JP5642913B2 - タキサン類の薬学的調合物 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明はタキサン類の薬学的調合物に関し、詳細には抗癌剤であるパクリタキセル（タキソール）（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）及びドセタキセル（タキソテール）（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標）またはこれらの誘導体、及び、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及び／またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）の組み合わせに関する。

（発明の背景）
１．パクリタキセル及びドセタキセルの背景
タキサン類、特に今日入手可能な２種類の薬剤であるパクリタキセル及びドセタキセルは抗腫瘍剤として有効である。タキサン類はある種のイチイの樹皮や針葉に天然に存在するか、もしくはこれから半合成的に得られる。パクリタキセルは１９７０年代後半に発見され、従来の化学療法薬とは異なる作用機序を有する有効な抗腫瘍剤であることが示された。

詳細には、パクリタキセル、ドセタキセルや他のタキサン類は、紡錘糸の微小管の形成に不可欠なタンパク質であるチューブリンの重合化を促進することにより細胞毒性効果を発揮することが報告されている。この結果、非常に安定な非機能性の微小管が形成されるために、細胞の複製が阻害されて新生物細胞が死ぬものと考えられている。タキサン類は、他の抗腫瘍剤に対して治療抵抗性を示す多くの固体腫瘍の治療において有効な薬剤として知られている。

パクリタキセルはＩ式にて示される複雑な構造を有する。

パクリタキセルは水に対して難溶性であるため（１０μｇ／ｍｌ未満）、静脈内投与用に水と調合することは実際上無理である。現在のところパクリタキセルは、癌患者への静脈内投与用には、ポリオキシエチル化したヒマシ油（ポリオキシル３５またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）（登録商標））を主溶媒とした溶液に調合されている。補助溶媒として高濃度のエタノールが用いられる。パクリタキセルの投与における主たる難点の１つは過敏反応が起こることである。重篤な皮膚の発疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、頻拍などを含むこれらの反応は、調合物中に溶媒として用いられている高濃度のポリオキシル３５に少なくとも一部起因するものである。更に現在用いられているパクリタキセル製剤中の高濃度のエタノールは、多くの患者に急性アルコール中毒を引き起こす傾向がある。

ドセタキセルはパクリタキセルの類似体であり、最近になって米国食品医薬品局により癌患者への投与が認可された。ドセタキセルは次の構造を有する。

パクリタキセルと同様、ドセタキセルも水に対して難溶性である。ドセタキセルを溶かすために現在最も好ましく用いられている溶媒はポリソルベート８０（ツウィーン８０）（Ｔｗｅｅｎ８０）である。ポリオキシル３５と同様、ポリソルベートもしばしば患者に過敏反応を引き起こす。更にポリ塩化ビニル製の投与器具では毒性の高いフタル酸ジエチルヘキシルが滲出する傾向があるため、ポリソルベートをこうした器具とともに使用することはできない。

クレマフォールは比較的高い粘性を有するため、この製剤を患者に静脈内注入するためには補助溶媒を用いなければならない。一般的に使用されている補助溶媒としては、各種の低級アルコール、植物油及び他の油類、他の有機及び無機溶媒の組み合わせなどが含まれる。これらの薬剤の調合物を調製するうえで他の薬学的賦形剤も用いられる。現在のところ患者への投与に利用することができるのはパクリタキセルまたはドセタキセルの静脈内投与用調合物のみである。
２．Ｎ−メチルピロリドン
Ｎ−メチルピロリジン−２−オンは、Ｎ−メチルピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ＮＭＰなどとも称される一般的な工業用の溶媒である。ＮＭＰは薬学的調合物において、局所的に塗布される薬剤の皮膚への浸透を助けるための賦形剤としても使用されてきた。ＮＭＰは、遅揮発性であり、高い極性を有する非プロトン性の汎用溶媒であり、水やほとんどの有機溶媒と完全に混和する。

ＮＭＰは、エトポシド、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、テニポシド、クロルテトラサイクリン、カンプトテシン類や他の水に難溶性の薬学的化合物などの様々な薬剤の溶媒として薬学的化合物の調製にも使用されてきた。ＮＭＰの薬学的な使用に関する従来特許として、米国特許第５，９００，４１９号、同第５，８８０，１３３号、同第５，８５９，０２３号、同第５，８５９，０２２号、同第５，７２６，１８１号などがある。
３．ジメチルアセトアミド及びジメチルイソソルビド
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）は、親油性の高いカンプトテシン類似体の可能な溶媒として従来教示されている有機溶媒である。米国特許第５，４４７，９３６号、同第５，４６８，７５４号、同第５，５９７，８２９号、同第５，６０４，２３３号、同第５，６３３，２６０号、同第５，６７４，８７３号他には、水に難溶性の各種のカンプトテシン類似体を調合するための有用な溶媒としてのＤＭＡの使用についての教示がなされている。ＤＭＩもまた、筋弛緩剤、アスピリン、及び各種ステロイドなどの他の薬剤の溶媒として用いられてきた。

ＤＭＡ及びＤＭＩはいずれも安全性が高く、エタノール、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジエチルエーテル、植物油などの多くの有機溶媒、ならびに水と混和する。

米国特許第５，８７７，２０５号は、ＤＭＡ／ＰＥＧを補助溶媒として使用したパクリタキセルの調合物について開示している。この保存用製剤は患者に投与するためには水性脂質乳濁液により希釈する。

該２０５号特許は、パクリタキセル／ＤＭＡ／ＰＥＧ保存用溶液を水性脂質乳濁液としての大豆油によって最終希釈する必要について開示している。

（発明の概要）
本発明の薬学的調合物は、有効量のタキサン（有効成分）、有効成分の全体を溶解するうえで充分な量のＮＭＰ、及びＤＭＡ及び／またはＤＭＩを含む補助溶媒を主要な成分として含むものである。薬学的調合物は、静脈内投与に適した調合物において普通に見られる他の薬学的賦形剤を含むことも可能である。

したがって、本発明の目的は、有効成分の１つとして有効量のタキサンを含む新規な薬学的調合物を提供することにある。

本発明の別の目的は、容易かつ安全に患者に投与することが可能であるとともに、現在使用されている調合物と比較して毒性の低いタキサンの薬学的調合物を提供することにある。

本発明の他の目的は以下の説明を読むことにより明らかとなろう。

（好適な実施形態の説明）
ここに述べられる好ましい実施形態は網羅的なものではなく、また、開示される形態そのものに発明を限定することを目的としたものではない。これらの実施形態は、発明の原理、及びその応用ならびに実際の使用を説明し、当業者をして発明の教示を再現することを可能ならしめるために選択かつ記載されるものである。

本発明の薬学的調合物はそれぞれ２種類の基本的な成分、すなわち、１）タキサン（有効成分）、及び、２）有効成分の全体を溶解するうえで充分な量の主溶媒を含む。溶媒は好ましくはＮＭＰまたはＤＭＡもしくはＤＭＩである。調合物は癌の治療を必要とする患者に、有効成分の認可された使用法である静脈内投与を行うためにパッケージングされる。

調合物は必要に応じて各種の他の賦形剤を更に含むことが可能である。賦形剤は薬剤を調剤するうえで、界面活性剤、増粘剤／希釈剤、ｐＨ調製剤、安定化剤などとして、多くの目的で使用される。幾つかの典型的な賦形剤の例ならびにその一般的な使用法及び機能を下記に示す。

調合物中に用いられる全ての希釈剤、担体、及び賦形剤は薬学的に許容可能な化合物である。

調合物は好ましくは以下のようにして調製される。第１に有効成分を完全に主溶媒に溶解する。第２に他の添加剤及び賦形剤を個々にまたは組み合わせにて加えて調合物を完成する。通常この後、調合物はパッケージングされて病院や診療所に出荷される。

最後に、完成した調合物を、水や生理食塩水（０．１％〜０．９％ＮａＣｌ）、乳酸化したリンゲル液、米国局方品５％デキストロースなどの一般的な非経口送達用ビヒクルにて希釈する。この最終的な希釈は、通常は患者への投与の直前に病院や治療センターにおいて行われる。

タキサン類の好ましい薬学的調合物には、タキサンの全体量を溶解するうえで充分な量の主溶媒に薬学的な有効量のタキサンを溶解した溶液が含まれる。

現在のパクリタキセルの推奨される投与量は、１００〜２５０ｍｇ／ｍ²の範囲であり、ドセタキセルの現在の推奨される投与量は５０〜１５０ｍｇ／ｍ²の範囲である。典型的な成人患者の体表面積は１．５〜２．０ｍ²であるので、パクリタキセルの好ましい全投与量は１５０〜５００ｍｇの範囲であり、ドセタキセルでは７５〜３００ｍｇの範囲である。患者の体表面積がこれらの範囲の外側である場合、この変動に合わせて投与量を調製する。

ＮＭＰに対するパクリタキセル及びドセタキセルの最大溶解度は約４０ｍｇ／ｍＬであることが示されている。タキサンの全体を溶解するうえで充分な量のＮＭＰが用いられることが好ましいため、好ましい調合物は、パクリタキセルでは少なくとも４〜１３ｍＬのＮＭＰを、ドセタキセルでは２〜８ｍＬのＮＭＰを含む。主溶媒にタキサンを完全に溶解するためにこれよりも多い量がしばしば用いられる。

ＤＭＡでは、パクリタキセル及びドセタキセルの最大溶解度は１００ｍｇ／ｍＬよりも大きいことが観察されている。タキサンの全体を溶解するうえで充分な量のＤＭＡが用いられることが好ましいため、好ましい調合物は、パクリタキセル及びドセタキセルでは約１〜５ｍＬのＤＭＡを含む。主溶媒にタキサンを完全に溶解するためにこれよりも多い量がしばしば用いられる。

ＤＭＩでは、パクリタキセル及びドセタキセルの最大溶解度は約４０ｍｇ／ｍＬである。タキサンの全体を溶解するうえで充分な量のＤＭＩが用いられることが好ましいため、好ましい調合物は、パクリタキセルでは少なくとも４〜１５ｍＬのＤＭＡを、ドセタキセルでは２〜１０ｍＬのＤＭＡを含む。主溶媒にタキサンを完全に溶解するためにこれよりも多い量がしばしば用いられる。

好ましい調合物は、タキサンの全体量を溶解するうえで充分であるよう予め決められた量のＮＭＰに有効量のタキサンを加えることによって調製される。このＮＥＡＴ調合物に所望の賦形剤を加える。この濃縮化された調合物をパッケージングして供給する。この濃縮化された調合物を、患者への投与の直前に、上記の慣用の非経口送達用担体に希釈する。

好ましいタキサン／ＮＭＰ調合物の１つを以下の表２に示す。

好ましいタキサン／ＤＭＡ調合物の１つを以下の表３に示す。

好ましいタキサン／ＤＭＩ調合物の１つを以下の表４に示す。

調合物はパッケージングされた後、推奨投与量及び投与比率を考慮し主治医によって処方される、その患者の治療レジメンにしたがって患者に投与される。

以上の説明文はあくまで説明を目的としたものであり、いかなる意味においても上記に述べられた詳細そのものに発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (4)

1. タキサンと、溶媒と、非イオン性界面活性剤と、エタノールとを含み、前記タキサンが前記溶媒に溶解しており、かつ希釈剤で希釈されて静脈内投与される、濃縮化された薬学的調合物であって、前記溶媒が、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン及びジメチルアセトアミドであり、前記非イオン性界面活性剤が、クレマフォールであり、前記希釈剤が、水、又は生理食塩水、乳酸化したリンゲル液及び米国局方品５％デキストロースから選択された非経口送達用ビヒクルである、濃縮化された薬学的調合物。
   
2. 前記タキサンはパクリタキセルである請求項１に記載の薬学的調合物。
   
3. 前記タキサンはドセタキセルである請求項１に記載の薬学的調合物。
   
4. パクリタキセルもしくはドセタキセル、または薬学的に許容されるこれらの塩、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン及びジメチルアセトアミドを含む請求項１記載の薬学的調合物。