JP5762001B2 - プロテアーゼ安定化インスリンアナログ - Google Patents

プロテアーゼ安定化インスリンアナログ Download PDF

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トマス ボールム キェルセン，
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Description

本発明は、プロテアーゼに対する耐性を示す新規のインスリンアナログ、このようなインスリンアナログの調製方法、本発明のインスリンアナログを含むインスリン調製物及びこれらのインスリンアナログを使用する真性糖尿病の治療方法に関する。
真性糖尿病は、グルコースを利用する能力が部分的又は完全に喪失している代謝性疾患である。全人口の約５％が糖尿病に罹患しており、疾患は流行病となる割合に近づいている。
ヒトインスリンは、それぞれ２１及び３０のアミノ酸残基を含むＡ及びＢ鎖の二つのポリペプチド鎖からなる。Ａ鎖及びＢ鎖は、２つのジスルフィド架橋により互いに連結している。殆どの他の種由来のインスリンも同様であるが、幾つかの位置にアミノ酸置換を含みうる。真性糖尿病の治療では、非常に多種のインスリン製剤、例えばレギュラーインスリン、イソフェンインスリン(ＮＰＨと称される)、インスリン亜鉛懸濁剤(例えばSemilente(登録商標)、Lente(登録商標)、及びUltralente(登録商標))、及び二相性イソフェンインスリンが使用されている。また、ヒトインスリンアナログも開発されている。それらは特定の作用プロファイル、すなわち速効型又は持続作用となるように設計される。このようなインスリンアナログを含んでなる商業的に入手可能な製品には、Levemir(登録商標)、NovoRapid(登録商標)、Humalog(登録商標)、Apidra(登録商標)及びLantus(登録商標)が含まれる。
通常、インスリン製剤は、皮下注射により投与される。
しかしながら、経口経路による投与は、患者のコンプライアンス、安全性及び簡便性のために有利である。
インスリンのようなタンパク質薬剤の経口投与は、胃腸（ＧＩ）管中での酵素による分解、薬物排出ポンプ、腸粘膜からの不十分で変動する吸収のような幾つかの障壁並びに肝臓中での初回通過代謝のために非常に低い生物学的利用率となることが多い。ヒトインスリンは、胃（ペプシン及びガストリクシン(gastricsin)）、腸管腔(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ等）及びＧＩ管の粘膜表面（アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ等）に見出される様々な消化酵素によって分解される。タンパク質／ペプチドの経口デリバリーのための最近の製剤設計には、プロテアーゼインヒビター、浸透エンハンサー、ポリマーベースデリバリー系及びインスリンコンジュゲートとの共製剤が含まれる。後者には、ヘキシル-インスリン-モノコンジュゲート-２(ＨＩＭ２) (Nobex Cooperation及びGSK)、Ｂ２９に結合したＰＥＧ７-ヘキシル基を持つヒトインスリンアナログが含まれる。例えば、米国特許第７０３００８２号、米国特許第６８６７１８３号、及び米国特許第６７７０６２５号には、インスリンと比較して、タンパク質分解安定性及び生物学的利用率が増加した経口ＨＩＭ２が報告されている。
タンパク質経口デリバリー系とのプロテアーゼ耐性インスリンアナログの併用は、インスリン経口投与に対して有望な方策である。更に、デリバリー系に酵素阻害剤を導入する必要がない。
本発明は、タンパク分解安定性が亢進され、生物学的インスリン活性が保持されたインスリンアナログに関する。
一実施態様では、インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸に置換されている一変異がＡ１４位に存在し、
・インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異がＢ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失、又はＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２４位をＧｌｙ又はＨｉｓへ、Ｂ２５位をＨｉｓへ、Ｂ２６位をＧｌｙ、Ｇｌｕ又はＬｙｓへ、Ｂ２７位をＧｌｙ、Ｇｌｕ又はＬｙｓへ、及びＢ２８位をＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり；
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ１，ｄｅｓＢ２，ｄｅｓＢ３，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ２１Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１５Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１８Ｑ，Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｅ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｔ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択される、インスリンアナログが提供される。
他の実施態様では、式９のＡ鎖アミノ酸配列：
Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＸａａＡ１４−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ
式（９）（配列番号９）
及び式１０のＢ鎖アミノ酸配列：
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＸａａＢ２４−ＸａａＢ２５−ＸａａＢ２６−ＸａａＢ２７−ＸａａＢ２８−ＸａａＢ２９
式（１０）（配列番号１０）
を含み、
ここで、
ＸａａＡ１４がＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから独立して選択され；
ＸａａＢ２４がＰｈｅ、Ｇｌｙ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２５がＰｈｅ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２６がＴｙｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ及びＬｙｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２７が存在しないか又はＧｌｙ、Ｌｙｓ又はＴｈｒから独立して選択され；
ＸａａＢ２８が存在しないか又はＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２９が存在しないか又はＬｙｓであり；
Ｃ−末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列がＡ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間、及びＡ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、Ａ鎖の６位と１１位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており；
ここで、インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み；
インスリンアナログのＢ鎖における変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのＡ鎖のＡ１４位の少なくとも一の変異がＬｙｓ、Ａｒｇ及びＰｒｏからなる群から選択される、インスリンアナログが提供される。
更に他の実施態様では、生物学的に活性な量の本発明に係るインスリンアナログと薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物が提供される。
また患者における真性糖尿病を治療し、及び／又は哺乳動物における血糖値を低下させるための方法であって、患者又は哺乳動物に本発明に係るインスリンアナログ又は薬学的組成物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の一実施態様では、タンパク分解安定性が亢進され生物学的インスリン活性が保持されたインスリンアナログが提供される。
消化性プロテアーゼに対して改善された安定性を有する幾つかのインスリンアナログが発明者によって同定された。これらインスリンアナログは、未修飾のインスリンと比較した場合、タンパク質分解に対する耐性が亢進されている結果として胃又はＧＩ管における生物学的利用率が増加するため、経口糖尿病治療に使用することができる。
インスリンアナログのタンパク分解安定性は、ヒトインスリン、様々なインスリンアナログ、消化酵素及び抽出物（胃、腸及び膵臓）を使用する消化のＨＰＬＣ分析によって特徴付けることができる。該インスリンアナログは、組換え発現及び変異によって又は化学合成によって作製することができる。
一実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、ヒトインスリンと比較してペプシンの存在下で増加した半減期を示す。
一実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１５Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１８Ｑ，Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｅ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｔ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ１，ｄｅｓＢ２，ｄｅｓＢ３，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ２１Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択される。
他の実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、
ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２６，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｅ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｔ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択され、
ここで、インスリンアナログは、
Ａ１４Ｄ
Ａ１４Ｅ
Ａ１４Ｈ
Ａ１４Ｐ
Ａ１４Ｑ
Ａ２１Ｇ
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ１５Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｈ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｈ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ１８Ｑ，Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｑ
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ１，ｄｅｓＢ２，ｄｅｓ３
からなる群から選択される置換を更に含む。
次は、本明細書の他の部分に更に記載する実施態様の非限定的な列挙である：
実施態様１． インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸に置換されている一変異がＡ１４位に存在し；及び
・インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異がＢ２７，Ｂ２８，Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失、又はＢ３０位のアミノ酸の欠失と、Ｂ２５位をＨｉｓへ、Ｂ２６位をＧｌｙ又はＧｌｕへ、Ｂ２７位をＧｌｙ又はＬｙｓへ、及びＢ２８位をＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり；
ここで、インスリンアナログのＢ鎖における変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのＡ鎖のＡ１４位の少なくとも一の変異がＬｙｓ、Ａｒｇ及びＰｒｏからなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様２． Ａ２２Ｋ、Ｂ１６Ｄ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２４Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２６Ｅ、Ｂ２６Ｇ、Ｂ２７Ｇ、Ｂ２７Ｋ、Ｂ２８Ｄ、Ｂ２８Ｇ、Ｂ２８Ｅ、Ｂ２８Ｈ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｋ、ｄｅｓＢ２６、ｄｅｓＢ２７、ｄｅｓＢ２８及びｄｅｓＢ２９からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含む、実施態様１に記載のインスリンアナログ。
実施態様３． 実施態様１に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ鎖中の上記二以上の変異がＢ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失の形態であるインスリンアナログ。
実施態様４． 実施態様３に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ２２Ｋ、Ｂ１６Ｄ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２４Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２６Ｅ、Ｂ２６Ｇ、Ｂ２７Ｇ、Ｂ２７Ｋ、Ｂ２８Ｄ、Ｂ２８Ｇ、Ｂ２８Ｅ、Ｂ２８Ｈ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｋ及びｄｅｓＢ２６からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様５． 実施態様１に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ鎖中の上記二以上の変異が、Ｂ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様６． 実施態様５に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ２２Ｋ、Ｂ１６Ｄ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２４Ｈ、Ｂ２６Ｅ、Ｂ２６Ｇ、Ｂ２７Ｇ、Ｂ２７Ｋ、Ｂ２８Ｄ、Ｂ２８Ｇ、Ｂ２８Ｅ、Ｂ２８Ｈ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｋ、ｄｅｓＢ２６、ｄｅｓＢ２７、ｄｅｓＢ２８及びｄｅｓＢ２９からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様７． 実施態様１に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ鎖中の上記二以上の変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２６位のアミノ酸のＧｌｕ又はＧｌｙへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様８． 実施態様７に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ２２Ｋ、Ｂ１６Ｄ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２４Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２７Ｇ、Ｂ２７Ｋ、Ｂ２８Ｄ、Ｂ２８Ｇ、Ｂ２８Ｅ、Ｂ２８Ｈ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｋ、ｄｅｓＢ２６、ｄｅｓＢ２７、ｄｅｓＢ２８及びｄｅｓＢ２９からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様９． 実施態様１に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ鎖中の上記二以上の変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２７位のアミノ酸のＧｌｙ又はＬｙｓへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様１０． 実施態様９に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ２２Ｋ、Ｂ１６Ｄ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２４Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２６Ｅ、Ｂ２６Ｇ、Ｂ２８Ｄ、Ｂ２８Ｇ、Ｂ２８Ｅ、Ｂ２８Ｈ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｋ、ｄｅｓＢ２６、ｄｅｓＢ２７、ｄｅｓＢ２８及びｄｅｓＢ２９からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様１１． 実施態様１に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ鎖中の上記二以上の変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２８位のアミノ酸のＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへの置換の組合せの形態であるインスリンアナログ。
実施態様１２． 実施態様１１に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ２２Ｋ、Ｂ１６Ｄ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２４Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２６Ｅ、Ｂ２６Ｇ、Ｂ２７Ｇ、Ｂ２７Ｋ、Ｂ２９Ｋ、ｄｅｓＢ２６、ｄｅｓＢ２７、ｄｅｓＢ２８及びｄｅｓＢ２９からなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様１３． インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がＡ１４位に存在し；かつ
・インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失、又はＢ３０位のアミノ酸の欠失と、Ｂ２４位をＧｌｙ又はＨｉｓへ、Ｂ２５位をＨｉｓへ、Ｂ２６位をＧｌｙ、Ｇｌｕ又はＬｙｓへ、Ｂ２７位をＧｌｙ、Ｇｌｕ又はＬｙｓへ、及びＢ２８位をＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり；
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ１，ｄｅｓＢ２，ｄｅｓＢ３，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ２１Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１５Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１８Ｑ，Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｅ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｔ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様１４． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ８Ｈ、Ａ１８Ｑ、Ａ２１Ａ、Ａ２１Ｇ、Ａ２１Ｑ、Ａ２２Ｋ、Ｂ３Ｇ、Ｂ３Ａ、Ｂ３Ｑ、Ｂ１０Ｅ、Ｂ１０Ｄ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ１６Ｄ及びＢ２２Ｋからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様１５． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ１６Ｈ、Ｂ１６Ｅ及びＢ１６Ｄからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様１６． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ２２Ｋ又はＢ２２Ｋを更に含むインスリンアナログ。
実施態様１７． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ２１Ａ、Ａ２１Ｇ、及びＡ２１Ｑからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様１８． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ３Ｑ、Ｂ３Ｇ、Ｂ３Ａからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様１９． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ１８Ｑを更に含むインスリンアナログ。
実施態様２０． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ａ８Ｈを更に含むインスリンアナログ。
実施態様２１． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、Ｂ１０Ｅ及びＢ１０Ｄからなる群から選択される一又は複数の変異を更に含むインスリンアナログ。
実施態様２２． 実施態様１３に記載のインスリンアナログにおいて、親インスリンがヒトインスリンであるインスリンアナログ。
実施態様２３． 式１のＡ鎖アミノ酸配列：
Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＸａａＡ８−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＸａａＡ１４−ＸａａＡ１５−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＸａａＡ２１−ＸａａＡ２２
式（１） （配列番号１）
及び式２のＢ鎖アミノ酸配列：
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＸａａＢ３−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＸａａＢ１０−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＸａａＢ１６−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＸａａＢ２２−Ｇｌｙ−ＸａａＢ２４−ＸａａＢ２５−ＸａａＢ２６−ＸａａＢ２７−ＸａａＢ２８−ＸａａＢ２９
式（２） （配列番号２）
を含み、
ここで、
ＸａａＡ８がＴｈｒ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＡ１４がＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＡ１５がＧｌｎ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＡ２１がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択され；
ＸａａＡ２２が存在しないか又はＬｙｓであり；
ＸａａＢ３がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択され；
ＸａａＢ１０がＨｉｓ、Ｇｌｕ及びＡｓｐから独立して選択され；
ＸａａＢ１６がＴｙｒ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２２が存在しないか又はＡｒｇ及びＬｙｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２４が存在しないか又はＰｈｅ、Ｇｌｙ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２５が存在しないか又はＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｌａ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２６が存在しないか又はＴｙｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２７が存在しないか又はＧｌｙ、Ｌｙｓ及びＴｈｒから独立して選択され；
ＸａａＢ２８が存在しないか又はＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２９が存在しないか又はＬｙｓであり；
Ｃ末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列がＡ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間、及びＡ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、Ａ鎖の６位と１１位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており；
ここで、インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み；
インスリンアナログのＢ鎖における変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのＡ鎖のＡ１４位の少なくとも一の変異がＬｙｓ、Ａｒｇ及びＰｒｏからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様２４． 式３のＡ鎖アミノ酸配列：
Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＸａａＡ１４−ＸａａＡ１５−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＸａａＡ２１−ＸａａＡ２２
式（３） （配列番号３）
及び式４のＢ鎖アミノ酸配列：
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＸａａＢ３−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＸａａＢ１６−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＸａａＢ２２−Ｇｌｙ−ＸａａＢ２４−ＸａａＢ２５−ＸａａＢ２６−ＸａａＢ２７−ＸａａＢ２８−ＸａａＢ２９
式（４） （配列番号４）
を含み、
ここで、
ＸａａＡ１４がＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＡ１５がＧｌｎ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＡ２１がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択され；
ＸａａＡ２２が存在しないか又はＬｙｓであり；
ＸａａＢ３がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択され；
ＸａａＢ１６がＴｙｒ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２２が存在しないか又はＡｒｇ及びＬｙｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２４が存在しないか又はＰｈｅ、Ｇｌｙ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２５が存在しないか又はＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｌａ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２６が存在しないか又はＴｙｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２７が存在しないか又はＧｌｙ、Ｌｙｓ及びＴｈｒから独立して選択され；
ＸａａＢ２８が存在しないか又はＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２９が存在しないか又はＬｙｓであり；
Ｃ末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列がＡ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間、及びＡ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、Ａ鎖の６位と１１位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており；
ここで、インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み；
インスリンアナログのＢ鎖における変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのＡ鎖のＡ１４位の少なくとも一の変異がＬｙｓ、Ａｒｇ及びＰｒｏからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様２５． 式５のＡ鎖アミノ酸配列：
Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＸａａＡ１４−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＸａａＡ２１−ＸａａＡ２２
式（５） （配列番号５）
及び式６のＢ鎖アミノ酸配列：
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＸａａＢ３−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＸａａＢ１６−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＸａａＢ２４−ＸａａＢ２５−ＸａａＢ２６−ＸａａＢ２７−ＸａａＢ２８−ＸａａＢ２９
式（２） （配列番号６）
を含み、
ここで、
ＸａａＡ１４がＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＡ２１がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択され；
ＸａａＡ２２が存在しないか又はＬｙｓであり；
ＸａａＢ３がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択され；
ＸａａＢ１６がＴｙｒ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２４が存在しないか又はＰｈｅ、Ｇｌｙ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２５が存在しないか又はＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｌａ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２６が存在しないか又はＴｙｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２７が存在しないか又はＧｌｙ、Ｌｙｓ及びＴｈｒから独立して選択され；
ＸａａＢ２８が存在しないか又はＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２９が存在しないか又はＬｙｓであり；
Ｃ末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列がＡ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間、及びＡ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、Ａ鎖の６位と１１位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており；
ここで、インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み；
インスリンアナログのＢ鎖における変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのＡ鎖のＡ１４位の少なくとも一の変異がＬｙｓ、Ａｒｇ及びＰｒｏからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様２６． 式７のＡ鎖アミノ酸配列：：
Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＸａａＡ１４−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＸａａＡ２２
式（７） （配列番号７）
及び式８のＢ鎖アミノ酸配列：
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＸａａＢ１６−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＸａａＢ２４−ＸａａＢ２５−ＸａａＢ２６−ＸａａＢ２７−ＸａａＢ２８−ＸａａＢ２９
式（８） （配列番号８）
を含み、
ここで、
ＸａａＡ１４がＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＡ２２が存在しないか又はＬｙｓであり；
ＸａａＢ１６がＴｙｒ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２４がＰｈｅ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２５がＰｈｅ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２６がＴｙｒ、Ｇｌｙ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２７が存在しないか又はＧｌｙ、Ｌｙｓ及びＴｈｒから独立して選択され；
ＸａａＢ２８が存在しないか又はＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２９が存在しないか又はＬｙｓであり；
Ｃ末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列がＡ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間、及びＡ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、Ａ鎖の６位と１１位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており；
ここで、インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み；
インスリンアナログのＢ鎖における変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのＡ鎖のＡ１４位の少なくとも一の変異がＬｙｓ、Ａｒｇ及びＰｒｏからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様２７． 式９のＡ鎖アミノ酸配列：
Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＸａａＡ１４−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ
式（９） （配列番号９）
及び式１０のＢ鎖アミノ酸配列：
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＸａａＢ２４−ＸａａＢ２５−ＸａａＢ２６−ＸａａＢ２７−ＸａａＢ２８−ＸａａＢ２９
式（１０） （配列番号１０）
を含み、
ここで、
ＸａａＡ１４がＡｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから独立して選択され；
ＸａａＢ２４がＰｈｅ、Ｇｌｙ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２５がＰｈｅ及びＨｉｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２６がＴｙｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ及びＬｙｓから独立して選択され；
ＸａａＢ２７が存在しないか又はＧｌｙ、Ｌｙｓ及びＴｈｒから独立して選択され；
ＸａａＢ２８が存在しないか又はＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕから独立して選択され；
ＸａａＢ２９が存在しないか又はＬｙｓであり；
Ｃ末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列がＡ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間、及びＡ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間のジスルフィド架橋によって連結され、ここで、Ａ鎖の６位と１１位のシステインがジスルフィド架橋によって連結されており；
ここで、インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み；
インスリンアナログのＢ鎖における変異がＢ３０位のアミノ酸の欠失とＢ２５位のアミノ酸のＨｉｓへの置換の組合せからなるならば、インスリンアナログのＡ鎖のＡ１４位の少なくとも一の変異がＬｙｓ、Ａｒｇ及びＰｒｏからなる群から選択される、インスリンアナログ。
実施態様２８． インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がＡ１４位に存在し；かつ
・インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失、又はＢ３０位のアミノ酸の欠失と、Ｂ２４位をＧｌｙ又はＨｉｓへ、Ｂ２５位をＨｉｓへ、Ｂ２６位をＧｌｙ、Ｇｌｕ又はＬｙｓへ、Ｂ２７位をＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ又はＬｙｓへ、及びＢ２８位をＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり、
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２６，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、及び
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択され：
ここで、インスリンアナログが、
Ａ１４Ｅ
Ａ１４Ｄ
Ａ１４Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，及び
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
からなる群から選択される置換を更に含むインスリンアナログ。
実施態様２９． インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がＡ１４位に存在し；かつ
・インスリンアナログのＢ鎖親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失、又はＢ３０位のアミノ酸の欠失と、Ｂ２４位をＧｌｙ又はＨｉｓへ、Ｂ２５位をＨｉｓへ、Ｂ２６位をＧｌｙへ、Ｂ２７位をＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ又はＬｙｓへ、及びＢ２８位をＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり、
ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２６，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｅ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｔ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｋ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択され、
ここで、インスリンアナログが、
Ａ１４Ｄ
Ａ１４Ｅ
Ａ１４Ｈ
Ａ１４Ｐ
Ａ１４Ｑ
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ１５Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｈ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｈ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ１８Ｑ，Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｑ
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ１，ｄｅｓＢ２，ｄｅｓ３
からなる群から選択される置換を更に含むインスリンアナログ。
実施態様３０． インスリンアナログであって、
・インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、ここで、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ及びＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸に置換される一変異がＡ１４位に存在し；かつ
・インスリンアナログのＢ鎖親インスリンに対して少なくとも二の変異を含み、ここで、二以上の変異が、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９及びＢ３０位のアミノ酸の欠失、又はＢ３０位のアミノ酸の欠失と、Ｂ２４位をＧｌｙ又はＨｉｓへ、Ｂ２５位をＨｉｓへ、Ｂ２６位をＧｌｙへ、Ｂ２７位をＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ又はＬｙｓへ、及びＢ２８位をＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＧｌｕへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸の置換との組合せの形態であり、
ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２４Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｅ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｔ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択され、
ここで、インスリンアナログが、
Ａ１４Ｄ
Ａ１４Ｅ
Ａ１４Ｐ
Ａ１４Ｅ，Ａ１５Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｈ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２２Ｋ
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ
Ａ１４Ｅ，Ａ１８Ｑ，Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｑ
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ１，ｄｅｓＢ２，ｄｅｓ３
からなる群から選択される置換を更に含むインスリンアナログ。
実施態様３１． 実施態様３８−３０の何れかに記載のインスリンアナログにおいて、
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２６，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又は
Ａ１４Ｅ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
ではないインスリンアナログ。
実施態様３２． 実施態様２９に記載のインスリンアナログにおいて、
Ａ１４Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｋ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様３３． 実施態様２９に記載のインスリンアナログにおいて、
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ８Ｈ，Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１５Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ１８Ｑ，Ａ２１Ｇ，Ｂ３Ｑ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２１Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１０Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｄ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２４Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｅ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ Ｂ２８Ｋ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｔ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ２８Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ１，ｄｅｓＢ２，ｄｅｓＢ３，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｈ，Ｂ２４Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ２１Ｇ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ｂ２７Ｋ，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様３４． 実施態様２９に記載のインスリンアナログにおいて、
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２７Ｅ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｇ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２６Ｇ，Ｂ２７Ｅ，Ｂ２８Ｇ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様３５． 実施態様２９に記載のインスリンアナログにおいて、
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｅ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｐ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｄ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，Ｂ２９Ｒ，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ａ２２Ｋ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｈ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
Ａ１４Ｑ，Ｂ１６Ｅ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
からなる群から選択されるインスリンアナログ。
実施態様３６． 生物学的に活性な量の実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログと薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
実施態様３７． 実施態様１−３５の何れかに記載の二以上のインスリンアナログを含有し、各アナログが、存在しないか又は他方の変異体の何れかのものと異なる少なくとも一の変異を有することによって定まる、薬学的組成物。
実施態様３８． 薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤と場合によってはアジュバントを更に含有する実施態様３６−３７の何れかに記載の薬学的組成物。
実施態様３９． 患者における真性糖尿病の治療方法において、実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログ又は実施態様３６−３７の何れかに記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む方法。
実施態様４０． 実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログ又は実施態様３６−３７の何れかに記載の薬学的組成物の治療的に活性な用量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における血糖値を低下させる方法。
実施態様４１． 経口投与である実施態様３９又は４０に記載の方法。
実施態様４２． 非経口投与である実施態様３９又は４０に記載の方法。
実施態様４３． 気管内投与である実施態様３９又は４０に記載の方法。
実施態様４４． ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防及び危篤状態の糖尿病及び非糖尿病患者の治療のための医薬として使用するための実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログ。
実施態様４５． ２型糖尿病における疾患の進行を遅延させ又は防止するための医薬として使用するための実施態様１−３５の何れか一に記載のインスリンアナログ。
実施態様４６． ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防のための医薬として使用するための実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログ。
実施態様４７． 実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログをコードする核酸、その誘導体、その部分配列、その縮重配列又はストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする配列。
実施態様４８． 実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログの前躯体をコードする核酸、その誘導体、その部分配列、その縮重配列又はストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする配列。
実施態様４９． 実施態様１−３５の何れか一に記載のインスリンアナログの発現のための実施態様４７−４８の何れかに記載の核酸を含んでなるベクター。
実施態様５０． 実施態様１−３５の何れか一に記載のインスリンアナログを生産するための実施態様４９のベクターを含んでなる宿主細胞。
実施態様５１． 対象のインスリンアナログをコードする実施態様４７−４８の核酸配列を適切な宿主細胞中で発現させることにより、実施態様１−３５の何れかに記載のインスリンアナログを製造する方法。
インスリンは、膵臓のβ−細胞から分泌されるポリペプチドホルモンである。インスリンは、２つの鎖間ジスルフィド架橋によって連結された２つのポリペプチド鎖Ａ及びＢからなる。
該ホルモンは、立体配置：プレペプチド−Ｂ−Ａｒｇ Ａｒｇ−Ｃ−Ｌｙｓ Ａｒｇ−Ａ（ここで、Ｃは３１のアミノ酸の連結ペプチドである）において、２４のアミノ酸のプレペプチドに８６のアミノ酸を含むプロインスリンが続いてなる単鎖前駆体プロインスリン（プレプロインスリン）として合成される。Ａｒｇ−Ａｒｇ及びＬｙｓ−Ａｒｇは、Ａ鎖及びＢ鎖から連結ペプチドを切断するための切断部位である。
ここで使用される「ヒトインスリン」なる用語は、その構造及び特性がよく知られているヒトホルモンを意味する。ヒトインスリンは、システイン残基の間のジスルフィド架橋により結合した２つのポリペプチド鎖、すなわちＡ鎖及びＢ鎖を有する。Ａ鎖は２１のアミノ酸のペプチドであり、Ｂ鎖は３０のアミノ酸のペプチドであり、２つの鎖は３つのジスルフィド架橋で結合しており、第１の架橋はＡ鎖の６及び１１位にあるシステインの間、第２の架橋はＡ鎖の７位にあるシステインとＢ鎖の７位にあるシステインとの間、第３の架橋はＡ鎖の２０位にあるシステインとＢ鎖の１９位にあるシステインの間にある。
ここで使用される「インスリンアナログ」とは、変異により、天然に生じるインスリンの一次構造、例えばヒトインスリンのものから誘導されるポリペプチドを意味する。一又は複数の変異は、天然に生じるインスリン中に生じる少なくとも一つのアミノ酸残基を欠失及び／又は置換することにより、及び／又は少なくとも一つのアミノ酸残基を付加することによってなされる。付加された及び／又は置換されたアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基又は他の天然に生じるアミノ酸残基の何れかとすることができる。
本発明に係るインスリンアナログは、インスリンのＡ鎖に一又は複数の変異を、Ｂ鎖に二以上の変異を含むヒトインスリン又はそのアナログでありうる。一実施態様では、インスリンアナログは、同定されたプロテアーゼ切断部位に基づいてプロテアーゼに対して亢進された安定性を有するように設計される。
一実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、親インスリンに対して８未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。一実施態様では、インスリンアナログは親インスリンに対して７未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。一実施態様では、インスリンアナログは親インスリンに対して６未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の実施態様では、インスリンアナログは親インスリンに対して５未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。他の実施態様では、インスリンアナログは親インスリンに対して４未満の修飾（置換、欠失、付加）を含む。
本発明に係るインスリンアナログは、更なる変異を含みうる。インスリン分子中の変異は、鎖（Ａ又はＢ）、位置、及び天然アミノ酸に置換されるアミノ酸の３文字コードを記載して示される。「ｄｅｓＢ３０」又は「Ｂ(１-２９)」とは、Ｂ３０アミノ酸残基を欠く天然インスリンＢ鎖又はそのアナログを意味し、「Ａ(１-２１)」は天然インスリンＡ鎖を意味する。
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３等の用語は、それぞれ(Ｎ末端から数えた)インスリンのＡ鎖の位置１、２及び３を示す。同様に、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３等の用語は、それぞれ(Ｎ末端から数えた)インスリンのＢ鎖の位置１、２及び３を示す。アミノ酸用の１文字コードを使用すると、Ａ２１Ａ、Ａ２１Ｇ及びＡ２１Ｑ等の用語は、Ａ２１位にあるアミノ酸が、それぞれＡ、Ｇ及びＱであることを示す。アミノ酸用の３文字コードを使用すると、対応する表現は、それぞれＡ２１Ａｌａ、Ａ２１Ｇｌｙ及びＡ２１Ｇｌｎとなる。よって、Ａ１４Ｄ，Ｂ２５Ｈ，ｄｅｓＢ２７，ｄｅｓＢ２８，ｄｅｓＢ２９，ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンは、Ａ鎖の１４位がアスパラギン酸に変異され、Ｂ鎖の２５位がヒスチジンに変異され、Ｂ鎖の２７、２８、２９及び３０位の全てが欠失されているヒトインスリンのアナログである。
「糖尿病」なる用語には、１型糖尿病、２型糖尿病、及び高血糖症を引き起こす他の状態が含まれる。
疾患の「治療」なる用語は、疾患の治療、予防又は軽減を含む。
本発明の一実施態様では、インスリンアナログは、経口投与に特に適している。
本発明に係る「インスリン」はここではヒトインスリン、インスリンアナログ又はインスリン誘導体として理解されなければならない。
ここで使用される「親インスリン」なる用語は、本発明に係る何らかの変異がそれに適用される前のインスリンを意味することが意図されている。親インスリンの非限定的な例は、野生型インスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリン、ヒトインスリンのアナログ、又はヒトインスリン又はインスリンアナログの誘導体、例えばペグ化又はアシル化されているヒトインスリン又はインスリンアナログである。
一実施態様では、本発明に係る親インスリンはヒトインスリンである。
「プロテアーゼ」又は「プロテアーゼ酵素」は、タンパク質及びペプチドを分解し、ヒトの体の様々な組織、例えば胃(ペプシン)、腸内腔(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ等)、又はＧＩ管の粘膜表面(アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ等)、肝臓(インスリン分解酵素、カテプシンＤ等)、及び他の組織に見出される消化酵素である。
本発明に係るインスリンアナログはタンパク質分解的に安定したインスリンアナログでありうる。
タンパク質分解的に安定したインスリンアナログは、ここでは、ヒトインスリンよりも、一又は複数のプロテアーゼによる分解が遅いインスリンアナログであるとして理解されなければならない。一実施態様では、本発明に係るタンパク質分解的に安定したインスリンアナログは、親インスリンよりも、一又は複数のプロテアーゼによる分解が遅い。本発明の更なる実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、ペプシン(例えば、イソ型のペプシンＡ、ペプシンＢ、ペプシンＣ及び／又はペプシンＦ)、キモトリプシン(例えば、イソ型のキモトリプシンＡ、キモトリプシンＢ及び／又はキモトリプシンＣ)、トリプシン、インスリン分解酵素(ＩＤＥ)、エラスターゼ(例えば、イソ型の膵エラスターゼＩ及び／又はＩＩ)、カルボキシペプチダーゼ(例えば、イソ型のカルボキシペプチダーゼＡ、カルボキシペプチダーゼＡ２、及び／又はカルボキシペプチダーゼＢ)、アミノペプチダーゼ（例えば、アラニンアミノペプチダーゼ又はリジンアミノペプチダーゼ）、カテプシンＤ、及びラット、ブタ、イヌ又はヒトから誘導される腸抽出物中に存在する他の酵素からなる群から選択される一又は複数の酵素による分解に対して安定している。
一実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、キモトリプシン、トリプシン、インスリン分解酵素(ＩＤＥ)、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ及びカテプシンＤからなる群から選択される一又は複数の酵素による分解に対して安定している。更なる実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼ及びＩＤＥからなる群から選択される一又は複数の酵素による分解に対して安定している。また更なる実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、キモトリプシン及びカルボキシペプチダーゼから選択される一又は複数の酵素による分解に対して安定している。
本発明に係るインスリンアナログの半減期（Ｔ1/2）は、キモトリプシン、ペプシン及び／又はカルボキシペプチダーゼＡ等のプロテアーゼ酵素に対する、本発明に係るインスリンアナログのタンパク質分解安定性の尺度として実施例に記載されているようにして決定することができる。本発明の一実施態様では、Ｔ1/2はヒトインスリンに対して増加している。更なる実施態様では、Ｔ1/2は親インスリンに対して増加している。また更なる実施態様では、Ｔ1/2は親インスリンの少なくとも２倍に増加している。また更なる実施態様では、Ｔ1/2は親インスリンの少なくとも３倍に増加している。また更なる実施態様では、Ｔ1/2は親インスリンの少なくとも４倍に増加している。また更なる実施態様では、Ｔ1/2は親インスリンの少なくとも５倍に増加している。また更なる実施態様では、Ｔ1/2は親インスリンの少なくとも１０倍に増加している。
本発明に係るインスリンアナログは、測定時に比較して、親インスリンよりも増加した効能及び生物学的利用能を有しうる。
インスリンの効能を測定するための標準的アッセイは、当業者に知られており、とりわけ（１）インスリンの相対的効力が、ラットの肝臓細胞膜分画等の細胞膜に存在するインスリンレセプターに特異的に結合する１２５Ｉ−インスリンの５０％が置き換えられるのに必要なインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義されるインスリンラジオレセプターアッセイ；（２）インスリンの相対的有効性が、有機抽出可能物（例えば脂質）への［３−３Ｈ］グルコースの最大転換率が５０％に達するのに必要なインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義される、ラット脂肪細胞などを用いて実施される脂質生合成アッセイ；（３）インスリンアナログの相対的効力が、グルコース−１−［１４Ｃ］の［１４ＣＯ２］への最大転換率が５０％に達するためのインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義される、単離脂肪細胞におけるグルコース酸化アッセイ；（４）特異的抗インスリン抗体への結合についてインスリン又はインスリンアナログが１２５Ｉ−インスリンと競合する効果を測定する、インスリンアナログの免疫原性を測定可能なインスリンラジオイムノアッセイ；及び（５）特異的インスリン抗体を有するＥＬＩＳＡアッセイ等の動物の血漿サンプルにおける抗体へのインスリン又はインスリンアナログの結合性を測定する他のアッセイが含まれる。経口投与後のインスリンアナログの生物学的利用能は、例えば静脈内投与後の血漿中のインスリンアナログ濃度に対する、経口投与後の血漿中のインスリンアナログ濃度の比として測定することができる。別法として、静脈投与を皮下投与に置き換えることができる。インスリンアナログ濃度は、例えば上に列挙した方法（５）によって決定することができる。
本発明に係るインスリンアナログは、場合によっては、一又は複数の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で更に置換されていてもよい更なるプロテアーゼ部位について分析されうる。
ポリペプチド、例えばインスリンの生産は当該分野でよく知られている。本発明に係るインスリンアナログは、例えば古典的なペプチド合成法、例えばｔ−Ｂｏｃ又はＦｍｏｃケミストリー又は他の良く確立された技術を使用する固相ペプチド合成法によって製造することができる。例えばGreene及びWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999を参照のこと。アナログをコードするＤＮＡ配列を含み適切な栄養培地中でインスリンアナログを発現することができる宿主細胞を該インスリンアナログの発現を許容する条件下で培養することを含む方法によってもまた生産することもできる。非天然アミノ酸残基を含むインスリンアナログでは、組換え細胞を、例えばｔＲＮＡ変異体の使用によって非天然アミノ酸がアナログに導入されるように修飾されなければならない。よって、簡単に述べると、本発明に係るインスリンアナログは既知のインスリンアナログの調製と同様にして調製される。
幾つかの方法をヒトインスリン及びヒトインスリンアナログの生産に使用することができる。例えば、微生物中でのインスリンの生産に使用される３つの主要な方法が国際公開第２００８０３４８８１に開示されている。これらの２つは、細胞質における大きな融合タンパク質の発現（Frank等 (1981) Peptides: Proceedings of the 7th American Peptide Chemistry Symposium (Rich & Gross編), Pierce Chemical Co., Rockford, Ill. pp 729-739）、又は細胞膜周辺腔へ分泌させるためのシグナルペプチドの使用（Chan等 (1981) PNAS 78:5401-5404）を伴う大腸菌に関与する。第３の方法は、培地中にインスリン前駆体を分泌させるために出芽酵母を利用する（Thim等 (1986) PNAS 83:6766-6770）。従来技術には、大腸菌又は出芽酵母の何れかで発現される多くのインスリン前駆体が開示されている。米国特許第５９６２２６７号、国際公開第９５／１６７０８号、欧州特許出願公開第００５５９４５号、欧州特許出願公開第０１６３５２９号、欧州特許出願公開第０３４７８４５号、及び欧州特許出願公開第０７４１１８８号を参照のこと。
インスリンアナログは、例えば米国特許第６５００６４５号に開示されているようなよく知られている技術により、適切な宿主細胞中で、当該インスリンアナログをコードするＤＮＡ配列を発現させることにより生産される。インスリンアナログは、直接に、又はＢ鎖にＮ末端伸長を、又はＢ鎖にＣ末端伸長を有する前駆分子として発現される。該Ｎ末端伸長は、直接発現される産物の収率を増加させる機能を有している場合があり、１５アミノ酸残基長までのものでありうる。Ｎ末端伸長は培養ブロスからの単離後にインビトロで切断されることになり、よってＢ１の隣に切断部位を有する。本発明に適したタイプのＮ末端伸長は、米国特許第５３９５９２２号及び欧州特許出願公開第７６５３９５Ａ号に開示されている。Ｃ末端伸長は、宿主細胞エキソプロテアーゼによる細胞内タンパク質プロセシングから成熟インスリン又はインスリンアナログ分子を保護する機能を有しうる。Ｃ末端伸長は、分泌された活性なカルボキシペプチダーゼにより培養ブロス中で細胞外で、又は培養ブロスからの単離後にインビトロで切断されることになる。カルボキシペプチダーゼにより除去されるＢ鎖上にＣ末端伸長を持つ成熟インスリン及びインスリンアナログを製造する方法は国際公開第０８０３７７３５号に開示されている。該プロセスの標的インスリン産物は、Ｂ鎖の短Ｃ末端伸長を有していても有していなくともよい二本鎖ヒトインスリン又は二本鎖ヒトインスリンアナログでありうる。標的インスリン産物がＢ鎖のＣ末端伸長を有していないならば、上記Ｃ末端伸長は、更なる精製工程の前に続いてＢ鎖から切断され得なければならない。
伸長の除去は、典型的にはカルボキシペプチダーゼ活性によって生じる。このようなカルボキシペプチダーゼ活性によって触媒されるタンパク分解工程は、細胞によって分泌される前躯体分子中のＢ鎖のＣ末端に結合した残りのアミノ酸を処理するために発酵ブロスへ直接に適切な酵素を添加することにより生じうる。
Ｂ鎖のＣ末端の伸長に加えて、インスリン分子は、かかる修飾が標的インスリン分子のインスリン活性に有害作用を及ぼさない限り、Ａ鎖及び／又はＢ鎖が更に修飾されうる。
本発明はまた請求項記載のインスリンアナログをコードする核酸配列にも関する。更なる実施態様では、本発明は、かかる核酸配列を含むベクター及びかかる核酸配列又はベクターを含む宿主細胞に関する。
また更なる実施態様では、本発明は、（ｉ）インスリン前躯体をコードする核酸配列を含む宿主細胞を培養し；（ｉｉ）培養培地からインスリン前躯体を単離し；及び（ｉｉｉ）インスリン前躯体をインビトロ酵素転換によって本発明のインスリンアナログに転換することを含むインスリンアナログの製造方法に関する。
また更なる実施態様では、本発明は、（ｉ）インスリン前躯体をコードする核酸配列を含む宿主細胞を培養し；（ｉｉ）培養培地からインスリン前躯体を単離し；及び（ｉｉｉ）インスリン前躯体を本発明のインスリンアナログに転換することを含むインスリンアナログの製造方法に関する。
本発明の一実施態様では、宿主細胞は酵母宿主細胞であり、更なる実施態様では、酵母宿主細胞はサッカロマイセス属から選択される。 更なる実施態様では、酵母宿主細胞は、出芽酵母種から選択される。
薬学的組成物
本発明の他の目的は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する本発明に係るインスリンアナログを含有する薬学的製剤を提供することにあり、ここで該製剤は、２．０〜１０．０のｐＨを有する。該製剤は、プロテアーゼインヒビター、バッファー系、保存料、等張化剤、キレート剤、安定剤及び界面活性剤を更に含有しうる。本発明の一実施態様では、薬学的製剤は水性製剤、つまり水を含有する製剤である。このような製剤は、典型的には溶液又は懸濁剤である。本発明の更なる実施態様では、薬学的製剤は水溶液である。「水性製剤」なる用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水分を含有する製剤と定義される。同様に「水溶液」なる用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水分を含有する溶液と定義され、「水性懸濁剤」なる用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水分を含有する懸濁剤と定義される。
他の実施態様では、薬学的製剤は、医師又は患者が使用前に溶媒及び／又は希釈液を添加する凍結乾燥製剤である。
他の実施態様では、薬学的製剤は、何ら事前に溶解することなく使用準備が整った乾燥した製剤（例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥）である。
更なる実施態様では、本発明は、本発明のインスリンアナログの水溶液及びバッファーを含有する薬学的製剤に関し、該インスリンアナログは０．１ｍｇ／ｍｌ又はそれ以上の濃度で存在し、該製剤は約２．０から約１０．０のｐＨを有する。
経口使用を意図した製剤は、任意の既知の方法に従って調製することができ、かかる製剤は、薬学的に上品で口に合う調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、及び保存料からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で薬学的に許容可能な賦形剤と混合されて、活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えばマンニトール、マルトデキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリマー又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤はコートされていなくてもよく、又は崩壊もしくは治療的に活性なポリペプチドの放出を遅延化するために既知の技術によりコートされていてもよい。
本発明の経口的に投与可能な製剤は、薬化学でよく知られている方法に従って調製され、投与され得る。Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版. (A. osol編, 1985)を参照のこと。
本発明の一実施態様では、本発明の薬学的組成物は、錠剤及びカプセル等、固形投与形態で投与されうる。錠剤は湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮、又は溶融造粒により調製されうる。
この発明の錠剤は、常套的な錠剤化技術を使用して調製されうる。一般的な製造方法は、インスリンアナログ、水溶性希釈剤、親水性バインダー、及び場合によっては崩壊剤の一部を混合することを含む。ついで、この混合物を、親水性バインバーの水溶液又は親水性バインダーと界面活性剤との水溶液を用いて造粒し、必要ならば粉砕する。顆粒を乾燥させ、適した大きさまで小さくする。例えば潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）や更なる崩壊剤のような任意の他の成分を顆粒に添加し、混合する。ついで、この混合物を適切な大きさに圧縮し、常套的な錠剤化機械、例えばロータリー式錠剤プレスを使用して成形する。錠剤は、当該分野でよく知られている技術によってフィルムコーティングされてもよい。
経口使用のための製剤は、硬質又は軟質ゼラチンカプセルとしても提供され得、ここで活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えばマンニトール、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、カオリン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムと混合され、又は軟質ゼラチンカプセルの場合は、活性成分は水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリブ油と混合される。
この発明のカプセルは、一般的な方法を使用して調製することができる。一般的な製造方法は、治療的に活性なペプチド、アルギン酸塩、水溶性希釈剤、親水性バインダー、場合によっては崩壊剤の一部を混合することを含む。ついで、この混合物を、親水性バインバー水溶液又は親水性バインダーと界面活性剤の水溶液を用いて造粒し、必要ならば粉砕する。顆粒を乾燥させ、適切な大きさまで小さくする。例えば潤滑剤のような任意の他の成分を顆粒に添加し、混合する。ついで、常套的なカプセル充填機を使用し、得られた混合物を適切なサイズの殻の固いゼラチンカプセルに充填する。
本発明の更なる実施態様では、バッファーは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、スクシネート、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸又はそれらの混合物からなる群から選択される。これらの特定のバッファーの各一が本発明の別の実施態様を構成する。
本発明の更なる実施態様では、製剤は薬学的に許容可能な保存料を更に含有する。保存料は、保存効果(防腐効果)を得るのに十分な量で存在している。薬学的製剤における保存料の量は、当業者によく知られており、例えば当該分野の文献及び／又は市販品等における保存料の既知の量から決定することができる。これらの特定の保存料の各一が、本発明の別の実施態様を構成する。薬学的組成物に保存料を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science及びPractice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
本発明の更なる実施態様では、製剤はキレート剤を更に含有する。薬学的組成物にキレート剤を使用することは当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science及びPractice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
本発明の更なる実施態様では、製剤は安定剤を更に含有する。ここで使用される「安定剤」なる用語は、ペプチドを安定にするために、つまり、このような製剤の保存期間及び／又は使用期間を長くするために、ポリペプチド含有薬学的製剤に添加される化学物質を意味する。薬学的組成物に安定剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science及びPractice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
本発明の更なる実施態様では、製剤は界面活性剤を更に含有する。ここで使用される場合「界面活性剤」なる用語は、水溶性(親水性)部分、頭部、脂溶性(親油性)セグメントから構成される任意の分子又はイオンを指す。界面活性剤は、好ましくは、界面に蓄積され、親水性部分が水(親水性相)に対して配向し、親油性部分が油又は疎水性相(すなわち、ガラス、空気、油等)に配向する。界面活性剤がミセルを形成し始める濃度は、臨界ミセル濃度、すなわちＣＭＣとして知られている。更に、界面活性剤は液体の表面張力を低下させる。界面活性剤は両親媒性化合物としてもまた知られている。「洗浄剤」なる用語は、一般的に界面活性剤に使われる同義語である。薬学的組成物に界面活性剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science及びPractice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
本発明の更なる実施態様では、製剤は、プロテアーゼインヒビターを更に含有する。
他の成分が本発明のインスリンアナログ薬学的製剤に存在しうることは可能である。このような付加的な成分は、湿潤剤、乳化剤、酸化防止剤、増量剤、張力修正剤、キレート剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン又はタンパク質)及び双性イオン(例えばアミノ酸、例えばベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リジン及びヒスチジン)を含みうる。もちろん、このような付加的な成分は、本発明の薬学的製剤の全体的な安定性に有害作用を及ぼしてはならない。
本発明に係るインスリンアナログを含む薬学的組成物は、幾つかの部位、例えば局所的部位、例えば皮膚及び粘膜部位、動脈、静脈、心臓への投与等、バイパス吸収がなされる部位、例えば皮膚、皮下、粘膜又は腹部への投与等、吸収に関する部位において、このような治療が必要とされる患者に投与されうる。
本発明の薬学的組成物は、幾つかの投与経路、例えば舌、舌下、頬、口、経口、胃、及び腸、鼻、肺を介して、例えば細気管支及び肺胞又はそれらの組合せ、表皮、真皮、経皮、膣、直腸、眼球を介して、例えば結膜、尿管、及び非経口を介して、このような治療を必要としている患者に投与されうる。
本発明の組成物は、幾つかの投与形態、例えば溶液、懸濁剤、エマルション、マイクロエマルション、多相エマルション、フォーム、膏薬、ペースト、プラスター、軟膏、錠剤、被覆錠剤、リンス、カプセル、例えば硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、坐薬、直腸用カプセル、ドロップ、ゲル、スプレー、パウダー、エアゾール、吸入剤、点眼剤、眼球用軟膏、眼球用リンス、膣用ペッサリー、膣用リング、膣用軟膏、注入溶液、インシトゥー形質転換溶液、例えばインシトゥーゲル化、インシトゥーセット用、インシトゥー沈殿化、インシトゥー結晶化のもの、注入液、及び移植片として投与されうる。
本発明の組成物は、インスリンアナログ化合物の安定性を更に高め、生物学的利用能を増加させ、溶解度を高め、有害作用を低減させ、当業者によく知られている時間治療を達成し、患者のコンプライアンスを高め、又はそれらの任意の組合せのために、例えば共有結合的、疎水的及び静電気的相互作用を介して、薬剤担体、薬剤送達系、及び先端の薬剤送達系に、配合し又はこれらに結合させうる。
本発明の組成物は、全て当業者によく知られた装置である定量吸入器、乾燥パウダー吸入器、及び噴霧器等を使用し、インスリンアナログを肺に投与するための、固形状、半固体状、パウダー状及び液状の製剤に有用である。
本発明の組成物は、制御、徐放性、持続性、遅延性及び低速放出性の薬剤送達系の製剤に特に有用である。限定されるものではないが、より詳細には、組成物は、当業者によく知られている非経口用の制御放出性及び徐放性系(双方の系では、投与の数が数倍低下する)製剤に有用である。更により好ましいのは、皮下投与される制御放出性及び徐放性系のものである。本発明の範囲を制限するものではないが、有用な制御放出性及び組成物の有用な例は、ヒドロゲル、油性ゲル、液晶、ポリマー性ミセル、ミクロスフィア、ナノ粒子である。
本発明の組成物に有用な制御放出系の製造方法は、限定されるものではないが、結晶化、縮合、共結晶化、沈殿、共沈殿、乳化、分散、高圧ホモジナイズ、カプセル化、噴霧乾燥、マイクロカプセル化、コアセルベーション、相分離、ミクロスフィアを製造するための溶媒蒸発、押出及び超臨界流体プロセスを含む。一般的には、Handbook of Pharmaceutical controlled Release(Wise, D.L.編. Marcel Dekker, New York, 2000)及びDrug及びthe Pharmaceutical Sciences vol.99：Protein Formulation及びDelivery(MacNally, E.J.編. Marcel Dekker, New York, 2000)を参照。
非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン様シリンジにより、皮下、筋肉内、腹膜内又は静脈内注射で実施されうる。あるいは、非経口投与は、注入ポンプにより実施することもできる。更なる選択肢は、鼻用又は肺用スプレーの形態でインスリンアナログ化合物を投与するための溶液又は懸濁剤であってよい組成物にある。更なる選択肢としては、本発明のインスリンアナログ化合物を含む薬学的組成物を、例えば針のない注射、又はイオン導入パッチであってよいパッチによる経皮投与用、又は頬等の経粘膜投与用に適合させることもできる。
本発明に係るインスリンアナログは、肺薬剤送達に適した任意の既知のタイプの装置を使用し、溶液、懸濁剤又は乾燥パウダーのようなビヒクルで、肺経路を介して投与することができる。これらの例には、限定されるものではないが、肺薬剤送達用に作製された一般的には３種類のエアゾールが含まれ、ジェット又は超音波噴霧器、定量吸入器、又は乾燥パウダー吸入器も含まれ得る（Yu J, Chien YW. Pulmonary drug delivery：Physiologic及びmechanistic aspects. Crit Rev Ther Drug Carr Sys 14(4)(1997)395-453を参照）。
更なる実施態様では、製剤は、１０μｍ未満、好ましくは１−５μｍ、最も好ましくは１−３μｍのエアゾール粒子のＭＭＡＤを達成するために、任意の既知のエアゾール化技術、例えば噴霧化によりエアゾール化することができる。好ましい粒子径は、肺の奥深くに薬剤を送達せしめるのに最も効果的なサイズに基づき、タンパク質が最適に吸収されるようになされる（Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer A, Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2)(1998)379-385を参照）。
インスリンアナログ化合物を含有する肺用製剤を肺の奥深くに蓄積させることは、吸入技術、例えば限定されるものではないが、低吸入速度(例えば３０Ｌ／分)、呼吸停止、及び作動のタイミングを修正して使用して更に最適化されうる。
「安定化された製剤」なる用語は、増加した物理的安定性、増加した化学的安定性又は増加した物理的及び化学的安定性を有する製剤を意味する。
ここで使用されるタンパク質製剤の「物理的安定性」なる用語は、タンパク質が熱-機械的ストレスに暴露され、及び／又は不安定化する界面及び表面、例えば疎水性表面及び界面と相互作用する結果として、タンパク質が生物学的に不活性になり、及び／又は不溶性の凝集体が形成されるタンパク質の傾向を意味する。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、適切な容器(例えばカートリッジ又はバイアル)に充填された製剤を、様々な時間、異なる温度で機械的／物理的ストレス(例えば攪拌)に暴露した後に、視覚検査及び／又は濁度測定することで評価される。製剤の視覚検査は、暗色背景で、鋭く集光されたライト下で実施される。製剤の濁度は、例えば０〜３のスケールで、濁りの程度をランク付けする視覚スコア(濁りのない製剤は視覚スコア０に相当し、日光下で視覚的に濁りのある製剤は視覚スコア３に相当する)により特徴付けられる。製剤は、日光下で視覚的濁りを示す場合に、タンパク質凝集に関して物理的に不安定であると分類される。あるいは、製剤の濁度は、当業者によく知られている簡単な濁度測定法により評価することもできる。また水性タンパク質製剤の物理的安定性は、タンパク質の立体構造状態のプローブ又は分光剤を使用して評価することもできる。プローブは、好ましくはタンパク質の非天然配座異性体に優先的に結合する小分子である。タンパク質構造の小分子分光プローブの一例はチオフラビンＴである。チオフラビンＴは、アミロイド原線維の検出に広範囲に使用されている蛍光染料である。原線維と、おそらく他のタンパク質立体配置が存在すると、チオフラビンＴが約４５０ｎｍで新たな励起極大を生じ、原線維タンパク質形態に結合したときに、約４８２ｎｍで増強発光する。未結合のチオフラビンＴは本質的にはその波長で非蛍光性である。
天然から非天然状態まで、タンパク質構造における変化のプローブとして、他の小分子を使用することができる。例えば、タンパク質の露出した疎水性パッチに優先的に結合する「疎水性パッチ」プローブである。疎水性パッチは、その天然状態にあるタンパク質の３次構造内に一般に埋まっているが、タンパク質の展開又は変性が始まると、暴露されるようになる。これらの小分子の分光プローブの例は、芳香族の疎水性染料、例えばアントラセン、アクリジン、フェナントロリン等である。他の分光プローブは金属-アミノ酸錯体、例えば疎水性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びバリン等のコバルト金属錯体である。
ここで使用されるタンパク質製剤の「化学的安定性」なる用語は、天然のタンパク質構造と比較して、生物学的有効性の潜在的低下及び／又は免疫原性の潜在的増加を伴う、化学的な分解産物の形成に至るタンパク質構造における化学的共有変化を意味する。様々な化学的分解産物が、天然タンパク質のタイプ及び性質、及びタンパク質が暴露される環境に応じて形成されうる。化学的分解の排除は、多くの場合、完全には回避することはできず、当業者によく知られているように、タンパク質製剤の保存及び使用中に、化学的な分解産物の量の増加がしばしば見られる。殆どのタンパク質は、グルタミニル又はアスパラギニル残基中の側鎖アミド基が加水分解されて、遊離カルボン酸を形成するプロセスである脱アミド化する傾向にある。他の分解経路は高分子量の形質転換産物の形成を含んでおり、２又はそれ以上のタンパク質分子が、アミド転移及び／又はジスルフィド相互作用を介して互いに共有結合し、共有結合した二量体、オリゴマー及びポリマーの分解産物の形成に至る（Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New York 1992）。（例えばメチオニン残基の）酸化も、化学的分解の他の変形例として挙げることができる。タンパク質製剤の化学的安定性は、異なる環境条件に暴露させた後、様々な時点での化学的な分解産物の量を測定することにより評価することができる（分解産物の形成は、多くの場合、例えば温度上昇により促進される）。個々の分解産物の各々の量は、多くの場合、様々なクロマトグラフィー技術（例えばＳＥＣ−ＨＰＬＣ及び／又はＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用し、分子サイズ及び／又は電荷に応じて、分解産物を分離することにより測定される。
よって、上に概要を述べたように、「安定化された製剤」とは、増加した物理的安定性、増加した化学的安定性、又は増加した物理的及び化学的安定性を有する製剤を意味する。一般に、製剤は、有効期限に達するまで、使用及び保存中に(推奨される用途及び保存条件で)安定していなければならない。
本発明の一実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する薬学的製剤は、６週間以上の使用と、３年以上の保存に対して安定している。
本発明の別の実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する薬学的製剤は、４週間以上の使用と、３年以上の保存に対して安定している。
本発明のまた更なる実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する薬学的製剤は、２週間以上の使用と、２年以上の保存に対して安定している。
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するために適した賦形剤と混合されて活性化合物を含みうる。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含みうる。前記のような甘味剤及び香味剤を加えて、快い経口調製物とすることもできる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存することもできる。
水に加えることにより水性分散液を調製するために適している分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一又は複数の保存料と混合されて、活性な化合物をもたらす。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記したものが例示される。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤がまた存在してもよい。
本発明によって使用される化合物を含有する薬学的製剤は、水中油型エマルションの形態でもありうる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然に生じるガム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントガム、天然に生じるホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルと酸化エチレンの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルションはまた甘味剤及び香味剤を含んでもよい。
シロップ及びエリキシルを、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑薬、保存料及び香味剤及び着色剤をまた含みうる。
本発明の更なる実施態様では、製剤は浸透促進剤を更に含有する。胆汁塩及び脂肪酸は、多くの場合、ＧＩ管の内側を覆う上皮細胞の脂質２重膜の経口透過性を増加させると考えられている。一般に、浸透促進剤は、膜インテグリティを可逆的に改変することにより、高分子の傍細胞及び経細胞輸送を増加させる。胆汁塩は、コール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ウルソデオキシコール酸塩、タウロウルソデオキシコール酸塩、及びケノデオキシコール酸塩からなる群から選択される。脂肪酸は、短鎖、中鎖及び長鎖の脂肪酸、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等からなる群から選択される。他の促進剤は界面活性剤、例えばモノグリセリド、ポリオキシエチレンエステル、ソルビタン界面活性剤（非イオン性）及びサルフェート（アニオン性）でありうる。
本発明の更なる実施態様では、製剤は、粘膜接着ポリマーを更に含有する。胃腸管の粘膜への薬剤送達系の密接した接触は、粘膜接着ポリマーの使用により得ることができる。膜への投与形態の密着した接触は、送達系と吸着膜との間の経路で、治療的に活性ナトリウムポリペプチドの酵素的分解が回避可能なため、有利であるように思われる。更に、受動的な薬剤の取込のための駆動力を表す吸着膜における段階的濃度勾配を提供することができる。
本発明の更なる実施態様では、製剤は、酵素障壁を更に回避し、治療的に活性なポリペプチドの送達を達成するために、タンパク質分解酵素のインヒビター、例えばアミノペプチダーゼインヒビター、アマスタチン(amastatin)、ベスタチン、ボロロイシン、及びピューロマイシンを更に含有する。プロテアーゼインヒビターの例は、グリコール酸ナトリウム、メシル酸カモスタット、バシトラシン、ダイズトリプシンインヒビター及びアプロチニンである。
封入及びカプセル化は、酵素分解からの保護を含む送達特性を最適にするために、治療的に活性なポリペプチドの薬剤送達系に使用される技術である。封入又はカプセル化はポリマー薬剤送達系の形態、例えばヒドロゲル及びナノカプセル／ミクロスフィア、脂質薬剤送達系、例えばリポソーム及びマイクロエマルションとすることもできる。
本発明の製剤は、幾つかの投薬形態、例えば溶液、懸濁剤、ミクロ-及びナノ懸濁剤、エマルション、マイクロエマルション、多相エマルション、フォーム、膏薬、ペースト、軟膏、錠剤、被覆錠剤、発泡錠剤、舌下錠剤、口腔錠剤、カプセル、例えば硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、パウダー、顆粒、インシトゥー形質転換溶液、例えばインシトゥーゲル化、インシトゥーセット用、インシトゥー沈殿化、インシトゥー結晶化のもの、胃部フローティング製剤、例えばフローティング懸濁剤、フローティング錠剤等で投与されうる。
他の実施態様では、本発明は、医薬として使用される本発明のインスリンアナログに関する。
「糖尿病」又は「真性糖尿病」なる用語は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病（妊娠中）及び高血糖症を生じさせる他の状態を含む。該用語は、膵臓が不十分な量のインスリンを生産するか、又は体の細胞が適切にはインスリンに応答せず、細胞がグルコースを吸収するのを妨げる代謝疾患について使用される。その結果、グルコースが血液中に蓄積する。
インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）及び若年発症型糖尿病とも呼ばれる１型糖尿病は、Ｂ細胞破壊によって引き起こされ、通常は絶対的インスリン欠乏に至る。
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び成人発症型糖尿病としても知られている２型糖尿病は、主としてインスリン耐性、よって相対的なインスリン欠乏及び／又はインスリン耐性を伴う主なインスリン分泌欠陥に関連している。
一実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防及び危篤状態の糖尿病及び非糖尿病患者の治療のための医薬の調製のために使用される。
他の実施態様では、本発明に係るインスリンアナログは、２型糖尿病の疾患進行の遅延化又は予防するための医薬として使用される。
本発明の一実施態様では、ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防のための医薬として使用するための本発明に係るインスリンアナログが提供される。
本発明の更なる実施態様では、ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害、脳卒中の治療又は予防方法であって、本発明に係るインスリンアナログの、かかる治療に対する有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明に係るインスリンアナログを用いた治療は、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲調節剤、高血圧治療薬、糖尿病から生じるか又は糖尿病に関連する合併症の治療及び／又は予防のための薬剤及び肥満から生じるか肥満に関連する合併症及び疾患の治療及び／又は予防のための薬剤から選択される第二又はそれ以上の薬学的に活性な物質と組み合わせることもできる。これらの薬学的に活性な物質の例は、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体及びアナログ、ＧＬＰ−２及びＧＬＰ−２誘導体及びアナログ、エキセンディン−４及びエキセンディン−４誘導体及びアナログ、アミリン及びアミリン誘導体及びアナログ、スルホニルウレア類、ビグアニド類、メグリチニド類、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ)インヒビター、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与している肝酵素のインヒビター、グルコース取り込みモジュレーター、脂質代謝を調節する化合物、例えばＨＭＧＣｏＡインヒビター(スタチン類)のような抗高脂血症剤、食糧摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲアンタゴニスト及びβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ＡＣＥ(アンギオテンシン変換酵素)阻害薬、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル、及びα遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシン；ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、ＮＰＹ(神経ペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ４(メラノコルチン４)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦＢＰ(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＭＣＨ(メラノサイト集中ホルモン)アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター、セロトニン及びノルエピネフェリン再摂取インヒビター、混合セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(チロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ２又は３(脱共役タンパク質２又は３)モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＲＸＲ(レチノイドＸレセプター)モジュレーター、ＴＲβアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ガストリン及びガストリンアナログ及び誘導体である。
上述の化合物の一又は複数及び場合によっては一又は複数の更なる薬理学的に活性な物質との本発明に係る誘導体の任意の適切な組合せが本発明の範囲内であると考えられることが理解されなければならない。
ここに引用された刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての文献は、各文献が、出典明示により個々にかつ特に援用され、その全内容がここに記載されているかの如く、その全体が出典明示によりその全内容がここに援用される（法律により許容される最大範囲）。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解してはならない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語（例えば「等」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解してはならない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び／又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される、ここに添付した特許請求の範囲に記載された主題事項の全ての修正物及び均等物を含む。
実施例１
ペプシンに対するインスリンアナログ及びヒトインスリンのタンパク分解安定性（半減期）
ペプシン（０．３４−３．４μｇ)(Pepsin A , Sigma P6887)に対するヒトインスリン及びインスリンアナログ(０．０６ｍＭ、１０μＬ)のタンパク質分解安定性を、１００ｍＭのＨＣｌ、ｐＨ２．０、及び３７℃において、最終容量１００μＬでインキュベートした後に測定した。様々な時間(０、５、１５、３０及び６０分)に、試料を、等量の０．１ＭのトリスＨＣｌ，ｐＨ８．０（最終ｐＨ７．７）でクエンチし、５℃に移した。参照試料（０分）を、酵素を添加しないで調製した。ヒトインスリン及びインスリンアナログをＲＰ-ＨＰＬＣにより２１４ｎｍで直ちに分析し、無傷のタンパク質に相当するピーク下の面積を決定した。曲線から分で測定した半減期(Ｔ１／２)を得、（各実験で内部基準として使用した）ヒトインスリンに対する増加／減少倍数を算出した(安定性の相対倍数)。
インスリンアナログを安定性アッセイにおいて試験し、タンパク分解消化に対して亢進した耐性を示すアナログを、上述の方法に従って増加した半減期によって同定した。その結果は、タンパク分解に対する耐性の向上及び溶解性の改善のために生物学的利用能が増加した更に改良されたインスリンアナログの有望性を裏付けるものである。ペプシンに対する次のインスリンアナログの安定性を、ヒトインスリンに対して試験した。
Figure 0005762001
実施例２
本発明のインスリンアナログのインスリンレセプター親和性
ヒトインスリンレセプターに対する本発明のインスリンアナログの親和性を、ＳＰＡアッセイ(シンチレーション近接アッセイ)マイクロタイタープレート抗体捕捉アッセイにより決定した。ＳＰＡ-ＰＶＴ抗体-結合ビーズ、抗マウス試薬(Amersham Biosciences、カタログ番号 PRNQ0017)を、２５ｍｌの結合バッファー(１００ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８；１００ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのＭｇＳＯ４、０．０２５％のトゥイーン(Tween)-２０)と混合した。単一のPackard Optiplate(Packard No.6005190)用の試薬混合物は、２．４μｌの１：１５０００に希釈された精製組換えヒトインスリンレセプター(エクソン１１を持つか又は持たない)、１００μｌの試薬混合物当たり５０００ｃｐｍに相当するＡ１４Ｔｙｒ[１２５Ｉ]-ヒトインスリンの所定量の原液、１２μｌの１：１０００に希釈されたＦ１２抗体、３ｍｌのＳＰＡ-ビーズ、全体を１２ｍｌにする結合バッファーからなる。ついで、全体で１００μｌの試薬混合物を、Packard Optiplateの各ウェルに添加し、インスリン誘導体の一連の希釈物を、適切な試料からOptiplateにおいて作製した。ついで、穏やかに振揺させつつ、試料を１６時間インキュベートした。ついで、１分間遠心分離することにより相を分離させ、プレートをトップカウンターで計測した。GraphPad Prism 2.01(GraphPad Software, San Diego、CA)で非線形回帰アルゴリズムを使用し、ヒトインスリンの親和性に結合データを適合させた。
Figure 0005762001
実施例３
十二指腸管腔酵素を使用するインスリンアナログの分解
ＳＰＤラットからの（十二指腸管腔内容物の濾過によって調製した）十二指腸管腔内容物インスリンアナログの分解。該アッセイは、インスリンアナログ及び標準物に対して１６ウェルが利用できる９６ウェルプレート（２ｍｌ）においてロボットによって実施した。インスリンアナログ〜１５μＭを、３７℃で１００ｍＭのＨｅｐｅｓ，ｐＨ＝７．４中で十二指腸酵素と共にインキュベートし、試料を１、１５、３０、６０、１２０及び２４０分後に採取し、ＴＦＡの添加により反応をクエンチさせた。各時点でのインタクトなインスリンアナログをＲＰ−ＨＰＬＣにより決定した。分解半減期はデータの指数適合により決定し、各アッセイにおいて基準インスリン又はヒトインスリンに対して決定した半減期に対して正規化した。分解のために加えた酵素の量は、基準インスリンの分解に対する半減期が６０及び１８０分の間となるようなものであった。結果は、ラット十二指腸におけるインスリンアナログの分解半減期を同じ実験からの基準インスリンの分解半減期で割ったものとして与えた。
Figure 0005762001

Claims (3)

  1. インスリンアナログのＡ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも二の変異を含むインスリンアナログであって、ここで、Ｇｌｕであるアミノ酸に置換されている一変異がＡ１４位に存在し、
    Ａ１４Ｅ、Ａ１５Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
    Ａ１４Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２６Ｅ、Ｂ２７Ｅ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
    Ａ８Ｈ、Ａ１４Ｅ、Ｂ１０Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２６Ｇ、Ｂ２７Ｇ、Ｂ２８Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
    Ａ８Ｈ、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
    Ａ１４Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｒ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及び
    Ａ８Ｈ、Ａ１４Ｅ、Ｂ２２Ｋ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｒ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
    Ａ１４Ｅ、Ａ２２Ｋ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２７Ｅ、Ｂ２９Ｒ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン
    からなる群から選択される、インスリンアナログ。
  2. 請求項１に記載の生物学的に活性な量のインスリンアナログと薬学的に許容可能な担体とを含有する薬学的組成物。
  3. ストレス誘発高血糖症を含む高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、及び火傷、手術創傷及び同化効果が治療で必要とされる他の疾患又は傷害、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患及び他の心疾患障害の治療又は予防及び危篤状態の糖尿病及び非糖尿病患者の治療のための医薬として使用される請求項１に記載のインスリンアナログ。
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