RS59091B1 - Derivati 1-((3-((1-piperazinil)karbonil)fenil)metil)-2,4(1h,3h)-hinazolindiona kao inhibitori parp za lečenje kancera - Google Patents

Derivati 1-((3-((1-piperazinil)karbonil)fenil)metil)-2,4(1h,3h)-hinazolindiona kao inhibitori parp za lečenje kancera

Info

Publication number
RS59091B1
RS59091B1 RS20190877A RSP20190877A RS59091B1 RS 59091 B1 RS59091 B1 RS 59091B1 RS 20190877 A RS20190877 A RS 20190877A RS P20190877 A RSP20190877 A RS P20190877A RS 59091 B1 RS59091 B1 RS 59091B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbonyl
dione
benzyl
quinazoline
piperazine
Prior art date
Application number
RS20190877A
Other languages
English (en)
Inventor
Sui Xiong Cai
Ye Edward Tian
Haijun Dong
Qingbing Xu
Lizhen Wu
Lijun Liu
Yangzhen Jiang
Qingli Bao
Guoxiang Wang
Feng Yin
Chengyun Gu
Xiuhua Hu
Xiaozhu Wang
Sishun Kang
Shengzhi Chen
Original Assignee
Impact Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN2011100824756A external-priority patent/CN102731416A/zh
Application filed by Impact Therapeutics Inc filed Critical Impact Therapeutics Inc
Publication of RS59091B1 publication Critical patent/RS59091B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak pripada oblasti medicinske hemije. Konkretno, pronalazak se odnosi na 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dione, i na ova jedinjenja za upotrebu kao inhibitori PARP i lekovi protiv kancera.
Stanje tehnike
[0002] Poli (ADP-riboza) polimeraza (PARP) katalizuje dodavanje poli (ADP-riboze) ciljnom proteinu koristeći NAD+, što predstavlja važan proces tokom popravke DNK. Ovo je proces od suštinskog značaja za održavanje integriteta i stabilnosti DNK i hromozoma, kao i za obezbeđivanje preživljavanja ćelija sisara. PARP-1 katalizuje većinu unutarćelijskih reakcija polimerizacije ADP-riboze, mada i PARP-2, kao i drugi podtipovi imaju ovu ulogu. Miševi sa isključenim PARP-1 nemaju funkciju popravke jednolančanih oštećenja DNK (Krishnakumar and Kraus, 2010, Molecular Cell 39:8). Kancerske ćelije sa oštećenjima u popravci DNK, kao što je nedostatak BRCA1 (kancer dojke 1) ili BRCA2 (kancer dojke 2), posebno su osetljive na antikancerske agense koji oštećuju DNK, uključujući lekove za hemoterapiju na bazi platine, antikancerske lekove koji metiluju DNK i inhibitore DNK topoizomeraze, ili na radijacionu terapiju. Podaci iz kliničkog ispitivanja faze II pokazali su da je inhibitor PARP-1 olaparib (AZD2281) efikasan u lečenju uznapredovalog kancera dojke (Andrew Tutt et al., 2009, J. Clin. Oncol 27:18 s ; Andrew Tutt et al., 2010 Lancet 376:235; RA Dent et al., 2010 J. Clin. Oncol.28:15 s). Ovi naučni i klinički rezultati su pokazali da inhibitori PARP-1 mogu da se koriste kao efikasni antikancerski lekovi za lečenje različitih kancera. Primene inhibitora PARP-1 za lečenje kancera se uglavnom zasnivaju na dva mehanizma. Prvo, zbog brzog rasta, replikacija DNK je mnogo viša u kancerskim ćelijama nego u normalnim ćelijama. Lekovi koji izazivaju oštećenje DNK će selektivno indukovati smrt ćelija kancera. Međutim, zbog prisustva enzima za popravku DNK kao što je PARP-1, terapijska dejstva ovih lekova ne mogu da se ostvare u potpunosti. Inhibicijom mehanizama popravke DNK, inhibitori PARP-1 u kombinaciji sa uobičajeno korišćenim antikancerskim lekovima koji oštećuju DNK, kao što je temozolomid, mogu da ostvare sinergističke efekte i značajno poboljšaju antikancerska dejstva antikancerskih lekova koji su trenutno u upotrebi. Drugo, kod ćelija kancera sa nedostatkom u popravljanju DNK, kao što je BRCA1- ili BRCA2-deficijentni trostruko-negativni kancer dojke, inhibitori PARP-1 mogu direktno da ubiju ćelije kancera i nezavisno funkcionišu kao antikancerski lekovi. Prema statistici, oko 10-15% pacijenata sa kancerom dojke imaju porodičnu istoriju genetskih faktora, u kojoj genske mutacije BRCA1 ili BRCA2 čine 15-20% od svih naslednih kancera dojke. Budući da je PARP-1 uključen u popravku DNK, upotreba inhibitora PARP-1 za inhibiciju popravke DNK može da predstavlja efikasno i selektivno lečenje kancera sa genetskim oštećenjem u popravci DNK, uključujući trostruko-negativne kancere dojke. Osim toga, inhibitori PARP-1 mogu takođe da se koriste za lečenje bolesti izazvanih prekomernim umiranjem ćelija, uključujući bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su moždani udar i neurodegenerativne bolesti (Akinori Iwashita et al., 2004, J. Pharmacol. Exp. Thera.310: 425).
[0003] Inhibitorna aktivnost inhibitora PARP-1 može da se meri direktnom upotrebom enzima PARP-1. Pored toga, budući da inhibitori PARP-1 mogu da povećaju citotoksičnost antikancerskih lekova koji oštećuju DNK, kao što je metil matansulfonat (MMS), prema ćelijama kancera, aktivnost inhibitora PARP-1 može takođe da se odredi merenjem vijabilnosti ćelija, na primer upotrebom testa MTT, u prisustvu MMS i inhibitora PARP-1. Osim toga, ćelije kancera sa nedostatkom u popravljanju DNK, kao što je slučaj sa trostruko-negativnim kancerom dojke sa nedostatkom BRCA1 ili BRCA2, mogu da se ubiju primenom samog inhibitora PARP-1. Stoga antikancerska aktivnost inhibitora PARP-1 može da se odredi merenjem inhibitornog dejstva ovih jedinjenja na ćelijski rast humanih ćelija kancera pankreasa CAPAN-1 sa nedostatkom BRCA-2.
[0004] Poznato je da mnogi hemioterapijski lekovi za kancer predstavljaju okidač za apoptozu ćelija kancera. Mehanizam apoptoze uključuje kaskadu inicijatorskih i efektorskih kaspaza koje se aktiviraju sekvencijalno. Kaspaze su familija cistein proteaza koje za efikasno cepanje proteina zahtevaju ostatke asparaginske kiseline na poziciji P1 u supstratima. Među ovim kaspazama, kaspaza-3, 6 i 7 su ključne efektorske kaspaze koje cepaju mnoge proteinske supstrate u ćelijama, što vodi ćelijskoj smrti. Ćelijska aktivnost kaspaza može da se odredi upotrebom supstrata za kaspaze i da se koristi kao mera ćelijske apoptoze. Inhibitori PARP-1 mogu da povećaju aktivnost indukovanja apoptoze kod mnogih antikancerskih lekova koji oštećuju DNK kao što je MMS. Stoga, aktivnost inhibitora PARP-1 može da se odredi merenjem unutarćelijske aktivnosti kaspaza ćelija kancera tretiranih antikancerskim lekovima koji oštećuju DNK u kombinaciji sa inhibitorima PARP
[0005] JP2007137818 opisuje pripremu derivata 8-hidroksihinazolin-2,4(1H,3H)-diona kao inhibitora poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), pri čemu je X = (CH2)n; n = ceo broj od 1-4; Y = H, NR1R2, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, dekahidroizohinolil, 1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindolil, 3-okso-3,4-dihidrobenz[1,4]oksazinil, piridil, benzil, (ne)supstituisani opciono fuzionisani 5-člani N-heterociklil, i (ne)supstituisani ariloksi, itd.
[0006] WO2006003148 opisuje pripremu derivata hinazolindiona kao inhibitora PARP za lečenje bolesti posredovanih enzimom PARP, pri čemu su X i Y svaki nezavisno N ili CH; L1= veza ili alkilen; L2= veza, CO, alkilen, CO-alkilen, itd.; R1= H ili OH; Z = H ili (ne)supstituisani (hetero)aril; itd.
[0007] U DE2652144, opisan je 1-(3-metilbenzil)- 1H,3H -hinazolin-2,4-dion. JP2001302515, JP2007137818, JP2002284699 i CN1980913 opisuju slična jedinjenja kao što su hinazolindioni.
[0008] U WO2012125521, opisani su hinazolindioni i njihova upotreba u inhibiciji enzima PARP.
SAŽETAK PRONALASKA
[0009] Pronalazak obezbeđuje nove 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dione, kao što je predstavljeno u Formuli III. Ova jedinjenja imaju aktivnosti inhibicije PARP.
[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule III u efikasnoj količini za lečenje kancera.
[0011] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju korisnu za lečenje kancera, koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema jednoj od Formula III u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača.
[0012] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju korisnu za lečenje kancera, koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema jednoj od Formula III, u kombinaciji sa jednim poznatim antikancerskim lekom ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Novi i snažni inhibitori PARP prema predmetnom pronalasku uključuju 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dione, kao što je predstavljeno Formulom III prema patentnom zahtevu 1.
[0014] Specifično, jedinjenja prema predmetnom pronalasku predstavljena su Formulom III i u skladu sa patentnim zahtevom 1:
ili njenim farmaceutski prihvatljivim solima, u kojoj:
R1-R4su nezavisno vodonik, halo, opciono supstituisani amino, opciono supstituisani alkoksi, opciono supstituisani C1-10alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, hidroksialkil, aminoalkil, karboksialkil, nitro, cijano, acilamido, hidroksi, tiol, aciloksi, azido, karboksi, etilendiokso, karbonilamido ili opciono supstituisani alkiltiol;
R7-R10su nezavisno vodonik, halo, opciono supstituisani amino, alkoksi, C1-10alkil, haloalkil, aril, heteroaril, karbociklična grupa, heterociklična grupa, alkenil, alkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, karbocikloalkil, heterocikloalkil, hidroksialkil, hidroksialkoksi, aminoalkil, aminoalkoksi, karboksialkil, karboksialkoksi, nitro, cijano, acilamido, aminokarbonil, hidroksi, tiol, aciloksi, azido, karboksi, karbonilamido, alkilsulfonil, aminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilsulfinil, alkiltiol, ili supstituisani karbonil; R12je opciono supstituisani C1-10alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, karbociklična grupa, heterociklična grupa, alkenil, alkinil, acil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, karbocikloalkil, heterocikloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, karboksialkil, alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, heterociklokarbonil, aminokarbonil, alkilsulfonil, cikloalkilsulfonil ili aminosulfonil.
[0015] U jednom poželjnom primeru izvođenja, jedna grupa poželjnih jedinjenja Formule III uključuje jedinjenja u kojima je R12izabrano iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, arila, heteroarila, karbociklične grupe, heterociklične grupe, arilalkila, heteroarilalkila, karbocikloalkila, heterocikloalkila, alkilkarbonila, cikloalkilkarbonila, arilkarbonila, heteroarilkarbonila ili heterociklokarbonila. Druga grupa poželjnih jedinjenja Formule III uključuje jedinjenja u kojima je R1ili R2vodonik, fluoro, hloro, bromo ili metil; R4je vodonik, fluoro, metoksi ili hidroksi; R7, R8, R9ili R10je vodonik ili fluoro.
[0016] Primeri poželjnih jedinjenja Formule III uključuju, bez ograničenja:
1-(3-Metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-Karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Cikloheksilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-([1,2,4]Triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Etilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(4-Fluorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(4-Hlorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(4-Bromobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(4-Metoksibenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)karbonilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Acetilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Fenilpiperidine-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Fenilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Pirazin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-Fluoro-3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Piridin-4-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(6-Fluorobenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-(Tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Furan-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Tiofen-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Piridin-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Piridin-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Piridin-4-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-Fenoksipiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(4-Fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(4-Fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(6-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(6-Fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H-3H)-dion;
-(6-Fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(6-Fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(6-Hloro-3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(6-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
-(6-Hloro-3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(6-Hloro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H-3H)-dion;
-(2-Hloro-3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; -(2-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(2-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-2-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(5-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-5-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(4-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-Hloro-3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-((2-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)furan-5 -il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-((2-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)furan-5-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-((2-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-((2-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilmetil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilmetil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilsulfonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 7-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 7-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(4-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Bromo-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Bromo-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Bromo-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1 -(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Nitro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1 -(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(4-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-(4-(4-Metoksibenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-(4-(4-Fluorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-(4-(4-Bromobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin)-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-(1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin)-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-8-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Fluoro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H-3H)-dion; 6-Fluoro-1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridm-2-il)piperazme-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 7-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
7-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin)-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-(1-(3-(4-benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin)-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1 -(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Hloro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Ciklopentilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H-3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(6-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(4-Fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilcarbamoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid;
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid; 1-(3-((4-(Piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(Naftalen-2-il)acetamidobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(3,4-Dimetoksifenil)acetamidobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-([1,2,4]Triazolo[4,3-a]Piridin-6-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Fluoro-1-((2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-metoksibenzilkarbamoil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(3-Hlorobenzilkarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(Benzilkarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(5-Bromopirimidin-2-aminokarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-(trifluorometil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6,7-Etilendiokso-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(6-metoksi-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
7-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tetrahidrofuran-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H-3H)-dion;
5-Fluoro-1-(4-nitro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-(4-Cikloheksilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fenilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fenilpiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(4-Bromo-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6,7-Metilendiokso-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(3-(4-(Cikloheksilmetil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H-3H)-dion;
8-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
6-Amino-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
1-(2-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
8-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
8-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
8-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
8-Hidroksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] Pojam "alkil" kako se ovde koristi, samostalno ili kao deo druge grupe odnosi se na radikale ravnog i granatog lanca sa do deset ugljenika. Korisne alkil grupe uključuju C1-10alkil grupe ravnog i granatog lanca, poželjnije C1-6alkil grupe. Tipične C1-10alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, 3-pentil, heksil i oktil grupe, koje mogu da budu opciono supstituisane.
[0018] Pojam "alkenil" kako se ovde koristi, samostalno ili kao deo druge grupe odnosi se na radikale ravnog ili granatog lanca sa 2-10 atoma ugljenika, osim ako je njihova dužina lanca ograničena, koji uključuju najmanje jednu dvostruku vezu između dva atoma ugljenika u lancu. Tipične alkenil grupe uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil i 2-butenil.
[0019] Pojam "alkinil" se ovde koristi da označi radikal ravnog ili granatog lanca sa 2-10 atoma ugljenika, osim ako je njihova dužina lanca ograničena, u kojima postoji bar jedna trostruka veza između dva atoma ugljenika u lancu. Tipične alkinil grupe uključuju etinil, 1-propinil, 1-metil-2-propinil, 2-propinil, 1-butinil i 2-butinil.
[0020] Korisne alkoksi grupe uključuju kiseonik supstituisan jednom od gore pomenutih C1-10alkil grupa, koje mogu da budu opciono supstituisane. Alkoksi supstituenti uključuju, bez ograničenja, halo, morfolino, amino uključujući alkilamino i dialkilamino, i karboksi uključujući njihove estre.
[0021] Korisne alkiltio grupe uključuju sumpor supstituisan jednom od gore pomenutih C1-10alkil grupa, koje mogu da budu opciono supstituisane. Uključeni su i sulfoksidi i sulfoni takvih alkiltio grupa.
[0022] Korisne amino i opciono supstituisane amino grupe uključuju -NH2, -NHR15i -NR15R16, u kojima su R15i R16opciono supstituisani C1-10alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili amino; ili R15i R16su kombinovani sa N da obrazuju 5-8-članu heterocikličnu prstenastu strukturu, kao što je piperidin; ili su R15i R16kombinovani sa N i dodatnim atomom N ili O da obrazuju 5-8-člani heterociklični prsten, kao što je piperazin, koji su opciono supstituisani.
[0023] Grupe koje su ovde opisane, kao što su alkil, alkoksi, alkiltio, alkenil, alkinil, cikloalkil, karbonil, karbociklične i heterociklične grupe, aril, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil i heteroaril i heteroarilalkil grupe, mogu da budu opciono supstituisane. Uopšteno, pojam "opciono supstituisana", kako se ovde koristi, označava da grupa koja je "opciono supstituisana" može da bude opciono supstituisana jednim ili većim brojem (kao što je 1, 2, 3, ili 4) supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, karboksil, amino, nitro, cijano, C1-C6acilamino, C1-C6aciloksi, C1-C6alkoksi, ariloksi, alkiltio, C1-C6alkil, C6-C10aril, C3-C8cikloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10aril(C2-C6)alkenil, C6-C10aril(C2-C6)alkinil, zasićene i nezasićene heterociklične i heteroaril grupe, metilendioksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril(C1-C6)alkil, C1-C6hidroksialkil, ureido, tiol, azido, C1-C6alkoksi, karbonil, di(C1-10alkil)amino, alkilsulfonil, aminosulfonil, dialkilaminosulfonil, i alkilsulfinil, i slično. Sam supstituent može takođe da bude opciono supstituisan.
[0024] Opcioni supstituenti na alkil, alkoksi, alkiltio, alkenil, alkinil, cikloalkil, karbonil, karbocikličnim i heterocikličnim grupama mogu da budu jedna ili više (kao što je 1, 2, 3, ili 4) grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, karboksil, amino, nitro, cijano, C1-C6acilamino, C1-C6aciloksi, C1-C6alkoksi, ariloksi, alkiltio, C6-C10aril, C3-C8cikloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10aril(C2-C6)alkenil, C6-C10aril(C2-C6)alkinil, zasićena i nezasićena heterociklična i heteroaril grupa.
[0025] Opcioni supstituenti na aril, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil i heteroaril i heteroarilalkil grupama mogu da budu jedna ili više (kao što je 1, 2, 3, ili 4) grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, metilendioksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, C3-C8cikloalkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10aril(C1-C6)alkil, C6-C10aril(C2-C6)alkenil, C6-C10aril(C2-C6)alkinil, C1-C6hidroksialkil, nitro, amino, ureido, cijano, C1-C6acilamino, hidroksi, tiol, C1-C6aciloksi, azido, C1-C6alkoksi, karbonil, karboksi, di(C1-10alkil)amino, alkilsulfonil, aminosulfonil, dialkilaminosulfonil i alkilsulfinil.
[0026] Pojam "aril" kako se ovde koristi, samostalno ili kao deo druge grupe odnosi se na monociklične, biciklične ili triciklične aromatične grupe koje sadrže od 6 do 14 ugljenika u delu prstena.
[0027] Korisne aril grupe uključuju C6-14aril, poželjno C6-10aril. Tipične C6-14aril grupe uključuju fenil, naftil, fenantrenil, antracenil, indenil, azulenil, bifenil, bifenilenil i fluorenil grupe.
[0028] Pojam "karbocikl", kako se ovde koristi, uključuje cikloalkil i delimično zasićene karbociklične grupe. Korisne cikloalkil grupe su C3-8cikloalkil. Tipične cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0029] Korisne zasićene ili delimično zasićene karbociklične grupe su cikloalkil grupe kao što je gore opisano, kao i cikloalkenil grupe, kao što su ciklopentenil, cikloheptenil i ciklooktenil.
[0030] Korisne halo ili halogen grupe uključuju fluor, hlor, brom i jod.
[0031] Pojam "arilalkil" se ovde koristi da označi bilo koju od gore pomenutih C1-10alkil grupa supstituisanih bilo kojom od gore navedenih C6-14aril grupa. Poželjno arilalkil grupa je benzil, fenetil ili naftilmetil.
[0032] Pojam "arilalkenil" se ovde koristi da označi bilo koju od gore pomenutih C2-10alkenil grupa supstituisanih bilo kojom od gore navedenih C6-14aril grupa.
[0033] Pojam "arilalkinil" se ovde koristi da označi bilo koju od gore pomenutih C2-10alkinil grupa supstituisanih bilo kojom od gore navedenih C6-14aril grupa.
[0034] Pojam "ariloksi" se ovde koristi da označi kiseonik supstituisan jednom od gore pomenutih C6-14aril grupa, koje mogu da budu opciono supstituisane. Korisne ariloksi grupe uključuju fenoksi i 4-metilfenoksi.
[0035] Pojam "arilalkoksi" se ovde koristi da označi bilo koju od gore pomenutih C1-10alkoksi grupa supstituisanih bilo kojom od gore navedenih aril grupa, koje mogu da budu opciono supstituisane. Korisne arilalkoksi grupe uključuju benziloksi i fenetiloksi.
[0036] Korisne haloalkil grupe uključuju alkil grupe, kao što je C1-10alkil, ili poželjno C1-6alkil supstituisan jednim ili većim brojem atoma fluora, hlora, broma ili joda, npr., fluorometil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 1,1-difluoroetil, hlorometil, hlorofluorometil i trihlorometil grupe.
[0037] Korisne acilamino (acilamido) grupe su bilo koji C1-6acil (alkanoil) spojen sa azotom amina, npr., acetamido, hloroacetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido i heksanoilamido, kao i aril-supstituisane C1-6acilamino grupe, npr., benzoilamido, i pentafluorobenzoilamido. Korisne acil grupe uključuju C1-6acil, kao što je acetil.
[0038] Korisne aciloksi grupe su bilo koji C1-6acil (alkanoil) spojen sa oksi (-O-) grupom, npr., formiloksi, acetoksi, propionoiloksi, butanoiloksi, pentanoiloksi i heksanoiloksi.
[0039] Pojam heterocikl (heterociklična grupa) se ovde koristi da označi zasićen ili delimično zasićen 3-7-člani monociklični, ili 7-10-člani biciklični prstenasti sistem, koji se sastoji od atoma ugljenika i jednog do četiri heteroatoma nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od O, N, i S, pri čemu heteroatomi azota i sumpora mogu da budu opciono oksidovani, azot može da bude opciono kvaternizovan. Pojam takođe uključuje bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore definisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan sa benzenskim prstenom. Heterociklični prsten heterocikla može da bude supstituisan na atomu ugljenika ili azota ako je rezultujuće jedinjenje stabilno.
[0040] Korisne zasićene ili delimično zasićene heterociklične grupe uključuju tetrahidrofuranil, piranil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, imidazolidinil, imidazolinil, indolinil, izoindolinil, hinuklidinil, morfolinil, izohromanil, hromanil, pirazolidinil pirazolinil, tetronoil i tetramoil grupe, koje su opciono supstituisane.
[0041] Pojam "heteroaril" kako se ovde koristi, odnosi se na grupe koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu; 6, 10 ili 14 π elektrona koje dele u oblasti prstena; i sadrže, kao atom prstena, atom ugljenika i 1-3 heteroatoma odabrana od kiseonika, azota i sumpora.
[0042] Korisne heteroaril grupe uključuju tienil (tiofenil), benzo[d]izotiazol-3-il, benzo[b]tienil, nafto[2,3-b] tienil, tiantrenil, furil (furanil), piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenoksantiinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil (piridinil), uključujući bez ograničenja 2-piridil, 3-piridil, i 4-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinil, 4H-hinolizinil, izohinolil, hinolil, ftalzinil, naftiridinil, hinozalinil, cinolinil, pteridinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akrindinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, izotiazolil, fenotiazinil, izoksazolil, furazanil, fenoksazinil, 1,4-dihidrohinoksalin-2,3-dion, 7-aminoizokumarin, pirido [1,2-a] pirimidin-4-on, tetrahidrociklopenta [c] pirazol-3-il, pirazolo [1,5-a] pirimidinil, benzoizoksazolil kao što je 1,2-benzoizoksazol-3-il, benzimidazolil, 2-oksindolil, tiadiazolil, i 2-oksobenzimidazolil. Kada heteroaril grupa sadrži atom azota u prstenu, takav atom azota može da bude u obliku N-oksida, npr., piridil N-oksid, pirazinil N-oksid i pirimidinil N-oksid.
[0043] Pojam "heteroariloksi" se ovde koristi da označi kiseonik supstituisan jednom od gore pomenutih heteroaril grupa, koje mogu da budu opciono supstituisane. Korisne heteroariloksi grupe uključuju piridiloksi, piraziniloksi, piroliloksi, pirazoliloksi, imidazoliloksi i tiofeniloksi.
[0044] Pojam "heteroarilalkoksi" se ovde koristi da označi bilo koju od gore pomenutih C1-10alkoksi grupa supstituisanih bilo kojom od gore navedenih heteroaril grupa, koja može da bude opciono supstituisana.
[0045] Neka od jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao stereoizomeri uključujući optičke izomere. Pronalazak uključuje sve stereoizomere i racemske meše takvih stereoizomera, kao i pojedinačne enantiomere koji mogu da se razdvoje metodama koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0046] Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli uključuju neorganskih i organskih kiselih adicionih soli, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, fosfat, sulfat, citrat, laktat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat i oksalat; i neorganske i organske bazne adicione soli sa bazama, kao što su natrijum hidroksid, Tris(hidroksimetil)aminometan (TRIS, trometan) i N-metil-glukamin.
[0047] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripreme upotrebom metoda poznatih stručnjacima u oblasti, ili novim metodama prema ovom pronalasku. Specifično, jedinjenja prema ovom pronalasku sa Formulom III mogu da se pripreme kao što je ilustrovano primerom reakcije na Šemi 1 (Shunsuke Goto et al. Organic Process Research & Development, 2003, 7, 700-706). Reakcija hinazolin-2,4(1H,3H)-diona sa heksametildisilazanom (HMDS) u toluenu u prisustvu sumporne kiseline proizvela je intermedijer 2,4-di(trimetilsiloksi)hinazolin. Reakcija 2,4-di(trimetilsiloksi)hinazolina sa supstituisanim alkil 3-(halometil)benzoatom, kao što je metil 3(bromometil)benzoat u DMF, praćena obradom 1,4-dioksanom i metanolom, proizvela je 1-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Obrada estra pomoću NaOH u smeši vodametanol proizvela je 1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Kuplovanje kiseline sa supstituisanim aminom, kao što je 1-(piridin-2-il)piperazin, u prisustvu agenasa za kuplovanje, kao što je 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) i N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) u DMF, proizvela je ciljno jedinjenje 1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion.
[0048] Druga povezana jedinjenja mogu da se pripreme na sličan način. Na primer, zamena metil 3-(bromometil)benzoata sa metil 6-(bromometil)piridin-2-karboksilatom proizvela je ciljno jedinjenje 1-((2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Zamena metil 3-(bromometil)benzoata sa etil 5-(hlorometil)furan-2-karboksilatom proizvela je ciljno jedinjenje 1-((2-(4-ciklopentilkarbonilpiperazin-1-karbonil)furan-5-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Zamena metil 3-(bromometil)benzoata sa metil 3-(2-bromoetil)benzoatom proizvela je ciljno jedinjenje 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)fenetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion.
[0049] Za hinazolin-2,4(1H,3H)-dion sa supstituentom na poziciji 8, kao što je 8-hloro hinazolin-2,4(1H,3H)-dion, reakcija sa heksametildisilazanom (HMDS) praćena obradom intermedijera 8-hloro-2,4-di(trimetilsiloksi)hinazolina sa metil 3-(bromometil)benzoatom proizvela je smešu 1-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i 3-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona. Smeša može da se razdvoji, hidrolizuje, i kupluje sa supstituisanim aminom da bi se dobilo 1-supstituisano jedinjenje odnosno 3-supstituisano jedinjenje. Alternativno, 3-supstituisano jedinjenje takođe može da se pripremi u reakciji hinazolin-2,4(1H,3H)-diona sa metil 3-(bromometil)benzoatom i K2CO3u DMF, praćenoj hidrolizom i kuplovanjem kiseline sa supstituisanim aminom.
[0050] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se pripreme kao što je ilustrovano primerom reakcije na Šemi 2. Reakcija intermedijera 2,4-di(trimetilsiloksi)hinazolina sa supstituisanim alkil 3-(halometil)benzoatom, kao što je metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoat u DMF, praćena obradom 1,4-dioksanom i metanolom, proizvela je 1-(4-fluoro-3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Obrada estra sa NaOH u smeši voda-metanol proizvela je 1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Kuplovanje kiseline sa supstituisanim aminom, kao što je 1-ciklopentilkarbonilpiperazin, u prisustvu agenasa za kuplovanje, kao što su HATU i DIPEA u DMF, proizvela je ciljno jedinjenje 1-(3-(4-ciklopentilkarbonilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion.
[0051] Druga povezana jedinjenja mogu da se pripreme na sličan način. Na primer, zamena hinazolin-2,4(1H,3H)-diona supstituisanim hinazolin-2,4(1H,3H)-dionom, kao što je 5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion, koji može da se pripremi u reakciji 2-amino-6-fluorobenzojeve kiseline sa kalijum cijanatom, proizvela je ciljno jedinjenje 1-(3-(4-ciklopentilkarbonilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Zamena metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata drugim supstituisanim metil 3-(bromometil)benzoatom, kao što je metil 3-(bromometil)-4-fluorobenzoat, proizvela je ciljno jedinjenje 1-(3-(4-ciklopentilkarbonilpiperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Zamena 1-ciklopentilkarbonilpiperazina drugim supstituisanim aminom, kao što je 1-(pirimidin-2-il)piperazin, proizvela je ciljno jedinjenje 1-(-4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)karbonilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion.
[0052] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se pripreme kao što je ilustrovano primerom reakcije na Šemi 3. Reakcija 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline sa trifosgenom u THF proizvela je 8-metil-1Hbenzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion, koji je obrađen sa terc-butilaminom i DMAP u DMF da bi se dobio 2-amino-N-terc-butil-3-metilbenzamid. Reakcija benzamida sa CDI u THF proizvela je 3-terc-butil-8-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion, koji je reagovao sa metil 3-(bromometil)benzoatom i MeONa u DMF, praćena obradom sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, da bi se dobio 8-metil-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Kuplovanje kiseline sa 2-(piperazin-1-il)pirimidinom u prisustvu agenasa za kuplovanje, kao što su HATU i DIPEA u DMF, proizvela je ciljno jedinjenje 8-metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion.
[0053] Druga srodna jedinjenja mogu da se pripreme na sličan način. Na primer, zamena 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline drugom supstituisanom 2-aminobenzojevom kiselinom, kao što je 2-amino-3-metoksibenzojeva kiselina, proizvela je ciljno jedinjenje 8-metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion.
[0054] 1-Fenil supstituisano jedinjenje može da se pripremi kao što je ilustrovano primerom reakcije na Šemi 4. Reakcija 2-bromobenzamida sa oksalil hloridom u DCM, praćena dodavanjem metil 3-aminobenzoata proizvela je metil 3-(3-(2-bromobenzoil)ureido)benzoat. Reakcija benzoata sa kalijum terc-butoksidom u DMF proizvela je 1-(3-metoksikarbonilfenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Hidroliza estra sa NaOH u smeši voda-metanol proizvela je 1-(3-karboksifenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion. Kuplovanje kiseline sa 2-(piperazin-1-il)pirimidinom u prisustvu agenasa za kuplovanje, kao što su HATU i DIPEA u DMF, proizvela je ciljno jedinjenje 1-(3-(1-(pirimidin2-il)piperazin-4-karbonil)fenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion.
[0055] Važan aspekt predmetnog pronalaska je otkriće da su jedinjenja Formule III inhibitori PARP. Stoga, ova jedinjenja su korisna za lečenje različitih kliničkih stanja koja su responsivna na inhibiciju aktivnosti PARP, kao što je kancer.
[0056] Predmetni pronalazak uključuje jedinjenje Formule III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao lek u terapijskom metodu koji obuhvata primenu kod sisara efikasne količine jedinjenja Formule III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je navedeni terapijski metod koristan za lečenje bolesti uzrokovanih abnormalnom aktivnošću PARP, kao što je kancer. Takve bolesti koje mogu da se leče ili spreče farmaceutskom kompozicijom prema predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničene na kancer jetre, melanom, Hočkinovu bolest, ne-Hočkinov limfom, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, multipli mijelom, neuroblastom, karcinom dojke, karcinom jajnika, karcinom pluća, Vilmsov tumor, karcinom grlića materice, karcinom testisa, sarkom mekih tkiva, primarnu makroglobulinemiju, karcinom bešike, hroničnu granulocitnu leukemiju, primarni karcinom mozga, maligni melanom, sitnoćelijski karcinom pluća, karcinom želuca, karcinom debelog creva, maligni insulinom pankreasa, maligni karcinoidni karcinom, horiokarcinom, fungoidnu mikozu, karcinom glave i vrata, osteogeni sarkom, karcinom pankreasa, akutnu granulocitnu leukemiju, leukemiju vlasastih ćelija, neuroblastom, rabdomiosarkom, Kapošijev sarkom, genitourinarni karcinom, tireoidni karcinom, karcinom jednjaka, malignu hiperkalcemiju, cervikalnu hiperplaziju, karcinom renalnih ćelija, karcinom endometrijuma, policitemiju veru, esencijalnu trombocitozu, karcinom adrenalnog korteksa, kancer kože, i karcinom prostate.
[0057] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe su korisna za lečenje ili prevenciju drugih kliničkih stanja uzrokovanih abnormalnom aktivnošću PARP, kao što je prekomerno umiranje ćelija, uključujući bolesti centralnog nervnog sistema kao što su moždani udar i neurodegenerativne bolesti.
[0058] U sprovođenju terapijskih metoda, primenjuju se efikasne količine kompozicija koje sadrže terapijski efikasne koncentracije jedinjenja Formule III formulisane za oralnu, intravensku, lokalnu ili topikalnu primenu, za lečenje neoplastičnih bolesti i drugih bolesti, kod osobe koja ispoljava simptome jednog ili više ovih poremećaja. Količine su efikasne u poboljšanju ili eliminaciji jednog ili više simptoma poremećaja. Efikasna količina jedinjenja za lečenje određene bolesti je količina koja je dovoljna da ublaži, ili na neki način redukuje, simptome udružene sa bolešću. Takva količina može da se primeni kao pojedinačna doza ili može da se primeni prema određenom režimu koji je efikasan. Količina može da izleči bolest, ali se, tipično, primenjuje u cilju poboljšanja simptoma bolesti. Tipično, za postizanje željenog poboljšanja simptoma potrebna je ponovljena primena.
[0059] U drugom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule III ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje funkcioniše kao inhibitor PARP, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim vehikulumom.
[0060] Još jedan primer izvođenja prema predmetnom pronalasku usmeren je na kompoziciju koja je efikasna u inhibiciji neoplazije, koja sadrži jedinjenje Formule III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje funkcioniše kao inhibitor PARP, u kombinaciji sa najmanje jednim poznatim antikancerskim agensom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Primeri poznatih antikancerskih agenasa koji mogu da se koriste za kombinovanu terapiju uključuju, ali nisu ograničeni na alkilirajuće agense, kao što su busulfan, melfalan, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, bendamustin, cis-platin, mitomicin C, bleomicin i karboplatin; inhibitore topoizomeraze I, kao što su kamptotecin, irinotekan i topotekan; inhibitore topoizomeraze II, kao što su doksorubicin, epirubicin, aklarubicin, mitoksantron, eliptinijum i etopozid; antimetabolite RNK/DNK, kao što su 5-azacitidin, gemcitabin, 5-fluorouracil i metotreksat; antimetabolite DNK, kao što su 5-fluoro-2’-deoksi-uridin, fludarabin, nelarabin, ara-C, alanozin, pralatreksat, pemetreksed, hidroksiurea i tioguanin; antimitotičke agense, kao što su kolhicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, paklitaksel, iksabepilon, kabazitaksel i docetaksel; antitela, kao što su kampat, Panitumumab, Ofatumumab, Avastin, Herceptin®, Rituxan®; inhibitore kinaze kao što su imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus i everolimus; inhibitore HDAC kao što su vorinostat i romidepsin. Ostali poznati antikancerski agensi koju mogu da se koriste za kombinovanu terapiju uključuju tamoksifen, letrozol, fulvestrant, mitoguazon, oktreotid, retinoinsku kiselinu, arsenik trioksid, zoledronsku kiselinu, bortezomib, talidomid i lenalidomid.
[0061] U primeni predmetnog pronalaska, jedinjenje prema pronalasku može da se primeni zajedno sa najmanje jednim poznatim antikancerskim agensom kao deo jedinstvene farmaceutske kompozicije. Alternativno, jedinjenje prema pronalasku može da se primeni odvojeno od najmanje jednog poznatog antikancerskog agensa. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku i najmanje jedan poznati antikancerski agens primenjuju se suštinski istovremeno, tj. jedinjenja se primenjuju u isto vreme ili jedno za drugim, sve dok jedinjenja istovremeno dostižu terapijske nivoe u krvi. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku i najmanje jedan poznati antikancerski agens primenjuju se prema pojedinačnim rasporedima doziranja, sve dok jedinjenja dostižu terapijske nivoe u krvi.
[0062] Još jedan primer izvođenja prema predmetnom pronalasku usmeren je na kompoziciju koja je efikasna u inhibiciji neoplazije koja sadrži biokonjugat ovde opisanog jedinjenja, koje funkcioniše kao inhibitor PARP, u biokonjugaciji sa najmanje jednim poznatim terapijski korisnim antitelom, kao što su Herceptin® ili Rituxan®, faktorima rasta, kao što su DGF, NGF; citokinima, kao što su IL-2, IL-4, ili bilo kojim molekulom koji se vezuje za površinu ćelije. Antitela i drugi molekuli će isporučiti ovde opisano jedinjenje do njegovog ciljnog mesta i učiniti ga efikasnim antikancerskim agensom. Biokonjugati bi takođe mogli da poboljšaju antikancersko dejstvo terapijski korisnih antitela, kao što su Herceptin® ili Rituxan®.
[0063] Slično, sledeći primer izvođenja prema predmetnom pronalasku usmeren je na kompoziciju efikasnu u inhibiciji neoplazije koja sadrži jedinjenje Formule III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje funkcioniše kao inhibitor PARP, u kombinaciji sa radijacionom terapijom. U ovom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može da se primeni u isto vreme kao i radijaciona terapija ili u neko drugo vreme.
[0064] Još jedan primer izvođenja prema predmetnom pronalasku usmeren je na kompoziciju efikasnu u lečenju kancera nakon hirurške operacije, koja sadrži jedinjenje Formule III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje funkcioniše kao inhibitor PARP. Pronalazak se takođe odnosi na metod lečenja kancera hirurškim uklanjanjem kancera i zatim lečenjem sisara pomoću jedne od ovde opisanih farmaceutskih kompozicija.
[0065] Farmaceutske kompozicije u okviru obima ovog pronalaska uključuju sve kompozicije u kojima je jedinjenje prema predmetnom pronalasku sadržano u količini koja je efikasna u postizanju njene predviđene svrhe. Iako pojedinačne potrebe variraju, određivanje optimalnih opsega efikasnih količina svake komponente je u okviru znanja u struci. Tipično, jedinjenja mogu da se primene kod sisara oralno u dozi od 0.0025 do 50 mg/kg telesne težine, dnevno, ili u ekvivalentnoj količini njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod sisara koji se leči. Poželjno, oralno se primenjuje približno 0.01 do približno 10 mg/kg telesne težine. Ako se poznati antikancerski agens takođe primenjuje, primenjuje se u količini koja je efikasna u postizanju svrhe za koju je agens predviđen. Stručnjacima u ovoj oblasti su dobro poznate količine takvih poznatih antikancerskih agenasa efikasne u lečenju kancera.
[0066] Jedinična oralna doza može da sadrži od približno 0.01 do približno 50 mg, poželjno približno 0.1 do približno 10 mg jedinjenja prema pronalasku. Jedinična doza može da se primeni jednom ili više puta dnevno, kao jedna ili više tableta, gde svaka sadrži od približno 0.1 do približno 50 mg, pogodno približno 0.25 do 10 mg jedinjenja ili njegovih solvata.
[0067] U topikalnoj formulaciji, jedinjenje može da bude prisutno u koncentraciji od približno 0.01 do 100 mg po gramu nosača.
[0068] Pored primene jedinjenja kao sirove hemikalije, jedinjenja prema pronalasku mogu da se primene kao deo farmaceutskog preparata koji sadrži pogodne farmaceutski prihvatljive nosače koji obuhvataju ekscipijense i pomoćna sredstva, koja olakšavaju obradu jedinjenja u preparate koji mogu da se upotrebe farmaceutski. Poželjno, preparati, posebno oni preparati koji mogu da se primene oralno i koji mogu da se koriste za poželjnu vrstu primene, kao što su tablete, dražeje i kapsule, kao i pogodni rastvori za primenu putem injekcije ili oralno, sadrže od približno 0.01 do 99 procenata, poželjno od približno 0.25 do 75 procenata aktivnog (aktivnih) jedinjenja, zajedno sa ekscipijensom.
[0069] U obim predmetnog pronalaska uključene su i netoksične farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Kisele adicione soli se formiraju mešanjem rastvora jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa rastvorom farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, karbonska kiselina, fosforna kiselina, oksalna kiselina, i sl. Bazne adicione soli se formiraju mešanjem rastvora jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa rastvorom farmaceutski prihvatljive netoksične baze, kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, holin hidroksid, natrijum karbonat, Tris, N-metil-glukamin i slično.
[0070] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu da se primene kod bilo kog sisara, kod koga mogu da se jave blagotvorni efekti jedinjenja prema pronalasku. Najistaknutiji među takvim sisarima su ljudi i veterinarske životinje, mada ovaj pronalazak nije namenjen da bude time ograničen.
[0071] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu se primenjivati na bilo koji način kojim se postiže njihova svrha. Na primer, primena može da se obavi parenteralnim, subkutanim, intravenskim, intramuskularnim, intraperitonealnim, transdermalnim, bukalnim, intratekalnim, intrakranijalnim, intranazalnim ili topikalnim putem. Alternativno, ili istovremeno, primena može da se odvija oralnim putem. Primenjena doza će zavisiti od starosti, zdravlja i težine primaoca, vrste istovremenog lečenja, ako ono postoji, učestalosti tretmana i prirode željenog dejstva.
[0072] Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku proizvode se na način koji je poznat po sebi, npr., pomoću konvencionalnih postupaka mešanja, granulacije, pravljenja dražeja, rastvaranja ili liofilizacije. Na taj način, farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se dobiju kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa čvrstim ekscipijensima, opciono mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, po želji ili potrebi, da bi se dobila jezgra tableta ili dražeja.
[0073] Pogodni ekscipijensi su posebno: punioci, kao što su saharidi, npr. laktoza ili saharoza, manitol ili sorbitol; preparati celuloze i/ili kalcijum fosfati, npr. trikalcijum fosfat ili kalcijum hidrogen fosfat; kao i veziva, kao što je pasta od skroba, što podrazumeva upotrebu, npr., kukuruznog skroba, pšeničnog skroba, pirinčanog skroba, krompirovog skroba, želatina, tragakanta, metil celuloze, hidroksipropilmetilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze i/ili polivinil pirolidona. Po želji, mogu se dodati sredstva za dezintegraciju, kao što su gore pomenuti skrobovi, kao i karboksimetil-skrob, umreženi polivinil pirolidon, agar ili alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat. Pomoćna sredstva su, pre svega, sredstva za regulaciju protoka i lubrikanti, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina ili njene soli, kao što je magnezijum stearat ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikol. Jezgra dražeja se snabdevaju pogodnim omotačima koji su, po želji, otporni na želudačne sokove. U ovu svrhu mogu da se koriste koncentrovani rastvori saharida, koji mogu opciono da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, poli-etilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvori laka i pogodni organski rastvarači ili smeše rastvarača. Da bi se dobili omotači otporni na želudačne sokove, koriste se rastvori pogodnih celuloznih preparata, kao što su acetilceluloza ftalat ili hidroksipropilmetil-celuloza ftalat. Boje ili pigmenti mogu da se dodaju omotačima tableta ili dražeja, npr., za identifikovanje ili kako bi se okarakterisale kombinacije doza aktivnih jedinjenja.
[0074] Drugi farmaceutski preparati, koji mogu da se koriste oralno, uključuju tvrde kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zatopljene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Tvrde kapsule mogu da sadrže aktivno jedinjenje u obliku: granula, koje mogu da budu pomešane sa puniocima, kao što je laktoza; vezivima, kao što su skrobovi; i/ili lubrikansima, kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja su poželjno rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, ili tečni parafin. Pored toga, mogu da se dodaju stabilizatori.
[0075] Pogodne formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnog jedinjenja u obliku koji je rastvorljiv u vodi, npr., soli rastvorljive u vodi i alkalni rastvori. Dodatno, mogu da se primene suspenzije aktivnog jedinjenja kao odgovarajuće uljane injekcione suspenzije. Pogodni lipofilni rastvarači ili vehikulumi uključuju masna ulja, npr., susamovo ulje, ili estre sintetskih masnih kiselina, npr., etil oleat ili trigliceride ili polietilen glikol-400, ili kremofor, ili ciklodekstrine. Vodene injekcione suspenzije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije uključuju, npr., natrijum karboksimetil celulozu, sorbitol, i/ili dekstran. Opciono, suspenzija može da sadrži i stabilizatore.
[0076] U skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska, jedinjenja prema pronalasku uključena su u topikalne i parenteralne formulacije i koriste se za lečenje kancera kože.
[0077] Topikalne kompozicije prema ovom pronalasku su formulisane poželjno kao ulja, kreme, losioni, masti i slično izborom odgovarajućih nosača. Pogodni nosači uključuju biljna ili mineralna ulja, beli vazelin (beli meki parafin), masti ili ulja granatog lanca, životinjske masti i visokomolekulski alkohol (više od C12). Poželjni nosači su oni u kojima je aktivni sastojak rastvorljiv. Emulgatori, stabilizatori, humektansi i antioksidansi takođe mogu da budu uključeni, kao i agensi koji daju boju ili miris, po želji. Dodatno, u ovim topikalnim formulacijama mogu da se koriste pojačivači prodiranja kroz kožu. Primeri takvih pojačivača nalaze se u SAD patentima br.
3,989,816 i 4,444,762.
[0078] Kreme se poželjno formulišu iz smeše mineralnog ulja, samo-emulgujućeg pčelinjeg voska i vode u koju se umeša smeša aktivnog sastojka, rastvorenog u maloj količini ulja, kao što je bademovo ulje. Tipičan primer takve kreme je onaj koji uključuje približno 40 delova vode, približno 20 delova pčelinjeg voska, približno 40 delova mineralnog ulja i približno 1 deo bademovog ulja.
[0079] Masti mogu da budu formulisane mešanjem rastvora aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je bademovo ulje, sa toplim mekim parafinom i ostavljanjem smeše da se ohladi. Tipičan primer takve masti je onaj koji sadrži približno 30% bademovog ulja i približno 70% belog mekog parafina po težini.
[0080] Predmetni pronalazak takođe uključuje upotrebu jedinjenja ovog pronalaska u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju poremećaja koji je responsivan na inhibiciju aktivnosti PARP kod sisara koji pati od njega. Lek može da uključuje farmaceutske kompozicije kao što su one koje su gore opisane.
[0081] Sledeći primeri su ilustrativni za kompozicije prema predmetnom pronalasku.
PRIMERI
Opšte napomene
[0082] Svi reagensi su bili komercijalnog kvaliteta. Rastvarači su osušeni i prečišćeni standardnim metodama. Analize masenog spektra su zabeležene kvadripolnim masenim spektrometrom Platform II (Agilent 6110) opremljenim elektrosprej interfejsom. Spektri 1H NMR su snimani na 300 MHz i na 300 K, na aparatu Brucker AMX 300. Hemijski pomaci su zabeleženi kao delovi na milion (ppm) ka nižem polju od TMS (0.00 ppm), i konstante kuplovanja J su zabeležene u jedinicama herc (Hz).
Primer 1
1-(3-Metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0083] Hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (1.0 g, 6.2 mmol), heksametildisilazan (HMDS, 2.5 g, 15.4 mmol) i toluen (50 mL) su dodati u bocu od 100 mL sa dva otvora. U bocu je uz mešanje dodata koncentrovana sumporna kiselina (0.06 g). Smeša je refluktovana i reagovala je 8h. Toluen i višak HMDS su uklonjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, čime je dobijen intermedijarni proizvod 2,4-di(trimetilsililoksi)hinazolin.
[0084] Intermedijarni proizvod 2,4-di(trimetilsililoksi)hinazolin, metil 3-(bromometil)benzoat (2.1 g, 9.2 mmol) i DMF (1 mL) dodati su redom u bocu od 50 mL sa jednim otvorom, a zatim je temperatura podignuta do 115-130°C i reakcija se odvijala 3 časa. Nakon hlađenja reakcione smeše do 100°C, dodati su 1,4-dioksan (6 mL) i metanol (10 mL). Zatim je smeša refluktovana 30 minuta. Smeša je filtrirana nakon što se ohladila do sobne temperature. Precipitat je opran vodom (20 mL) i metonalom (10 mL), redom, i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.6 g, 83.7% prinosa) kao beli prah.1H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.43 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS: m/z 311.1 [M+H]+ .
Primer 2
1-(3-Karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0085] 1-(3-Metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (1.6 g, 5.2 mmol), NaOH (0.31 g, 7.7 mmol), voda (40 mL) i metanol (40 mL) dodati su u bocu od 250 mL sa tri otvora. Smeša je refluktovana i reagovala je 3 časa. Metanol je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom po završetku reakcije. Smeša je podešena na pH = 2-3 pomoću 3N HCl, uz formiranje mnogo precipitata. Smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je opran vodom i metonalom. Čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.2 g, 78% prinosa).<1>H NMR (300 M, DMSO-d6): 13.09 (brs, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7 i 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.36 (s, 2H). MS: m/z 297.1 [M+H]+ .
Primer 3
1-(3-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0086] 1-(3-Karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (0.2 mmol), 1-(piridin-2-il)piperazin (0.2 mmol), 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 0.26 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA, 0.4 mmol) i DMF (5 mL) su dodati u bocu od 50mL sa dva otvora. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U smešu je dodato 50 mL vode i smeša je ekstrahovana dihlorometanom (DCM, 50 mL x 2). Organski sloj je opran pomoću 1N HCl (50 mL x 2) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL x 2), osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (7.7 mg, 8.6% prinosa). 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0 i 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 i 1.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.1 i 5.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 442.3 [M+H]+ .
[0087] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina ili piperidina, upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 4
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0088] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.42-7.24 (m, 6H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+ .
Primer 5
1-(3-(4-Cikloheksilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0089] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 4H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.21-1.08 (m, 6H). MS: m/z 447.3 [M+H]+ .
Primer 6
1-(3-(4-([1,2,4]Triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0090] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 483.3 [M+H]+ .
Primer 7
1-(3-(4-Etilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0091] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z 393.2 [M+H]+ .
Primer 8
1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0092] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.45-7.18 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 469.3 [M+H]+ .
Primer 9
1-(3-(4-(4-Fluorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0093] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.19 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.60-3.20 (m, 8H). MS: m/z 487.3 [M+H]+ .
Primer 10
1-(3-(4-(4-Hlorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0094] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48-7.19 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 8H). MS: m/z 503.2, 505.2 [M+H]+ .
Primer 11
1-(3-(4-(4-Bromobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0095] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 5.35 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 547.2 [M+H]+ .
Primer 12
1-(3-(4-(4-Metoksibenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0096] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.15 (m, 8H). MS: m/z 499.3 [M+H]+ .
Primer 13
1-(3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-4-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0097] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.75-3.10 (m, 10H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H). MS: m/z 477.3 [M+H]+ .
Primer 14
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0098] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
Uporedni Primer 15
1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0099] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 6H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H), 1.94-1.91 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 4H). MS: m/z 433.2 [M+H]+ .
Primer 16
1-(3-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0100] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.75-3.11 (m, 6H), 3.10-2.90 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: m/z 457.2 [M+H]+ .
Primer 17
1-(3-(4-Acetilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0101] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 1.93 (s, 3H). MS: m/z 407.2 [M+H]+ .
Primer 18
1-(3-(4-Fenilpiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0102] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.17 (m, 11H), 5.37 (s, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 4H). MS: m/z 407.2 [M+H]+ .
Primer 19
1-(3-(4-Fenilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0103] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 6H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85-2.85 (m, 8H). MS: m/z 441.3 [M+H]+ .
Primer 20
1-(3-(4-(Pirazin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0104] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.25 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+ .
Primer 21
1-(4-Fluoro-3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0105] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 1.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). MS: m/z 329.1 [M+H]+ .
Primer 22
1-(3-Karboksi-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0106] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 1-(4-fluoro-3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 2.
1H NMR (DMSO-d6): 13.23 (brs, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 6.9 i 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 5.31 (s, 2H). MS: m/z 315.3 [M+H]+ .
[0107] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 23
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0108] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.00 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.56-2.97 (m, 8H), 2.89-2.84 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
Uporedni Primer 24
1-(4-Fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0109] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.42-3.37 (m.2H), 3.28-3.20 (m, 2H). MS: m/z 460.3 [M+H]+ .
Uporedni Primer 25
1-(4-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0110] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 M, DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
[0111] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina ili piperidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 26
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0112] 1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.50-3.10 (m, 9H), 1.80-1.25 (m, 10H). MS: m/z 475.3 [M+H]+ .
Primer 27
1-(3-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0113] 1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.31 (m, 8H). MS: m/z 498.3 [M+H]+ .
Primer 28
1-(3-(4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0114] 1H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 6H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.10-2.60 (m, 9H), 1.90-1.30 (m, 10H). MS: m/z 447.3 [M+H]+ .
Primer 29
1-(3-(4-(Piridin-4-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0115] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 4H), 6.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.84-3.31 (m, 8H). MS: m/z 442.3 [M+H]+ .
Primer 30
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0116] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 9H), 2.19-1.75 (m, 6H). MS: m/z 447.3 [M+H]+.
Primer 31
1-(3-(4-(6-Fluorobenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0117] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7 i 6.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8 i 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.3 i 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.14 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H). MS: m/z 499.3[M+H]+ .
Primer 32
1-(3-(4-(Tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0118] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1 i 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.44-7.11 (m, 8H), 5.34 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 475.2 [M+H]+ .
Primer 33
1-(3-(4-(Furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0119] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85-3.20 (m, 8H). MS: m/z 459.2 [M+H]+ .
Primer 34
1-(3-(4-(Furan-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0120] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.15-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 6H), 6.64 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 459.3 [M+H]+ .
Primer 35
1-(3-(4-(Tiofen-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0121] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+ .
Primer 36
1-(3-(4-(Piridin-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0122] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8 i 1.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.20 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+ .
Primer 37
1-(3-(4-(Piridin-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0123] 1H NMR (DMSO-d6): 11.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.20-7.95 (m, 2H), 7.68-7.27 (m, 9H), 5.43 (s, 2H), 3.90-3.50 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+ .
Primer 38
1-(3-(4-(Piridin-4-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0124] 1H NMR (DMSO-d6): 11.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 8H), 5.25 (s, 2H), 3.80-2.75 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+ .
Primer 39
1-(3-(4-Fenoksipiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0125] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 6H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.90-3.10 (m, 4H), 1.95-1.35 (m, 4H). MS: m/z 456.3 [M+H]+ .
[0126] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Uporedni Primer 40
1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0127] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 8H), 2.01-1.86 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 4H). MS: m/z 451.3 [M+H]+ .
Primer 41
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0128] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.58-3.10 (m, 9H), 1.68-1.00 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Uporedni Primer 42
1-(4-Fluoro-3-(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0129] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
Primer 43
1-(3-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0130] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 6H). MS: m/z 516.2 [M+H]+ .
Primer 44
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0131] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 2.25-1.60 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+ .
Primer 45
1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0132] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.10 (m, 11H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 487.3 [M+H]+ .
Primer 46
1-(4-Fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0133] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.15 (m, 6H), 7.12 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+ .
Primer 47
1-(4-Fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0134] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85-3.10 (m, 8H). MS: m/z 477.3 [M+H]+ .
[0135] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-4-fluorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 48
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0136] 1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.38-3.15 (m, 9H), 1.70-1.55 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
Primer 49
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0137] 1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 3.70-2.90 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Primer 50
1-(6-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0138] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.14 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+ .
Primer 51
1-(6-Fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0139] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 6.9 i 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+ .
Primer 52
1-(6-Fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0140] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.80-2.90 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+ .
Primer 53
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0141] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.60-2.80 (m, 9H), 2.20-1.70 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+ .
Primer 54
1-(6-Fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0142] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m,2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63-6.62 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80-2.90 (m, 8H). MS: m/z 477.3 [M+H]+ .
[0143] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-6-hlorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-4-hlorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 55
1-(6-Hloro-3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0144] 1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.55 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Primer 56
1-(6-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0145] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s,1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+ .
Primer 57
1-(6-Hloro-3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0146] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.60-2.80 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+ .
Primer 58
1-(6-Hloro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0147] 1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.55 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 6.8 i 5.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 8H). MS: m/z 476.2 [M+H]+ .
[0148] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksil-2-hlorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-2-hlorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 59
1-(2-Hloro-3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0149] 1H NMR (DMSO-d6): 11.78 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.20 (m, 3H), 7.15-6.95 (m, 2H), 5.50-5.15 (m, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H), 3.04-2.94 (m, 1H), 1.90-1.35 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Primer 60
1-(2-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0150] 1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 6.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60-5.30 (m, 2H), 4.10-3.70 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+ .
[0151] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-2-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-2-fluorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 61
1-(2-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0152] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.05 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.90-3.60 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
Primer 62
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-2-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0153] 1H NMR (DMSO-d6): 11.74 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H), 3.10-2.80 (m, 1H), 1.90-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
[0154] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-5-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-5-fluorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onim opisanim za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 63
1-(5-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0155] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s,1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.50 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
Primer 64
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-5-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0156] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s,1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.94-2.86 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
[0157] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-4-hlorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 5-(bromometil)-2-hlorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onim opisanim za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 65
1-(4-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0158] 1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.29 (m, 5H), 6.67 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.51-5.39 (m, 2H), 3.98-3.57 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+ .
Primer 66
1-(4-Hloro-3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0159] 1H NMR (DMSO-d6): 11.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.31-5.13 (m, 2H), 3.48-2.90 (m, 9H), 1.59-1.09 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+ .
[0160] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-((2-karboksi-furan-5-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i etil 5-(hlorometil)furan-2-karboksilata upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 67
1-((2-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)furan-5-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0161] 1H NMR (DMSO-d6) 11.75 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.61-3.14 (m, 9H), 1.73-1.54 (m, 8H). MS: m/z 451.3 [M+1]+.
Primer 68
1-((2-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)furan-5-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0162] 1H NMR (DMSO-d6) 11.74 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H). MS: m/z 488.2 [M+1]+.
[0163] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-((2-karboksilpiridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 6-(bromometil)piridin-2-karboksilata upotrebom postupka sličnog onim opisanim za sintezu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 69
1-((2-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0164] 1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.31-2.92 (m, 5H), 1.84-1.70 (m, 8H). MS: m/z 462.3 [M+H]+ .
Primer 70
1-((2-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0165] 1H NMR (CD3OD): 8.15-8.12 (m, 2H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H). MS: m/z 443.3 [M+H]+ .
Uporedni Primer 71
1-((2-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0166] 1H NMR (CD3OD): 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H). MS: m/z 444.3 [M+H]+ .
[0167] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 72
1-(3-(4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0168] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 448.3 [M+H]+ .
Primer 73
1-(3-(4-(Cikloheksilmetil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0169] 1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 i 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.54-3.15 (m, 4H), 2.32-2.03 (m, 6H), 1.73-1.44 (m, 5H), 1.23-1.06 (m, 6H). MS: m/z 461.3 [M+1]+.
Primer 74
1-(3-(4-(Ciklopentilmetil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0170] 1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 3.54-2.87 (m, 6H), 2.25-2.20 (m, 4H), 1.80-1.24 (m, 9H). MS: m/z 447.3 [M+1]+.
Primer 75
1-(3-(4-(Cikloheksilsulfonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0171] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 i 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 6H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 6H). MS: m/z 511.3 [M+1]+.
Primer 76
7-Fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0172] Smeši 2-amino-4-fluorobenzojeve kiseline (4.0 g, 26 mmol) i kalijum cijanata (3.5 g, 43 mmol) u vodi (200 mL) je dodata sirćetna kiselina (3 mL, 45 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 5 h. U smešu je dodat NaOH (15 g, 375 mmol) i smeša je mešana još 1 h. Smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je mešan u vrućoj vodi, i podešen do pH = 5∼6 dodavanjem sirćetne kiseline. Smeša je filtrirana i oprana vodom, osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.0 g, 65% prinosa) kao siva čvrsta supstanca. MS: m/z 181.1 [M+H]<+>
[0173] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)-7-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 7-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 77
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0174] 1H NMR (DMSO-d6): 11.81 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.55 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
Primer 78
7-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0175] 1H NMR (DMSO-d6): 11.79 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78-3.55 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
[0176] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)-7-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 7-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 79
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0177] 1H NMR (CD3OD): 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.75-3.50 (m, 8H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+ .
Primer 80
7-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0178] 1H NMR (CD3OD): 8.38-8.36 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.92-3.56 (m, 8H), 2.40 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+ .
[0179] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 81
6-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0180] 1H NMR (CD3OD): 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.89-3.39 (m, 8H), 2.39 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+ .
Primer 82
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0181] 1H NMR (CD3OD): 7.95 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88-1.63 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+ .
[0182] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 83
1-(4-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0183] 1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 6.3 i 2.1 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.93-3.56 (m, 8H), 2.41 (s, 3H). MS: m/z 475.3 [M+H]+ .
Primer 84
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0184] 1H NMR (DMSO-d6): 11.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-2.99 (m, 9H), 2.22 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 5H), 1.22-1.13 (m, 5H). MS: m/z 507.3 [M+H]+ .
Primer 85
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0185] 1H NMR (DMSO-d6): 11.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 4H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.55-2.97 (m, 8H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.49 (m, 8H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
[0186] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 6-bromo-1-(3-karboksibenzil) hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-bromohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 86
6-Bromo-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0187] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.80-3.11 (m, 9H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.32-1.19 (m, 5H). MS: m/z 553.3 [M+H]+ .
Primer 87
6-Bromo-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0188] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.57-2.90 (m, 9H), 1.71-1.51 (m, 8H). MS: m/z 539.2 [M+H]+ .
Primer 88
6-Bromo-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0189] 1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.25-8.24 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9 i 2.3 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93-3.40 (m, 8H). MS: m/z 521.2 [M+H]+ .
Primer 89
6-Nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0190] Smeša 2-amino-5-nitrobenzojeve kiseline (0.588 g, 3.23 mmol) i uree (1.164 g, 19.38 mmol) zagrevana je na 200°C pod N2tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodavan je 4 M NaOH do postizanja pH = 14. Smeša je zakišeljena do pH = 5.0 dodavanjem AcOH. Smeša je filtrirana i žuti čvrsti ostatak je osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.49 g, 72.8%) kao žuta čvrsta supstanca. MS: m/z 208.1 [M+1]+.
[0191] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)-6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 90
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0192] 1H NMR (DMSO-d6): 12.22 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.3 i 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.58-2.96 (m, 9H), 1.68-1.31 (m, 8H). MS: m/z 506.3 [M+H]+ .
Primer 91
6-Nitro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4 (1H,3H)-dion
[0193] 1H NMR (DMSO-d6): 12.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.77-3.46 (m, 8H). MS: m/z 488.3 [M+H]+ .
Primer 92
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0194] 1H NMR (DMSO-d6): 12.21 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2 i 2.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.68-3.24 (m, 9H), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.45-1.23 (m, 5H). MS: m/z 520.3 [M+H]+ .
[0195] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(4-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 4-(bromometil)benzoata upotrebom postupka sličnom onog korišćenog za Primere 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 93
1-(4-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0196] 1H NMR (CD3OD): 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 9H), 7.30-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.76-3.40 (m, 8H). MS: m/z 469.2 [M+H]+ .
Primer 94
1-(4-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0197] 1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85-3.42 (m, 8H). MS: m/z 442.2 [M+H]+ .
Primer 95
1-(4-(4-(4-Metoksibenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0198] 1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 499.2 [M+H]+ .
Primer 96
1-(4-(4-(4-Fluorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0199] 1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 3.65-3.40 (m, 8H). MS: m/z 487.2 [M+H]+ .
Primer 97
1-(4-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0200] 1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 8.0 i 1.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+ .
Primer 98
1-(4-(4-(4-Bromobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0201] 1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.63 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 6H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.90-3.42 (m, 8H). MS: 547.2 [M+H]+ .
Primer 99
1-(4-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0202] 1H NMR (CD3OD): 8.15 (dd, J = 8.1 i 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.83-3.39 (m, 8H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.02-1.51 (m, 8H). MS: 461.3 [M+H]+ .
[0203] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 5-hloro-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 5-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 100
5-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0204] 1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.00-3.40 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+ .
Primer 101
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0205] 1H NMR (CD3OD): 7.60-7.49 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85-2.90 (m, 9H), 2.00-1.55 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Primer 102
5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0206] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+ .
[0207] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 5-hloro-1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 5-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 103
5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0208] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81-3.33 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+ .
Primer 104
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0209] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.85-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+ .
Primer 105
5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0210] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 6.2 i 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+ .
Primer 106
5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0211] 1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 494.2 [M+H]+ .
Primer 107
5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0212] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 5.0 i 1.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+ .
[0213] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 5-hloro-1-(6-fluoro-3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 5-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-4-fluorobenzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 108
5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0214] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+ .
Primer 109
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0215] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.85-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+ .
Primer 110
5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0216] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.6 Hz,1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz,1H), 6.64 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
[0217] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 6-hloro-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 111
6-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0218] 1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2 i 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.00-3.33 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+ .
Primer 112
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0219] 1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.70 (dd, J = 9.0 i 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.90-1.40 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+ .
Primer 113
6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0220] 1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.32-7.23(m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+ .
Primer 114
6-Hloro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0221] 1H NMR (DMSO-d6): 11.95 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 5H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.85-3.29 (m, 8H). MS: m/z 476.3 [M+H]+ .
Primer 115
6-Hloro-1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0222] 1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9 i 2.6 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.8 i 3.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.79-3.45 (m, 8H). MS: m/z 509.2 [M+H]+ .
Primer 116
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0223] 1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 3.60-3.00 (m, 9H), 2.20-1.60 (m, 6H). MS: m/z 481.3 [M+H]+ .
[0224] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 6-hloro-1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 117
6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0225] 1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9 i 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.78-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+ .
Primer 118
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0226] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+ .
Primer 119
6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0227] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7 i 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+ .
Primer 120
6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0228] 1H NMR (DMSO-d6): 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.68-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.2 [M+H]+ .
Primer 121
6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0229] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.92 (s, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 5.0 i 3.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.68-3.21 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+ .
Primer 122
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0230] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4 i 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.23 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 3.59-3.09 (m, 8H), 2.01-1.96 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 4H). MS: m/z 485.3 [M+H]+ .
[0231] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 6-hloro-1-(6-fluoro-3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-4-fluorobenzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 123
6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0232] 1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 4H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.78-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+ .
Primer 124
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0233] 1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2 i 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.59-3.09 (m, 9H), 1.71-1.56 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+ .
Primer 125
6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0234] 1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9 i 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.54-3.10 (m, 9H), 1.70-1.15 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+ .
Primer 126
6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0235] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0 i 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.54-3.19 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+ .
[0236] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 5-fluoro-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 5-fluouohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 127
5-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0237] 1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 8.4 i 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8 i 8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.89-3.38 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+ .
Primer 128
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0238] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.69-2.90 (m, 9H), 1.81-1.51 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
Primer 129
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0239] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.62 (td, J = 8.4 i 6.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.79-3.11 (m, 9H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.33-1.17 (m, 5H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Primer 130
5-Fluoro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0240] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.79-3.41 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+ .
Primer 131
5-Fluoro-1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0241] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 6.0 i 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 7.14 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.64-3.41 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+ .
[0242] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 5-fluouohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 132
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0243] 1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 2H). MS: m/z 479.2 [M+H]+ .
Primer 133
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0244] 1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 7.65-7.58 (m,1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.59-2.89 (m, 9H), 1.79-1.45 (m, 8H). MS: m/z 497.3 [M+H]+ .
Primer 134
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0245] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.55-3.12 (m, 9H), 1.62-1.06 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+ .
Primer 135
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0246] 1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0 i 1.7 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H). MS: m/z 478.2 [M+H]+ .
Primer 136
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0247] 1H NMR (DMSO-d6): 11.64 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.23 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+ .
Primer 137
1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0248] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.60-7.27 (m, 9H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.66-3.29 (m, 8H). MS: m/z 505.3 [M+H]+ .
[0249] Jedinjenje iz Primera 138 je pripremljeno od 1-(3-karboksibenzil)-8-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 8-fluouohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 138
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-8-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0250] 1H NMR (DMSO-d6): 11.90 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.59-3.19 (m, 9H), 1.61-1.24 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
[0251] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 6-fluoro-1-(3-karboksibenzil) hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi za jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 139
6-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin -2,4(1H,3H)-dion
[0252] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1 i 3.0 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 9.0 i 3.3 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+ .
Primer 140
6-Fluoro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0253] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 i 3.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.76-3.33 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+ .
Primer 141
6-Fluoro-1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0254] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4 i 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.14 (m, 6H), 7.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.66-3.30 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+ .
Primer 142
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0255] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1 i 3.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.60-3.10 (m, 9H), 1.61-1.29 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Primer 143
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0256] 1H NMR (CD3OD): 7.84 (dd, J = 8.4 i 3.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 9.2 i 4.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.72-3.11 (m, 9H), 1.88-1.66 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
[0257] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 6-fluoro-1-(3-karboksi-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata korišćenjem postupaka sličnih onima koji se koriste za jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onim koji su opisani za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 144
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0258] 1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J =8.4 i 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81-3.23 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+ .
Primer 145
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0259] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 4.8 i 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3 i 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H),7.32-7.26 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.9 i 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.72-3.25 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+ .
Primer 146
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0260] 1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.12 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.16 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+ .
Primer 147
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0261] 1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3 i 3.2 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.60-1.21(m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+ .
Primer 148
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0262] 1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 i 3.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.56-3.12 (m, 9H), 1.60-1.56 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
[0263] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 6-fluoro-1-(3-karboksi-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)-4-fluorobenzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi za jedinjenja iz Primera 1 i 2), i odgovarajućeg supstituisanog piperazina ili piperidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 149
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0264] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3 i 3.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+ .
Primer 150
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0265] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.51-3.32 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+ .
Primer 151
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0266] 1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.70-3.13 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+ .
Primer 152
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0267] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1 i 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2 i 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.70-1.25 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+ .
Primer 153
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0268] 1H NMR (DMSO-d6): 7.72 (dd, J = 8.6 i 3.9 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.5 i 3.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.31-2.63 (m, 9H), 1.73-1.43 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
[0269] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 5-fluoro-1-(3-karboksi-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 154
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0270] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.23 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+ .
Primer 155
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0271] 1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.51-3.30 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+ .
Primer 156
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0272] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.32-3.15 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+ .
Primer 157
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0273] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.70-1.24 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+ .
Primer 158
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0274] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.60-3.15 (m, 9H), 1.60-1.55 (m, 8H). MS: m/z 497.3 [M+H]+ .
[0275] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 5-metil-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 159
5-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0276] 1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.91-3.62 (m, 8H), 2.79 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+ .
Primer 160
1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0277] 1H NMR (CD3OD): 7.49-7.36 (m, 5H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.82-3.10 (m, 9H), 2.80 (s, 3H), 1.88-1.56 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+ .
[0278] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-karboksibenzil)-7-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona i odgovarajućeg supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 161
7-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0279] 1H NMR (DMSO-d6): 11.81 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 6H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.77-3.63 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+ .
Primer 162
7-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0280] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 3.40-3.10 (m, 9H), 1.81-1.51 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
[0281] Sledeća jedinjenja su pripremljena od odgovarajućeg supstituisanog 1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i supstituisanog piperazina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 163
1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0282] 1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 8H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 4H). MS: m/z 469.5 [M+H]+ .
Primer 164
6-Hloro-1-(3-(4-benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0283] 1H NMR (DMSO-d6): 11.85 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 7H), 7.28-7.22 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.64-3.21 (m, 8H). MS: m/z 521.5 [M+H]+ .
Primer 165
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0284] 1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.17-1.66 (m, 6H). MS: m/z 465.6 [M+H]+ .
Primer 166
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0285] 1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.55-3.09 (m, 9H), 2.18-1.67 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+ .
Primer 167
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0286] 1H NMR (DMSO-d6): 11.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9 i 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.09 (m, 9H), 2.14-1.72 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+ .
Primer 168
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0287] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.56-3.11 (m, 9H), 2.10-1.73 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+ .
Primer 169
6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0288] 1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0 i 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 6.3 i 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56-3.11 (m, 9H), 2.50-1.73 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+ .
Primer 170
5-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0289] 1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.12-1.74 (m, 6H). MS: m/z 499.4 [M+H]+ .
Primer 171
5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0290] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.66-3.10 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+ .
Primer 172
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0291] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.23-3.22 (m, 2H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Primer 173
5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0292] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 4.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.3 [M+H]+ .
Primer 174
6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0293] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0 i 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.3 [M+H]+ .
Primer 175
6-Hloro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0294] 1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Primer 176
5-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0295] 1H NMR (DMSO-d6): 11.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz,1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
Primer 177
1-(3-(4-Ciklopentilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0296] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 i 1.4 Hz,1H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 9H), 1.48-1.22 (m, 8H). MS: m/z 433.3 [M+H]+ .
Primer 178
1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0297] 1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1 i 3.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.54-3.16 (m, 8H), 1.92 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 4H). MS: m/z 469.3 [M+H]+ .
Primer 179
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0298] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3 i 2.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 9H), 2.18-1.75 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+ .
Primer 180
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0299] 1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.57-3.11 (m, 9H), 2.14-1.74 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+ .
Primer 181
1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0300] 1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1 i 2.7 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 7H), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.67-3.20 (m, 8H). MS: m/z 505.3 [M+H]+ .
Primer 182
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0301] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.60-3.01 (m, 9H), 2.11-1.73 (m, 6H). MS: m/z 483.4 [M+H]+ .
Primer 183
1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0302] 1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1 i 2.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.60-3.01 (m, 9H), 2.14-1.72 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+ .
Primer 184
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0303] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H). MS: m/z 495.4 [M+H]+ .
Primer 185
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0304] 1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.84 (s,1H), 7.74 (dd, J = 8.4 i 3.0 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.3 Hz i 1.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.67-3.23 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Primer 186
6-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0305] 1H NMR (DMSO-d6): 11.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3 i 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80-3.35 (m, 8H). MS: m/z 479.4 [M+H]+ .
Primer 187
1-(6-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0306] 1H NMR (DMSO-d6): 11.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3 i 1.7 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.73-3.03 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Primer 188
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0307] 1H NMR (DMSO-d6): 11.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 i 3.0 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73-3.26 (m, 8H). MS: m/z 484.3 [M+H]+ .
Primer 189
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0308] 1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.43-7.38 (m,2H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.73-3.26 (m, 8H). MS: m/z 484.3 [M+H]+ .
Primer 190
1-(4-Fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0309] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79-3.23 (m, 8H). MS: m/z 466.3 [M+H]+ .
Primer 191
1-(3-(4-(Cikloheksilkarbamoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0310] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 6.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 490.4 [M+H]+ .
[0311] Sledeće soli su pripremljene od odgovarajuće slobodne baze putem mešanja slobodne baze u smeši HCl/etil acetat tokom 2.5 h na sobnoj temperaturi, praćenim uparavanjem rastvarača.
Primer 192
1-(4-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid
[0312] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H). MS: m/z 461.2 [M+H]+ .
Primer 193
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid
[0313] 1H NMR (DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.82-3.81 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 2H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
Primer 194
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid
[0314] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 6H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.10-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+ .
Primer 195
1-(3-((4-(Piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0315]
a) 1-(3-(Hidroksimetil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: U rastvor 1-(3-metoksikarbonilbenzil) hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (0.5 g, 1.6 mmol) u THF (30 mL) i etanolu (10 mL) dodat je NaBH4(1.2 g, 32 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, zatim refluktovana preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa HCl (2N), zatim koncentrovana. Ostatak je razblažen sa H2O (10 mL), i ekstrahovan etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen za sledeću reakciju bez prečišćavanja.
b) 1-(3-(Metansulfonoilmetil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: U rastvor 1-(3-(hidroksimetil) benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (0.1 g, 0.35 mmol) i trietilamina (0.1 g, 1.1 mmol) u suvom DCM (2 mL) dodat je MsCl u kapima na 0°C pod N2. Smeša je mešana 2 h, i neposredno korišćena za sledeću reakciju.
c) 1-(3-((4-(Piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Rastvor 1-(piridin-2-il)piperazina (0.057 g, 0.35 mmol) u suvom DCM (0.2 mL) dodat je gore navedenom rastvoru na sobnoj temperaturi pod N2, i smeša je refluktovana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je razblažen sa H2O (2 mL). Ostatak je ekstrahovan etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 8.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 6H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 2.40-2.37 (m, 4H). MS: m/z 428.3 [M+H]+ .
[0316] Sledeća jedinjenja su pripremljena od 1-(3-aminobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i 1-(bromometil)-3-nitrobenzena praćeno redukcijom) i odgovarajuće supstituisane sirćetne kiseline upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 196
1-(3-(Naftalen-2-il)acetamidobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0317] 1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (brs, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.05-6.90 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H). MS: m/z 436.4 [M+H]+ .
Primer 197
1-(3-(3,4-Dimetoksifenil)acetamidobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0318] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (brs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 i 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.69(s, 6H), 3.47 (s, 2H). MS: m/z 446.3 [M+H]+ .
Primer 198
1-(3-([1,2,4]Triazolo[4,3-a]piridin-6-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0319]
a) 1-(3-(N-Metoksi-N-metilkarbamoil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: U rastvor 1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (0.5 g, 1.68 mmol), HATU (0.96 g, 2.53 mmol) i DIEA (0.9 g, 7 mmol) u suvom DCM (20 mL) dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.2 g, 2.0 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2, zatim je smeša zagrevana do 4°C i mešana preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan, ostatak je razblažen sa H2O i ekstrahovan etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušeni nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.4 g, 70% prinosa).
b) 1-(3-([1,2,4]Triazolo[4,3-a]piridin-6-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: U rastvor 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (35 mg, 0.18 mmol) u anhidrovanom THF (1 mL) dodat je n-BuLi (0.15 mL, 0.38 mmol) u kapima na -65°C pod N2, a zatim je rastvor održavan na ovoj temperaturi 3 h. Ovom rastvoru je, kap po kap, dodat rastvor 1-(3-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (50 mg, 0.15 mmol) u THF (1 mL), a zatim je mešan 4 h na -65 °C. Ostavljen je da se zagreje do 0°C tokom više od 4 h. Reakcioni rastvor je sipan u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovan etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim slanim rastvorom, osušeni nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6.5 mg, 11% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD CDCl3): 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41-8.39 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 3H), 5.38 (s, 2H). MS: m/z 398.2 [M+H]+ .
[0320] Sledeća jedinjenja su pripremljena od odgovarajućeg supstituisanog 1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona ili 1-((2-karboksilpiridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i supstituisanog amina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.
Primer 199
6-Fluoro-1-((2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0321] 1H NMR (DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 4H). MS: m/z 462.5 [M+H]+ .
Primer 200
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-metoksibenzilkarbamoil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0322] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H). MS: m/z 452.2 [M+H]+ .
Primer 201
1-(3-(3-Hlorobenzilkarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0323] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.18-7.08 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H). MS: m/z 456.1 [M+H]+ .
Primer 202
1-(3-(Benzilkarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0324] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS: m/z 422.3 [M+H]+ .
Primer 203
5-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0325] 1H NMR (DMSO-d6): 11.32 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.42 (m, 8H). MS: m/z 473.3 [M+H]+ .
Primer 204
6-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0326] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63-3.46 (m, 8H). MS: m/z 473.3 [M+H]+ .
Primer 205
1-(3-(5-Bromopirimidin-2-aminokarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0327] 1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.28 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 5.33 (s, 2H). MS: m/z 503.0 [M+H]+ .
Primer 206
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-(trifluorometil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0328] 1H NMR (300 M, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.59-3.46 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+ .
Primer 207
6,7-Etilendiokso-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0329] 1H NMR (DMSO-d6): 11.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.88-3.56 (m, 8H). MS: m/z 501.2 [M+H]+ .
Primer 208
5-Fluoro-1-(6-metoksi-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0330] 1H NMR (DMSO-d6): 11.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4 i 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.16 (m, 8H). MS: m/z 491.2 [M+H]+ .
Primer 209
7-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0331] 1H NMR (DMSO-d6): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.9 i 2.3 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 8H). MS: m/z 473.3[M+H]+
Primer 210
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tetrahidrofuran-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0332] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.75-4.50 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 8H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 4H). MS: m/z 499.3 [M+H]+ .
Primer 211
5-Fluoro-1-(4-nitro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0333] 1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H). MS: m/z 506.2 [M+H]+ .
Primer 212
1-(3-(4-Cikloheksilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0334] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56-3.07 (m, 8H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.72-1.04 (m, 10H). MS: m/z 483.5 [M+H]+ .
Primer 213
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fenilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0335] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H). MS: m/z 477.4 [M+H]+ .
Primer 214
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fenilpiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0336] 1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 6H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.45-5.15 (m, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 2H), 2.95-2.65 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H). MS: m/z 476.4 [M+H]+ .
Primer 215
1-(4-Bromo-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0337] 1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 i 2.1 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 3.82-3.11 (m, 8H).MS: m/z 539.3 [M+H]+ .
Primer 216
6,7-Metilendiokso-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0338] 1H NMR (DMSO-d6): 11.64 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 8H). MS: m/z 487.2 [M+H]+ .
Primer 217
1-(3-(4-(Cikloheksilmetil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0339] 1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 5H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.90-0.70 (m, 2H). MS: m/z 497.3 [M+H]+ .
Primer 218
8-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0340] 1H NMR (DMSO-d6): 11.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.45-7.22 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90-3.20 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+ .
Primer 219
6-Amino-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0341] Smeša 6-nitro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (50 mg, 0.10 mmol) u EtOH (10 mL) sa prahom Fe (33.5 mg, 0.60 mmol) i zasićenim rastvorom NH4Cl (0.2 mL) refluktovana je pod N2preko noći. Smeša je filtrirana da bi se uklonio čvrsti ostatak. Rastvor je koncentrovan i prečišćen fleš-hromatografijom (DCM:MeOH = 50:3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10.79 mg, 23.6% prinosa) kao čvrsta žuta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.46 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7 i 2.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 4H), 3.81-3.68 (m, 8H). MS: m/z 458.3 [M+H]+ .
Primer 220
1-(2-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0342] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 1-(2-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 2-(bromometil)benzoata upotrebom postupka sličnog onom korišćenom za pripremu jedinjenja iz Primera 1 i 2), i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan za sintezu jedinjenja iz Primera 3.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.10-3.60 (m, 8H). MS: m/z 443.2 [M+H]+ .
Primer 221
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)fenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0343]
a) Metil 3-(3-(2-bromobenzoil)ureido)benzoat: U rastvor 2-bromobenzamida (2.0 g, 10.0 mmol) u DCM (30 mL) dodat je oksalil hlorid (1.65 g, 13.0 mmol) i smeša je zagrevana pod refluksom tokom 23 h. U reakcionu smešu je dodat metil 3-aminobenzoat (1.66 g, 11.0 mmol) i ona je mešana 20 min. Smeša je sipana u vodu, i precipitat je filtriran. Rekristalizovan je iz etanola da bi se dobio sirovi proizvod (1.80 g, 48%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
b) 1-(3-Metoksikarbonilfenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Smeša metil 3-(3-(2-bromobenzoil)ureido)benzoata (1.8 g, 4.8 mmol), kalijum terc-butoksida (2.69 g, 24 mmol) i DMF (20 mL) mešana je na 70-80°C pod azotom tokom 2.25 h. Smeša je ohlađena, razblažena vodom i filtrirana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.34 g, 24% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z 297 [M+1]<+>. c) 1-(3-Karboksifenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 1-(3-metoksikarbonilfenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i NaOH upotrebom postupka sličnog postupcima opisanim za dobijanje jedinjenja iz Primera 2, i izolovano kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z 283 [M+H]+ .
d) 1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)fenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 1-(3-karboksifenil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog postupcima opisanim za dobijanje jedinjenja iz Primera 3, i izolovano kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 5H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80-3.20 (m, 8H). MS: m/z 429.1 [M+H]+ .
Primer 222
8-Hloro-1-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion i 8-hloro-3-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0344] U suspenziju 8-hlorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona (5.1 g, 25.9 mmol) u toluenu (50 mL) i heksametildisilazana (HMDS, 10.4 g, 64.9 mmol) dodata je sumporna kiselina (0.25 g, 2.6 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa i refluktovana tokom 8 h do dobijanja bistrog rastvora. Rastvarač i višak HMDS je uklonjen uparavanjem pod vakuumom, i ostatku su dodati metil 3-(bromometil)benzoat (5.9 g, 25.9 mmol) i DMF (1 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 160°C i mešana na ovoj temperaturi 3 h. Razblažena je 1,4-dioksanom (6 mL) na 100°C, a zatim je dodat metanol (10 mL) na 70°C i mešana je 30 min. Smeša je ohlađena do 5°C i precipitati su sakupljeni. Čvrsta supstanca je oprana metanolom (10 mL) i vodom (20 mL), osušena pod vakuumom tokom 12 h da bi se dobilo naslovno jedinjenje 8-hloro-3-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (2.6 g, 29.1% prinosa) kao siva čvrsta supstanca. MS: m/z 477.1 [M+H]<+>. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen preparativnom TLC (PE:EA = 1:1) da bi se dobilo drugo naslovno jedinjenje 8-hloro-1-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (0.2 g, 1.8%) kao žuta čvrsta supstanca. MS: m/z 477.1 [M+H]+ .
Primer 223
8-Hloro-3-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0345] Jedinjenje je pripremljeno od 8-hloro-3-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 8-hloro-3-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i NaOH upotrebom postupka koji je sličan onom opisanom za jedinjenje iz Primera 2), i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90-3.55 (m, 8H). MS: m/z 477.1 [M+H]+ .
Primer 224
8-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0346] Jedinjenje je pripremljeno od 8-hloro-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 8-hloro-1-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i NaOH upotrebom postupka koji je sličan onom opisanom za jedinjenje iz Primera 2), i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90-3.50 (m, 8H). MS: m/z 477.1 [M+H]+ .
Primer 225
8-Metil-3-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0347] Jedinjenje je pripremljeno od 8-metil-3-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od 8-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(bromometil)benzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 222 i 223), i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.<1>H NMR (DMSO-d6): 10.81 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.92-3.46 (m, 8H), 2.36 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+ .
Primer 226
8-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0348]
a) 8-Metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion: U rastvor 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline (5.03 g, 33.3 mmol) u THF (50 mL) dodat je trifosgen (9.92 g, 33.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min i zatim filtrirana. Precipitat je opran sa THF i vodom, osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.10 g, 86.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z 178.1 [M+H]+ .
b) 2-Amino-N-terc-butil-3-metilbenzamid: U rastvor 8-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona (3.89 g, 22.0 mmol) u DMF (30 mL) dodati su DMAP (0.27 g, 2.2 mmol) i terc-butilamin (2.55 mL, 24.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je sipana u vodu i precipitat je filtriran. Čvrsti ostatak je opran vodom i osušen da bi se dobio proizvod (1.68 g, 37.1% prinosa). MS: m/z 207.2 [M+H]+ .
c) 3-Terc-butil-8-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-dion: U rastvor 2-amino-N-terc-butil-3-metilbenzamida (0.52 g, 2.5 mmol) u THF (20 mL) dodat je CDI (0.85 g, 5.2 mmol). Smeša je refluktovana preko noći, ohlađena do sobne temperature, a zatim sipana u vodu i precipitat je filtriran. Čvrsti ostatak je opran vodom i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.25 g, 42.6% prinosa). 1H NMR (DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
d) 3-Terc-butil-8-metil-1-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Smeša 3-tercbutil-8-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona (1.00 g, 4.3 mmol), metil 3-(bromometil)benzoata (0.99 g, 4.3 mmol) i MeONa (0.28 g, 5.2 mmol) u DMF (15 mL) mešana je na 50°C preko noći. Rezultujuća smeša je direktno korišćena u sledećem koraku reakcije. MS: m/z 403.2 [M+Na]+. e) 8-Metil-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: U reakcionu smešu prethodnog koraka dodata je 6N HCl (vod., 40 mL), i smeša je zagrevana na 80°C tokom 6 h. Ohlađena je do sobne temperature, sipana u vodu i precipitat je filtriran. Čvrsti ostatak je opran vodom i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.27 g, 20.1% prinosa). MS: m/z 311.1 [M+H]<+>. f) 8-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 8-metil-1-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.26 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85-3.15 (m, 8H), 2.35 (s, 3H). MS: m/z 457.2 [M+H]+ .
Primer 227
8-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0349] Jedinjenje je pripremljeno od 2-amino-3-metoksilbenzojeve kiseline upotrebom postupaka sličnih onima koji su opisani za sintezu jedinjenja iz Primera 226.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45-7.17 (m, 6H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.80-3.64 (m, 8H), 3.56 (s, 3H). MS: m/z 473.2 [M+H]+ .
Primer 228
3-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0350]
a) 3-(3-Metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Suspenzija hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (2.5 g, 15.4 mmol), metil 3-(bromometil)benzoata (3.56 g, 15.4 mmol) i K2CO3(4.26 g, 30.8 mmol) u DMF (30 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodato 150 mL vode i sakupljeni su precipitati. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (CH2Cl2:MeOH=200:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.87 g, 18.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.51 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). MS: m/z 311.2 [M+H]+ .
b) 3-(3-Karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 3-(3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 2. MS: m/z 297.2 [M+H]+ .
c) 3-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion: Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 3-(3-karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.25-7.12 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+ .
Primer 229
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)fenetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0351] Jedinjenje je pripremljeno od 1-(3-karboksifenetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (pripremljenog od hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i metil 3-(2-bromoetil)benzoata korišćenjem postupka sličnog onom koji se koristi u Primerima 1 i 2) i 2-(piperazin-1-il)pirimidina upotrebom postupka sličnog onom opisanom za sintezu jedinjenja iz Primera 3.<1>H NMR (DMSO-d6): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.8 i 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H). MS: m/z 457.4 [M+H]+ .
Primer 230
8-Hidroksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[0352] Rastvor BBr3(4N u DCM, 10 mL, 40 mmol) je dodat u kapima smeši 8-metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (60 mg, 0.13 mmol) u DCM (25 mL) na -70°C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon hlađenja u ledenom kupatilu, u kapima je dodato 10 mL MeOH, a zatim je dodat NH4Cl (vodeni). Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (50 mL x 2), kombinovani organski sloj je osušen da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću TLC (DCM/MeOH = 20:1) da bi se dobio ciljni proizvod (7.64 mg, 13.1% prinosa). 1H NMR (DMSO-d6): 11.64 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 6.8 i 2.6 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.85-3.53 (m, 8H). MS: m/z 459.4 [M+H]+ .
Primer 231
Procena efekata sinergističke potencijacije koje 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion i analozi ispoljavaju na aktivnost inhibicije rasta koju ima MMS upotrebom testa ćelijske vijabilnosti na bazi MTT
[0353] Efekat sinergističke potencijacije koje inhibitori PARP ispoljavaju na aktivnost inhibicije rasta antikancerskih lekova koji oštećuju DNK, kao što je metil metansulfonat (MMS), meren je na ćelijama humanog kolorektalnog kancera SW620 upotrebom testa ćelijske vijabilnosti na bazi MTT.
Ukratko, ćelije humanog kolorektalnog kancera SW620 su upotrebljene za merenje aktivnosti inhibicije ćelijskog rasta DNK alkilirajućeg antikancerskog leka MMS. Koncentracija MMS koja je upotrebljena u testu je pažljivo titrirana do nivoa na kome je MMS imao samo minimalno inhibitorno dejstvo na ćelijski rast, i pod ovim uslovima test je bio dovoljno osetljiv za detektovanje efekta potencijacije 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona na aktivnost MMS u inhibiciji ćelijskog rasta. SW620 ćelije su rasle i održavane u RPMI1640 (Gibco) medijumu obogaćenom sa 10% FBS (Hyclone). Prvog dana eksperimenta, 4000 ćelija je zasejano u svaki bunarčić ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i inkubirano na 37°C i 5% CO2u inkubatoru za ćelijsku kulturu preko noći. Sledećeg dana, medijum za kulturu ćelija je uklonjen. U svaki bunarčić sekvencijalno je dodato sto osamdeset µl svežeg medijuma koji sadrži 1.5 µg/ml MMS i 20 µl desetostruke koncentracije ispitivanog jedinjenja ili referentnog jedinjenja (AZD2281 i ABT-888). Serijska razblaženja referentnog jedinjenja i jedinjenja koje treba da se ispita napravljena su u razmeri 1:3 i 1:10 u DMSO. Desetostruko koncentrovani rastvori ovih jedinjenja napravljeni su mešanjem 10 µl serijskih razblaženja u DMSO sa 90 µl svežeg medijuma. Finalna koncentracija DMSO u medijumu bila je 1%. Ćelije su inkubirane na 37°C u 5% CO2u inkubatoru za kulturu ćelija dodatnih 5 dana (120 časova). Nakon toga, ploča za kulturu ćelija sa 96 bunarčića je izvađena i 20 µl rastvora MTT je dodato u svaki bunarčić i inkubirano na 37°C tokom 4 h. Medijum je uklonjen i 100 µl DMSO je dodato u svaki bunarčić. Ploče za kulturu tkiva sa 96-bunarčića su adekvatno protresane 10 min i očitane u čitaču ploča Varioskan Flash (Thermo Fisher Scientific) na 520 i 690 nm. Podaci su analizirani kompjuterskim programom Prism 5 (GraphPad). Dobijena očitavanja apsorbance na 520 nm od kojih je oduzeto odgovarajuće očitavanje na 690 nm, analizirana su i grafički prikazana naspram Log skale sa koncentracijama jedinjenja. Krive su fitovane upotrebom sledeće jednačine za izračunavanje vrednosti IC50za svako jedinjenje, Y (apsorbanca) = minimalna vrednost apsorbance (maksimalna vrednost apsorbance – minimalna vrednost apsorbance)/(1 10^(LogC - LogIC50)), C je bilo koncentracija jedinjenja.
[0354] Izračunate vrednosti IC50navedene su u tabeli 1. Ove vrednosti odražavaju efekat potencijacije 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona na aktivnost inhibicije rasta fiksne koncentracije MMS u testovima ćelijske vijabilnosti na bazi MTT.
Tabela 1. Supstituisani 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dioni potenciraju aktivnost MMS u inhibiciji rasta (IC50)
[0355] Ukratko, 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (Primer 4) i analozi ispoljavaju izuzetne efekte potencijacije na aktivnost inhibicije rasta koju ima antikancerski agens MMS koji oštećuje DNK u testu vijabilnosti ćelija na bazi MTT.
Primer 232
Određivanje efekta sinergističke potencijacije 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i analoga na apoptozu indukovanu pomoću MMS upotrebom testa za aktivnost kaspaze-3 na bazi ćelija
[0356] Ćelijska linija T47D humanog kancera dojke korišćena je za određivanje efekta potencijacije inhibitora PARP na aktivnost indukovanja apoptoze antikancerskih lekova koji oštećuju DNK kao što je MMS. Unutarćelijska aktivnost kaspaze-3 korišćena je za merenje ćelijske apoptoze. Doznozavisni efekat MMS indukcije unutarćelijske aktivnosti kaspaze pažljivo je titriran i koncentracija koja indukuje minimalni nivo aktivnosti kaspaze korišćena je za ispitivanje efekta potencijacije inhibitora PARP. Ukratko, ćelije T47D su gajene u medijumu za kulturu ćelija DMEM/F12 (Hyclone) obogaćenom sa 0.2 U/ml insulina (Genview) i 10% FBS (Hyclone). Dan pre eksperimenta, 20000 ćelija T47D je zasejano u svaki bunarčić ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i održavano na 37°C i 5% CO2u inkubatoru za kulturu ćelija preko noći. Na dan eksperimenta, medijum za kulturu ćelija je uklonjen. U svaki bunarčić dodato je po sto osamdeset µl svežeg medijuma koji sadrži 100 nM MMS, a nakon toga 20 µl medijuma koji sadrži 10-struke koncentracije eksperimentalnih lekova ili referentnih jedinjenja (ADZ2281 i ABT-888). Serijska razblaženja jedinjenja koja treba da se ispitaju i referentnih jedinjenja napravljena su u odnosu 1:3 i 1:10 u DMSO. Desetostruki rastvori jedinjenja napravljeni su mešanjem 10 µl DMSO rastvora serijskog razblaženja sa 90 µl svežeg medijuma za rast. Dvadeset četiri časa kasnije, ćelije u pločama sa 96 bunarčića su centrifugirane na 1000 g tokom 5 min i supernatanti su uklonjeni. U svaki bunarčić je dodato pedeset µl pufera za lizu (10mM Tris, pH7.5, 0.1M NaCl, 1 mM EDTA, 0.01% Triton X-100) i ploče su protresane horizontalno 30 min na 4°C. Posle centrifugiranja na 1000 g na 4°C tokom 10 min, 20 µ supernatanta je preneto iz svakog bunarčića u odgovarajući bunarčić u crnoj ploči sa 384 bunarčića. Nakon toga, u svaki bunarčić je dodato po dvadeset µl pufera (20mM PIPES, pH 7.4, 4 mM EDTA i 0.2% CHAPS) koji sadrži 20 mM fluorescentni supstrat za kaspazu-3 ((Ac-DEVD)2-R110, AnaSpec kat br. 60304-5). Ploče su protresane da bi se sadržaj bunarčića ravnomerno izmešao i inkubirane na 37°C tokom 3 h. Intenzitet fluorescencije meren je upotrebom sledećih talasnih dužina: eksc.: 496 nm, em.: 520 nm upotrebom fluorescentnog čitača ploča (Varioskan Flash, Thermo Fisher Scientific). Aktivnost kaspaze-3 indukovana jedinjenjima izražena je kao relativna jedinica fluorescencije (RFU). Dobijena očitavanja fluorescencije analizirana su upotrebom komercijalnog grafičkog programa (GraphPad Prism 5) i grafički prikazane naspram Log vrednosti koncentracija jedinjenja. Vrednosti EC50dobijene su fitovanjem podataka sa jednačinom Y (očitavanje fluorescencije) = minimalno očitavanje fluorescencije (maksimalno očitavanje fluorescencije – minimalno očitavanje fluorescencije)/(1 10^(LogEC50- LogC)), gde je C koncentracija ispitivanog jedinjenja.
[0357] Efekat sinergističke potencijacije jedinjenja na apoptozu indukovanu pomoću MMS u ćelijama T47D izražen je kao vrednosti EC50i naveden u tabeli 2.
Tabela 2. Supstituisani 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dioni potenciraju aktivnost indukovanja apoptoze koju ima MMS (EC50)
[0358] Ukratko, 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (Primer 4) i njegovi analozi pokazali su izuzetan efekat potencijacije apoptoze ćelija kancera indukovane antikancerskim lekom MMS koji oštećuju DNK, mereno posredstvom unutarćelijske aktivnosti kaspaze.
Primer 233
Određivanje aktivnosti inhibicije rasta ćelija 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i analoga na ćelijama pankreasnog duktalnog kancera CAPAN-1 deficijentnim u BRCA-2 upotrebom testa ćelijske vijabilnosti na bazi MTT
[0359] Ćelije kancera deficijentne u BRCA su osetljive na inhibiciju PARP. U prisustvu inhibitora PARP, ćelije kancera deficijentne u BRCA ne mogu da rastu i na kraju dolazi do smrti ćelija. Humane ćelije kancera pankreasa CAPAN-1 deficijentne u BRCA-2 korišćene su za ispitivanje aktivnosti inhibicije rasta supstituisanih 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona. Ukratko, ćelije CAPAN-1 su gajene i održavanje u medijumu IMEM obogaćenom sa 20% FBS. Za test je potrebno 10 dana. Prvog dana, 6000 ćelija CAPAN-1 je zasejano u svaki bunarčić ploče sa 96 bunarčića. Ćelije su inkubirane na 37°C u inkubatoru za kulturu ćelija preko noći. Sledećeg dana, pripremljena su serijska razblaženja jedinjenja koja treba da se ispitaju i referentnog jedinjenja (AZD2281) u razblaženju 1:3 i 1:10 u DMSO. Desetostruki rastvori jedinjenja napravljeni su mešanjem 10 µl DMSO rastvora serijskog razblaženja sa 90 µl svežeg medijuma za rast. Medijum za kulturu ćelija je uklonjen i u svaki bunarčić je dodato po 180 µl svežeg medijuma sa FBS i 20 µl rastvora jedinjenja. Finalna koncentracija DMSO bila je 1%. Ćelije su zatim vraćene u CO2inkubator za kulturu ćelija i inkubirane na 37°C tokom dva dana (3. dan i 4. dan). Petog dana, ponovljen je isti postupak kakav je sproveden 2. dana. Medijum za kulturu ćelija je uklonjen i dodat je svež medijum koji sadrži serijska razblaženja jedinjenja ili referentnih jedinjenja. Ćelije su vraćene u CO2inkubator za kulturu ćelija i inkubirane još dva dana. Osmog dana, ponovljen je isti postupak i dodat je svež medijum koji sadrži ispitivana jedinjenja ili referentna jedinjenja i inkubiran dodatna 2 dana. Desetog dana, 20 µl reagensa MTT (5 mg/ml) je dodato u svaki bunarčić ploče za kulturu tkiva i ploče su inkubirane tokom 4 h. Medijum za kulturu ćelija je uklonjen i 100 µl DMSO je dodato u svaki bunarčić. Zatim su ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića protresane horizontalno 10 min i očitane u čitaču ploča Varioskan Flash (Thermo Fisher Scientific) na 520 i 690 nm. Dobijena očitavanja apsorbance na 520 nm od kojih je oduzeto očitavanje na 690 nm analizirana su upotrebom komercijalnog grafičkog programa (GraphPad Prism 5) i grafički prikazana naspram Log skale koncentracija jedinjenja. Krive su fitovane upotrebom sledeće jednačine za izračunavanje vrednosti IC50za svako jedinjenje, Y (520 nm - 690 nm) = minimalna vrednost apsorbance (maksimalna vrednost apsorbance – minimalna vrednost apsorbance) /(1 10^(LogC - Log IC50)), pri čemu je C koncentracija ispitivanog jedinjenja.
[0360] Inhibitorni efekat jedinjenja na rast ćelija CAPAN-1 izražen je kao vrednosti IC50i naveden u tabeli 3.
Tabela 3. Inhibicija rasta ćelija CAPAN-1 odabranim supstituisanim 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dionima (IC50)
[0361] Ukratko, 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (Primer 4) i analozi su izuzetni inhibitori rasta ćelija CAPAN-1, što ukazuje na to da su dobri inhibitori PARP.
Primer 234
[0362] Merenje inhibitornog efekta 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i analoga na enzimsku aktivnost PARP-1
Merenje enzimske aktivnosti PARP-1 postignuto je upotrebom komercijalnog kompleta za kolorimetrijski test sa 96 bunarčića (4676-096-K, Trevigen, Inc. Gaithersburg, MD 20877 USA). Ukratko, PARP-1 katalizuje dodavanje poli(ADP-riboze) zavisno od NAD na svoje proteinske supstrate u jedru kao što su histoni. Komplet za test meri ugrađivanje biotinilisane poli(ADP-riboze) na histonske proteine u formatu sa 96 bunarčića.
[0363] Referentno jedinjenje (AZD2281) i jedinjenja koja treba da se ispitaju su serijski razblažena u odnosu 1:10 puferom 1X. U svaki bunarčić ploče koja je prethodno obložena histonima dodato je 10 µl 5-strukih koncentracija ispitivanih jedinjenja ili referentnog jedinjenja, 15 µl enzima PARP-1 (0.5 jedinica) i 25 µl reakcionog pufera i ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi 60 min. Ploče su oprane sa 200 µl PBS sa 0.1% Triton X-100 dva puta, a zatim sa 200 µl PBS dva puta. Zaostala tečnost je uklonjena pažljivim lupkanjem ploča na papirne ubruse. Jednake zapremine PeroksiGlow™ rastvora A i B su pomešane i 100 µl rastvora je dodato u svaki bunarčić. Očitavanja luminiscencije su urađena odmah u čitaču ploča Varioskan Flash (Thermo Fisher Scientific). Dobijena očitavanja luminiscencije su analizirana upotrebom komercijalnog grafičkog programa (GraphPad Prism 5) i grafički prikazana naspram Log skale koncentracija jedinjenja. Vrednosti IC50su dobijene fitovanjem podataka sa jednačinom Y (Očitavanje luminiscencije) = minimalno očitavanje luminiscencije (maksimalno očitavanje luminiscencije – minimalno očitavanje luminiscencije)/(1 10^(LogC - LogEC50)), gde je C koncentracija ispitivanog jedinjenja.
[0364] Inhibitorni efekat jedinjenja na enzimsku aktivnost PARP-1 izražen je kao vrednosti IC50i naveden u tabeli 4.
Tabela 4. Inhibitorni efekat supstituisanih 1-(arilmetil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona na enzimsku aktivnost PARP-1 (IC50)
[0365] Ukratko, 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (Primer 4) i analozi su snažni inhibitori PARP-1, mereno enzimskim testom PARP-1.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule III:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj: R1-R4su nezavisno vodonik, halo, opciono supstituisani amino, opciono supstituisani alkoksi, opciono supstituisani C1-10alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, hidroksialkil, aminoalkil, karboksialkil, nitro, cijano, etilendiokso, acilamido, hidroksi, tiol, aciloksi, azido, karboksi, karbonilamido ili opciono supstituisani alkiltiol; R7-R10su nezavisno vodonik, halo, opciono supstituisani amino, alkoksi, C1-10alkil, haloalkil, aril, karbociklična grupa, heterociklična grupa, heteroaril grupa, alkenil, alkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, karbocikloalkil, heterocikloalkil, hidroksialkil, hidroksialkoksi, aminoalkil, aminoalkoksi, karboksialkil, karboksialkoksi, nitro, cijano, acilamido, aminokarbonil, hidroksi, tiol, aciloksi, azido, karboksi, karbonilamido, alkilsulfonil, aminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilsulfinil, alkiltiol, ili supstituisani karbonil; i R12je opciono supstituisani C1-10alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, karbociklična grupa, heterociklična grupa, alkenil, alkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, karbocikloalkil, heterocikloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, karboksialkil, alkilkarbonil, acil, cikloalkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, heterociklokarbonil, aminokarbonil, alkilsulfonil, cikloalkilsulfonil, ili aminosulfonil; pri čemu navedeno jedinjenje nije jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od
    pri čemu navedeno jedinjenje nije jedinjenje formule
    gde je G odsutno ili (CO); i J je odabrano iz grupe koja se sastoji od nesupstituisanog ili supstituisanog alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog heterocikloalkila; nesupstituisanog ili supstituisanog arila i nesupstituisanog ili supstituisanog heteroarila; ili J je odabrano iz grupe koja se sastoji od: nesupstituisanog ili supstituisanog fenila, nesupstituisanog ili supstituisanog piridinila, nesupstituisanog ili supstituisanog pirolidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog piperazinila, nesupstituisanog ili supstituisanog pirazola, nesupstituisanog ili supstituisanog imidazola, nesupstituisanog ili supstituisanog indolina, nesupstituisanog ili supstituisanog pirimidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog oksazola, nesupstituisanog ili supstituisanog izoksazola i nesupstituisanog ili supstituisanog pirazinila; ili J je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    pri čemu navedeno jedinjenje nije jedinjenje formule
    gde su R31 , R32 i R33 svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, i nesupstituisanog ili supstituisanog alkila; ili R31 i R32 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da obrazuju cikličnu grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od nesupstituisanog ili supstituisanog cikloalkila i nesupstituisanog ili supstituisanog heterocikloalkila; ili gde R31 i R32 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju ciklopropil. ili gde R31 i R32 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju heterocikloalkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R1ili R2vodonik, fluoro, hloro, bromo ili metil; R4je vodonik, fluoro, metil, metoksi ili hidroksi; R7, R8, R9, ili R10je vodonik ili fluoro.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R12cikloalkil, aril, heteroaril, karbociklična grupa, heterociklična grupa, arilalkil, heteroarilalkil, karbocikloalkil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil ili heterociklokarbonil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što su R1i R2svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; R3je H; R4je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi ili hidroksil; R7, R8, R9i R10su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i halo; i R12je opciono supstituisani cikloalkil, aril, heteroaril, karbociklična grupa, heterociklična grupa, arilalkil, heteroarilalkil, karbocikloalkil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil ili heterociklokarbonil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R12opciono supstituisani C3-8cikloalkilkarbonil, piridil, pirimidinil, benzoil, fenil, piperidinil, tienilkarbonil, furilkarbonil, pirazinil, ili tiazolil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što su R1i R2svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, fluoro, hloro, bromo ili metil; R3je H; R4je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, fluoro, metil, metoksi ili hidroksi; R7, R8, R9i R10su svaki nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i fluoro; i R12je C3-8cikloalkilkarbonil, piridil, pirimidinil, benzoil, fenil, piperidinil, tienilkarbonil, furilkarbonil, pirazinil, ili tiazolil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, amino, hidroksi, ili C1-C6alkoksi.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R1-R4su nezavisno vodonik, halo, C1-10alkoksi, C1-10alkil, ili hidroksi; R7-R10su nezavisno vodonik ili halo, ili C1-10alkil; i R12je cikloalkil, aril, heteroaril, karbociklična grupa, heterociklična grupa, arilalkil, heteroarilalkil, karbocikloalkil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil ili heterociklokarbonil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1-(3-Metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-Karboksibenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Cikloheksilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-([1,2,4]Triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Etilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(4-Hlorobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(4-Bromobenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(4-Metoksibenzoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)karbonilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Acetilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Fenilpiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Fenilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Pirazin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Fluoro-3-metoksikarbonilbenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Piridin-4-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(6-Fluorobenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Furan-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Tiofen-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Piridin-3-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Piridin-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Piridin-4-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Fenoksipiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)- 4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)- 6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Hloro- 3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Hloro-3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Hloro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(2-Hloro-3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin- 1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(2-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(2-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-2-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(5-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-5-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Hloro-3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-((2-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)furan-5-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-((2-(4-(Benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-karbonil)furan-5-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-((2-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-((2-(4-(Piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin -6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilmetil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilmetil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilsulfonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 7-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 7-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Bromo-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Bromo-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Bromo-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Nitro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-nitrohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin)-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-(1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin)-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-8-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-metilhinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 7-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 7-Hloro-1-(3-(4-(ciklopentilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-(1-(3-(4-benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-( 4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(3-(4-(ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofen-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Hloro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Ciklopentilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklopropilkarbonil)piperazin-1-karbonil)- 4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Benzoilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Ciklobutilkarbonil)piperazin-1-karbonil)-6-fluorobenzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Hloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-6-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Fluoro-3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilkarbamoil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-([1,2,4]Triazolo[4,3-a]piridin-6-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Fluoro-1-((2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)piridin-6-il)metil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-metoksibenzilkarbamoil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(3-Hlorobenzilkarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(Benzilkarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(5-Bromopirimidin-2-aminokarbamoil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-7-(trifluorometil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6,7-Etilendiokso-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(6-metoksi-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 7-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tetrahidrofuran-2-karbonil)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-nitro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-Cikloheksilpiperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fenilpiperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fenilpiperidin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(4-Bromo-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6,7-Metilendiokso-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 1-(3-(4-(Cikloheksilmetil)piperazin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-5-fluorohinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 8-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 6-Amino-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 8-Hloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 8-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 8-Metoksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; 8-Hidroksi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je navedeno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1-(4-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorida; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorida; 1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazin-1-karbonil)benzil)hinazolin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorida.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja koji je responsivan na inhibiciju aktivnosti PARP kod sisara koji pati od njega; pri čemu je poželjno navedeni poremećaj kancer.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time, što je navedeni kancer kancer jetre, melanom, Hočkinova bolest, ne-Hočkinovi limfomi, akutna ili hronična limfocitna leukemija, multipli mijelom, neuroblastom, karcinom dojke, karcinom jajnika, karcinom pluća, Vilmsov tumor, karcinom grlića materice, karcinom testisa, sarkom mekih tkiva, hronična limfocitna leukemija, primarna makroglobulinemija, karcinom bešike, hronična granulocitna leukemija, primarni karcinom mozga, maligni melanom, sitnoćelijski karcinom pluća, karcinom želuca, karcinom debelog creva, maligni insulinom pankreasa, maligni karcinoidni karcinom, maligni melanom, horiokarcinom, fungoidna mikoza, karcinom glave i vrata, osteogeni sarkom, karcinom pankreasa, akutna granulocitna leukemija, leukemija vlasastih ćelija, neuroblastom, rabdomiosarkom, Kapošijev sarkom, genitourinarni karcinom, tireoidni karcinom, karcinom jednjaka, maligna hiperkalcemija, cervikalna hiperplazija, karcinom renalnih ćelija, karcinom endometrijuma, policitemija vera, esencijalna trombocitoza, karcinom adrenalnog korteksa, kancer kože, ili karcinom prostate, pri čemu upotreba poželjno dodatno obuhvata primenu najmanje jednog poznatog antikancerskog agensa, ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog agensa; i/ili pri čemu poželjno navedena upotreba obuhvata primenu navedenog jedinjenja zajedno sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od busulfana, melfalana, hlorambucila, ciklofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cis-platina, mitomicina C, bleomicina, karboplatina, kamptotecina, irinotekana, topotekana, doksorubicina, epirubicina, aklarubicina, mitoksantrona, eliptinijuma, etopozida, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracila, metotreksata, 5-fluoro-2’-deoksi-uridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanozina, pralatreksata, pemetrekseda, hidroksiuree, tioguanina, kolhicina, vinblastina, vinkristina, vinorelbina, paklitaksela, iksabepilona, kabazitaksela, docetaksela, kampata, Panitumumaba, Ofatumumaba, Avastina, Herceptin®, Rituxan®, imatiniba, gefitiniba, erlotiniba, lapatiniba, sorafeniba, sunitiniba, nilotiniba, dasatiniba, pazopaniba, temsirolimusa, everolimusa, vorinostata, romidepsina, tamoksifena, letrozola, fulvestranta, mitoguazona, oktreotida, retinoinske kiseline, arsenik trioksida, zoledronske kiseline, bortezomiba, talidomida ili lenalidomida i/ili poželjno koja dodatno obuhvata lečenje navedenog sisara radijacionom terapijom.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, koja dodatno sadrži najmanje jedan poznati antikancerski agens, ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog agensa.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, koja dodatno sadrži najmanje jedno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od busulfana, melfalana, hlorambucila, ciklofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cis-platina, mitomicina C, bleomicina, karboplatina, kamptotecina, irinotekana, topotekana, doksorubicina, epirubicina, aklarubicina, mitoksantrona, eliptinijuma, etopozida, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracila, metotreksata, 5-fluoro-2’-deoksiuridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanozina, pralatreksata, pemetrekseda, hidroksiuree, tioguanina, kolhicina, vinblastina, vinkristina, vinorelbina, paklitaksela, iksabepilona, kabazitaksela, docetaksela, kampata, Panitumumaba, Ofatumumaba, Avastina, Herceptin®, Rituxan®, imatiniba, gefitiniba, erlotiniba, lapatiniba, sorafeniba, sunitiniba, nilotiniba, dasatiniba, pazopaniba, temsirolimusa, everolimusa, vorinostata, romidepsina, tamoksifena, letrozola, fulvestranta, mitoguazona, oktreotida, retinoinske kiseline, arsenik trioksida, zoledronske kiseline, bortezomiba, talidomida ili lenalidomida. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190877A 2011-04-01 2012-03-31 Derivati 1-((3-((1-piperazinil)karbonil)fenil)metil)-2,4(1h,3h)-hinazolindiona kao inhibitori parp za lečenje kancera RS59091B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011100824756A CN102731416A (zh) 2011-04-01 2011-04-01 1-(芳基甲基)-喹唑啉-2，4-二酮作为parp抑制剂及其应用
CN2011077034 2011-07-11
PCT/CN2012/073362 WO2012130166A1 (en) 2011-04-01 2012-03-31 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1h,3h)-diones as parp inhibitors and the use thereof
EP12765230.3A EP2709990B1 (en) 2011-04-01 2012-03-31 1-((3-((1-Piperazinyl)carbonyl)phenyl)methyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59091B1 true RS59091B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=46929484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190877A RS59091B1 (sr) 2011-04-01 2012-03-31 Derivati 1-((3-((1-piperazinil)karbonil)fenil)metil)-2,4(1h,3h)-hinazolindiona kao inhibitori parp za lečenje kancera

Country Status (19)

Country Link
US (4) US9290460B2 (sr)
EP (1) EP2709990B1 (sr)
JP (1) JP6270713B2 (sr)
CN (2) CN103097361B (sr)
AU (1) AU2012237776B2 (sr)
CA (1) CA2831015C (sr)
CY (1) CY1121847T1 (sr)
DK (1) DK2709990T3 (sr)
ES (1) ES2736299T3 (sr)
HR (1) HRP20191273T1 (sr)
HU (1) HUE046121T2 (sr)
PL (1) PL2709990T3 (sr)
PT (1) PT2709990T (sr)
RS (1) RS59091B1 (sr)
SG (1) SG193599A1 (sr)
SI (1) SI2709990T1 (sr)
TR (1) TR201910675T4 (sr)
TW (1) TWI527800B (sr)
WO (1) WO2012130166A1 (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2829123C (en) 2011-03-14 2016-04-12 Eternity Bioscience Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
EP2773623B1 (en) 2011-11-01 2020-04-29 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
AR090835A1 (es) 2012-04-24 2014-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de quinazolindiona
CA2871237A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzamide derivative
ES2753386T3 (es) 2013-03-13 2020-04-08 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
US10005739B2 (en) 2013-10-23 2018-06-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
EP3174541A1 (de) * 2014-07-28 2017-06-07 Technische Universität Dresden Thymin- und chinazolin-dion-derivate zur hemmung von hsp27
WO2016155655A1 (zh) * 2015-04-03 2016-10-06 上海瑛派药业有限公司 Parp抑制剂固体药物剂型及其应用
CN106083741A (zh) * 2016-02-22 2016-11-09 南京中医药大学 2‑硫代喹唑啉二酮衍生物
CN107098886B (zh) * 2016-02-26 2020-07-14 中国医学科学院药物研究所 含有哌嗪酮的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
ES2859460T3 (es) * 2016-04-01 2021-10-04 Impact Therapeutics Inc Proceso de fabricación de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H, 3H)–diona
CN108727343A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 中国医学科学院药物研究所 含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN111269216A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 中国医学科学院药物研究所 含有哌嗪酮的喹唑啉二酮盐类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
JP7370032B2 (ja) * 2019-05-14 2023-10-27 スーヂョウ フォー ヘルス ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド Ｐａｒｒ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体
EP4185295A4 (en) * 2020-07-24 2024-07-24 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Combination therapy of parp inhibitors
WO2022099442A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 上海瑛派药业有限公司 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的结晶形式及其制备
AU2022243527A1 (en) * 2021-03-26 2023-11-09 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc Oral capsule of parp inhibitor and preparation method thereof
EP4326713A4 (en) * 2021-04-12 2025-03-19 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc. Substituted fused bicyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
CN118574622B (zh) * 2022-01-21 2026-04-03 上海瑛派药业有限公司 Senaparib和替莫唑胺的复方制剂及其制备方法
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025217307A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Methods for predicting response to a ras(on) inhibitor and combination therapies
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
DE2652144A1 (de) 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
CA1161036A (en) 1980-05-15 1984-01-24 Masayuki Ishikawa Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
WO1988001270A1 (en) 1986-08-21 1988-02-25 Pfizer Inc. Pyridopyrimidinediones
DE69622148T2 (de) 1995-09-28 2002-10-31 Suntory Limited, Osaka Chinazozin derivate und deren verwendung
US6201121B1 (en) 1995-12-28 2001-03-13 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione derivatives
WO1998027975A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Geron Corporation Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors to treat diseases associated with cellular senescence
AUPO440496A0 (en) * 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives
CA2283514A1 (en) 1997-03-17 1998-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing quinazoline derivatives
JP2001302515A (ja) * 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
JP2002284699A (ja) * 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
EP1401830A2 (en) * 2001-06-19 2004-03-31 Warner-Lambert Company LLC Quinazolinediones as antibacterial agents
DE10201240A1 (de) 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
EA011552B1 (ru) 2004-06-30 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолиндиона в качестве ингибиторов parp
JP2007137818A (ja) 2005-11-17 2007-06-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオン誘導体
US8563732B2 (en) 2007-05-31 2013-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
US20140018376A1 (en) * 2009-10-20 2014-01-16 Hans Allgeier Use of 1H-Quinazoline-2,4-Diones
CA2829123C (en) * 2011-03-14 2016-04-12 Eternity Bioscience Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用

Also Published As

Publication number Publication date
SI2709990T1 (sl) 2019-09-30
CN103097361B (zh) 2014-08-06
US20140023642A1 (en) 2014-01-23
JP2014509615A (ja) 2014-04-21
WO2012130166A1 (en) 2012-10-04
US20190270732A1 (en) 2019-09-05
TR201910675T4 (tr) 2019-08-21
TW201245161A (en) 2012-11-16
PL2709990T3 (pl) 2020-03-31
EP2709990B1 (en) 2019-06-12
HUE046121T2 (hu) 2020-02-28
US11358955B2 (en) 2022-06-14
SG193599A1 (en) 2013-10-30
TWI527800B (zh) 2016-04-01
US20180215741A1 (en) 2018-08-02
CY1121847T1 (el) 2020-07-31
PT2709990T (pt) 2019-07-24
CN104230827A (zh) 2014-12-24
AU2012237776B2 (en) 2016-09-15
EP2709990A1 (en) 2014-03-26
CA2831015A1 (en) 2012-10-04
CN103097361A (zh) 2013-05-08
AU2012237776A1 (en) 2013-10-10
ES2736299T3 (es) 2019-12-27
US10316027B2 (en) 2019-06-11
HRP20191273T1 (hr) 2019-10-18
US9290460B2 (en) 2016-03-22
JP6270713B2 (ja) 2018-01-31
EP2709990A4 (en) 2014-11-26
US9926304B2 (en) 2018-03-27
US20160237070A1 (en) 2016-08-18
CA2831015C (en) 2020-03-24
CN104230827B (zh) 2016-10-26
DK2709990T3 (da) 2019-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11358955B2 (en) 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones as PARP inhibitors and the use thereof
EP2773623B1 (en) 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
ES2765031T3 (es) Benzopirazinas anticancerígenas a través de la inhibición de las fgfr quinasas
ES2688868T3 (es) Piridopirazinas anticáncer a través de la inhibición de FGFR quinasas
ES2731216T3 (es) Nuevos compuestos
US11345710B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyrimido[4,5-d]pyridazin-5(6H)-ones and the use thereof
BR112014010177B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2879448A1 (en) N-(3-heteroarylaryl)-4-arylarylcarboxamides and analogs as hedgehog pathway inhibitors and use thereof
MX2014014110A (es) Pteridinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fribroblasto (fgfr).
MX2014014112A (es) Nuevos compuestos.
KR102861944B1 (ko) 5-헤테로아릴 치환된 인다졸-3-카복사미드 및 그의 제조 및 용도
CN117120090A (zh) Hpk1拮抗剂和其用途
JP2026507185A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての置換窒素含有三環式化合物及びその使用