JP6270713B2 - Ｐａｒｐ抑制剤としての１−（アリ−ルメチル）キナゾリン−２，４（１ｈ，３ｈ）−ジオン及びその用途 - Google Patents

Ｐａｒｐ抑制剤としての１−（アリ−ルメチル）キナゾリン−２，４（１ｈ，３ｈ）−ジオン及びその用途 Download PDF

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Description

本発明は薬物化学分野に属する。本発明は特に1-(アリ-ルメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、その治療上に有効なポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）抑制剤及び抗癌薬物としての応用に関する。
ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（poly(ADP-ribose)polymerase、PARP）はNAD+からターゲット蛋白分子にポリ（ADP-リボース）を追加することに触媒作用を及ぼし、DNA修復過程における肝要な組成部分である。この過程はDNAと染色体の完備及び安定に対しては肝要であり、哺乳類細胞生存の重要な保障である。PARP-2と他のサブタイプもADP-リボースの重合活力を促進できるが、細胞内の大部分のADP-リボースの重合活力はPARP-1によって促進される。PARP-1が除去されたマウスは一本鎖DNA損傷修復機能を持っていない（Krishnakumar and Kraus, 2010, Molecular Cell 39:8）。同時に、DNA修復欠乏機能を持つ癌細胞、例えばBRCA1（乳癌1）或いはBRCA2（乳癌2）欠乏型癌細胞は、プラチナ含有系化学治療薬物、DNAメチル化系抗癌化学治療薬物及びDNAトポイソメラーゼ阻害剤系等のDNA損傷を導く抗癌化学治療薬物、又は放射線治療には特別敏感である。臨床二期試験データによると、PARP-1 抑制剤であるオラパリブ（olaparib，AZD2281）は末期乳癌の治療に有効である（Andrew Tutt et al., 2009, J. Clin. Oncol 27:18s; Andrew Tutt et al., 2010 Lancet 376:235; RA Dent et al., 2010 J. Clin. Oncol. 28:15s）。この一連の科学と臨床試験データは、PARP-1 抑制剤が抗癌薬物として多種類の癌症の治療に用いられることを示した。PARP-1 抑制剤によって癌を治療することは二つのメカニズムに基づく。その一つ、迅速に成長する故に、癌細胞のDNA複製は正常細胞より遥に高い。よって、DNA損傷を導く薬物は選択的に癌細胞の死亡を招く。然し、PARP-1のようなDNA修復酵素の存在によって、これらの薬物の薬性は十分に発揮できない。 よって、PARP-1抑制剤は一般的なDNA損傷系化学治療抗癌薬物と合併使用し、DNA修復に対する抑制によって、テモゾロマイド（temozolamide）のようなDNA損傷系抗癌薬物の薬性を非常に向上し、協力効果が生じる。 もう一つ、BRCA1又はBRCA2欠損のトリプルネガティブ乳癌などの癌細胞のようなDNA修復欠陥がある癌細胞に対して、PARP-1 抑制剤は独立的に抗癌薬物として、これらの細胞を直接殺す。統計によって、約10〜15%の乳癌は家族遺伝の因子を有し、そのうち、BRCA1又はBRCA2遺伝子突然変異による乳癌は遺伝性乳癌全体の15〜20%を占める。PARP-1はDNA修復に関与するので、PARP-1抑制剤によるDNA修復の抑制は遺伝性DNA修復欠陥がある癌、例えばトリプルネガティブ乳癌に対する有効的な又選択的な治療に用いられる。また、PARP-1抑制剤は細胞の過度死亡による疾患、例えば脳卒中と神経変性病等中枢神経系疾患の治療にも用いられる。（Akinori Iwashita et al., 2004, J. Pharmacol. Exp. Thera. 310:425）。
PARP-1抑制剤の活性はPARP-1酵素によって直接測定できる。また、PARP-1抑制剤はメタンスルホン酸メチル（MMS）のようなDNA損傷系化学治療抗癌薬物の癌細胞に対する細胞毒性を増加できるので、PARP-1抑制剤の活性は、MMSのようなDNA損傷系抗癌剤を用いて、PARP-1抑制剤の存在下に、癌細胞の細胞毒性試験、例えばMTT法によっても測定できる。また、PARP-1抑制剤を単独で使用すると、BRCA1又はBRCA2遺伝子が欠けたトリプルネガティブ乳癌のような、DNA修復欠陥が有る腫瘤細胞を殺せる。それ故に、PARP-1抑制剤の抗癌活性は、これらの化合物がBRCA-2欠損CAPAN-1人膵臓癌細胞成長に対する抑制効果によって測定できる。
たくさんの抗癌薬物は癌細胞のアポトーシスを引き起こす。細胞アポトーシスのメカニズムは一連のアポトーシス蛋白酵素（caspases）の活性化を含む。アポトーシス蛋白酵素は基質の、P1位がアスパラギン酸残基である限り有効的に加水分解できるシステイン蛋白酵素ファミリーである。そのうち、アポトーシス蛋白酵素-3，-6及び-7は肝要なアポトーシス蛋白酵素であり、多種類の細胞における蛋白質基質を開裂し、細胞のアポトーシスを招く。細胞内のアポトーシス蛋白酵素の活性は蛍光でマークされた基質によって測定でき、細胞のアポトーシスの検査に用いられる。PARP-1抑制剤はMMSのようなDNA損傷系化学治療抗癌薬物によって引き起こす細胞のアポトーシス作用を増加できる。よって、PARP-1抑制剤の活性はDNA損傷系化学治療抗癌薬物とPARP-1抑制剤を癌細胞内に共用して誘導するアポトーシス蛋白酵素活性試験で測定できる。
JP2007137818に8-ヒドロキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン誘導体をPARP抑制剤として調製することを開示している。ただし、X = (CH2)n；n = 1〜4；Y = H、NR1R2、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、3-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、ピリジル、ベンジル、置換されても良い任意で融合できる5-員窒素ヘテロ環及び置換されても良いアリールオキシ基等である。
Figure 0006270713
WO2006003148にキナゾリンジオン誘導体をPARP抑制剤として調製し、PARPが仲介する疾患の治療に用いられることを開示している。ただし、XとY はそれぞれ独立に、N又はCHである；L1は一つの結合又はアルキル基である；L2は一つの結合、CO、アルキレン基、CO-アルキレン基等である；R1は H又はOHである；ZはH、置換されても良いアリール基又はヘテロアリール等である。
Figure 0006270713
JP2007137818 WO2006003148
Krishnakumar and Kraus, 2010, Molecular Cell 39:8 Andrew Tutt et al., 2009, J. Clin. Oncol 27:18s; Andrew Tutt et al., 2010 Lancet 376:235; RA Dent et al., 2010 J. Clin. Oncol. 28:15s Akinori Iwashita et al., 2004, J. Pharmacol. Exp. Thera. 310:425
式I、式II及び式IIIに示すように、本発明はPARP抑制剤としての新規1-(アリ-ルメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンを提供する。本発明は更に癌を治療するための式I、式II又は式IIIの化合物を有效量含む薬用組成物を提供する。発明を実施するための形態において、前記の薬用組成物は更に薬用担体又は希釈剤を１種類又は多種類を含み、癌の治療に用いられる。発明を実施するための形態において、前記の薬用組成物は更に既知の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を少なくとも一種含み、癌の治療に用いられる。本発明は更に式I、式II及び式IIIの新規化合物の調製方法にも関する。
本発明の新規な、効率なPARP抑制剤は、式I、式II及び式IIIで表される、1-(アリ-ルメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンを含む。具体的に、本発明は式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩或いはプロドラッグである：
Figure 0006270713
ただし、Arは置換されても良いアリール基又は置換されても良いヘテロアリール基であり；
R1-R6 は独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いC1-10 アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミド基、ヒドロキシル基、チオール基、アシロキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキソ基、カルボニルアミド基又は置換されても良いアルキルチオール基である。
式Iの化合物において、Arは好ましくは任意に置換されても良いフェニル、ピリジル又はフラニルである。Arはより好ましくメタ位に置換されたカルボニル又はメチルを有する、更に好ましくはカルボニルを有する、フェニル、ピリジル又はフラニルである。他の好ましい式Ｉの化合物に、R5とR6は水素である。
本発明の好ましい化合物群は式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩或いはプロドラッグである:
Figure 0006270713
ただし、R1〜R4 は独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いC1-10アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミド基、ヒドロキシル基、チオール基、アシロキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキソ基、カルボニルアミド基又は置換されても良いアルキルチオール基である。
R7〜R10 は独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、アルコキシ基、C1-10アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボ環基、ヘテロ環基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、カルボ環アルキル基、ヘテロ環アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルキル基、アミノアルコキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミド基、アミノカルボニル基、ヒドロキシル基、チオール基、アシロキシ基、アジド基、カルボキシル基、カルボニルアミド基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオール基又は置換されたカルボニル基である。
R11は置換されても良いアミノ基、ヒドラジン基、アルコキシ基、C1-10アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボ環基、ヘテロ環基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、カルボ環アルキル基、ヘテロ環アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルキル基、アミノアルコキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アシルアミド基、ヒドロキシル基、チオール基、アシロキシ基、カルボニルアミド基又はアルキルチオール基である。
式IIの化合物として、R7，R8，R9又はR10は好ましく水素又はハロゲンであり、特に好ましくはフッ素である。他の好ましい式II化合物として、R1又はR2は水素、フッ素、塩素、ブロム又はメチルである。他の好ましい式ＩＩ化合物として、R4は水素、フッ素、メチル、メトキシ又はヒドロキシである。他の好ましい式ＩＩ化合物として、R11は置換されてもよいアミノ基であり、更に好ましくは置換されたピペラジン又はピペリジンである。
本発明の好ましい化合物群は式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩或いはプロドラッグである:
Figure 0006270713
ただし、R1〜R4 は独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いC1-10 アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミド基、ヒドロキシル基、チオール基、アシロキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキソ基、カルボニルアミド基又は置換されても良いアルキルチオール基である。
R7〜R10 は独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、アルコキシ基、C1-10 アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボ環、ヘテロ環、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、カルボ環アルキル基、ヘテロ環アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノアルキル基、アミノアルコキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミド基、アミノ基カルボニル基、ヒドロキシル基、チオール基、アシロキシ基、アジド基、カルボキシル基、カルボニルアミド基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキル基スルフィニル基、アルキルチオール基又は置換されたカルボニルである。
R12 は置換されても良いC1-10 アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボ環、ヘテロ環、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、カルボ環アルキル基、ヘテロ環アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、アルキル基カルボニル、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル、アミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基又はアミノスルホニル基である。
式III化合物に、R12は好ましく置換されても良いシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボ環、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、カルボ環アルキル基、ヘテロ環アルキル基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基又はヘテロ環カルボニル基である。他の好ましい式III化合物として、R1又はR2は水素、フッ素、塩素、ブロム又はメチル基である；R4は水素、フッ素、メトキシ又はヒドロキシル基である；R7，R8，R9又はR10は水素又はフッ素である。
式I、式II及び式IIIは好ましく以下の化合物を含むが、これらに制限されない：
1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルボニルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(フラン-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(チオフェン-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピリジン-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-フェノキシピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-クロロ-3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-クロロ-3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-クロロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(2-クロロ-3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(2-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(2-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-クロロ-3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-((2-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フラン-5-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-((2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フラン-5-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-((2-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-((2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-((2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
7-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
7-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-ブロモ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-ブロモ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-ブロモ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-ニトロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-(4-(4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-(1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-8-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
7-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
7-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-(1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-クロロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(6-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩;
5-フルオロ1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩;
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩;
1-(3-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(ナフタレン-2-イル)アセトアミドベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミドベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-フルオロ-1-((2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-メトキシベンジルカルバモイル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(ベンジルカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(5-ブロモピリミジン-2-アミノカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6,7-エチレンジオキソ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(6-メトキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
7-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-ニトロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(4-ブロモ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6,7-メチレンジオキソ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(3-(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
8-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
6-アミノ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
1-(2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
8-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
8-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
8-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
8-ヒドロキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
ここで、「アルキル基」とは、アルキル基そのもの又は他の基の一部分として、炭素数が10までの直鎖或は分岐鎖を有するアルキル基を指す。有用なアルキル基としては、C1-10 直鎖又は分岐アルキル基を含み、好ましくは C1-6 アルキル基である。典型的な C1-10 アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、 3-ペンチル、ヘキシルオクチルを含む。
「アルケニル基」とは、アルケニル基そのもの又は他の基の一部分として、直鎖又は分岐の鎖が2〜10の炭素原子を有し、炭素鎖の長さが別に制限されない限り、少なくとも鎖における二つの炭素原子の間に二重結合を含む基を指す。典型的なアルケニル基としては、エテニル、1-プロペニル、 2-プロペニル、 2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル及び2-ブテニルが挙げられる。
「アルキニル基」とは、直鎖又は分岐の鎖が2〜10の炭素原子を有し、炭素鎖の長さが別に制限されない限り、少なくとも鎖における二つの炭素原子の間に三重結合を含む基を指す。 典型的なアルキニル基はエチニル、1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル及び2-ブチニルが挙げられる。
有用なアルコキシ基とは置換されても良い前記のC1-10 アルキル基の一つで置換されたオキサ基を指す。アルコキシ基の置換基はハロゲン；モルホリノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ等のアミノ基；並びにカルボキシ基およびそのエステル類である。
有用なアルキルチオール基とは、置換されても良い前記のC1-10 アルキル基の一つで置換されたチオール基を指す。このアルキルチオール基のスルホキシドおよびスルホンも含む。
有用なアミノ及び置換されても良いアミノ基は-NH2、-NHR15 及び-NR15R16を含む。ただし、R15 とR16 は置換されても良いC1-10 アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はアミノ基である。または、R15 とR16 は窒素と結合してピペリジンのような5-8 員ヘテロ環を形成する。または、R15 と R16 は窒素、或は他の窒素と酸素、と結合してピペラジンのような5-8員ヘテロ環を形成する。前記のアルキル基、ヘテロ環は置換されても良い。
本文に記載する、アルキル、アルコキシ、アルキルチオール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボニル、カルボ環及びヘテロ環、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等の各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C6 アシルアミノ、C1-C6 アシルオキシ、C1-C6 アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオール、C1-C6 アルキル、C6-C10 アリール、C3-C8 シクロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C6-C10 アリール(C2-C6)アルケニル、C6-C10 アリール(C2-C6)アルキニル、飽和または不飽和のヘテロ環或はヘテロアリール、メチレンジオキシ、C1-C6 ハロゲン化アルキル、C6C6-C10 アリール(C1-C6)アルキル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、ウレイド、チオール、アジド、C1-C6 アルコキシ、カルボニル、 ジ(C1-10 アルキル)アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、及びアルキルスルフィニル等の基から選ばれる一つ或は幾つか（例えば、１、２、３又は４）の置換基で置換しても良い。置換基そのものが置換されても良い。
置換される場合、アルキル、アルコキシ、アルキルチオール、アルケニル基、アルキニル、シクロアルキル、カルボニル、カルボ環及びヘテロ環の各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C6 アシルアミノ、C1-C6 アシルオキシ、C1-C6 アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオール、C6-C10 アリール、C3-C8 シクロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C6-C10 アリール(C2-C6)アルケニル、C6-C10 アリール(C2-C6)アルキニル、飽和または不飽和ヘテロ環及びヘテロアリールから選ばれる一つ或は幾つか（例えば、１、２、３又は４）の置換基で置換しても良い。
置換される場合、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル基、アリールアルキニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルの各基は、ハロゲン、メチレンジオキシ、C1-C6 ハロゲン化アルキル、C6-C10 アリール、C3-C8 シクロアルキル、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル基、C2-C6 アルキニル、C6-C10 アリール(C1-C6)アルキル、C6-C10アリール(C2-C6)アルケニル基、C6-C10 アリール(C2-C6)アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、 シアノ、C1-C6 アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、C1-C6 アシルオキシ、アジド、 C1-C6 アルコキシ、カルボニル、カルボキシ、ジ(C1-10 アルキル)アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、及びアルキルスルフィニルから選ばれる一つ或は幾つか（例えば、１、２、３又は４）の置換基で置換しても良い。
「アリール基」とは、アリール基そのもの或は他の基の一部分として、Ｃ6〜14の単環、二環、三員環のアリール基を指す。有用なアリール基としては、C6-14 アリール、好ましくC6-10 アリールが挙げられる。典型的な C6-14 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントレニル、 アントラセニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニルが挙げられる。
「カルボ環基」としては、シクロアルキル基及び部分飽和されたカルボ環基を含む。有用なシクロアルキル基はC3-8 シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
有用な飽和又は部分飽和されたカルボ環基とは、前記に言及したシクロアルキル、及びシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル等のシクロアルケニル基を指す。
有用なハロゲン化又はハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「アリールアルキル基」とは、前記の何れかのC6-14 アリールで置換された前記の何れかのC1-10 アルキル基を指す。好ましいアリールアルキル基はベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルである。
「アリールアルケニル基」とは、前記の何れかのC6-14 アリールで置換された前記の何れかのC2-10 アルケニル基を指す。
「アリールアルキニル基」とは、前記の何れかのC6-14 アリールで置換された前記の何れかのC2-10 アルキニル基を指す。
「アリールオキシ基」とは、前記の何れかのC6-14 アリール基で置換されたオキシ基を指す。有用なアリールオキシ基としては、フェノキシ、4-メチルフェノキシが挙げられる。
「アリールアルコキシ基」とは、前記の何れかに置換されても良いアリール基で置換された前記の何れかのC1-10 アルコキシ基を指す。有用なアリールアルコキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
有用なハロゲン化アルキル基としては、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素で置換されたC1-10 アルキル基、好ましくはC1-6 アルキル基が挙げられる。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチル、トリクロロメチルである。
有用なアシルアミノ(アシルアミド)基とは、アセタミノ、クロロアセタミノ、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、及びヘキサノイルアミド等のアミノ窒素に結合する何れかのC1-6アシル(アルカノイル)；ベンゾイルアミド、ペンタフルオロベンゾイルアミド等のC1-6 アシルアミノ基である。有用なアシル基はアセチル基等のC1-6アシルを含む。
有用なアシルオキシ基とは、オキシ（−Ｏ−）に結合するC1-6アシル(アルカノイル)である。例えば、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオノイロキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基及びヘキサノイルオキシ基が挙げられる。
ヘテロ環(ヘテロシクリック)とは、飽和又は部分飽和された3-7員環又は7-10員二環を指し、前記の環は炭素原子と、O、 N及びSから選ばれる1〜4のヘテロ原子とからなり、そのうち、N、Sは酸化されても良く、Nは四級アミン化されても良く、二環系における前記に定義した何れかのヘテロ環とベンゼン環の融合も含む。生成した化合物が安定である限り、ヘテロ環における炭素原子或は窒素原子は置換されても良い。
有用な飽和された又は部分飽和されたヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル ピラゾリニル、テトロノイル（ tetronoyl）及びテトラモイル（tetramoyl）等が挙げられる。これらの基は置換されても良い。
「ヘテロアリール基」とは、環原子を5−14個有し、且つ、6、10又は14π電子が環システムに共用され、、環原子に炭素原子及び酸素、窒素、硫黄から選ばれる何れかの1〜3個ヘテロ原子を含む基である。
有用なヘテロアリール基としては、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ[d ]イソチアゾール-3-イル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンティニル（phenoxanthiinyl）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）が含まれ、2 - ピリジル、 3 - ピリジル、4 - ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、 3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、 4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、プタルジニル（phthalzinyl）、ナフチリジニル、キノザリニル（quinozalinyl）、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、 アクリンジニル（acrindinyl）、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノサリン-2,3-ジオン、7-アミノ-イソクマリン、ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル、ピラゾロ[1,5-a] ピリミジニル、1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル等のベンゾイソキサゾリル（benzoisoxazol）、ベンズイミダゾリル、2-オキシンドリル、チアジアゾリル、2-オキソベンジミダゾリル等が挙げられる。ヘテロアリール基の環に窒素原子を有する場合、この窒素原子がピリジルN-酸化物、ピラジニルN-酸化物及びピリミジニルN-酸化物等のN-酸化物の形式を示しても良い。
「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記の何れかのヘテロアリール基で置換されたオキソを指す、そのうち、ヘテロアリール基に置換基を有してもよい。有用なヘテロアリールオキシとしては、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピロリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チオフェニルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルコキシ基」とは、前記の何れかの置換されても良い前記の何れかのヘテロアリール基で置換されたC1-10 アルコキシ基を指す。
本発明の化合物のいくつかは光学異性体を含む立体異性体として存在する可能性がある。本発明は全ての立体異性体、これらの立体異性体のラセミ化合物の混合物、及び当業者が周知の方法で分離できるエナンチオマーを含む。
薬学的に許容される塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩等の無機塩又は有機塩；並びにナトリウムヒドロキシ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（TRIS、tromethane）およびN-メチルグルカミン等のアルカリと形成した無機及び有機塩基性塩；を含む。
本発明の化合物のプロドラッグの例としては、カルボン酸を含む化合物の簡単なエステル（例えば、当分野の既知の方法に従って、C1-4のアルコールと縮合して得られたエステル）、ヒドロキシ基を含むエステル（例えば、当分野の既知の方法に従って、C1-4のカルボン酸、C3-6 二価酸或はその酸無水物と縮合して得られたエステル、例えば、コハク酸無水物とフマル酸無水物と縮合して得られたエステル）、アミノ基を含む化合物のイミン（例えば、当分野の既知の方法に従って、C1-4のアルデヒド又はケトンと縮合して得られたイミン）、アミノ基を含む化合物のカルバメート（例えば、Leuら（J. Med. Chem. 42:3623-3628 (1999)）とGreenwaldら（J. Med. Chem. 42:3657-3667 (1999)）より述べたエステル）、アルコールを含む化合物のアセタールおよびケタール（当分野の既知の方法でクロロメチルメチルエーテル又はクロロメチルエチルエーテルと縮合して得られたもの）が挙げられる。
本発明の化合物は当分野に既知の方法或は本発明の新規方法によって調製できる。具体的に、式I、II又はIIIで示す化合物は方案1に示す方法で調製できる (Shunsuke Goto et al. Organic Process Research & Development, 2003, 7, 700−706)。キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとヘキサメチルジシラザン(HMDS)とをトルエン中で硫酸存在下に反応させ中間物の2,4-ジ(トリメチルシロキシ）キナゾリンが得られる。2,4-ジ(トリメチルシロキシ）キナゾリンと置換されたアルキル 3-(ハロゲン化メチル)ベンゾアート、例えばメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートとを、先ずDMF中で反応させ、次いで1,4 - ジオキサンとメタノールで処理することで、1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られた。このエステルをNaOHの水-メタノール溶液で処理し、1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩 (HATU)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)のようなカップリング剤の存在に、DMF溶液において、この酸は置換されたアミン、例えば1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンと反応し、目標生成物の1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。
他のかかる化合物は類似な方法で調製してもよい。例えば、メチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートの代わりに、メチル 6-(ブロムメチル)ピリジン-2-カルボン酸塩を用いて、目標生成物の1-((2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。メチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートの代わりに、エチル 5-(クロロメチル)フラン-2-カルボン酸塩を用いて、目標生成物の1-((2-(4-シクロペンチルカルボニルピペラジン-1-カルボニル)フラン-5-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。メチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートの代わりに、メチル 3-(2-ブロムエチル)ベンゾアートを用いて、目標生成物の1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。
8-位に置換基があるキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、例えば、8-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンについて、ヘキサメチルジシラザン (HMDS)と反応させ、中間体の8-クロロ-2,4-ジ(トリメチルシロキシ）キナゾリンが得られ、この中間体は更にメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートと反応させ、1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと3-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの混合物が得られる。この混合物を分離し、加水分解し、置換されたアミンとカップリングさせ、それぞれ1−位に置換された化合物と3-位に置換された化合物が得られる。K2CO3のDMF溶液の存在下に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートを反応させ、その後、加水分解し、得られた酸と置換されたアミンと反応させたら、3-位に置換された化合物が得られる。
Figure 0006270713
本発明の化合物は方案 2に示すように調製できる。2,4-ジ(トリメチルシロキシ）キナゾリンと置換されたアルキル 3-(ハロゲン化メチル)ベンゾアート、例えば メチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートとを、先ずDMF中で、続いて1,4-ジオキサンとメタノールで処理することで、1-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。このエステルをNaOHの水-メタノール溶液で処理し、1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。この酸は置換されたアミン、例えば、1-シクロペンチルカルボニルピペラジンと、縮合剤であるHATU及びDIPEAとをDMF溶液中で反応させて、目標物の1-(3-(4-シクロペンチルカルボニルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。
他のかかる化合物は類似な方法で調製してもよい。例えば、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの代わりに、置換されたキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、例えば、5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（2-アミノ-6-フルオロ安息香酸とシアン酸カリウムと反応して得られる）を用いて、目標化合物である1-(3-(4-シクロペンチルカルボニルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。メチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートの代わりに、他の置換されたメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアート、例えば、メチル 3-(ブロムメチル)-4-フルオロベンゾアートを用いて、目標化合物である1-(3-(4-シクロペンチルカルボニルピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。1-シクロペンチルカルボニルピペラジンの代わりに、置換されたアミン、例えば、1-(ピリミジン-2-イル)ピペラジンを用いて、目標化合物である1-(-4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)カルボニルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。
Figure 0006270713
また、本発明の化合物は方案3に示すように調製できる。2-アミノ-3-メチル安息香酸とトリホスゲンとをTHF中で反応させ、8-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンが得られる。8-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンとt-ブチルアミとDMAPとをDMF中で反応させ、2-アミノ-N-t-ブチル-3-メチルベンズアミドが得られる。前記のベンズアミドとCDIとをTHF中で反応させ、3-t-ブチル-8-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。前記のジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートとMeONaとをDMF中で反応させ、そして塩酸の水溶液を加え、反応させ、8-メチル-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。前記の酸と2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンとを、例えば、HATU と DIPEAのようなカップリング剤の存在に、DMF中で反応させ、目標化合物である8-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。
他のかかる化合物は類似な方法で調製してもよい。例えば、2-アミノ-3-メチル安息香酸の代わりに、他の置換された2-アミノ安息香酸、例えば、2-アミノ-3-メトキシ安息香酸を用いて、目標化合物である8-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。
Figure 0006270713
1-フェニル置換された化合物は方案 4に示すように調製できる。2-ブロムベンズアミドと塩化オキサリルとをDCM中で反応させてから、メチル 3-アミノベンゾアート を加え、メチル 3-(3-(2-ブロムベンゾイル)ウレイド)ベンゾアートが得られる。前記のベンゾアートとカリウムt-ブトキシドとをDMF中で反応させ、1-(3-メトキシカルボニルフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。前記のベンゾアートとNaOHとを水-メタノール中で反応させ、1-(3-カルボキシフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。カップリング剤、例えば、HATU とDIPEAの存在に、前記の酸と2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンとをDMF中で反応させ、目標化合物である1-(3-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-4-カルボニル)フェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られる。
Figure 0006270713
本発明の一つの重要な点は式I、II又はIIIの化合物がPARP抑制剤であることを発見したことにある。そして、これらの化合物は、PARP活性の異常による臨床疾患、例えば、癌、の治療に用いられる。
本発明は式I、II又はIIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量で動物に投与する治療方法も含むものである。前記の治療方法はPARP 活性の異常によって引き起こす各種の疾患、例えば、癌の治療に用いられる。本発明の方法又は医薬組成物によって治療又は予防できる疾患としては、肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性または慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛癌、菌状息肉腫、頭頸部癌、骨肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚椎過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌、皮膚癌、または前立腺癌を含むが、これらに限られない。
本発明はPARP活性の異常によって引き起こす他の疾患、例えば、脳卒中や神経変性疾患等の中枢神経系疾患を含む過剰な細胞死亡の治療又は予防にも関する。
本発明の治療方法を実施する場合、前記の病症を一種又は多種有する患者に有効量の薬剤を投与する。前記の薬剤は式I、II又はIIIの化合物を治療の有効濃度で含有し、経口剤、静脈注射剤、局所又は外用投与の形式に調製され、腫瘍性疾患及び他の疾患の治療に用いられる。投与量とは一つ又は幾つかの病症を有効的に改善又は解消する量である。特定の疾患の治療に対して、有効量とは、疾患に関連する病症を改善する、または何らの方式で軽減するのに十分な量である。そのような量は、単一投与量として投与することができるか、治療方案に従って投与してもよい。投与量は、病気を治せるかもしれないが、典型的には、疾患の症状を改善するために投与されるのである。典型的には、症状の所望の改善を達成するために、繰り返し投与が必要である。
別の実施形態において、PARP阻害剤として機能する式I 、 IIまたはIIIの化合物又はその薬学的に許容される塩及び担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の実施形態は、少なくとも1つの既知の抗癌剤と組み合わせ、PARP阻害剤として機能する式I 、 IIまたはIIIの化合物、又は薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグ、を含む癌を治療するのに有効な医薬組成物を提供する。前記の既知の抗癌剤の例としては、例えば、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンC 、ブレオマイシン、およびカルボプラチン等のアルキル化剤；カンプトテシン、イリノテカン、およびトポテカン等のトポイソメラーゼI阻害剤；ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプティニウム（elliptinium）およびエトポシド等のトポイソメラーゼII阻害剤；5-アザシチジン、ゲムシタビン、 5-フルオロウラシルおよびメトトレキサート等のRNA/DNA代謝拮抗剤；5 - フルオロ-2'-デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、ara-C、アラノシン、プララトレクセタ（pralatrexate）、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア及びチオグアニン等のDNA代謝拮抗剤；コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イクサベピロン、カバジタキセル（cabazitaxel）およびドセタキセル等の抗分裂剤；キャンパス、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチン（登録商標） 、リツキサン（登録商標）等の抗体；イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムスおよびエベロリムス等のキナーゼ阻害剤；ボリノスタットとロミデプシン等のHDAC阻害剤が挙げられるが、これらに限られない。ほかに抗がん併用治療に用いられる既知の抗癌剤としては、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン（mitoguazone）、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドとレナリドマイド等が挙げられる。
本発明の方法の実施において、本発明の化合物は、単一の医薬組成物として少なくとも1つの既知の抗癌剤と一緒に投与してもよい。あるいは、本発明の化合物は、少なくとも1つの既知の抗癌剤と別々に投与してもよい。一つの態様において、本発明の化合物は少なくとも1つの既知の抗癌剤と実質的に同時に投与される、つまり、血液中の治療レベルに同時に達する限り、化合物は同時に又は次々に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物と少なくとも1つの既知の抗癌剤の化合物は、血液中の治療レベルに到達する限り、それぞれの用量スケジュールに従って投与される。
本発明の別の実施形態は、前記の化合物をPARP阻害剤として含む腫瘍を抑制できるバイオカップリング剤である。この腫瘍を抑制できるバイオカップリング剤は前記の化合物と少なくとも一種のハーセプチン（Herceptin）（登録商標）、リツキサン（Rituxan）（登録商標）等の既知の医薬作用を有する抗体、またはDGF、NGF等の成長因子、またはIL-2、 IL-4等のサイトカイン、または何ら細胞の表面と結合できる分子からなる。前記の抗体と他の分子は前記の化合物が有効な抗がん剤になるように、ターゲットに運送する。前記のバイオカップリング剤はハーセプチン（登録商標）、リツキサン（登録商標）等の医薬作用を有する抗体の抗癌効果を向上できる。
同様に、本発明の別の実施形態は、放射線と組み合わせて、PARP阻害剤として機能する式I 、 II、IIIの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグ、を含む腫瘍を抑制できる医薬組成物に関する。本実施形態では、本発明の化合物は、放射線治療と同時に又は異なる時点で投与することができる。
本発明の更なる別の態様は、PARP阻害剤として機能する式I 、 II、IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、癌の外科手術後の治療に有効な組成物に関する。本発明はまた、外科的に癌を除去した後、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかで哺乳動物を処置することによって癌を治療する方法に関する。
本発明の範囲内の医薬組成物は、その意図された目的を達成するために有効な量で含まれるすべての本発明の化合物を含む。個々のニーズが異なるが、各成分の有効量の最適範囲の判定は、当業者の技術の範囲内である。典型的に、毎日0.0025から50 mg / kg体重の用量で経口的に治療される哺乳動物に前記の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すればよい。好ましくは、約0.01〜10mg / kg体重の用量で経口投与する。既知の抗癌剤も投与される場合には、その意図された目的を達成するために有効な量で投与される。公知の抗癌剤の効果的な量は当業者に周知されている。
単位経口投与量としては、約0.01〜50mg、好ましくは約0.1〜10mgの本発明の化合物を含むことができる。単位用量は、1日1回以上で、一片以上の錠剤の形式で投与してもよい、一片当たりに約0.1〜50mg、好ましくは約0.25〜10mgの化合物又はその溶媒和物を含む。
局所製剤において、化合物は、担体のグラム当たり0.01〜100mgの濃度で存在してもよい。
原料として本発明の化合物を投与すること以外に、賦形剤および助剤等を含む適切な医薬的に許容される担体を含有する医薬製剤の一部として投与することもできる。好ましくは、経口投与できる錠剤、糖衣錠、カプセル剤である、或いは経口または注射に便利な形式である。前記の製剤は、約0.01〜99％、好ましくは0.25〜75％の活性化合物を賦形剤と一緒に含む。
また、本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸等の薬学的に許容される非毒性の酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することによって形成される。塩基付加塩は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス- N-メチル - グルカミンおよび薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することによって形成される。
本発明の化合物の有益な効果が得られる限り、本発明の医薬組成物は何れの哺乳動物にも投与することができる。前記の哺乳動物のうち、最も重要なのはヒトおよび飼育動物であるが、ヒトおよび飼育動物に限られない。
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、腸管外、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内又は局所経路によって実現できる。代替的に、または同時に、投与は経口経路によるものであってもよい。投与量は、患者の年齢、健康状態、および体重、同時治療の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質に依存する。
本発明の医薬製剤は既知の方法で調製できる。例えば、従来の混合、造粒、造錠、溶解、または凍結乾燥によって製造できる。したがって、経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤と活性化合物を組み合わせ、混合物を選択的に粉砕することによって得られる。所望又は必要に応じて、適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠のコアが得られる。
適切な補助剤、特にフィラーは、例えば乳糖或はスクロース等の糖類；マンニトール又はソルビトール；セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；澱粉等のバインダー、前記の澱粉としてはトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンが挙げられる。必要なら、前記に言及した澱粉、並びにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、等の崩壊剤を追加しても良い。助剤は、とりわけ、流動調製剤および潤滑剤であり、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、具体的に、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールなどがある。糖衣錠コアは、必要に応じて、胃液に対して耐性である、適切なコーティングが設けられている。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用できる。前記の濃縮糖類溶液はアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい。胃液に耐性のコーティングを製造するために、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース溶液を使用しても良い。識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるため、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
経口で使用することができる他の医薬製剤としては、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、ならびにグリセロールまたはソルビトール等可塑剤及びゼラチンからなる密封軟カプセル剤を含む。前記のゼラチン製プッシュフィットカプセルは、顆粒状の活性化合物、ラクトース等の充填剤、澱粉等のバインダー及び/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、並びに安定剤を含む。軟カプセルでは、活性化合物が安定剤を添加してもよい脂肪油または流動パラフィンのような適当な液体中に溶解する又は懸濁することが好ましい。
腸管外投与に適した製剤は、活性化合物の水溶性形態、例えば、水溶性の塩およびアルカリ性溶液が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適切な親油性溶媒または担体は、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール-400、クレモフォール、又はシクロデキストリンなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでいてもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁液に安定化剤を含んでいてもよい。
本発明の一態様によれば、本発明の化合物は、局所および腸管外製剤に用いられ、皮膚癌の治療のために使用される。
本発明の局所用組成物は、適切なキャリアの選択によって、オイル、クリーム、ローション、軟膏等として好適に処方される。適切な担体には、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物油脂および高分子量アルコール（C12よりも大きい）が挙げられる。好ましい担体は、有効成分が可溶性であるものである。必要により、乳化剤、安定剤、湿潤剤、酸化防止剤、及び色付与剤、香料を含んでいてもよい。さらに、これら局所製剤に経皮浸透促進剤を含んでもよい。そのような促進剤の例は、米国特許第3989816及び4444762に記載されている。
クリームは、好ましく少量のアーモンド油等の油に溶解される有効成分と、鉱油と、自己乳化蜜蝋と、水との混合物から配合される。クリームの典型的な例は、約40部の水、約20部の蜜蝋、約40部の鉱油および約1部のアーモンドオイルを含むものである。
活性成分がアーモンドオイル等の植物油に溶解されてなる溶液と暖かく柔らかいパラフィンとを混合し、混合物を冷却することにより軟膏剤を製剤化できる。このような軟膏剤の典型的な例は、約30重量％のアーモンド油および約70重量％の白色軟パラフィンを含むものである。
本発明は更に、本発明の化合物を使用してPARP活性の阻害に有効する臨床疾患を治療または予防するための薬物の製造にも関する。これらの薬物は前記の医薬組成物を含む。
以下の例は例示的なものであるが、本発明の方法と製剤を限定することではない。通常、当業者には明らかなもの、および臨床治療に会う各条件およびパラメータの様々な他の適切な修正および改変は、本発明の要旨および範囲内である。
総説
すべての試薬は販売品品質のものである。溶媒は全て標準的な方法により乾燥し、精製した。質量スペクトル分析は四重極質量分析計（プラットフォームII、Agilent 6110）で測定した。1H NMRスペクトルは、300 Kで300MHzのBrucker AMX 300装置により測定した。化学シフトは、 TMS （ 0.00 ppm）を内部標準として、百万分率（ppm ）の単位で低磁場から記録し、カップリング定数Jの単位はHzである。
実施例 1
1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (1.0 g, 6.2 mmol)とヘキサメチルジシラザン(HMDS, 2.5 g, 15.4 mmol)とトルエン (50 mL)を100MLの二口フラスコに加えた。攪拌しながら濃硫酸 (0.06 g)を加えた。8時間還流し、反応させた。減圧下にトルエンと過剰のHMDSを留去し、2,4-ジ（トリメチルシリロキシ)キナゾリンが得られた。
中間生成物の2,4-ジ（トリメチルシロキサン)キナゾリン、メチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアート (2.1 g, 9.2 mmol)とDMF (1 mL)を順に50 mL 一口フラスコを加え、115〜130°Cに加熱し、３時間反応させた。100℃に冷却してから、1,4 - ジオキサン(6 mL)とメタノール(10 mL)を加えた。３０分間還流した。室温に冷却してから、濾過した。濾過ケーキは水(20 mL)とメタノール(10mL)でそれぞれ洗浄し、乾燥し、白色粉末状の目標物(1.6 g, 83.7% 収率)が得られた。 1H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8 and 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.43 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS: m/z 311.1 [M+H]+。
実施例 2
1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.6 g, 5.2 mmol)、NaOH (0.31g, 7.7 mmol)、水(40 mL) 及びメタノール (40 mL)を250 mLの三口フラスコに加えた。 混合物を還流し、３時間反応させた。反応が終了してから、減圧下にメタノールを留去した。3Nの塩酸水溶液でpHを2-3に調整し、多量の固体が析出した。 混合物を濾過し、濾過ケーキを水とメタノールで洗浄した。乾燥し、目標物の白色固体(1.2 g, 78% 収率)が得られた。 1H NMR (300 M, DMSO-d6): 13.09 (brs, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7 and 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.36 (s, 2H). MS: m/z 297.1 [M+H]+。
実施例 3
1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.2 mmol)、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン (0.2 mmol)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU, 0.26 mmol)、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA, 0.4 mmol)、及びDMF(5 mL)を50mLの二口フラスコに加えた。室温で３時間攪拌した。50 mLの水を加え、ジクロロメタン(DCM, 50 mL x 2)で抽出した。有機層を1N HCl(50 mLx2)と飽和されたNaCl水溶液(50 mL x 2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、粗生成物が得られた。粗生成物はコラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で純化し、目標物の白色固体(7.7 mg, 8.6% 収率)が得られた。1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0 and 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 、 1.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.1 、 5.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 442.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジン又はピペリジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 4
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.42-7.24 (m, 6H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+。
実施例 5
1-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 4H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.21-1.08 (m, 6H). MS: m/z 447.3 [M+H]+。
実施例 6
1-(3-(4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 483.3 [M+H]+。
実施例 7
1-(3-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 、 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z 393.2 [M+H]+。
実施例 8
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.45-7.18 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 469.3 [M+H]+。
実施例 9
1-(3-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.19 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.60-3.20 (m, 8H). MS: m/z 487.3 [M+H]+。
実施例 10
1-(3-(4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48-7.19 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 8H). MS: m/z 503.2，505.2 [M+H]+。
実施例 11
1-(3-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 5.35 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 547.2 [M+H]+。
実施例 12
1-(3-(4-(4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.15 (m, 8H). MS: m/z 499.3 [M+H]+。
実施例 13
1-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.75-3.10 (m, 10H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H). MS: m/z 477.3 [M+H]+。
実施例 14
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+。
実施例 15
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 6H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H), 1.94-1.91 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 4H). MS: m/z 433.2 [M+H]+。
実施例 16
1-(3-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 、 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.75-3.11 (m, 6H), 3.10-2.90 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: m/z 457.2 [M+H]+。
実施例 17
1-(3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 1.93 (s, 3H). MS: m/z 407.2 [M+H]+。
実施例 18
1-(3-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8 、 1.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.17 (m, 11H), 5.37 (s, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 4H). MS: m/z 407.2 [M+H]+。
実施例 19
1-(3-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 6H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85-2.85 (m, 8H). MS: m/z 441.3 [M+H]+。
実施例 20
1-(3-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.25 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+。
実施例 21
1-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例1の化合物の合成に記載する方法と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートから前記の化合物を合成した。 1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). MS: m/z 329.1 [M+H]+。
実施例 22
1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例2の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンから前記の化合物を合成した。 1H NMR (DMSO-d6): 13.23 (brs, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 6.9 、 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 5.31 (s, 2H). MS: m/z 315.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 23
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.56-2.97 (m, 8H), 2.89-2.84 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例 24
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.42-3.37 (m. 2H), 3.28-3.20 (m, 2H). MS: m/z 460.3 [M+H]+。
実施例 25
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
白色固体。 1H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジン又はピペリジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 26
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.50-3.10 (m, 9H), 1.80-1.25 (m, 10H). MS: m/z 475.3 [M+H]+。
実施例 27
1-(3-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.31 (m, 8H). MS: m/z 498.3 [M+H]+。
実施例 28
1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 6H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.10-2.60 (m, 9H), 1.90-1.30 (m, 10H). MS: m/z 447.3 [M+H]+.
実施例 29
1-(3-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 4H), 6.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.84-3.31 (m, 8H). MS: m/z 442.3 [M+H]+。
実施例 30
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 9H), 2.19-1.75 (m, 6H). MS: m/z 447.3 [M+H]+。
実施例 31
1-(3-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7 、 6.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8 、 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.3 、 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.14 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H). MS: m/z 499.3[M+H]+。
実施例 32
1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1 、 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.44-7.11 (m, 8H), 5.34 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 475.2 [M+H]+。
実施例 33
1-(3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85-3.20 (m, 8H). MS: m/z 459.2 [M+H]+。
実施例 34
1-(3-(4-(フラン-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.15-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 6H), 6.64 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 459.3 [M+H]+。
実施例 35
1-(3-(4-(チオフェン-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+。
実施例 36
1-(3-(4-(ピリジン-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8 、 1.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.20 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+。
実施例 37
1-(3-(4-(ピリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.20-7.95 (m, 2H), 7.68-7.27 (m, 9H), 5.43 (s, 2H), 3.90-3.50 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+。
実施例 38
1-(3-(4-(ピリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 8H), 5.25 (s, 2H), 3.80-2.75 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+。
実施例 39
1-(3-(4-フェノキシピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 6H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.90-3.10 (m, 4H), 1.95-1.35 (m, 4H). MS: m/z 456.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した
実施例 40
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 8H), 2.01-1.86 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 4H). MS: m/z 451.3 [M+H]+。
実施例 41
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8 、 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.58-3.10 (m, 9H), 1.68-1.00 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+。
実施例 42
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+。
実施例 43
1-(3-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 7.8 、 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 6H). MS: m/z 516.2 [M+H]+。
実施例 44
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 2.25-1.60 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+。
実施例 45
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.10 (m, 11H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 487.3 [M+H]+。
実施例 46
1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.15 (m, 6H), 7.12 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+。
実施例 47
1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85-3.10 (m, 8H). MS: m/z 477.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-4-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 48
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8 、 1.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.38-3.15 (m, 9H), 1.70-1.55 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例 49
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 3.70-2.90 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+。
実施例 50
1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.14 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+。
実施例 51
1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 6.9 、 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+。
実施例 52
1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.80-2.90 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+。
実施例 53
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.60-2.80 (m, 9H), 2.20-1.70 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+。
実施例 54
1-(6-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m,2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63-6.62 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80-2.90 (m, 8H). MS: m/z 477.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-6-クロロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-4-クロロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 55
1-(6-クロロ-3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.55 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例 56
1-(6-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s,1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+。
実施例 57
1-(6-クロロ-3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.60-2.80 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+。
実施例 58
1-(6-クロロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.55 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 6.8 、 5.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 8H). MS: m/z 476.2 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-2-クロロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-2-クロロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 59
1-(2-クロロ-3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.78 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.20 (m, 3H), 7.15-6.95 (m, 2H), 5.50-5.15 (m, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H), 3.04-2.94 (m, 1H), 1.90-1.35 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例 60
1-(2-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 6.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60-5.30 (m, 2H), 4.10-3.70 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-2-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 61
1-(2-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.05 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.90-3.60 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+。
実施例 62
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H), 3.10-2.80 (m, 1H), 1.90-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-5-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-5-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 63
1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s,1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.50 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+。
実施例 64
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s,1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.94-2.86 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-4-クロロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 5-(ブロムメチル)-2-クロロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 65
1-(4-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.29 (m, 5H), 6.67 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.51-5.39 (m, 2H), 3.98-3.57 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+。
実施例 66
1-(4-クロロ-3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.31-5.13 (m, 2H), 3.48-2.90 (m, 9H), 1.59-1.09 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-((2-カルボキシ-フラン-5-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとエチル 5-(クロロメチル)フラン-2-カルボン酸塩から合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 67
1-((2-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フラン-5-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6) 11.75 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.61-3.14 (m, 9H), 1.73-1.54 (m, 8H). MS: m/z 451.3 [M+1]+。
実施例 68
1-((2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フラン-5-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6) 11.74 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H). MS: m/z 488.2 [M+1]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-((2-カルボキシピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 6-(ブロムメチル)ピリジン-2-カルボン酸塩から合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 69
1-((2-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H ), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H ), 3.31-2.92 (m, 5H ), 1.84-1.70 (m, 8H). MS: m/z 462.3 [M+H]+。
実施例 70
1-((2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.15-8.12 (m, 2H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H). MS: m/z 443.3 [M+H]+。
実施例 71
1-((2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m，3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H). MS: m/z 444.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 72
1-(3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 448.3 [M+H]+。
実施例 73
1-(3-(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 、 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.54-3.15 (m, 4H), 2.32-2.03 (m, 6H), 1.73-1.44 (m, 5H), 1.23-1.06 (m, 6H). MS: m/z 461.3 [M+1]+。
実施例 74
1-(3-(4-(シクロペンチルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 3.54-2.87 (m, 6H), 2.25-2.20 (m, 4H), 1.80-1.24 (m, 9H). MS: m/z 447.3 [M+1]+。
実施例 75
1-(3-(4-(シクロヘキシルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 、 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 6H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 6H). MS: m/z 511.3 [M+1]+。
実施例 76
7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(4.0 g, 26 mmol)とシアン酸カリウム(3.5 g, 43 mmol)の200 mL水溶液を酢酸(3 mL, 45 mmol)に加え、室温に5時間攪拌した。NaOH (15 g, 375 mmol)を加えてから、更に1時間攪拌した。濾過し、ろ過ケーキを熱水に入れ、酢酸でpH=5〜6まで調整した。更に濾過し、濾過ケーキを水で数回洗い、乾燥し、目標の灰色固体(3.0 g, 収率65%)が得られた。 MS: m/z 181.1 [M+H]+
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 77
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.81 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.55 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例 78
7-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.79 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78-3.55 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)-7-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、7-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 79
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.75-3.50 (m, 8H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+。
実施例 80
7-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.38-8.36 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.92-3.56 (m, 8H), 2.40 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 81
6-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.89-3.39 (m, 8H), 2.39 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+。
実施例 82
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 7.95 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88-1.63 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 83
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 6.3 と 2.1 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.93-3.56 (m, 8H), 2.41 (s, 3H). MS: m/z 475.3 [M+H]+。
実施例 84
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-2.99 (m, 9H), 2.22 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 5H), 1.22-1.13 (m, 5H). MS: m/z 507.3 [M+H]+。
実施例 85
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 4H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.55-2.97 (m, 8H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.49 (m, 8H). MS: m/z493.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、6-ブロム-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-ブロモキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 86
6-ブロモ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.80-3.11 (m, 9H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.32-1.19 (m, 5H). MS: m/z 553.3 [M+H]+。
実施例 87
6-ブロモ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.57-2.90 (m, 9H), 1.71-1.51 (m, 8H). MS: m/z 539.2 [M+H]+。
実施例 88
6-ブロモ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.25-8.24 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9 と 2.3 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93-3.40 (m, 8H). MS: m/z 521.2 [M+H]+。
実施例 89
6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
2-アミノ-5-ニトロ安息香酸(0.588 g, 3.23 mmol)と尿素(1.164 g, 19.38 mmol) の混合物を200oCに加熱し、この温度にN2の保護で1時間攪拌した。温度が室温までに下げた後、pH=14までに4M NaOHを加えた。pH 5.0になるようにAcOHを加えた。混合物を濾過し、目標物の黄色固体が得られた(0.49 g, 72.8%)。MS: m/z 208.1 [M+1] +。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 90
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 12.22 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.3 と 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.58-2.96 (m, 9H), 1.68-1.31 (m, 8H). MS: m/z 506.3 [M+H]+。
実施例 91
6-ニトロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 12.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.77-3.46 (m, 8H). MS: m/z 488.3 [M+H]+。
実施例 92
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 12.21 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2 と 2.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.68-3.24 (m, 9H), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.45-1.23 (m, 5H). MS: m/z 520.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(4-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 4-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 93
1-(4-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 9H), 7.30-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.76-3.40 (m, 8H). MS: m/z 469.2 [M+H]+。
実施例 94
1-(4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85-3.42 (m, 8H). MS: m/z 442.2 [M+H]+。
実施例 95
1-(4-(4-(4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 499.2 [M+H]+。
実施例 96
1-(4-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 3.65-3.40 (m, 8H). MS: m/z 487.2 [M+H]+。
実施例 97
1-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 8.0 と 1.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+。
実施例 98
1-(4-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.63 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 6H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.90-3.42 (m, 8H). MS: 547.2 [M+H]+。
実施例 99
1-(4-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.15 (dd, J = 8.1， 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.83-3.39 (m, 8H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.02-1.51 (m, 8H). MS: 461.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、5-クロロ-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、5-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 100
5-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.00-3.40 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+。
実施例 101
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 7.60-7.49 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85-2.90 (m, 9H), 2.00-1.55 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例 102
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、5-クロロ-1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、5-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 103
5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81-3.33 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+。
実施例 104
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.85-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+。
実施例 105
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 6.2 と 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+。
実施例 106
5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 494.2 [M+H]+。
実施例 107
5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 5.0、 1.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、5-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-4-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 108
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+。
実施例 109
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.85-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+。
実施例 110
5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.6 Hz,1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz,1H), 6.64 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、6-クロロ-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (実施例1、2と同様に、6-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 111
6-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2 と 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.00-3.33 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+。
実施例 112
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.70 (dd, J = 9.0 と 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.90-1.40 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+。
実施例 113
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.32-7.23(m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+。
実施例 114
6-クロロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.95 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 5H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.85-3.29 (m, 8H). MS: m/z 476.3 [M+H]+。
実施例 115
6-クロロ-1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9 と 2.6 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.8 と 3.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.79-3.45 (m, 8H). MS: m/z 509.2 [M+H]+。
実施例 116
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 3.60-3.00 (m, 9H), 2.20-1.60 (m, 6H). MS: m/z 481.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、6-クロロ-1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 117
6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9 と 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.78-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+。
実施例 118
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+。
実施例 119
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7 と 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+。
実施例 120
6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.68-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.2 [M+H]+。
実施例 121
6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.92 (s, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 5.0 と 3.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.68-3.21 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+。
実施例 122
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4 と 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.23 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 3.59-3.09 (m, 8H), 2.01-1.96 (m,1H),0.77-0.69 (m, 4H). MS: m/z 485.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-4-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 123
6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 4H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.78-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+。
実施例 124
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2 と 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.59-3.09 (m, 9H), 1.71-1.56 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+。
実施例 125
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9 と 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.54-3.10 (m, 9H), 1.70-1.15 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+。
実施例 126
6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0 と 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.54-3.19 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、5-フルオロ-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、5−フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 127
5-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 8.4 と 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8 と 8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.89-3.38 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+。
実施例 128
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.69-2.90 (m, 9H), 1.81-1.51 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例 129
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.62 (td, J = 8.4、 6.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.79-3.11 (m, 9H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.33-1.17 (m, 5H). MS: m/z 493.3 [M+H]+。
実施例 130
5-フルオロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.79-3.41 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+。
実施例 131
5-フルオロ-1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 6.0 と 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 7.14 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.64-3.41 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 132
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 2H). MS: m/z 479.2 [M+H]+。
実施例 133
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 7.65-7.58 (m,1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.59-2.89 (m, 9H), 1.79-1.45 (m, 8H). MS: m/z 497.3 [M+H]+。
実施例 134
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.55-3.12 (m, 9H), 1.62-1.06 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+。
実施例 135
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0 と 1.7 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H). MS: m/z 478.2 [M+H]+。
実施例 136
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.64 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.23 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+。
実施例 137
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.60-7.27 (m, 9H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.66-3.29 (m, 8H). MS: m/z 505.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)-8-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、8-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、実施例138の化合物を合成した。
実施例 138
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-8-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.90 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.59-3.19 (m, 9H), 1.61-1.24 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、6-フルオロ-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 139
6-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1 と 3.0 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 9.0 と 3.3 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+。
実施例 140
6-フルオロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 と 3.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.76-3.33 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+。
実施例 141
6-フルオロ-1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4 と 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.14 (m, 6H), 7.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.66-3.30 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H] +。
実施例 142
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1 と 3.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.60-3.10 (m, 9H), 1.61-1.29 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+。
実施例 143
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 7.84 (dd, J = 8.4 と 3.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 9.2 と 4.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.72-3.11 (m, 9H), 1.88-1.66 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、6-フルオロ-1-(3-カルボキシ-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 5-(ブロムメチル)-2-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 144
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン -2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J =8.4 と 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81-3.23 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+。
実施例 145
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 4.8 と 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3 と 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H),7.32-7.26 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.9 と 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.72-3.25 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+。
実施例 146
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.12 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.16 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H] +。
実施例 147
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3 と 3.2 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.60-1.21(m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+。
実施例 148
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 、 3.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.56-3.12 (m, 9H), 1.60-1.56 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、6-フルオロ-1-(3-カルボキシ-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)-4-フルオロベンゾアートから合成して得られた)と相応的な置換されたピペラジン又はピペリジンから以下の化合物を合成した。
実施例 149
6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3 と 3.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+。
実施例 150
6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.51-3.32 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+。
実施例 151
6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11(t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.70-3.13 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H] +。
実施例 152
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1 と 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2 と 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.70-1.25 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+。
実施例 153
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 7.72 (dd, J = 8.6 と 3.9 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.5 と 3.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.31-2.63 (m, 9H), 1.73-1.43 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、5-フルオロ-1-(3-カルボキシ-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 154
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.23 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+。
実施例 155
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.51-3.30 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+。
実施例 156
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.32-3.15 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H] +。
実施例 157
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.70-1.24 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+。
実施例 158
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.60-3.15 (m, 9H), 1.60-1.55 (m, 8H). MS: m/z 497.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、5-メチル-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 159
5-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.91-3.62 (m, 8H), 2.79 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+。
実施例 160
1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (CD3OD): 7.49-7.36 (m, 5H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.82-3.10 (m, 9H), 2.80 (s, 3H), 1.88-1.56 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシベンジル)-7-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと相応的な置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 161
7-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.81 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 6H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.77-3.63 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+。
実施例 162
7-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 3.40-3.10 (m, 9H), 1.81-1.51 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、置換された1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと置換されたピペラジンから、以下の化合物を合成した。
実施例 163
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 8H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 4H). MS: m/z 469.5 [M+H]+。
実施例 164
6-クロロ-1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 7H), 7.28-7.22 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.64-3.21 (m, 8H). MS: m/z 521.5 [M+H]+。
実施例 165
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.17-1.66 (m, 6H). MS: m/z 465.6 [M+H]+。
実施例 166
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.55-3.09 (m, 9H), 2.18-1.67 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+。
実施例 167
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9 と 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.09 (m, 9H), 2.14-1.72 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+。
実施例 168
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.56-3.11 (m, 9H), 2.10-1.73 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+。
実施例 169
6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0 と 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 6.3 と 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56-3.11 (m, 9H), 2.50-1.73 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+。
実施例 170
5-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.12-1.74 (m, 6H). MS: m/z 499.4 [M+H]+。
実施例 171
5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.66-3.10 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+。
実施例 172
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.23-3.22 (m, 2H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例 173
5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 4.8 と 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.3 [M+H]+。
実施例 174
6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0 と 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.3 [M+H]+。
実施例 175
6-クロロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例 176
5-フルオロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz,1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例 177
1-(3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 と 1.4 Hz,1H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 9H), 1.48-1.22 (m, 8H). MS: m/z 433.3 [M+H]+。
実施例 178
1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1 と 3.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.54-3.16 (m, 8H), 1.92 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 4H). MS: m/z 469.3 [M+H]+。
実施例 179
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3 、 2.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 9H), 2.18-1.75 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+。
実施例 180
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.57-3.11 (m, 9H), 2.14-1.74 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+。
実施例 181
1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1、2.7 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 7H), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.67-3.20 (m, 8H). MS: m/z 505.3 [M+H]+。
実施例 182
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.60-3.01 (m, 9H), 2.11-1.73 (m, 6H). MS: m/z 483.4 [M+H]+。
実施例 183
1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1 と 2.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.60-3.01 (m, 9H), 2.14-1.72 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+。
実施例 184
5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H). MS: m/z 495.4 [M+H]+。
実施例 185
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.84 (s,1H), 7.74 (dd, J = 8.4 と 3.0 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.3 Hz と 1.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.67-3.23 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例 186
6-フルオロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3 と 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80-3.35 (m, 8H). MS: m/z 479.4 [M+H]+。
実施例 187
1-(6-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3 と 1.7 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.73-3.03 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+。
実施例 188
6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 と 3.0 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73-3.26 (m, 8H). MS: m/z 484.3 [M+H]+。
実施例 189
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.43-7.38 (m,2H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.73-3.26 (m, 8H). MS: m/z 484.3 [M+H]+。
実施例 190
1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79-3.23 (m, 8H). MS: m/z 466.3 [M+H]+。
実施例 191
1-(3-(4-(シクロヘキシルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 6.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 490.4 [M+H]+。
次の塩は、室温でHCl/酢酸エチル中に遊離塩基を2.5時間撹拌してから溶媒を蒸発することによって、対応する遊離塩基から調製された。
実施例 192
1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H). MS: m/z 461.2 [M+H]+。
実施例 193
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.82-3.81 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 2H). MS: m/z 479.3 [M+H]+。
実施例 194
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 6H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.10-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+。
実施例 195
1-(3-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
ａ） 1-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 室温下N2ガスの保護で、1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.5 g、1.6 mmol)のTHF (30 mL)及びエタノール(10 mL)の溶液に、NaBH4 (1.2 g、32 mmol)を加え、室温で４時間攪拌し、一晩還流した。反応混合物を塩酸（2N ）でクエンチしてから、濃縮した。残渣をH2O(10 mL)で希釈し、そして酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物が得られた。精製せずに、次の反応に用いた。
ｂ） 1-(3-(メタンスルホノイルメチル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: N2ガスの保護下氷冷却で、1-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.1 g、0.35 mmol)とトリエチルアミン(0.1 g, 1.1 mmol)のDCM無水物(2 mL)の溶液に、MsClを滴下し、室温に２時間攪拌し、次の反応に用いた。
ｃ） 1-(3-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: N2ガスの保護下室温で、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン (0.057 g, 0.35 mmol)のDCM(0.2 mL)溶液を前記溶液に加え、一晩還流し反応させた。反応液を濃縮し、残渣をH2O(2 mL)で希釈し、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物は分離用TLCで精製し、表題化合物(5 mg)が白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 8.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 6H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 2.40-2.37 (m, 4H). MS: m/z 428.3 [M+H]+。
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-アミノベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと1-(ブロムメチル)-3-ニトロベンゼンから得られた)と相応的な置換された酢酸から、以下の化合物を合成した。
実施例 196
1-(3-(ナフタレン-2-イル)アセタミノベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (brs, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.05-6.90 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H). MS: m/z 436.4 [M+H]+。
実施例 197
1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アセタミノベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (brs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 と 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.69(s, 6H), 3.47 (s, 2H). MS: m/z 446.3 [M+H]+。
実施例 198
1-(3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
ａ） 1-(3-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: N2ガスの保護に、室温で、1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.5 g, 1.68 mmol)、HATU(0.96 g, 2.53 mmol)、DIEA (0.9 g, 7 mmol)のDCM無水物(20 mL)溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (0.2 g, 2.0 mmol)を加えた。この混合物を4oCに加熱に、一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を H2Oで希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)で水層３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物が得られた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.4 g, 70% 収率)が得られた。
ｂ） 1-(3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: N2ガスの保護下-65℃で、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(35 mg, 0.18mmol)のTHF無水物(1 mL)の溶液に、n-BuLi (0.15 mL, 0.38 mmol)を加えた。この温度に３時間保持した。当該溶液に、1-(3-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.15 mmol)とTHF (1 mL)を加え、そして-65 ℃で４時間攪拌した。0℃に加熱に、４時間保持した。反応液を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3 x 10 mL)。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物は分離用TLCで精製し、表題化合物(6.5 mg, 11% 収率)が白色固体として得られた。
1H NMR (CD3OD+CDCl3): 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41-8.39 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 3H), 5.38 (s, 2H). MS: m/z 398.2 [M+H]+。
実施例3の合成方法と同様に、対応する置換された1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン又は1-((2-カルボキシピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと対応する置換されたアミンから、以下の化合物を合成した。
実施例 199
6-フルオロ-1-((2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 4H). MS: m/z 462.5 [M+H]+。
実施例 200
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-メトキシベンジルカルバモイル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H). MS: m/z 452.2 [M+H]+。
実施例 201
1-(3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.18-7.08 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H). MS: m/z 456.1 [M+H]+。
実施例 202
1-(3-(ベンジルカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS: m/z 422.3 [M+H]+。
実施例 203
5-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.32 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.42 (m, 8H). MS: m/z 473.3 [M+H]+。
実施例 204
6-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63-3.46 (m, 8H). MS: m/z 473.3 [M+H]+。
実施例 205
1-(3-(5-ブロモピリミジン-2-アミノカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.28 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 5.33 (s, 2H). MS: m/z 503.0 [M+H]+。
実施例 206
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (300 M, DMSO-d6): δ11.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.59-3.46 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+。
実施例 207
6,7-エチレンジオキソ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.88-3.56 (m, 8H). MS: m/z 501.2 [M+H]+。
実施例 208
5-フルオロ-1-(6-メトキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4 と 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.16 (m, 8H). MS: m/z 491.2 [M+H]+。
実施例 209
7-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.9 と 2.3 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 8H). MS: m/z 473.3[M+H]+。
実施例 210
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.75-4.50 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 8H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 4H). MS: m/z 499.3 [M+H]+。
実施例 211
5-フルオロ-1-(4-ニトロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H). MS: m/z 506.2 [M+H]+。
実施例 212
1-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56-3.07 (m, 8H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.72-1.04 (m, 10H). MS: m/z 483.5 [M+H]+。
実施例 213
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H). MS: m/z 477.4 [M+H]+。
実施例 214
5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 6H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.45-5.15 (m, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 2H), 2.95-2.65 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H). MS: m/z 476.4 [M+H]+。
実施例 215
1-(4-ブロモ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 と 2.1 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 3.82-3.11 (m, 8H).MS: m/z 539.3 [M+H]+。
実施例 216
6,7-メチレンジオキソ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.64 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 8H). MS: m/z 487.2 [M+H]+。
実施例 217
1-(3-(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 5H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.90-0.70 (m, 2H). MS: m/z 497.3 [M+H]+。
実施例 218
8-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6): 11.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H) , 7.45-7.22 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90-3.20 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+。
実施例 219
6-アミノ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ニトロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.10 mmol)のEtOH (10 mL)溶液に鉄粉末(33.5 mg, 0.60 mmol)と飽和NH4Cl溶液(0.2 mL)を加え、N2ガスの保護に、一晩還流した。濾過して、固体を除去した。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH = 50:3)により精製し、表題化合物(10.79 mg, 23.6% 収率)が黄色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 11.46 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7 と 2.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 4H), 3.81-3.68 (m, 8H). MS: m/z 458.3 [M+H]+。
実施例 220
1-(2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(2-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル2-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と 2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.10-3.60 (m, 8H). MS: m/z 443.2 [M+H]+。
実施例 221
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
ａ） メチル 3-(3-(2-ブロモベンゾイル)ウレイド)ベンゾアート: 2-ブロモベンズアミド(2.0 g, 10.0 mmol)のDCM(30 mL)溶液に塩化オキサリル(1.65 g, 13.0 mmol)を徐々に加え、23時間還流し、反応させた。 その後、メチル 3-アミノベンゾアート(1.66 g, 11.0 mmol) を加え、20分間還流し、反応させた。混合物は水に注入され、析出物を濾過した。エタノールで再結晶し、粗生成物(1.80g, 48%)が得られ、精製せずに、次の工程に用いられる。
ｂ） 1-(3-メトキシカルボニルフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン:メチル 3-(3-(2-ブロモベンゾイル)ウレイド)ベンゾアート(1.8 g, 4.8 mmol)とカリウムt -ブトキシド(2.69 g, 24 mmol)とDMF(20 mL)の混合物は70-80℃で、N2ガスの保護に2.25時間反応した。冷却し、水で希釈し、濾過した。粗生成物は製造用TLC(EtOAc)で精製し、表題化合物(0.34 g, 24% 収率)が白色固体として得られた。 MS: m/z 297 [M+1]+。
ｃ） 1-(3-カルボキシフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 実施例2と大体同じ方法を用いて、1-(3-メトキシカルボニルフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとNaOHから、表題化合物が白色固体として得られた。 MS: m/z 283 [M+H]+。
ｄ） 1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 実施例３と大体同じ方法を用いて、1-(3-カルボキシフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから、表題化合物が白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 5H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80-3.20 (m, 8H). MS: m/z 429.1 [M+H]+。
実施例 222
8-クロロ-1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと8-クロロ-3-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
8-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.1 g, 25.9 mmol)、トルエン(50 mL)及びヘキサメチルジシラザン(HMDS, 10.4 g, 64.9 mmol)に濃硫酸(0.25 g, 2.6 mmol)を加えた。澄んだ溶液が得られるまで加熱し8時間還流して、反応させた。真空蒸留で溶媒と過剰なHMDSを除去し、残渣にメチル 3-(ブロモメチル)ベンゾアート (5.9 g, 25.9 mmol)とDMF (1 mL)を加えた。 反応混合物を160℃ に加熱し、該温度下3時間反応した。100℃ に冷却し、1,4-ジオキサン(6 mL)を加え、70℃に冷却し、メタノール (10 mL)を加え、30分間攪拌した。混合物を5℃に冷却し、固体が析出し、その析出物を収集した。メタノール(10 mL)と水(20 mL)で析出物を洗浄し、真空に12時間乾燥し、表題化合物の8-クロロ-3-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.6 g, 29.1% 収率)が灰色固体として得られた。 MS: m/z 477.1 [M+H]+. 濾過液を濃縮し、残渣を製造用TLC (PE:EA = 1:1) で精製し、もう一つの表題化合物8-クロロ-1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.2 g, 1.8%)が黄色固体として得られた. MS: m/z 477.1 [M+H]+。
実施例 223
8-クロロ-3-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、8-クロロ-3-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例2の方法と同様に、8-クロロ-3-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとNaOHから得られた)と2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6): 11.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90-3.55 (m, 8H). MS: m/z 477.1 [M+H]+。
実施例 224
8-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、8-クロロ-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例2と同様に、8-クロロ-1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとNaOHから合成して得られた)と2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6): 11.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90-3.50 (m, 8H). MS: m/z 477.1 [M+H]+。
実施例 225
8-メチル-3-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、8-メチル-3-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例222と223と同様に、8-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアートから合成して得られた)と2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6): 10.81 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.92-3.46 (m, 8H), 2.36 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+。
実施例 226
8-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
ａ） 8-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン: 2-アミノ-3-メチル安息香酸(5.03 g, 33.3 mmol)のTHF(50 mL)溶液にトリホスゲン(9.92 g, 33.4 mmol)を加えた。室温に15分間攪拌し、濾過した。THFと水で濾過ケーキを洗浄し、乾燥し、 表題化合物(5.10 g, 86.4% 収率)が白色固体として得られた。 MS: m/z 178.1 [M+H]+.
ｂ） 2-アミノ-N-t-ブチル-3-メチルベンズアミド: 8-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン (3.89 g, 22.0 mmol)のDMF (30 mL)の溶液にDMAP(0.27 g, 2.2 mmol)とt-ブチルアミン(2.55 mL, 24.1 mmol)を加えた。室温に一晩攪拌し、 混合液を水に注入し、析出物を濾過した。水で析出物を洗浄し、乾燥して、表題化合物(1.68g, 37.1% 収率)が得られた. MS: m/z 207.2 [M+H]+。
ｃ） 3-ｔ-ブチル-8-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 2-アミノ-N-t-ブチル-3-メチルベンズアミド(0.52 g, 2.5 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、CDI(0.85 g, 5.2 mmol)を加えた。一晩還流し、室温に冷却し、その後、水に注入し、析出物を濾過した。水で前記の析出物を洗浄し、乾燥して、表題化合物(0.25 g, 42.6% 収率)が得られた. 1H NMR (DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (s, 9H)。
ｄ） 3-ｔ-ブチル-8-メチル-1-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 3-t-ブチル-8-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.00 g, 4.3 mmol)、メチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアート(0.99 g, 4.3 mmol)、MeONa (0.28 g, 5.2 mmol)及びDMF(15 mL)の混合液を50℃で一晩攪拌する。得られた混合物は直接次の工程に用いられる。 MS: m/z 403.2 [M+Na]+。
ｅ） 8-メチル-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 前記に得られた反応混合物に6N HCl (a.q., 40 mL)を加え、80oCに6時間加熱した。室温まで冷却し、水に注入し、析出物を濾過した。析出物を水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物(0.27 g, 20.1% 収率)が得られた. MS: m/z 311.1 [M+H]+.
ｆ） 8-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、8-メチル-1-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから表題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.26 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85-3.15 (m, 8H), 2.35 (s, 3H). MS: m/z 457.2 [M+H]+。
実施例227
8-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例226の化合物の合成に記載する方法と同様に、2-アミノ-3-メトキシ安息香酸から表題化合物を製造した。 1H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45-7.17 (m, 6H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.80-3.64 (m, 8H), 3.56 (s, 3H). MS: m/z 473.2 [M+H]+。
実施例 228
3-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
ａ） 3-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5 g, 15.4 mmol)、メチル 3-(ブロムメチル)ベンゾアート (3.56 g, 15.4 mmol)及びK2CO3 (4.26 g, 30.8 mmol)のDMF (30 mL)の懸濁液を室温で一晩攪拌した。前記の混合液に150 mL水を加え、析出物を収集した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=200:1) で純化し、表題化合物が白色固体として得られた(0.87 g, 18.2% 収率)。 1H NMR (DMSO-d6): 11.51 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). MS: m/z 311.2 [M+H]+。
ｂ） 3-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 実施例２の化合物の合成に記載する方法と同様に、3-(3-メトキシカルボニルベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンから表題化合物を製造した。 MS: m/z 297.2 [M+H]+。
ｃ） 3-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 実施例２の化合物の合成に記載する方法と同様に、3-(3-カルボキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンと2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): 11.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.25-7.12 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+。
実施例 229
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例3の化合物の合成に記載する方法と同様に、1-(3-カルボキシフェネチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例1、2と同様に、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンとメチル 3-(2-ブロモエチル)ベンゾアートから合成して得られた)と2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンから、表題化合物を製造した。 1H NMR (DMSO-d6): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.8 と 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H). MS: m/z 457.4 [M+H]+。
実施例 230
8-ヒドロキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
-70℃において、BBr3-DCM(4N , 10 mL, 40 mmol)を8-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.13 mmol)のDCM(25 mL)溶液に滴下した。混合液を室温までに加熱し、室温に一晩攪拌した。氷冷却してから、10 mL MeOHを滴下し、その後、NH4Cl(a.q.)を加えた。DCMで混合液を抽出した(50 mL x 2)。合わせされた有機層を乾燥し、粗生成物が得られ、TLC(DCM/MeOH = 20:1)で純化し、目標物(7.64 mg, 13.1% 収率)が得られた。 1H NMR (DMSO-d6): 11.64 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 6.8 と 2.6 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.85-3.53 (m, 8H). MS: m/z 459.4 [M+H]+。
実施例 231
MTTベースの細胞生存率アッセイによる、1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン及びその類似体がMMSの増殖抑制活性に対する相乗的増強効果の評価
例えば、増殖抑制活性に対するメチルメタンスルホネート（MMS）のようなDNA損傷の抗癌剤とPARP阻害剤の相乗的増強効果を、MTTアッセイにより、SW620ヒト大腸癌細胞を用いて測定した。簡単に言えば、SW620ヒト大腸癌細胞が、DNAアルキル化の抗癌剤MMSの細胞増殖抑制活性の測定に用いられる。アッセイに使用されるMMS濃度を、MMSが細胞増殖に対して最小限の抑制効果を有するレベルまで滴定する。この条件下で、MMSの細胞増殖抑制に対する1-（アリールメチル）キナゾリン-2,4（1H、3H）-ジオンの増強効果を敏感に検出できる。10％FBS（Hyclone社）を添加したRPMI1640（Gibco社）培地でSW620細胞を培養、維持した。実験の初日に、4000細胞を96ウェル細胞培養プレートの各ウェルに接種し、37℃、5％CO2の条件下に、細胞培養インキュベーターで一晩培養した。翌日、細胞培養培地を除去した。 1.5μgの/mlのMMSおよび10倍の濃度の20μLテスト化合物または対照化合物（AZD2281とABT-888）を含む180μlの新鮮な培地を各ウェルに追加した。対照化合物およびテスト化合物を、DMSOを用いて1：03〜1:10の比例で段階希釈した。90μlの新鮮培地と10μlのDMSO段階希釈液を混合することにより、これらの化合物の10倍濃度の溶液を作製した。培地中のDMSOの最終濃度は1％であった。細胞をさらに、37℃で5％CO2インキュベーターで、5日間（120時間）培養した。その後、96ウェル細胞培養プレートを取り出し、MTT溶液20μlを各ウェルに添加し、37℃で4時間培養した。培地を除去し、100μlのDMSOを各ウェルに添加した。96ウェル細胞培養プレートを10分間十分に振とうし、バリオスカンフラッシュプレートリーダー（Varioskan Flash plate reader）（Thermo Fisher Scientific社）に520nmと690nmでそれぞれ測定した。データは、Prism5ソフトウェア（GraphPad）によって分析した。得られた520nmにおける値と690nmにおける値の差を、化合物濃度の対数スケールに対してプロットした。各化合物のIC50値は、以下の式を用いて曲線フィットすることによって得られる。Y（吸光度）=最小吸光度値＋（最大吸光度値-最小吸光度値）/（1＋10^（LogC-LogIC50））。ただし、Cは化合物の濃度である。
計算されたIC50値を表1に示す。これらの値は、MTTアッセイにおいて、一定濃度のMMSの細胞増殖抑制活性に対する1-(アリールメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの増強効果を反映した。
Figure 0006270713
Figure 0006270713
Figure 0006270713
ND、検測せず
要するに、MTTアッセイにおいて、1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例4)とその類似物は、MMSのようなDNA損傷抗癌剤の細胞増殖抑制活性に対して、優れた相乗効果を持っている。
実施例232
セルベースのカスパーゼ-3活性アッセイを用いた、1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン及びその類似物がMMSの細胞アポトーシス誘導作用に対する相乗的増強効果の測定
MMSのようなDNA損傷抗癌剤のアポトーシス誘導活性に対する、PARP抑制剤の相乗効果の測定に、ヒト乳癌細胞株T47Dを用いた。細胞内のカスパーゼ-3の活性は、細胞アポトーシスの測定に用いられる指標である。細胞内のカスパーゼ活性を誘導するMMSの応答効果に達する使用量を慎重に滴定して、カスパーゼ活性を誘導する最小値のMMS濃度がPARP抑制剤の相乗効果の試験に使用された。簡単に言えば、T47D細胞を、0.2 U / mlのインスリン（Genview社）および10％FBS（Hyclone社）を添加したDMEM/F12細胞培養培地（Hyclone社）で培養した。実験前に、20000のT47D細胞を96ウェル細胞培養プレートの各ウェルに接種し、細胞培養インキュベーターで37℃、5％CO2の条件下、一晩培養した。実験の日に、細胞培養培地を除去した。100nMのMMSを含む新鮮な培地180μlを各ウェルに追加した。その後、10倍の濃度のテスト化合物または対照化合物（AZD2281とABT-888）を含む新鮮な培地20μLを各ウェルに追加した。対照化合物およびテスト化合物を、DMSOを用いて、1：03〜1:10の比例で段階希釈した。90μlの新鮮培地と10μlの DMSOの段階希釈液を混合することにより、これらの化合物の10倍濃度の溶液を作製した。24時間後、96ウェルプレート中の細胞を1000gで5分間遠心分離し、上清を除去した。50μlの溶解緩衝液（10mMのトリス、pH7.5、0.1MNaCl、1mMEDTA、0.01％TritonX-100）を各ウェルに添加し、プレートを4℃で水平に30分間振とうした。4℃下1000 gで10分間遠心分離した後、各ウェルから上清20μlを384ウェル黒色プレートに移した。各ウェルに20 μM蛍光カスパーゼ3-基質((Ac-DEVD)2-R110, AnaSpec Cat #60304-5)を含む20 μlの緩衝液(20mM PIPES, pH7.4, 4 mM EDTA 、0.2% CHAPS)を加えた。プレートを均一に混合するためにウェルを振とうし、37℃で3時間インキュベートした。蛍光プレートリーダー（Varioskanフラッシュ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を用いて、ex: 496nm, em: 520nmの波長における蛍光強度を測定した。化合物によって誘導されたカスパーゼ-3活性を相対蛍光強度（RFU）で表した。市販のグラフィックス・ソフトウェア（Graphpad Prism5）を用いて、得られた蛍光の測定値を、化合物濃度の対数の値に対してプロットした。各化合物のIC50値は、以下の式を用いて曲線フィットすることによって得られる。Y（蛍光値）=最小蛍光測定値+（最大蛍光測定値-最小蛍光測定値）/（1 +10^（LogEC50-LogC））。ただし、Cは化合物の濃度である。
T47D細胞のアポトーシスを誘導するMMSに対する化合物の相乗的増強効果を、EC50値として表2に示す。
Figure 0006270713
Figure 0006270713
Figure 0006270713
ND、検測せず
要するに、細胞内カスパーゼ活性の測定に基づくと、1-（3-（4-（ピリミジン-2-イル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）キナゾリン-2,4（1H、3H）-ジオン（実施例4）およびその類似体は、MMSのようなDNA損傷抗癌剤による細胞のアポトーシスに対して、優れた相乗効果を示した。
実施例233
MTTベースの細胞生存率アッセイによる、1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン及びその類似物の、BRCA-2欠損CAPAN-1膵臓アヒル癌細胞に対する、細胞増殖抑制活性の測定
BRCA欠損癌細胞はPARP抑制に敏感である。 PARP抑制剤の存在下で、BRCA欠損癌細胞は増殖できなくなり、最終的には細胞が致死を起こす。BRCA-2欠損CAPAN-1ヒト膵臓癌細胞が、置換された1-(アリールメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの細胞増殖抑制活性の測定に用いられる。簡単に言えば、CAPAN-1細胞が、20％FBSを添加したIMEM培地で培養、維持される。アッセイは10日間かかった。初日、6000CAPAN-1細胞を96ウェルプレートの各ウェルに接種した。細胞は細胞培養インキュベーターで37℃下一晩培養した。翌日、DMSOを用いて、テスト化合物と対照化合物（AZD2281）の1:3〜1:10の段階希釈液を調製した。90μlの新鮮な成長培地と10μlのDMSO段階希釈液を混合することにより、10倍の化合物溶液を作製した。細胞培養培地を除去し、FBSを含む180μlの新鮮な培地と20μlの化合物溶液を各ウェルに添加した。DMSOの最終濃度は1％であった。次いで、細胞をCO2インキュベーターに戻し、二日（3日目と4日目）間、37℃で培養した。 5日目には、2日目に行われた操作と同じ手順を繰り返した。細胞培養培地を除去し、テスト化合物または対照化合物の段階希釈液を含有する新鮮な培地を添加した。細胞をCO2インキュベーターに戻し、さらに2日間培養した。 8日目に、同じ手順が繰り返され、テスト化合物又は対照化合物を含有する新鮮な培地を添加し、さらに2日間培養した。10日目に、MTT試薬（5mg/mlの）20μlを細胞培養プレートの各ウェルに添加し、4時間培養した。細胞培養培地を除去し、100μlのDMSOを各ウェルに添加した。96ウェル細胞培養プレートを水平方向に10分間振とうし、Varioskan flashプレートリーダー（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）によって520と690nmにおける値を測定した。市販のグラフィックス・ソフトウェア（Graphpad Prism5）を用いて、690nmにおける測定吸光値と520 nmにおける測定吸光度の差を、化合物濃度の対数スケールに対してプロットした。各化合物のIC50値は、以下の式を用いて曲線フィットすることによって得られる。Y (520 nm-690 nm)=最小吸光度値+（最大吸光度値-最小吸光度値）/（1 +10^（LogC-LogIC50）。ただしCはテスト化合物の濃度である。
CAPAN-1細胞増殖に対する化合物の阻害効果を、IC50値として表3に示す。
Figure 0006270713
要するに、1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例 4)及びその類似物は、CAPAN-1細胞増殖に対して優れた抑制作用があり、良好なPARP阻害剤である。
実施例 234
1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン及びその類似物がPARP-1酵素活性に対する抑制効果の測定
PARP-1 酵素活性の測定は、市販の96ウェルの比色アッセイキット（4676-096-K、Trevigen社、ゲーサーズバーグ、MD20877 USA）を用いて行った。簡単に言えば、PARP-1は、NAD依存性のヒストンなどの核タンパク質基質へのポリ（ADP-リボース）の結合を促進する。アッセイキットを用いて、96ウェルフォーマットでヒストンタンパク質へのビオチン化ポリ（ADP-リボース）の結合を測定した。
対照化合物（AZD2281）およびテスト化合物を1Xバッファーで1:10に段階希釈した。10μl の5倍濃度のテスト化合物または対照化合物、15μlのPARP-1酵素（0.5ユニット）および25μlの反応緩衝液を、ヒストンをプレコートしたプレートの各ウェルに添加し、プレートを室温で60分間インキュベートした。プレートを、0.1％トリトンX-100を含有する200μlの PBSで2回、次いで200μlのPBSで2回洗浄した。ペーパータオル上で、プレートを慎重にタップして過剰な溶液を除去した。PeroxyGlow（商標）溶液AとBを等量混合し、100μlの混合液を各ウェルに添加した。Varioskanフラッシュプレートリーダー（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で迅速に発光値を測定し、GraphPad Prism5を用いて、化合物濃度の対数スケールに対してプロットした。IC50値は、以下の式を用いて曲線フィットすることによって得られる。Y（発光測定値）=最小発光測定値+（最大発光測定値-最小発光測定値）/（1 +10^（LogC-LogEC50））。ただし、Cはテスト化合物の濃度である。
PARP-1酵素活性に対する化合物の抑制効果を、IC50値として表4に示す。
Figure 0006270713
要するに、PARP-1酵素分析に示すように、1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(実施例4)及びその類似物は、優れたPARP-1障害剤である。
本発明を十分に説明したが、本発明の範囲に影響を及ぼさないまたはその任意の実施形態について、広範且つ同等な条件、配合および他のパラメータの範囲内で、同じように実施できることは当業者によって理解されるものである。本発明に引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、その全文が引用されて参照される。

Claims (8)

  1. 以下の群から選ばれる化合物、或いは、その薬学的に許容される塩。
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    7-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-7-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    7-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-ブロモ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-ブロモ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-ブロモ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-ニトロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-(1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-8-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    7-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    7-クロロ-1-(3-(4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-(1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン)-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-クロロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロブチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-フルオロベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(6-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(5-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(6-クロロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ1-(4-フルオロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩;
    6-フルオロ-1-((2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-6-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(6-メトキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    7-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-ニトロ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    5-フルオロ-1-(4-フルオロ-3-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(4-ブロモ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    1-(3-(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)-5-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    8-フルオロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    6-アミノ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    8-クロロ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    8-メチル-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    8-メトキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
    8-ヒドロキシ-1-(3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン。
  2. 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  3. 請求項1に記載の化合物を有効成分として含有する、哺乳動物のPARP活性の抑制に応答する疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
  4. 既知の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項2又は3に記載の医薬組成物。
  5. ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプティニウム、エトポシド、 5-アザシチジン、ゲムシタビン、 5-フルオロウラシル、メトトレキサート、 5-フルオロ-2'-デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、 ara-C、アラノシン、プララトレクセト、ペメトレキセド、ヒドロキシウレア、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イクサベピロン、カバジタクセル、ドセタキセル、キャンパス、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、ハーセプチン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイド又はレナリドミドからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物を更に含む、請求項2から4の何れか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記の疾患が癌である請求項3に記載の医薬組成物。
  7. 前記の癌が肝臓癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性又は慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳腺癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸癌、軟組織肉腫、慢性リンパ球白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭頸部癌、骨肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚椎過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌、皮膚癌、又は前立腺癌である、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 哺乳動物のPARP活性の抑制に応答する疾患を治療又は予防する薬物を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
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