluxo.
[065]<Terceiro Processo>
Figure img0008
[em que R1, R2, R42, X e M são conforme definido anteriormente].
[066]Nesse processo, o composto de acordo com a , representado pela fórmula (3-a) e com um grupo carboxil é usado como um composto de partida para produzir o composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula (I-3).
[067]No Passo 3, o grupo carboxil do composto representado pela fórmula (3- a) reage com um agente de azidação, tal como difenilfosforilazida (DPPA) e azida de sódio, para construir um anel imidazolona de acordo com a chamada reação de rearranjo de Curtius. É vantajoso que a reação seja executada na presença de uma base.
[068]Geralmente trietilamina, piridina, etc., podem ser usados como base, e a reação pode ser executada sob temperatura ambiente até o aquecimento ou sob aquecimento e refluxo.
[069]<Quarto Processo>
Figure img0009
[em que R1, R2, R42, M, X e Lv são conforme descrito anteriormente].
[070]Nesse processo, o composto carboxílico representado pela fórmula (4-a) reage com o derivado de hidrazina representado pela fórmula (4-b) para obter hidrazida representada pela fórmula (4-c). A partir da hidrazida, o composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula (I-4) é produzido.
[071JO passo 4-1 pode ser executado de modo similar para a reação na qual o composto representado pela fórmula (4-a) e o composto representado pela fórmula (4-b) são condensados por amidação. O composto (4-a) pode ser usado ramo o ácido livre para a reação, e o seu derivado reacional também pode ser usado para a reação. O derivado reacional do composto (4-a) pode incluir um haleto de ácido (por exemplo, cloreto de ácido ou brometo de ácido); um éster comum (por exemplo, éster metílico, éster etílico e éster benzílico); azida ácida; um éster ativado com N-hidroxibenzotriazol (HOBt), p-nitrofenil ou N-hidroxissuccinimida); um anidrido ácido simétrico; um anidrido ácido misturado com um éster alquílico do ácido halocarboxílico (por exemplo, carbonato de haleto de alquila), haleto de pivaloíla, cloreto do ácido p- toluenossulfônico, etc.; e um anidrido de ácido misturado, tal como um anidrido do ácido misturado tipo ácido fosfórico obtido pela reação com cloreto de dienilfosforila ou N-metilmorfolina; etc.
[072]Quando o composto (4-a) reage na forma de um ácido livre ou reage sem isolamento do éster ativado, é preferível usar um agente condensador, tal ramo dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,T-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), dietifosforilcianeto (DEPC) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI HCI).
[073]A reação é executada num solvente orgânico inerte à reação, tal ramo hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, ésteres (por exemplo, acetato de etila), acetonitrila, DMF e DMSO, sob esfriamento, sob esfriamento até a temperatura ambiente ou sob temperatura ambiente até o aquecimento, embora as condições sejam diferentes dependendo do derivado reacional ou do agente condensador a ser usado.
[074]Para prosseguir suavemente a reação, é ocasionalmente vantajoso que uma quantidade em excesso do composto (4-b) seja usada para a reação ou que a reação seja executada na presença de uma base, tal ramo N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, picolina e lutidina. Piridina também pode ser usada como solvente.
[075]O método usado no Passo 1 do primeiro processo pode ser incorporado no Passo 4-2.
[076]<Quinto Processo>
Figure img0010
[em que R1, R2, R41, R42θ M são conforme definido acima, R’ é um substituinte adequado. O ácido carboxilico representado pela fórmula (5-f) é um produto comercializado ou pode ser preparado usando um produto comercializado].
[077]Nos Passos 5-2, 5-4 e 5-6, é efetuada uma reação para construir um anel oxadiazol em R5.
[078]No Passo 5-1, uma reação para sintetizar uma hidrazida ácida a partir do ácido carboxílico representado pela fórmula (5-a) é executada. Além disso, o intermediário representado pela fórmula (5-c) também pode ser sintetizado a partir do ácido carboxílico representado pela fórmula (5-a). A reação no passo 4-1 pode ser incorporada em cada uma dessas reações.
[079]Nos Passos 5-2, 5-4 e 5-6, uma reação para construir um anel oxadiazol é executada sob temperatura ambiente até o aquecimento. Uma base orgânica pode ser adicionada para fazer a reação avançar.
[080]No Passo 5-5, o composto nitrila aromático representado pela Fórmula (5-d) reage com hidroxilamina para obter a hidroxiamidina representada pela fórmula (5-e). A hidroxiamidina obtida reage com o ácido carboxílico representado pela fórmula (5-f) para produzir o composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula (I-53).
[081 ]No Passo 5-5, a reação com hidroxilamina livre ou cloridrato de hidroxilamina é executada na presença de uma base, por meio da qual a hidroxiamidina representada pela fórmula (5-e) pode ser produzida.
[082]A reação pode ser executada num solvente inerte à reação. O solvente pode incluir, por exemplo, alcoóis (por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) e 2- propanol (iPrOH)); hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, tolueno e xileno); éteres (por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano (THF), dioxano e dietoxietano); hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono); solventes apróticos (por exemplo, DMF, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona e DMSO); água; ou uma mistura desses. Geralmente alcoóis são usados para a reação. No caso do cloridrato de hidroxilamina ser usado para a reação conforme descrito acima, é preferível que a reação seja executada na presença de uma base, a base podendo incluir, por exemplo, carbonatos alcalinos (por exemplo, carbonato de sódio e carbonato de potássio); hidrogenocarbonatos alcalinos (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio); alcóxidos (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio); aminas terciárias (por exemplo, trietilamina e diisopropiletilamina); e bases orgânicas (por exemplo, 8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno, piridina e lutidina). Embora a temperatura reacional difira dependendo do tipo de composto de partida e das condições reacionais, reação pode geralmente ser executada numa temperatura aproximadamente variando da temperatura ambiente a temperatura de refluxo de um solvente. A reação pode ser geralmente executada na presença de uma base, to de sódio, num solvente orgânico inerte à reação, tal como metanol, sob temperatura ambiente até o aquecimento.
[083]O Passo 5-6 consiste em dois estágios: acilação da hidroxiamidina e subsequente ciclização. O método de produção do intermediário no Passo 4-1 pode ser incorporado na acilação no primeiro estágio. Entretanto, a reação é geralmente executada sob temperatura ambiente até o aquecimento, ou sob aquecimento e refluxo. A ciclização no segundo estágio pode ser executada pelo isolamento e purificação de um acil e pelo aquecimento do acil num solvente orgânico inerte à reação, tal como etanol e dioxano, na presença ou ausência de uma base. A base pode incluir uma base inorgânica, tal como acetato de sódio, ou uma base orgânica, tal como diisopropiletilamina. A reação consistindo dos dois estágios pode ser executada por uma operação efetuando uma acilação comum e, a seguir, pelo aquecimento direto da mistura reacional ou pela execução da reação sob irradiação de microondas.
[084]O solvente pode incluir, por exemplo, aromáticos (por exemplo, tolueno, xileno e piridina); éteres (por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano e dietoxietano); hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, 1,2- dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono); acetonitrila; solventes apróticos (por exemplo, DMF, N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N- metilpirrolidona (NMP) e DMSO)); água; ou uma mistura desses. Embora a temperatura reacional difira dependendo do tipo de um composto de partida e das condições reacionais, a reação pode ser executada sob temperatura ambiente até o aquecimento.
[085]<Sexto Processo>
Figure img0011
[em que R1, R2, R42, M e Lv e definido acima; R” é um substituinte adequado].
[086]No Passo 6, no caso de o composto representado pela fórmula (6-a_ reagir com a amina primária representada a fórmula (6-b), depois da substituição ipso, o anel oxadiazol é aberto para construir um anel aminopirazolona. As condições reacionais descritas no Passo 1 podem ser aqui incorporadas como as condições reacionais. A reação pode ser executada sob temperatura ambiente até a temperatura de refluxo.
[087]Além disso, alguns dos compostos representados pela fórmula (I) também podem ser produzidos a partir do composto de acordo com a presente invenção produzidos conforme descrito acima através da combinação apropriada dos processos geralmente usados pelas pessoas versadas na técnica, tais como a conhecida alquilação, acilação, substituição, oxidação, redução, hidrólise, desproteção, halogenação e reação de Mannich. Por exemplo, o composto de acordo com a presente invenção, em que -R5 é -CO2H é produzido a partir do composto de acordo com a presente invenção, em que R5 é alquiloxicarbonil inferior, a hidrólise pode ser usada se referindo ao método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a ed., 2003)”. Além disso, quando o composto de acordo com a presente invenção, em que R5 é halogênio é produzido a partir do composto de acordo com a presente invenção, em que tanto R3 quanto R5 são -H, halogenação pode ser usada se referindo ao método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a ed., 2003)”. Ainda adicionalmente, quando o composto de acordo com a presente invenção, em que R3 é um alquil inferior substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo de mono(alquil inferior) amino, di(alquil inferior) amino e amino cíclico é produzido a partir do composto de acordo com a presente invenção, em que R3 é -H, a reação de Mannich pode ser usada se referindo aos métodos descritos em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a ed., 2003)”. C. Mannich et al., Arch. Pharm., 1912, Vol. 250, p. 647; J. H. Brewster et al., Org. React., 1953, Vol. 7, p. 99; F. F. Blicke, Org. React, 1942, Vol. 1, p. 303; K. W. Merz et al., Pharmazie, 1956, Vol. 11, p. 505; etc.
[088]Os processos capazes de ser normalmente usados pelas pessoas versadas na técnica não são somente usados para o composto de acordo com a presente invenção, mas também podem ser usados para intermediários formados durante a produção. Os processos também podem avançar até processos subseqüentes.
[089]O composto produzido conforme descrito acima está numa forma livre ou é submetido a um processamento formador de sal usando um método convencional e é isolado e purificado como um sal seu. O isolamento e purificação são executados pela execução de operações químicas comuns, tais como extração, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalização e vários tipos de cromatografia.
[090]Vários tipos de isómeros podem ser isolados pelo uso da diferença de propriedades físico-químicas entre os isómeros usando um método convencional. Por exemplo, uma mistura racêmica pode ser convertida num isômero oticamente puro usando um método de resolução racêmica geral, tal como o método no qual a mistura racêmica é convertida num sal diastereoisomérico com um ácido geral oticamente ativo, tal como ácido tartárico, e submetido à resolução ótica. Além disso, a mistura diastereoisomérica pode ser separada por cristalização fracionada ou por vários tipos de cromatografia, por exemplo, da adicionalmente, o composto oticamente ativo pode também ser produzido usando um material oticamente ativo adequado.
[091 ]A atividade farmacológica do composto de acordo com a presente invenção foi verificada pela execução do seguinte teste: Exemplo de Teste 1: teste de inibição da JAK3.
[092]O teste de inibição da JAK3 foi efetuado conforme descrito abaixo de acordo com o método de Okimoto et al.
[093](1) Preparação da JAK3 Humana.
[094]O domínio quinase da JAK3 humana purificado foi comprado da Carna Biosciences, Inc. (Kobe, Japão). Ele é obtido conforme descrito abaixo. His-tag (41 KDa) foi ligada à proteína JAK3 (número de acesso #NM_000215), expressa usando um sistema de expressão de baculovírus e, a seguir, purificada usando cromatografia em coluna de afinidade Ni-NTA.
[095](2) Medição da Atividade da JAK3
[096]Como substratos, Biotina-Lyn-Substrato-2 (Biotin XEQED EPEGF YFEWL EPE, X = ε -Acp (PEPTIDE INSTITUTE, INC., Osaka, Japão) e ATP foram usados. Como tampão de ensaio, Tris-HCI 15 mM pH 7,5 contendo Tween 20 0,01% e DTT 2 mM foi usado. Normalmente, 20 gl_ de uma solução de substrato (um tampão de ensaio contendo Biotina-Lyn-Substrato-2 627 nM, ATP 20 jiM e MgCh 25 mM), urn tampão de ensaio contendo 10 pL de uma substância a ser testada, e 20 piL de uma solução de enzima foram adicionados a uma microplaca, e suficientemente agitados.
[097]Depois da incubação a temperatura ambiente por uma hora, a placa foi lavada com um tampão de limpeza (Tris-HCI 50 mM pH 7,5, NaC1150 mM, Tween 20 0,02%) e um tampão de bloqueio (um tampão de limpeza contendo 0,1% de albumina de soro bovino) foi adicionado à placa. Depois da incubação em temperatura ambiente por 30 minutos, o tampão de bloqueio foi removido e uma solução de HRP-PY-20 (obtida pela diluição de solução HRP-PY-20 com o tampão de bloqueio 500 vezes) foi adicionada. Depois da incubação em temperatura ambiente por 30 minutos, a placa foi lavada quatro vezes e uma solução de substrato TMB (Sigma) foi adicionada à placa. Depois da incubação em temperatura ambiente por quatro minutos, ácido sulfúrico 1 M foi adicionado para interromper a reação. A atividade enzimática foi medida como absorvância a 450 nm. A eficácia do composto de teste como inibidor da JAK3 foi expressa como valor de ICso.
[098]Os valores de IC50 descritos abaixo são os resultados obtidos no teste.
[099]Os resultados daqueles testes estão mostrados na Tabela 1. Tabela 1: atividade inibitória da JAK3 do composto da presente invenção. Tabela 1
Figure img0012
[0100]É verificado que o composto de acordo com a presente invenção em atividade inibitória contra a JAK3 e é útil como um ingrediente ativo de um agente para tratar ou prevenir doenças causadas pela transmissão de sinal de citocina indesejável (por exemplo, rejeição durante transplante de órgão/tecido, doenças auto-imunes, asma, dermatite atópica, doença de Alzheimer e doença aterosclerótica) ou doenças causadas pela transmissão de sinal de citocina anormal (por exemplo, câncer e leucemia).
[0101]Além disso, com base na atividade inibitória da JAK3, o composto de acordo com a presente invenção é útil para tratar e/ou prevenir as doenças a seguir.
[0102]A composição farmacêutica da presente invenção compreendendo um inibidor JAK3, tal como o composto (I), é útil como um agente terapêutico ou profilático para doenças ou condições causadas pela transdução de sinal de citocina indesejável, tal como a reação de rejeição em transplante de tecido/órgão, doenças auto-imunes, asma, dermatite atópica, doença de Alzheimer, aterosclerose, tumores, mielomas e leucemia, conforme exemplificado abaixo: reações de rejeição por transplante de órgãos ou tecidos tais como coração, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, pulmão, pâncreas, ilhota, intestino delgado, membro, músculo, nervo, disco intervertebral, traquéia, mioblasto, cartilagem, etc.; e reações de enxerto-versus-hospedeiro após transplante de medula óssea; doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I e complicações da diabetes, etc.
[0103]Além disso, preparações farmacêuticas do inibidor da JAK3, tais como o composto (I), são úteis para a terapia ou profilaxia das seguintes doenças: doenças de pele ou manifestações cutâneas inflamatórias ou hiperproliferativas de doenças imunologicamente mediadas (por exemplo, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematóide, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticaria, angioedema, vasculitide, eritema, eosinofilia dérmica, lúpus eritematoso, acne, alopécia areata, etc.); doenças auto-imunes do olho (por exemplo, queratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com doença de Behcet, queratite, queratite herpética, queratite cônica, distrofia epitelial da córnea, queratoleucoma, penfigóide ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi- Harada, queratoconjuntivite “sicca” (olho seco), flictênula, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia endócrina, etc.); doenças das vias aéreas obstrutivas reversíveis [asma (por exemplo, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma da poeira, etc.), particularmente asma crônica ou inveterada (por exemplo, asma tardia, hiper- responsividade das vias aéreas, etc.), bronquite, etc.]; inflamações vasculares ou da mucosa (por exemplo, úlcera gástrica, injúria vascular trombótica ou isquêmica, doenças do intestino isquêmicas, enterite, enterocolite necrosante, danos intestinais associados com queimaduras térmicas, doenças mediadas pelo leucotrieno B4, etc.); inflamações/alergias intestinais (por exemplo, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Chron, colite ulcerativa, etc.); doenças alérgicas relacionadas com alimentos com manifestação sintomática remota do trato gastrintestinal (por exemplo, enxaqueca, rinite, eczema, etc.); doenças auto-imunes e condições inflamatórias (por exemplo, edema da mucosa primário, gastrite atrófica auto-imune, menopausa prematura, esterilidade em homens, diabetes mellitus juvenil, pênfigo vulgar, penfigóide, oftalmite simpática, uveíte induzida por lentes, leucopenia idiopática, hepatite crônica ativa, cirrose idiopática, lúpus eritematoso discóide, orquite auto-imune, artrite (por exemplo, artrite deformante, etc.), policondrite, etc.); conjuntivite alérgica.
[0104]Dessa forma, a composição farmacêutica da presente invenção é útil para a terapia e profilaxia de doenças do fígado [por exemplo, doenças auto-imunes (por exemplo, doenças hepáticas auto-imunes crônicas, tais como doenças hepáticas auto-imunes, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, etc.), resseção do fígado parcial, necrose hepática aguda (por exemplo, necrose causada por toxinas, hepatite virai, choque, anoxia, etc.), hepatite B, hepatite não-A/não-B, hepatocirrose, falência hepática (por exemplo, hepatite fulminante, hepatite de início tardio, falência hepática “aguda-sobre-crônica” (falência hepática aguda nas doenças hepáticas crônicas, etc.), etc.), etc.].
[0105]Preparações farmacêuticas do inibidor da JAK3, tais como o composto (I), quer sozinhos ou juntamente com um ou mais agentes adicionais, os quais podem incluir, porém não estão limitados à ciclosporina A, tacrolimo, sirolimo, everolimo, micofenolato (por exemplo, Cellcept (R), Myfortic (R), etc.), azatioprina, brequinar, leflunomida, antagonista do receptor da esfingosina-1-fosfato (por exemplo, fingolimod, KRP-203, etc.), LEA-29Y, anticorpo do receptor anti-IL-2 (por exemplo, daclizumabe, etc.), anticorpo anti-CD3 (por exemplo, OKT3, etc.), imunoglobulina anti células T, (por exemplo, AtGam, etc.) aspirina, as de bloqueio CD28-B7 (por exemplo, Belatacept, Abatacept, etc.), moléculas bloqueadoras da CD40-CD154 (por exemplo, anticorpo anti-CD40, etc.), inibidor da proteína quinase C (por exemplo, AEB-071, etc.), acetaminofeno, naproxeno, piroxicam e anti-inflamatórios esteróides (por exemplo, prednisolona ou dexametasona) podem ser administrados como parte da mesma ou de separadas formas de dosagem, através da mesma ou de diferentes vias de administração, e na mesma ou num diferente cronograma de administração de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[0106]A composição farmacêutica contendo um ou dois ou mais tipos do composto representado pela fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis seus como um ingrediente ativo pode ser preparada usando veículos, excipientes e outros aditivos geralmente usados para preparação farmacêutica.
[0107]A administração terapêutica pode ser efetuada ou por administração oral através de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, etc., ou administração parenteral via injeções intravenosas ou intramusculares, supositórios, agentes transdérmicos, agentes transnasais, inaladores, etc. A dose do composto é determinada apropriadamente considerando os sintomas, idade, sexo e semelhantes de cada paciente a ser tratado. Geralmente, no caso de administração oral, uma dose diária de apropriadamente 0,001 até 00 mg/Kg do composto pode ser administrada uma ou duas até quatro vezes por dia para um paciente adulto, quando a administração intravenosa é requerida, dependendo dos sintomas, uma dose de 0,0001 até 10 mg/Kg do composto pode ser geralmente administrada de uma a várias vezes por dia para um paciente adulto. No caso de inalação, uma dose de 0,001 a 1 mg/Kg do composto pode ser normalmente administrada de uma a várias vezes por dia para um paciente adulto.
[0108]A composição sólida para uso na administração oral de acordo com a presente invenção é usada na forma de comprimidos, pós, grânulos, etc. Em tal composição sólida, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo, tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona e aluminometassilicato de magnésio. De acordo com um método usual, a composição pode conter aditivos inativos, tais como lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), um agente desintegrante (por exemplo, carboximetilamido sódico), e um agente adjuvante de solubilização. Caso necessário, comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou com um filme substância de revestimento gástrico ou entérico.
[0109]A composição líquida para administração oral contém emulsões, soluções, suspensões, xaropes ou elixires farmaceuticamente aceitáveis, e também contém um diluente inerte geralmente usado, tal como água purificada ou etanol. o diluente inerte, a composição também pode conter gentes adjuvantes, tais como um agente adjuvante de solubilização, um agente umidificante e um agente suspensor, assim como adoçantes, flavorizantes, aromáticos e anti-sépticos.
[0110]As injeções para administração parenteral contêm soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas assépticas. O diluente para uso nas soluções aquosas pode incluir, por exemplo, água destilada para uso em injeção e salina fisiológica. O diluente para uso nas soluções não-aquosas pode incluir, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo vegetal (por exemplo, óleo de oliva), álcool (por exemplo, etanol) e polissorbato 80 (nome oficial). Tal composição pode ainda conter agentes aditivos, tal como um agente de tonicidade, um anti-séptico, um agente umidificante, um agente emulsificante, um agente dispersante, um agente estabilizante e um agente adjuvante de solubilização. Essas composições ao esterilizadas por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, da mistura de um germicida ou de irradiação. Além disso, eles também podem ser produzidos na forma de composições sólidas estéreis e dissolvidos ou suspensos em água estéril ou num solvente estéril para uso em injeção antes de seu uso.
[0111]Os agentes transmucosais, tais como inalantes e agentes transnasais, são usados na forma sólida, semi-sólida ou líquida e podem ser produzidos de acordo com métodos convencionais conhecidos. Por exemplo, excipientes (por exemplo, lactose e amido), ajustadores de pH, anti-sépticos, agentes ativos de superfície, lubrificantes, estabilizantes, etc. também podem ser adicionados conforme necessário. Para administração, dispositivos adequados para inalação ou insuflação podem ser usados. Por exemplo, usando dispositivos conhecidos e pulverizadores, tais como dispositivos de inalação mensurada, o composto pode ser administrado independentemente ou na forma de pós de mistura prescritos. Além disso, o composto combinado com veículos farmaceuticamente aceitáveis também pode ser administrado na forma de soluções ou suspensões. Inaladores de pó seco e semelhantes podem ser dispositivos para administrações individuais ou múltiplas, e pós secos ou cápsulas s também podem ser usados. Ainda adicionalmente, os dispositivos podem estar na forma de um pulverizador de aerossol de pressão ou semelhantes que usem um agente de ejeção adequado, clorofluoralcano ou hidrofluoralcano, ou um gás adequado, tal como dióxido de carbono.
[0112]O fármaco para uso externo pode incluir unguentos, emplastros, cremes, geléias, remendos, borrifos, loções, gotas oftálmicas, unguentos oftálmicos, etc. O fármaco contém bases de unguento normalmente usadas, bases de loção, soluções aquosas ou não-aquosas, suspensões, emulsões, etc. As bases de unguento ou as bases de loção podem incluir, por exemplo, polietilenoglicol, polímero carboxivinal, vaselina branca, cera de abelha alvejada, óleo de castóreo hidrogenado polioxietileno, monoestearato de glicerila, álcool estearílico, álcool cetílico, lauromacrogol e sesquioleato de sorbitan.
EXEMPLOS
[0113]Embora a presente invenção esteja descrita abaixo especificamente a título dos Exemplos, a presente invenção não está limitada por esses exemplos em qualquer caso. Os compostos de partida sendo usados nos Exemplos incluem novas substâncias, e os métodos para produzir tais compostos de partida a partir de compostos conhecidos são descritos através das Preparações.
Preparação 1
[0114]Os compostos nas Preparações 1-1 até 1-25 mostrados na tabela a seguir foram produzidos pelo uso dos correspondentes compostos de partida de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 1. Tabela 2
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Tabela 3
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Preparação 2
[0115]Foi adicionada ao cloridrato de glicinamida (34 mg) uma solução de 3- (4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (60 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,6 mL) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,092 mL), e a mistura foi agitada a 70 °C por 1 hora. Depois de ser deixada esfriar, a solução reacional foi diretamente purificada por HPLC preparativo (NH4HCO3 10 mM + NH3 (pH = 9,2):CH3CN = 90:10 até 20:80). A fração ativa foi concentrada e seca até ficar dura para obter 3-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin - 5 - il) -N-metil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxilato (23 mg) como um sólido.
[0116]Os compostos nas Preparações 2-1 até 2-26 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os seguintes compostos de partida de acordo com 0 método similar àquele descrito na Preparação 2. Tabela 4
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Tabela 5
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Preparação 3
[0117]4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de benzila (55 mg), {[(4- amino-1-adamantil)carbonil]amino} acetato de etila (54 mg) e trietilamina (80 pl) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (0,55 mL) e agitados a 180 °C por 1 hora usando um sistema reacional de microondas. À solução reacional foram adicionados acetato de etila e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila), o composto obtido foi dissolvido em dioxano (1,1 mL) e metanol (1,1 mL), 10% de paládio em carbono (50% de umidade) foi adicionado e a redução catalítica foi efetuada por 4 horas em temperatura ambiente a 1 atm. Metanol, dioxano e ácido clorídrico 1 M foram adicionados, e o sólido precipitado foi dissolvido e filtrado para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o ácido 4-({5-[(2 - etóxi - 2 -oxoetil)carbamoil]adamantan-2-il}amino)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (18 mg). Tabela 6
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Preparação 4
[0118]Ao etanol (3 mL) foi adicionado cloreto de acetila cuidadosamente a 4 °C. A solução reacional foi agitada a 4 °C por 30 minutos. Foi adicionada à solução reacional uma solução de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-carbonitrila (50 mg) em clorofórmio (0,5 mL) e solução de ácido clorídrico 2 M/etanol (0,5 ml) gota a gota. A solução reacional foi agitada sob temperatura ambiente por 18 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter tricloridrato de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-carboximidato de etila (75 mg). Tabela 7
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Preparação 5
[0119]Os compostos nas Preparações 5-1 até 5-32 mostrados na Tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 3. Tabela 8
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Tabela 9
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Preparação 6
[0120]Em 7-[(trans-5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridino- 6-carboxilato de etila (50 mg) foi adicionado ácido bromídrico 47% aquoso (0,75 mL), e a mistura foi agitada a 120 °C por 1 hora usando um sistema de reação de microondas. Depois de a solução reacional ser esfriada, o pH foi ajustado para 5 com carbonato de potássio aquoso, e o sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com água para obter o ácido 7-[(trans-5-bromoadamantan - 2 - il) amino]-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico (44 mg).
[0121]Os compostos nas Preparações 6-1 mostrados na Tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 6. Tabela 10
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Preparação 7
[0122]Uma mistura de 7-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilamino]-3H- imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxilato de etila (400 mg), dicarbonato de di-t-butila (203 mg), trietilamina (130 pL), dioxano (4 ml) e água (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (20 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração (7-{[(3-exo)-8-(terc-butoxicarbonil) - 8 - azabiciclo [3,2,1] oct-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxilato de etila, (200 mg)). O filtrado foi diluído com acetato de etila (50 mL) e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados. A recristalização a partir de acetato de etila/n-hexano produziu 7-{[(3-exo)-8-(terc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3, 2,1] oct-3-il]amino}-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxilato de etila (I00 mg) como um sólido branco.
[0123]Os compostos nas Preparações 7-1 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 64. Tabela 11
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Preparação 8
[0124]Os compostos nas Preparações 8-1 a 8-3 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 44. Tabela 12
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Preparação 9
[0125]Os compostos nas Preparações 91- a 9-2 mostrados na Tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 10. Tabela 13
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Preparação 10
[0126]Os compostos nas Preparações 10-1 a 10-18 mostrados na Tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 4. Tabela 14
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Tabela 15
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Preparação 11
[0127]Numa solução de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (350 mg) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foram adicionados N,N-carbonildiimidazol (289 mg) e cloridrato de glicinometiléster (447 mg) sucessivamente sob temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionada água. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para obter 4-cloro-5-(1 H-imidazol-1 -ilcarboniI)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (325 mg) como um sólido branco. Tabela 16
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Preparação 12
[0128]Numa solução de 4-cloro-5-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (300 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados N-etil-N- isopropilpropano-2-amina (0,64 mL) e cloridrato de éster glicinometilico (305 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida imediatamente até 60 °C e agitada a 60 °C por 2 horas. Depois, à solução reacional foi adicionada água, a mistura foi agitada por 1 hora. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para obter metil- N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)carbonil]glicinato (267 mg) como um sólido branco. Tabela 17
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Preparação 13
[0129]Numa solução de rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2- il]carbamato de benzila (1,3 g) em dicloroetano (13 mL) foram adicionados tetrafluorborato de trimetiloxônio (1,28 g), 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (2,21 g). A solução reacional foi submetida a refluxo por 3 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionada e o material insolúvel foi filtrado. Ao filtrado foi adicionado água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 19:1 até 7:3) para obter rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-metoxiadamantan-2-il]carbamato de benzila (540 mg) como um material oleoso incolor.
[0130]Os compostos nas Preparações 13-1 até 13-2 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 13. Tabela 18
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Preparação 14
[0131]Os compostos nas Preparações 14-1 a 14-6 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito nos Exemplos 12 até os Exemplos 14. Tabela 19
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Tabela 20
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Preparação 15
[0132]Numa solução de ácido (3-exo,7-endo)-7-hidroxibiciclo[3,3,1]nonan-3- carboxílico (700 mg) em metanol (14 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2 mL) gota a gota, e a solução reacional foi submetida a refluxo por 1 hora. À solução reacional foi adicionado água, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter metil - (3 - exo, 7 - endo) -7-hidroxibiciclo[3,3,1]nonan-3- carboxilato (730 mg). Tabela 21
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Preparação 15
[0133]Os compostos nas Preparações 16-1 a 16-3 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 28. Tabela 22
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Tabela 23
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Preparação 17
[0134]O composto na Preparação 17 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 29. Tabela 24
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Preparação 18
[0135]Os compostos nas Preparações 18-1 a 18-5 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 30. Tabela 25
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Tabela 26
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Preparação 19
[0136]Numa solução de 4-cloro-N’-hidróxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5- carboxiimidamida (100 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foram adicionados piridina (58 pL) e clorocarbonato de 2-etilexila (92 pL) a 4 °C. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionada água. O precipitado foi coletado por filtração e dissolvido em xileno (2 mL). A solução reacional foi agitada a 160 °C por 3 horas. À solução reacional foi adicionada água e o precipitado foi coletado por filtração para obter 3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (63 mg) como um sólido branco. Tabela 27
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Preparação 20
[0137]Numa solução de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5- il)carbonil]glicinato de metila (167 mg) em clorofórmio (5 mL) foi adicionado pentóxido difósforo (886 mg) sob temperatura ambiente, e a mistura foi submetida a refluxo por 18 horas. A solução reacional foi esfriada e adicionada em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A solução reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 15:1) para obter 4-cloro-5-(5-metóxi-1,3-oxazol-2-il)-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina (45 mg) como um sólido branco amarelado. Tabela 28
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Preparação 21
[0138]Numa solução de 4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino] -1 H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-carbonitrila (150 mg) em tetraidrofurano (3 mL) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio 1,01 M/solução de tolueno (1,93 mL) a -78 °C. À solução reacional foi adicionado ácido clorídrico 1 M sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi extraída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-1H-pirrolo [2,3- b]piridino-5-carbaldeído (100 mg) como uma substância amorfa amarelo pálida.
[0139]O composto na Preparação 21-1 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 21. Tabela 29
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Preparação 22
[0140]Numa mistura de 6-(benzilamino)-1-(5-hidroxiadamantan-2-il)- 7-nitro- 1,3-diidro-2H-imidazo[4,5-c] piridino-2-ona (68 mg) e metanol (1 mL) foram adicionados formato de amónio (197 mg) e 10% de paládio em carbono com 50% de umidade (33 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo por 5 horas. Depois de a mistura ser esfriada, o catalisador foi removido por filtração. O líquido mãe foi concentrado para obter 6,7-diamino-1-(5-hidroxiadamantan-2-il)-1,3- diidro-2H-imidazo[4,5-c]piridino-2-ona (54 mg).
[0141]Os compostos nas Preparações 22-1 a 22-3 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 22. Tabela 30
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Tabela 31
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Preparação 23
[0142]Numa suspensão de 6-[(3,4-dimetoxibenzil)amino]-4-[(cis-5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-5-nitronicotinato de etila (2,73 g) em etanol (40 ml) foi adicionado 10% de paládio em carbono (50% de umidade) (550 mg). Numa atmosfera de hidrogênio, a redução catalítica foi executada a 80 °C por 5 horas. Depois da solução reacional ser esfriada até a temperatura ambiente, o catalisador foi filtrado e lavado com dioxano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados ortoformato de etila (17 mL) e ácido clorídrico concentrado (864 pL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução reacional foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila e tetraidrofurano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter 3-(3,4- dimetoxibenzil)-7-[(cis- 5 -hidroxiadamantan-2-il)amino] - 3H - imidazo[4,5-b] piridino- 6-carboxilato de etila (2,17 g).
[0143]O composto na Preparação 23-1 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 23. Tabela 32
Figure img0060
Preparação 24
[0144]Os compostos nas Preparações 24-1 a 24-3 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àqueles descritos no Exemplo 35. Tabela 33
Figure img0061
Preparação 25
[0145JÀ solução reacional de N-Boc-nortropinona (1,38 g), benzilamina (0,803 mL) e ácido acético (0,35 mL) em diclorometano (10 mL) e 1,2-dicloroetano (32 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,95 g). E a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura reacional foi adicionada benzilamina (0,201 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (649 mg), e a mistura foi agitada a 50 °C por 3,5 horas. Além disso, à mistura reacional foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (649 mg) e a mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. O solvente reacional foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e hidróxido de sódio aquoso 1 M para alcalinizar o resíduo. O resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter éster t-butílico do ácido 3-(benzilamino)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-8- carbâmico (1,78 g) como um sólido branco.
[0146]Os compostos nas Preparações 25-1 até 25-8 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 25. Tabela 34
Figure img0062
Tabela 35
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Preparação 26
[0147]Os compostos nas Preparações 26-1 a 26-2 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 50. Tabela 36
Figure img0065
Preparação 27
[0148]Numa solução de ácido rel-(TR,3’S,5’S,7’s)-5’H-espiro[1,3-dioxolano- 2,2’-triciclo[3,3,1,1~3,7~]decano]-5’ -carboxilico (100 mg) em tolueno (1 mL) foi adicionado difenilfosfato azida (99 pL) e trietilamina (64 pL). A mistura foi agitada a 110 °C por 2 horas. Depois de a solução reacional ser esfriada até a temperatura ambiente foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (1 mL) e t-butóxido de potássio (49 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reacional foi adicionado água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila) para obter rel-(TR,3’S,5’S,7’s)-5’H-espiro[1,3- dioxolano-2,2’-triciclo [3,3,1,1~3,7~]decano]-5’-ilcarbamate de t-butila (40 mg).
[0149]Os compostos nas Preparações 27-1 a 27-3 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 27. Tabela 37
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Preparação 28
[0150]Em ácido sulfúrico concentrado (175 mL) foi adicionado ácido nítrico 70% (20 mL) gota a gota sob esfriamento com gelo, e cloridrato de 2-adamantamina (25 g) foi adicionado lentamente a 10 °C ou menos. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução reacional foi vertida em água gelada e a mistura foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso 6 M e extraída com diclorometano quatro vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4- aminoadamantan-1-ol (17,7 g). Tabela 38
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Preparação 29
[0151]Uma mistura de 4-{[3-exo(hidroximetil)biciclo [2,2,1]heptil-2-exo]amino} -1H - pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxilato de etila (54 mg), cloreto de triisopropilsilila (52 pL), imidazol (17 mg), e N,N-dimetilformamida (0,3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL) e vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL). A mistura foi extraída co acetato de etila (15 mL) duas vezes, e o extrato foi lavado com salmoura (20 mL), seco em sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila) para obter 4-{[3-exo(triisopropilsilil)óxi]metil}biciclo[2,2,1]heptil-2- exo] amino}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxilato de etila (76 mg) como um sólido marrom pálido. Tabela 39
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Preparação 30
[0152]Numa solução de 4-cloro-2-metil-IH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,85 g) em N,N-dimetilformamida (8,5 mL) foi adicionado NaH suspenso em óleo 60% (245 mg) sob atmosfera de nitrogênio durante o esfriamento num banho de água gelada. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e novamente esfriada no banho de água gelada. À solução reacional foi adicionado cloreto de triisopropilsilila (1,3 mL) lentamente gota a gota por 10 ou mais minutos. A solução reacional foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (30 mL). A solução foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL) e salmoura (20 mL). A solução foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano) para obter 4-cloro-2-metil-1-(triisopropilsilil)-pirrolo[2,3- b]piridina (1,45 g) como um líquido transparente incolor. Tabela 40
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Preparação 31
[0153]Os compostos nas Preparações 31-1 até 31-2 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 19. Tabela 41
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Preparação 32
[0154]Uma mistura de 4-cloro-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,73 g), carbonato de potássio (6,4 g), metanol (45 mL), e água (15 mL) foi agitada a 90 °C por 2 horas. Depois de a mistura ser esfriada, os cristais de agulha obtidos foram filtrados e lavados com água para obter 4-cloro-2-metil-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina (1,85 g)- Tabela 42
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Preparação 33
[0155]Numa solução de rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2- il]carbamato de benzila (5,5 g) em metanol (55 mL) foi adicionado 10% de paládio em carbono (50% de umidade) (1,1 g), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas. Depois 10% de paládio em carbono foi removido com Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter rel- (1s,3R,4S,5S)-4-adamantamina-1-ol (3,8 g).
[0156]Os compostos nas Preparações 33-1 até 33-11 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 33. Tabela 43
Figure img0073
Tabela 44
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Figure img0075
Preparação 34
[0157]Os compostos nas Preparações 34-1 até 34-3 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 21. Tabela 45
Figure img0076
Preparação 35
[0158]Numa solução de 5-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-il)-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato de etila (350 mg) em etanol (3,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 1 M aquoso (1,79 mL) e a solução reacional foi agitada a 50 °C por 3 horas. A solução reacional foi esfriada até 4 °C, e ácido clorídrico 1 M foi adicionado para acidificar a solução. A mistura foi extraída com uma mistura de clorofórmio e metanol (4:1) e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e, a seguir, filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-cloro-5- (1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (215 mg) como um sólido branco. Tabela 46
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Figure img0078
Preparação 36
[0159]Rel-(1’R,3’S,5’S,7’s) - 5’H -espiro[1,3-dioxolano-2,2’- triciclo[3,3,1,1~3,7~]decano]-5’-ilcarbamato de t-butila (420 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (4,2 mL) e água (4,2 mL), monoidrato do ácido para-tosílico (516 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 horas. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila) para obter (cis-4-oxoadamantan-1-il)carbamato de t-butila (120 mg).
[0160]O composto na Preparação 36-1 mostrado na seguinte tabela foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 36. Tabela 47
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Preparação 37
[0161]Numa solução reacional de 2-[(1R,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-1H- isoindol-l,3(2H)-diona (1,4 g) em tetraidrofurano (28 mL) e etanol (28 mL) foi adicionada hidrazina aquosa monoidratada 80% (1,1 mL), e a mistura foi submetida a refluxo por 3 horas. Depois da solução reacional ser esfriada até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para reduzir a quantidade do solvente. Ao resíduo foi adicionado diclorometano, e a mistura foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1 M, seca em sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol, a mistura foi convertida em cloridrato pela adição de solução de ácido clorídrico 4 M/dioxano, concentrada sob pressão reduzida e seca até endurecer para obter cloridrato de (1R,2R,4S)-biciclo[2,2,1]heptano-2-amina (0,6 g).
[0162]O composto na Preparação 37-1 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 37. Tabela 48
Figure img0080
Preparação 38
[0163]Numa suspensão de (2-{[4-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpiridino-3- il]carbonil}hidrazino)(oxo)acetato de metila (450 mg) em tetraidrofurano (7 mL) e dioxano (7 mL) foi adicionado pentassulfeto difósforo (383 mg) sob esfriamento num banho de gelo. Depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. À mistura reacional foi adicionado tetraidrofurano (10 mL) e pentassulfeto difósforo (190 mg). Depois da mistura ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada à solução reacional e o pH foi ajustado até aproximadamente 10 com hidróxido de sódio aquoso, e a solução foi extraída co acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica ge| (clorofórmio:metanol) para obter metil-5-(4-cloro - 1H - pirrolo[2,3,b]piridino - 5 - j|i 1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato (90 mg). Tabela 49
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Preparação 39
[0164]Os compostos nas Preparações 39-1 até 39-4 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 45. Tabela 50
Figure img0082
Figure img0083
Preparação 40
[0165]Numa solução reacional de 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3- bjpiridina (2,26 g) em tetraidrofurano (16 mL) foi adicionado sec-butil-lítio (14,6 mL) gota a gota em atmosfera de nitrogênio a -78 °C. Depois de a mistura ser agitada na mesma temperatura por 30 minutos, uma solução de cloroformato de benzila (2,1 mL) em tetraidrofurano (16 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a -78 °C. Além disso, a solução reacional foi agitada a -78 °C por 15 minutos, neutralizada com cloreto de amónio aquoso saturado (12 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (17 mL), solução de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (16,9 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. À solução reacional foi adicionado acetato de etila e água, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila) para obter 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxilato de benzila (690 mg).
[0166]Os compostos nas Preparações 40-1 até 40-3 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os correspondentes compostos de partida de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 40. Tabela 51
Figure img0084
Tabela 52
Figure img0085
Preparação 41
[0167]Num tubo fechado de metal de 100 mL foi colocado um bastão de agitação, éster do ácido 4-{[(3-exo)8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-6-cloro- 5-nicotínico (1,5 g), amónia aquosa 28% (4,6 mL) e etanol (7,5 mL). O tubo foi fechado e agitado a 90 °C por 2 horas. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diluída com metanol (20 mL) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-metanol para obter o éster do ácido 6-amino-4-{[(3-exo)8- benzil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-5-nicotínico (1,3 g) como um sólido amarelo.
[0168]O composto na Preparação 41-1 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método semelhante àquele descrito na Preparação 41. Tabela 53
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Preparação 42
[0169]Os compostos nas Preparações 42-1 até 42-26 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os correspondentes compostos de partida de acordo com o método semelhante àquele descrito no Exemplo 7. Tabela 54
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Tabela 55
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Preparação 43
[0170]O composto na Preparação 43 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método semelhante àquele descrito no Exemplo 41. Tabela 56
Figure img0092
Preparação 44
[0171]Numa solução de 4-aminoadamantan-1-ol (8,9 g) em tetraidrofurano (89 mL) foram adicionados cloreto de benziloxicarbonila (7,6 mL) e hidróxido de sódio 1 M aquoso (53,4 mL) gota a gota sucessivamente sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 3 horas sob esfriamento com gelo. A solução reacional foi vertida em hidrogenossulfato de potássio aquoso, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1 até 1:3) para obter rel-[(1R,2S,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]carbamato de benzila (6,2 g) e rel- [(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]carbamato de benzila (5,3 g). Tabela 57
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Preparação 45
[0172]Numa solução de (1R,2S,4S)-biciclo[2,2,1]heptano-2-ol (1,0 g) em tetraidrofurano (10 mL) foram adicionados ftalimida (1,4 g) e trifenilfosfino (2,6 g), e dietilazodicarboxilato (1,5 mL) gota a gota sob esfriamento com gelo. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila) = 100:0 até 95:5) para obter 2- [(1R,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-1H-isoindol-l,3(2H)-diona (1,4 g) como um sólido incolor.
[0173]O composto na Preparação 45-1 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 45. Tabela 58
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Preparação 46
[0174]Uma mistura de éster do ácido 6-cloro-4-{[5-metoxiadamantan-2- il]amino}-5-nicotínico (635 mg), benzilamina (253 pL), diisopropiletilamina (270 pL) e 2-propanol (3 mL) foi submetida à irradiação de microondas sob atmosfera de nitrogênio e aquecida a 90 °C por 30 minutos. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL) e vertida em cloreto de amónia aquoso saturado 1/2 (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL) duas vezes, lavada com salmoura (30 mL), desidratada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila) para obter o éster do ácido etil-6- benzilamino-4-{[5-metoxiadamantan-2-il]amino}-5-nicotínico (550 mg) como um sólido laranja.
[0175]Os compostos nas Preparações 46-1 a 46-2 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os correspondentes compostos de partida de acordo com o método similar Àquele descrito na Preparação 46. Tabela 59
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Preparação 47
[0176]Uma solução de 4-cloro-2-metil-1-(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3- b]piridina (525 mg) em tetraidrofurano (10 mL) foi esfriada até -78 °C sob atmosfera de nitrogênio, e à mistura reacional foi adicionada solução de sec-butil-lítio 0,99 M/cicloexano (4,1 mL) gota a gota. Depois de a mistura ser agitada a -78 °C, clorocarbonato de etila (389 gL) foi adicionado gota a gota. A solução reacional foi agitada a -78 °C por 30 minutos, cloreto de amónio saturado (20 mL) foi adicionado e a temperatura retomou até a temperatura ambiente. A solução reacional foi transferida para um funil de separação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano) para obter 4-cloro-2-metil-1 -(triisopropilsilil) - 1H - pirrolo [2,3-b] piridino-5- carboxilato de etila (645 mg) como um líquido viscoso incolor.
[0177]O composto na Preparação 47-1 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 47. Tabela 60
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Preparação 48
[0178]Uma mistura de éster do ácido 4,6-dicloro-5-nitronicotinico (1 g), cloridrato de 2-adamantamina (708 mg), diisopropiletilamina (1.3 mL) e 2-propanol (4 mL) foi submetida à irradiação com microondas sob atmosfera de nitrogênio, e aquecida a 90 °C por 10 minutos. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL) e vertida em cloreto de amónio aquoso saturado 1/2 (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL) duas vezes, lavada com salmoura (30 mL), desidratada com sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila) para obter éster do ácido 4-(2-adamantilamino)-6-cloro-5- nicotínico (1,23 g) como um sólido laranja.
[0179]Os compostos nas Preparações 48-1 até 48-5 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 48. Tabela 61
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Tabela 62
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Preparação 49
[0180]Uma mistura de éster etílico do ácido 4,6-dicloro-5-nitronicotínico (333 mg), 4-amino-1 -adamantanol (200 mg), diisopropiletilamina (219 pL) e álcool isopropílico (1 mL) foi submetida à irradiação com microondas sob atmosfera de nitrogênio e aquecida a 90 °C por 10 minutos. Depois de a mistura ser esfriada, benzilamina (157 pL) foi adicionada à solução reacional, a mistura foi submetida à irradiação com microondas novamente e aquecida a 90 °C por 10 minutos. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL), vertida em cloreto de amónio aquoso saturado 1/2 (20 mL), extraída com acetato de etila (20 mL) duas vezes, lavada com salmoura (30 mL), seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter o éster etílico do ácido 6-(benzilamino)-4-[(5-hidróxi-2-adamantil)amino]-nicotínico (515 mg) como um sólido laranja.
[0181]Os compostos nas Preparações 49-1 a 49-5 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os correspondentes compostos de partida de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 49. Tabela 63
Figure img0101
Tabela 64
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Preparação 50
[0182]O composto na Preparação 50 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 10. Tabela 65
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Preparação 51
[0183]O composto na Preparação 51 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 28. Tabela 66
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Preparação 52
[0184]10% de paládio em carbono (50% de umidade) (40 mg) foi adicionado numa solução de 4-[(5-carbamoiladamantan-2-il)amino]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridino-5- carboxilato de benzila (183 mg) em metanol (5 ml) e 1,4-dioxano (5 mL), e hidrogenada sob atmosfera de hidrogênio por 5 horas. Os precipitados resultantes foram dissolvidos por tetraidrofurano e os catalisadores foram removidos por filtração. Os filtrados foram evaporados in vacuopara produzir o ácido 4-[(5-carbamoiladamantan- 2-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (117 mg).
[0185]Os compostos nas Preparações 52-1 até 52-17 mostrados na tabela a seguir foram produzidos usando os compostos de partida correspondentes de acordo com o método similar àquele descrito na Preparação 52. Tabela 67
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Tabela 68
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Preparação 53
[0186]O composto na Preparação 53-1 até a 53-4 mostrado na tabela a seguir foi produzido usando o composto de partida correspondente de acordo com o método similar àquele descrito no Exemplo 16. Tabela 69
Figure img0109
Figure img0110
Tabela 70
Figure img0111
Exemplo 1
[0187]Numa solução de 5-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-N-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamida (18 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,18 mL) foram adicionados N,N-dibutil-1-butanamina (0,046 mL) e cis-(1S,3R,4R,5S)-4- aminoadamantan-1-ol (32,5 mg) sob temperatura ambiente. A mistura foi aquecida imediatamente até 150 °C e agitada por 2 horas. Depois do desaparecimento do composto de partida ter sido averiguado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 97:3 até 85:15) para obter cis-5-(4- {[(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridina-5-il) -N- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (19,8 mg) como um sólido branco.
Exemplo 2
[0188]Em 1-[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-il]metanamina (61 mg) foi adicionada uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (39 mg) em í-metil-2-pirrolidona (0,6 mL), trietilamina (0,056 mL) e iodeto de sódio (3 mg), e a mistura foi agitada a 130 °C por 17 horas. Depois da mistura reacional ser deixada esfriar, à mistura reacional foram adicionados N,N-dimetilformamida (0,3 mL) e água (0,1 mL), e a mistura reacional foi dissolvida. A mistura reacional foi diretamente purificada por HPLC preparativo (10 mM - NH4HCO3 + NH3(pH = 9,2):CH3CN = 98,2 até 30:70). A fração ativa foi concentrada e seca até ficar dura para obter 4- ({[(1 S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1] hept - 2 - il]metil}amino) - 1H - pirrolo[2,3- b]piridino-5 -carboxamida (33,5 mg) como um sólido.
Exemplo 3
[0189]Numa suspensão 4-(2-oxo-3,6-diidropirazolo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridino-1(2H)-il)adamantan-1-carboxilato de metila (40 mg) em metanol (0,4 mL) e dioxano (0,4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 M (0,22 mL) e a suspensão foi submetida à refluxo por 2 horas. A solução reacional foi esfriada até a temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico aquoso 1 M e solução tampão pH 4, e a solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida, o sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com água para obter o ácido 4-(2-oxo- 3,6-diidroimidazo[4,5-d] pirrolo [2,3-b] piridino - 1(2H) - il) adamantan-1 -carboxilico (32 mg).
Exemplo 4
[0190]Ácido 4-(2-oxo-3,6-diidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridino-1 (2H)- il)adamantan-1-carboxilico (50 mg) foi suspenso em N,N-dimetilformamida (1 mL). À suspensão foram adicionados cloridrato de aminoacetonitrila (17 mg), 1- hidroxibenzotriazol (28 mg), diisopropiletilamina (62 pL), e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida (41 mg) sucessivamente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À solução reacional foram adicionados acetato de etila e água, e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter N-(cianometil)-4-(2-oxo-3,6-diidroimidazo[4,5- d]pirrolo [2,3-b] piridino-1(2H)-il)adamantan-1-carboxamida (23 mg).
Exemplo 5
[0191]Numa solução de ácido 3-metilbenzóico (22,4 mg) em 1-metil-2- pirrolidona (0,6 mL) foram adicionados 4-[(3-exo-8 - azabiciclo [3,2,1] oct - 3 - il) amino] -1 H-pirrolo[2,3-b] piridina-5-carboxamida (42,8 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (22,3 mg). Além disso, uma solução de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida/1- metil-2-pirrolidona 1 M (0,225 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 4 horas a 50 °C. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diretamente purificada por um sistema de HPLC preparativo (10 mM - NH4HCO3 + NH3 (pH = 9,2):CH3CN = 98:2 até 30:70). A fração ativa foi concentrada e seca até ficar dura para obter 4-{[(3-exo)-8-(3- metilbenzoil)-8-azabiciclo[3,2,1 ]oct-3-il)amino]}-1 H-pi rrolo[2,3-b] pi ridi no-5- carboxamida (34,8 mg) como um sólido.
Exemplo 6
[0192]Numa solução de 2-aminoetanol (18,6 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,6 mL) foram adicionados ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino} - 1H -pirrolo [2,3-b]piridino-5-carboxílico (41 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (18,6 mg). Além disso, uma solução de 1 -etil - 3 - (3 - dimetilaminopropil)-carbodiimida/1-metil- 2-pirrolidona (0,188 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 6 horas a 60 °C. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diretamente purificada por HPLC preparativo (10 mM - NH4HCO3 + NH3 (pH = 9,2):CH3CN = 98:2 até 30:70). A fração ativa foi concentrada e seca até ficar dura para obter 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan- 2-il]amino}-N-(2-hidroxietil) - 1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (22,9 mg) como um sólido.
Exemplo 7
[0193]Numa solução de 3-(4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (25 mg) em 1-metil-2- pirrolidona (0,25 mL) foi adicionado 2-piperazin-1-iletanol (8,5 mg) sob temperatura ambiente. A mistura foi imediatamente aquecida até 50 °C e agitada por 0,5 hora. Depois do desaparecimento do composto de partida ser averiguado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 96:4 até 87:13) para obter cis-(1s,3R,4R,5S)- 4 -{[5-(5-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il] carbonil}- l,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-il]amino}adamantan-1-ol (22,6 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 8
[0194]Numa solução de cloridrato de metilamina (4,7 mg) em 1-metil-2- pirrolidona (0,3 mL) foram adicionados cis-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2-il]amino}-1 H-pirrolo [2,3-b]piridino-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (14,8 mg) e diisopropilamina (0,0183 mL), e a mistura foi agitada por 6 horas a 90 °C. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diretamente purificada por um sistema de HPLC preparativo (10 mM - NH4HCO3 + NH3(pH = 9,2):CH3CN = 90:10 até 20:80). A fração ativa foi concentrada e seca até ficar dura para obter 5-(4-{[(2r,5s)-5- hidroxiadamantan-2-il]amino} - 1H - pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-N-metil-1,2,4-oxadiazol- 3-carboxamida (6,74 mg) como um sólido.
Exemplo 9
[0195]Numa solução de dicloridrato de cis-5-(4-{[(1R,2R, 3S,5s) - 5 - hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-il) - N - piperidino - 4 - II - 1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (20 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,25 mL) foram adicionados N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,025 mL)e anidrido acético (0,043 mL) sob temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1 até 89:11) para obter cis-N-(1-acetilpiperidinO-4-il)-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s) - 5 - hidroxiadamantan-2- il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinO - 5-NJ-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (7,8 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 10
[0196]Em dicloridrato de 1-(5-aminoadamantan-2-il)-3,6-diidroimidazo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridino-2(1H)-ona (15 mg) foram adicionados diclorometano-metanol e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano (7,5 mL) e trietilamina (13 pL) e cloreto de propanoíla (4 pL) foram adicionados. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução reacional foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter N-[4-(2-oxo- 3,6-diidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridino-1 (2H)-il)adamantan-1 -il]propanamida (2 mg).
Exemplo 11
[0197]Numa solução de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan - 2 - il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (30 mg) em N,N-dimetilformamida (0,21 mL) foram adicionados N,N’-carbonildiimidazol (22,3 mg) e solução de dimetilamina 2 M/metanol (0,183 mL) sucessivamente sob temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água foi adicionada à solução racional, e a solução reacional foi filtrada. O resíduo sólido foi filtrado com água e seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofómnio:metanol = 10:1) para obter cis-4-{[(1 R,2R,3S,5s) - 5 - hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo [2,3-b] piridino-5-carboxilato de metila (18 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 12
[0198]Numa suspensão de ácido rel-4-{[( 1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 -il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (25 mg) em N,N-dimetilformamida (0,4 mL) foram adicionados carbonato de potássio (15,8 mg) e 1-cloroacetona (0,0073 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A solução reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter o éster 2-oxopropílico do ácido rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (20,8 mg) como um sólido branco.
Exemplo 13
[0199]Numa suspensão de ácido rel-4-{[( 1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 -il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (45 mg), acetamido-oxima (25,5 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (27,9 mg) em N,N-dimetilformamida (1,08 mL) foram adicionados trietilamina (0,077 mL) e cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’- etilcarbodiimida (39,5 mg). A mistura foi agitada por 2 horas a 60 °C. A solução reacional foi diluída com clorofórmio e etanol, lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter rel-(1Z)-N’-{[(4-{[(1 R,2R,3S,5s)- 5 -hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo [2,3-b]piridino-5-il)carbonil]óxi}etanimidamida (38,9 mg) como um pó branco.
Exemplo 14
[0200]Numa solução de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (30 mg) em N,N-dimetilformamida (0,9 mL) foram adicionados N,N’-carbonildiimidazol (83 mg), N-etil-N-isopropilpropano-2- amina (0,018 mL) e ácido carbônico-guanidina (1:2) (82,5 mg) sucessivamente sob temperatura ambiente. Além disso, depois de ser 1-metil-2-pirrolidona (0,3 mL) ser adicionado, a mistura foi imediatamente aquecida até 60 °C e agitada por 5 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e seca. O resíduo foi purificado por cromatografia em colina de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 6:1) para obter cis-N-(diaminometileno)- 4 -{[(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (18,1 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 15
[0201]Numa solução de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (80 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,8 mL) foram adicionados (hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio) (HATU) (139 mg), N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (0,17 mL), e cloridrato de hidrazinocarboxamida (32,7 mg) sucessivamente sob temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. À solução reacional foram adicionados acetato de etila e éter diisopropílico, e a mistura foi filtrada. O resíduo sólido foi lavado com acetato de etila-éter diisopropílico e seco para obter cis-2-[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}- 1H - pirrolo [2,3- b]piridino-5-il)carbonil]hidrazinocarboxamida (90 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 16
[0202]4-(2-oxo-3,6-diidroimidazo [4,5-d] pirrolo [2,3-b] piridino-1 (2H)- il)adamantan-1-carboxamida (70 mg) foi suspensa em N,N-dimetilformamida (1 mL), e 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (37 mg) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. À solução reacional foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e o sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com água e acetato de etila para obter 4-(2-oxo-3,6- d i id rol m idazo[4,5-d] pi rrolo[2,3-b] pi rid i no-1 (2H)-il)adamantan-1 -carbonitrila (30 mg).
Exemplo 17
[0203]Numa solução de 5-(4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (30 mg) em tetraidrofurano (1 ml) foram adicionados piridina (37 pL) e anidrido trifluoracético (64 pL) sob esfriamento com gelo, e a solução reacional foi agitada sob temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada à solução reacional e o precipitado foi coletado por filtração e dissolvido em tetraidrofurano (1 mL). À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio 1 M aquoso (0,114 mL) sob esfriamento com gelo, e a solução reacional foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. A solução reacional foi extraída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 até 90:10) para obter 5-(4-{[(2r,5s)- 5 -hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carbonitrila (5 mg) como um sólido branco.
Exemplo 18
[0204][4-(2- oxo -3,6-diidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] piridino-1 (2H)- il)adamantan-1-il]carbamato de t-butila (118 mg) foi suspenso em dioxano (1,2 mL). Ácido clorídrico 4 M/dioxano (0,7 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionado acetato de etila, e o sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para obter dicloridrato de 1-(5-adamantan-2-il)-3,6-diidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3- b]piridino-2(1H)-ona (108 mg).
Exemplo 19
[0205]Em 3-(3,4-dimetoxibenzil)-N-(4-fluorbenzil)-7-{(5-hidroxiadamantan- 2 - il)amino}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxamida (170 mg) foi adicionado ácido trifluoracético (1,7 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução reacional foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila e tetraidrofurano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio: metanol) para obter N- (4-fluorbenzil)- 7 -{(5- hidroxiadamantan-2-il)amino}-3H-imidazo [4,5-b]piridino-6-carboxamida (31 mg).
Exemplo 20
[0206]Numa solução de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}- N - (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-1H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-carboxamida (35 mg) em etanol (0,525 mL) foi adicionada solução de ácido clorídrico 2M/etanol (0,205 mL) sob temperatura ambiente. A solução reacional foi agitada sob temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionado acetato de etila e o precipitado foi coletado por filtração para obter cloridrato de N-hidróxi-4-{[(2r,5s)- 5 -hidroxiadamantan-2- il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-carboxamida (18 mg) como um sólido branco.
Exemplo 21
[0207]Numa solução de 3-{[(triisopropilsilil)óxi] metil} biciclo[2,2,1]hept-2-il]- 3,6- diidroimidazo [4,5-d] pirrolo [2,3-b]piridino-2(1 H)-ona (45 mg) em tetraidrofurano (0,15 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1M/tetraidrofurano (297 pL), e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol) para obter 1-[3- (hidroximetil) biciclo[2,2,1]hept-2-il] - 3,6 - diidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridino- 2(1H)-ona (14,8 mg) como um sólido branco. Numa solução de rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)- 5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboidrazida em 1-metil- 2-pirrolidona (1 mL) foram adicionados ortoformato de trietila (340 pL) e ácido p- toluenossulfônico monoidratado (5,6 mg). Depois de agitar a 120 °C por 30 minutos, ortoformato de trietila (340 pL) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (5,6 mg) foram adicionados. Depois de a mistura ser agitada a 120 °C por 40 minutos, a solução reacional foi extraída com solução de clorofórmio 20%/metanol, e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter rel- (1s,3R,4R,5S)- 4 -{[1-(dietoximetil)-5-(1,3,4-oxazol-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- il]amino}adamantan-1-ol (28 mg) e rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-oxazol-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-4-il]amino}adamantan-1-ol (70 mg).
Exemplo 22
[0208]A mistura cis-trans de N-(cianometil)-4-(2-oxo-3,6-diidropirazolo[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridino-1(2H) - il) adamantan-1-carboxilato foi separada por HPLC ((NH4)HCO3 aquoso-amônia aquosa (pH = 9,2):acetonitrila) para obter uma fração (8 mg) com urn pico com urn tempo de retenção curto e outra fração (15 mg) com urn pico com urn tempo de retenção longo.
Exemplo 23
[0209]Ácido 4-(adamantan-1-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-carboxílico (17 mg) e trietilamina (15 pL) foram dissolvidos em dioxano (0,51 mL). À mistura foi adicionada difenilfosforilazida (DPPA) (18 pL) a 120 °C sob agitação. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e esfriada até a temperatura ambiente. O sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila para obter (adamantan-1-il) - 3,6 - diidroimidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b] piridino-2(1 H)-ona (11 mg).
Exemplo 24
[0210]Numa mistura de 5,6-diamino-4-{cis-5-hidroxil-2-adamantil]amino}-N- metilnicotinamida (9 mg) e ortoformato de trietila (0,15 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5 pL) e a mistura foi aquecida a 90 °C por 3 horas. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diluída com acetato de etila (10 mL) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi extraída, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter 7-{[cis-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-N-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxamida (0,5 mg) como um sólido amarelo pálido.
Exemplo 25
[0211]Uma mistura de anidrido acético (897 pL) e ácido fórmico (342 pL) foi agitada a 60 °C por 2 horas. Depois da mistura ser esfriada, uma solução de 4-(2- adamantilamino)-6-amino-5-nicotinamida (200 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e a 50 °C por 2 horas. Depois de ser esfriada, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados etanol (2 mL), tetraidrofurano (1 mL) e água (1 mL). A seguir, ferro em pó (169 mg) e cloreto de amónio (16 mg) foram adicionados à mistura. A mistura foi agitada a 120 °C por 6 horas. Depois de ser esfriada, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados hidróxido de sódio aquoso saturado (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter 7-(2-adamantilamino)-3H- imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxamida (110 mg) como um sólido branco.
Exemplo 26
[0212]Numa mistura de 6-(benzilamino)-4-{[cis-5-hidroxiadamantan-2- il]amino}-5-nicotinato de isopropila (90 mg), formato de amónio (236 mg) e metanol foi adicionado 10% de paládio em carbono (50% de umidade) (40 mg), e a mistura foi agitada por 5 horas sob refluxo. Depois de ser esfriada, a mistura reacional foi filtrada para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados ortoformato de trietila (0,6 mL) e ácido clorídrico concentrado (31 gL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Depois a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi extraída, seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter isopropil-rel-7-{[(1R,2R,3S,5S) - 5 - hidroxiadamantan-2-il]amino}-3H-imidazo [4,5-b]piridino-6-carboxilato (45 mg) como um sólido branco.
Exemplo 27
[0213]Numa solução de 4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino] -1 H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-carbonitrila (100 mg) em metanol (3 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (34 mg) e hidrogenocarbonato de sódio (82 mg), e a solução reacional foi agitada a 90 °C por 18 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 até 90:10) para obter N’-hidróxi- 4-{[(2r,5s)- hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo [2,3-b]piridino-5-carboximidamida (32 mg) como um sólido branco e para obter N’-hidróxi-4-{[(2s,5r)-hidroxiadamantan-2- il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxiimidamida (35 mg) como um sólido branco.
Exemplo 28
[0214]Uma solução de rel-(1Z)-N’-{[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) carbonil]óxi}etanimidamida (16,2 mg) em N,N- dimetilformamida (0,4 mL) foi agitada a 160 °C por 3 horas, a seguir agitada a 165 °C por 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa de cloreto de sódio 10%, água (três vezes) e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vacuo.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol, 15:1) para produzir rel-(1s,3R,4R,5S)-4- {[5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol - 5 - il) -1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il]amino}adamantan-1-ol (6,0 mg) como cristais laranja.
Exemplo 29
[0215]Numa solução de rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboidrazida em 1-metil-2-pirrolidona (1 mL) foram adicionados ortoformato de trietila (340 pL) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (5,6 mg). Depois de a mistura ser agitada a 120 °C por 30 minutos, ortoformato de trietila (340 pL) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (5,6 mg) foram adicionados. Depois de a mistura ser agitada a 120 °C por 40 minutos, a solução reacional foi extraída com solução de 20% de clorofórmio/metanol e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter rel- (1 s,3R,4R,5S)-4-{[1 -(dietoximetil)-5-(1,3,4-oxazol-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- il]amino}adamantan-1-ol (28 mg) e para obter rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-oxazol-2- il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-il]amino}adamantan-1-ol (70 mg).
Exemplo 30
[0216]Numa solução de N’-hidróxi-4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboximidamida (45 mg) em diclorometano (0,45 mL) foram adicionados piridina (32 pL) e anidrido acético (19 pL). A solução reacional foi agitada sob temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foram ainda adicionados piridina (32 pL) e anidrido acético (19 pL), e a solução reacional foi agitada a 60 °C por 2 horas. À solução reacional foi ainda adicionada piridina (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 90 °C por 16 horas. A solução reacional foi extraída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 até 90:10) para obter (1s,4r)-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol - 3 - il) - 1H -pirrolo[2,3-b]piridino-4- il]amino} adamantan-1-ol (10 mg) como um sólido branco.
Exemplo 31
[0217]Numa solução de N’-hidróxi-4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboximidamida (25 mg) em N,N- dimetilformamida (0,5 mL) foram adicionados piridina (9 pL) e clorocarbonato de 2- etilexila (14 pL) sob esfriamento com gelo. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionada água. A mistura foi extraída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e xileno (0,5 mL) e a solução reacional foi agitada a 150 °C por 2 horas. Depois da solução reacional ser esfriada até a temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de acetato de etila para obter (1 s,4r) - 4 - (3-aminopirazolo[3,4- d]pirrolo[2,3-b]piridino-1(6H)-il)adamantan-1-ol (8 mg) como um sólido branco.
Exemplo 32
[0218]Numa solução de 3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b] piridino - 5 - II) - N - (2- metoxietil) -1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (35 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,35 mL) foram adicionados N,N-dibutil-1-butanamina (0,078 mL) e cis-(1S,3R,4R,5S)-4- aminoadamantan-1-ol (36 mg) sob temperatura ambiente. A mistura foi imediatamente aquecida até 190 °C e agitada por 1 hora. Depois do desaparecimento do composto de partida ser averiguado, água foi adicionada à solução reacional e a solução foi filtrada. O resíduo sólido foi lavado com água e seco. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 12:1) para obter cis-N-{1 -[(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il] -1,6-diidropirazolo [3,4-d] pirrolo [2,3-b] piridino-3-il} -N’- (2-metoxietil) etanodiamida (18,1 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 33
[0219]Numa solução de 3-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-il)-N-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (14,2 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,142 mL) foram adicionados N,N-dibutil-1-butanamina (0,0487 mL) e cis-(1S,3R,4R,5S)-4- aminoadamantan-1-ol (25,7 mg). A mistura foi agitada por 100 minutos usando um sistema reacional de microondas a 200 °C. Depois de ser esfriada, a solução reacional foi diretamente purificada por um sistema de HPLC preparativo (NH4HCO3 10 mM + NH3 (pH = 9,2):CH3CN = 95:5 até 20:80). A fração ativa foi concentrada para obter cis- N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-1,6-diidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3- b]piridino-3-il}-N’-metiletanodiamida (11,1 mg) como um sólido.
Exemplo 34
[0220]Numa suspensão de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carbonitrila (60 mg) em tolueno (0,6 mL) foram adicionados tiossemicarbazida (35,5 mg) e ácido trifluoracético (0,15 mL), e a mistura foi agitada a 70 °C por 6 horas, à mistura foram ainda adicionados tiossemicarbazida (35,5 mg) e ácido trifluoracético (0,15 mL), e a mistura foi agitada a 90 °C por 51 horas. Além disso, tiossemicarbazida (17,8 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 90 °C por 48 horas. A solução reacional foi alcalinizada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída co acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter (1s,4r)-4-{[5-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-4-il]amino}adamantan-1-ol (8,3 mg) como um sólido branco.
Exemplo 35
[0221]Numa solução de 5-[4-(2-oxo-3,6-diidroimidazo[2,3-b]piridino-1(2H)- il)adamantan -1 - il] -1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (30 mg) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (10 mg) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 M. A mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter 1-{5-[3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]adamantan - 2 - il}-3,6- diidroimiazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridino-2(1 H)-ona (3 mg).
Exemplo 36
[0222]Numa solução de 4-{[(2r,5s)-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carbonitrila (27 mg) em etanol (0,5 mL) foram adicionados 10% de paládio em carbono (30 mg) e solução de ácido clorídrico 2 M/etanol (0,5 mL). A solução reacional foi agitada por 3 horas sob atmosfera de hidrogênio a 60 °C. O catalisador foi filtrado com Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter tricloridrato de (1s,4r)-4-{[5-(aminometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- il]amino}adamantan-1-ol (37 mg) como um sólido branco.
Exemplo 37
[0223]Numa solução de 1-(4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)etanona (20 mg) em tetraidrofurano (2,5 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (19,4 mg) sob temperatura ambiente. Além disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois do desaparecimento do composto de partida ser averiguado, à mistura reacional foram adicionados água (19 pL), hidróxido de sódio 2 M aquoso (19 pL) e água (57 pL), sucessivamente. O precipitado sólido foi removido por filtração com Celite e lavado com tetraidrofurano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 4:1) para obter (1 s,4r)-4-{[5-(1-hidroxietil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-il]amino}adamantan-1-ol (9,1 mg).
Exemplo 38
[0224]Numa solução de 4-{[(3-exo)-8-(5-nitropiridino-2-il)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}- 1H - pirrolo [2,3-b] piridino-5-carboxamida (25 mg) em metanol (0,5 mL) foram adicionados formato de amónio (38,6 mg) e paládio em carbono (50% de umidade) (1,3 mg), e a mistura foi aquecida por 5 horas sob refluxo. Depois de a mistura ser esfriada até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração em Celite e lavado com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 4:1) para obter 4-{[(3-exo)-8-(5-aminopiridino-2-il)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5 -carboxamida (12 mg).
Exemplo 39
[0225]Numa solução de N’-(5-bromoadamantan-2-il)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-carboidrazida (200 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (1,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,2 mL) e a mistura foi agitada a 200 °C usando um sistema de reação de microondas por 2 horas. Depois da solução reacional ser esfriada, água foi adicionada à solução reacional e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter 1-(5-bromoadamantan-2-il)-1,6-diidropirazolo[3,4- d]pirrolo[2,3-b]piridino-3(2H)-ona (91 mg).
Exemplo 40
[0226]Numa suspensão de 4-{[(2R,5S)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carbonitrila (50 mg) numa mistura de tolueno (1,5 mL) e N,N’- dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados azida de sódio (105 mg) e cloridrato de trietilamina (223 mg) e a mistura foi agitada a 100 °C por 3 horas. À mistura reacional foi adicionado azida de sódio (210 mg) e cloridrato de trietilamina (446 mg) e a mistura foi agitada a 100 °C por 3,5 horas. A solução reacional foi diluída com uma mistura de solventes de diclorometano:metanol (= 10:1) e a camada orgânica foi separada. Além disso, a camada de água foi extraída com uma mistura de solventes de diclorometano.metanol (= 1-:1) três vezes. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativo (diclorometano:metanol = 10:1) para obter rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-tetrazol-5-il)- 1H-pirrolo [2,3-b]piridino-4-il]amino}adamantan-1-ol (35 mg) como um sólido.
Exemplo 41
[0227]Em 4-[(5-bromoadamantan-2-il)amino]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridino-5- carboxamida (52 mg) foram adicionados etilenocianidrina (250 pL) e trietilamina (56 |iL) e a mistura foi agitada por 20 minutos usando um sistema reacional de microondas a 150 °C. A solução reacional foi esfriada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel )clorofórmio:metanol). A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida e foi usado água. O sólido obtido foi coletado por filtração para obter 4-{[5-(2- cianoetóxi)adamantan-2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (16 mg).
Exemplo 42
[0228]Numa solução de 4-({5-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol - 3 - il] - 1H - pirrolo[2,3-b]piridino-4-il}amino) adamantan-1-ol (80 mg) em 1-metil-2-pirrolidinona (1,6 mL) foi adicionada solução de etilamina/metanol (2,0 M) (1,7 mL) sob esfriamento com gelo. A solução reacional foi agitada por 5 horas sob temperatura ambiente. À solução reacional foram adicionados acetato de etila, tetraidrofurano e água. A mistura foi extraída com uma mistura de solvente de tetraidrofurano e acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel NH) (clorofórmio:metanol = 100:0 até 91:9) para obter 4-({5-[5-(etilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- il}amino)adamantan-1-ol (50 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo 43
[0229]4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5- carboxamida (100 mg) foi dissolvida em HBr aquoso 45% (0,5 mL) e a mistura foi submetida a refluxo por 1,5 hora. A solução reacional foi esfriada e o sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi dissolvido em diclorometano e metanol, e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter 4-[5-bromoadamantan-2-il]amino}-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-carboxamida (85 mg).
Exemplo 44
[0230](5-hidroxiadamantan-2-il)-3,6-diidroimidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridino- 2(1 H)-ona (92 mg) foi suspenso em diclorometano, e trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. O sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com éter diisopropiletílico para obter (5-fluoradamantan-2-il)-3,6-diidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridino-2(1H)-ona (34 mg).
Exemplo 45
[0231]Numa solução de cis-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-tetrazol - 5 - il) - 1H - pirrolo[2,3-b]piridino-4-il]amino} adamantan-1-ol (55 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,65 mL) foram adicionados N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (0,11 mL) e iodometano (0,015 mL) sob temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1 até 90:10) para obter cis- (1s,3R,4R,5S)- 4 -{[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b]piridino-4- il]amino}adamantan-1-ol (19,5 mg) como um produto principal (com um valor de Rf maior obtido por CCF (clorofórmio-metanol = 10:1) e para obter cis-(1s,3R,4R,5S)-4- {[5-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4 -il]amino}adamantan-1 -ol (4,5 mg) como um produto secundário (com um valor de Rf menor obtido por CCF (clorofórmio-metanol = 10:1), os produtos principal e secundário cada um sendo obtido como um sólido branco amarelado.
Exemplo 46
[0232]Numa solução de 2-cloronicotinonitrila (56,7 mg) e 4-[(3-exo)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilamino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (58,4 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,6 mL) foram adicionados trietilamina (0,057 mL) e iodeto de sódio (3 mg), e a mistura foi agitada por 10 horas a 130 °C. Depois da mistura reacional ser deixada esfriar, 1-metil-2-pirrolidona (0,3 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura reacional foi dissolvida. A mistura foi diretamente purificada por um sistema de HPLC preparativo (NH4HCO310 mM + NH3(pH = 9,2):CH3CN = 98:2 até 60:40). A fração ativa foi concentrada e seca até ficar dura para obter 4-{[(3-exo)-8-(3- cianopiridino-2-il)-8-azabiciclo [3,2,1]oct- 3 - il] amino} - 1H - pirrolo[2,3-b]piridino-5- carboxamida (10,1 mg) como um sólido.
Exemplo 47
[0233]Numa solução de 4-{[(3-exo)-8-(5-aminopiridino-2-il) - 8 - azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-carboxamida (11 mg) em metanol/diclorometano foi adicionada formalina aquosa (0,022 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (30,9 mg) foi ainda adicionado, e a mistura foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e extraída com clorofórmio-metanol. O extrato foi concentrado e a matéria oleosa amarela obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 7:1) para obter 4-{[(3-exo)-8-(5-(dimetilamino)piridino- 2 - il)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-il] amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (5,2 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 48
[0234]Numa suspensão de dicloridrato de 4-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct- 3-ilamino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (25 mg) em 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,029 mL). Além disso, cloreto de mesila (0,0059 mL) foi adicionado sob esfriamento com gelo. Depois da mistura ser agitada por 1 hora em temperatura ambiente, hidrogenocarbonato de sódio aquoso diluído foi adicionado, e a mistura foi agitada. O precipitado sólido branco foi coletado por filtração, lavado com água e seco para obter 4-{[(3-endo)-8-(metilsulfonil)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (14,1 mg) como um sólido branco.
Exemplo 49
[0235]Numa solução de 1-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-3,6 diidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridino-2(1H)-ona (12 mg) em N,N-dimetilacetamida (0,48 mL) e N,N-dimetilformamida (0,24 mL) foram adicionados N-etil-N- isopropilpropano-2-amina (0,015 mL) e 6-cloronicotinonitrila (11,7 mg). A mistura foi imediatamente aquecida até 90 °C e agitada por 12 horas. Depois do desaparecimento do composto de partida ser averiguado, a solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida e seca. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel em camada fina (clorofórmio:metanol = 8:1) para obter 6-[(3-exo)-3-(2-oxo-3,6- diidroimidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridino-1(2H)-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il]nicotinonitrila (5,2 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 50
[0236]Numa solução de 3-(4-{[(2r,5s)-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (80 mg) em tetraidrofurano (3,2 mL) foi adicionada solução de iodo(metil)magnésio 3 M/éter dietílico (0,315 mL) sob esfriamento com gelo, e a solução reacional foi agitada por 16 horas sob temperatura ambiente. À solução reacional foi ainda adicionada solução de iodo(metil)magnésio 3 M/éter dietílico (0,189 mL) sob esfriamento com gelo. A solução reacional foi agitada sob temperatura ambiente por 16 horas. À solução reacional foi adicionada água sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. À solução reacional foram adicionados clorofórmio e cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com clorofórmio e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 até 90:10) para obter rel-( 1 s,3R,4R,5S)-4-({5-[5-(1 -hidróxi-1 -meti leti I)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H- pirrolo[2,3-b] piridino-4-il}amino)adamantan-1-ol (15 mg) como um sólido branco.
Exemplo 51
[0237]Numa solução de 4-{[(3-exo)-8-(5-bromopirimidino-2-il) - 8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b] piridino-5-carboxamida (22,2 mg) em N,N-dimetilformamida (0,67 mL) e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,67 mL) foram adicionados tetraquis(trifenilfosfino)paládio (O) (5,8 mg) e dicianozinco (17,7 mg). A reação foi executada a 160 °C usando um sistema reacional de microondas por 1 hora. À solução reacional foi adicionado diclorometano e a mistura foi filtrada. O resíduo sólido foi lavado com diclorometano e seco. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 8:1) para obter 4-{[(3-exo)-8-(5-cianopirimidino-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1 ]oct-3-il]amino}-1 H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (15 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 52
[0238]Numa solução de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carbonitrila (30 mg) em tetraidrofurano (0,6 mL) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (solução em tolueno de 0,99 M) (0,49 mL) a 5 °C. A mistura foi agitada por 2 horas a 5 °C e foi ainda agitada por 3 horas em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionado ácido clorídrico 6 M aquoso (0,09 mL) a 5 °C. A mistura foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente. Hidróxido de sódio sólido (23,3 mg) e sulfato de magnésio foram adicionados, e a mistura foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi removida por filtração em Celite e lavada com tetraidrofurano. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 9:1) para obter 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H- pirrolo[2,3-b] piridino-5-carbaldeído (18 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 53
[0239]Numa solução de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carbaldeído (20 mg) em etanol (0,6 mL) foram adicionados piridina (0,052 mL) e cloridrato de O-metilidroxiamina (32,1 mg) e a mistura foi aquecida por 6 horas sob refluxo. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida, seca e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel em camada fina (clorofórmio:metanol = 10:1) para obter 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1 H-pi rrolo[2,3-b] pi rid i no-5- carbaldeído O-metiloxima (11 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 54
[0240]Em ácido acético (0,8 mL) foram adicionados pirrolidina (0,013 mL) e para-formaldeído (5,72 mg) e a mistura foi agitada por 5 minutos a 60 °C. À solução reacional foi adicionado cis-4-{[(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan - 2 -il]amino}-1 H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (40,0 mg) a 60 °C, e a mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida, e tolueno e N- etil-N-isopropilpropano-2-amina foram adicionados, e a mistura foi submetida à azeotropia. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel em camada fina (clorofórmio:metanol = 10:1) para obter cis-4-{[(1 R,2R,3S, 5s)-5- hidroxiadamantan-2-il]amino}-3-(pirrolidino-1-ilmetil) -1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5- carboxamida (10,8 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 55
[0241]Numa solução de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carbaldeído (40 mg) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (56 mg), e a solução reacional foi agitada a 80 °C por 16 horas. À solução reacional ainda foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (43 mg), e a solução reacional foi agitada a 90 °C por 3 horas. À solução reacional ainda foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (129 mg), e a solução reacional foi agitada a 90 °C por 16 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol= 100:0 até 90:10) para obter (2E)-3-(4-{[(2r,5s) - 5 - hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo [2,3-b]piridino-5-il)acrilato de metila (7 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo 56
[0242]Numa solução de cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2- il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino - 5 -carboxamida (50 mg) em N,N-dimetilformamida (0,6 ml) foi adicionado 1-cloro-2,5-pirrolidinodiona (18,4 mg) em temperatura ambiente. Depois da mistura ser agitada em temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada à solução reacional, e a solução foi filtrada. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 4:1) para obter cis-3-cloro-4-{[(1R,2R,3S,5s)- hidroxiadamantan-2-il]amino} -1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (5 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 57
[0243]Numa solução de N’-hidróxi-4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridino - 5 -carboximidamida (30 mg) em ácido acético (0,5 mL) foi adicionado anidrido acético (11 pL) e a solução reacional foi agitada por 30 minutos sob temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionado 10% de paládio em carbono (10 mg), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio a 50 °C por 3 horas. Depois da solução reacional ser esfriada até a temperatura ambiente, o catalisador foi removido por filtração com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com acetonitrila sob agitação. O precipitado foi coletado por filtração para obter acetato de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridino - 5 -carboxiimidamida (20 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo 58
[0244]Numa solução de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2- il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino - 5 -carboílico (30 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (0,18 mL) foi adicionado cloridrato de piridina (10,6 mg) em temperatura ambiente. A reação foi executada a 200 °C por 1 hora usando um sistema reacional de microondas. À solução reacional foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com água. O extrato foi seco em sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel em camada fina (clorofórmio:metanol = 10:1) para obter cis-(1s,3R,4R,5S) - 4 - (1 H-pirrolo[2,3- b]piridino-4-ilamino) adamantan-1-ol (14,1 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 59
[0245]Numa solução de ácido cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2- il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino - 5 -carboxilico (30 mg) em N.N-dimetilformamida (0,1 mL) foi adicionado N,N’-carbonildiimidazol (29,7 mg) e a mistura foi agitada por 0,5 horas a 60 °C. À mistura reacional foi adicionado metanossulfonamida (17,4 mg) e 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0,027 mL). Depois de ser adicionalmente agitada a 60 °C por 3 horas, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 4:1) para obter cis-4-{[(1 R,2R,3S,5s) - 5 - hidroxiadamantan - 2 - il] amino} -N-(metilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (7,8 mg) como um sólido branco amarelado.
Exemplo 60
[0246]Numa solução de cis-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan - 2 - il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (75 mg) em tetraidrofurano (0,5 mL) e metanol (0,375 mL) foi adicionado 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (1,54 mL) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada por 1 hora sob aquecimento e refluxo, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado e seco para obter cis-N- [(dimetilamino)metileno]-4-{[(1 R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 -il]amino}-1 H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxamida (70 mg) como um sólido branco.
Exemplo 61
[0247]Uma solução de cis-2-[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2- il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il) carbonil]hidrazinocarboxamida (30 mg) numa mistura de xileno (0,45 mL) e ácido acético (0,45 mL) foi agitada a 120 °C por 3 horas. Além disso, 1-metil-2-pirrolidona (0,45 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 150 °C por 4 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e seca. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol = 10:1) para obter cis-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan- 2-il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-2,4-diidro-3H-1,2, 4-triazol-3-ona (5,6 mg) como um produto (com um valor de Rf mais alto obtido por CCF (clorofórmio-metanol = 10:1)) e para obter cis-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-1,3,4-oxadiazol- 2 (3H)-ona (8,9 mg) como outro produto (com um valor de Rf mais baixo obtido por CCF (clorofórmio-metanol = 10:1)), cada um desses produtos sendo obtido como um sólido branco amarelado.
Exemplo 62
[0248]Numa solução tricloridrato de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboximidato de etila (75 mg) em etanol (1 ml) foi adicionado 1,2-etanodiamina (0,11 mL), a solução reacional foi agitada a 120 °C por 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (clorofórmio:metanol = 100:0 até 95:5) para obter (1s,4r)-4-{[5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino- 4-il]amino}adamantan-1-ol (17 mg) como um sólido branco.
Exemplo 63
[0249]Numa solução de tricloridrato de 4-{[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan- 2 - il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboximidato de etila (150 mg) em etanol (1,5 mL) foram adicionados 2-aminoetanol (78 pL) e trietilamina (0,225 mL), e a solução reacional foi agitada a 110 °C por 2 horas. A solução reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 até 90:10). O sólido obtido foi lavado com acetato de etila sob agitação e coletado por filtração para obter (1s,4r)-4-{[5-(4,5-diidro-1,3-oxazol-2-il) - 1H - pirrolo[2,3-b]piridino-4-il]amino} adamantan-1-ol (5 mg) como um sólido branco.
Exemplo 64
[0250]4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5- carbonitrila (200 mg) e Raney níquel foram adicionados em etanol (5 mL) e a solução reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 60 °C por 8 horas. O catalisador foi removido por filtração com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dioxano (3 mL), e hidróxido de sódio 1 M aquoso (0,65 mL) foi adicionado. À solução reacional foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (0,22 mL) sob temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 16 horas. A solução reacional foi extraída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 até 90:10) para obter ({4-[(5-hidroxiadamantan-2-il)amino]-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-5-il}metil)carbamato de t-butila (40 mg) como um sólido amarelo pálido.
[0251]Os compostos mostrados na Tabela 71 a seguir foram produzidos de acordo com os métodos de produção acima mencionados, os métodos óbvios para as pessoas versadas na técnica, ou os métodos modificados desses. As tabelas 71 e 72 mostram as estruturas e os dados físico-químicos dos compostos descritos nesses Exemplos e também mostram os métodos para produzir os compostos. Tabela 71
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Claims (20)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do seguinte grupo de compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
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2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido formado com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico ou ácido glutâmico.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido com ácido clorídrico.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido com ácido bromídrico.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido com ácido succínico.
15. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é usado como um medicamento.
16. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é usado no tratamento e/ou prevenção de doenças incluindo rejeição durante o transplante de órgão/tecido, doenças auto-imunes, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, asma, atopia, doença de Alzheimer, tumores, mieloma plasmacítico e leucemia em indivíduos humanos ou em animais.
17. Medicamento CARACTERIZADO pelo fato de que contém o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou o sal do mesmo como um ingrediente ativo.
18. Medicamento CARACTERIZADO pelo fato de que contém o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou o sal do mesmo como um ingrediente ativo, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Inibidor da janus quinase 3 (JAK3) CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou o sal do mesmo.
20. Produto CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica contendo o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou o sal do mesmo e uma observação escrita relacionada a composição farmacêutica, a referida observação escrita estabelecendo que o composto pode ser ou deveria ser usado para tratar e/ou prevenir doenças incluindo rejeição durante o transplante de órgão/tecido, doenças auto-imunes, artrite (57) reumatoide e psoríase em indivíduos humanos
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