ES2736299T3 - Derivados de 1¿((3¿((1¿piperazinil)carbonil)fenil)metil)¿2,4(1H,3H)¿quinazolinadiona como inhibidores de la PARP para tratar el cáncer - Google Patents

Derivados de 1¿((3¿((1¿piperazinil)carbonil)fenil)metil)¿2,4(1H,3H)¿quinazolinadiona como inhibidores de la PARP para tratar el cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula III:**Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde: R1-R4 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, C1-10alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, etilenodioxo, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, carbonilamido o alquiltiol opcionalmente sustituido; R7-R10 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, C1-10 alquilo, haloalquilo, arilo, carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamido, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, carbonilamido, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfiniilo, alquiltiol, o carbonilo sustituido; y R12 es un C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo heterocíclico, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, acilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, o aminosulfonilo; en donde el compuesto no es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** en donde el compuesto no es un compuesto de fórmula**Fórmula** en donde G está ausente o es (CO); y J se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; o J se selecciona del grupo que consiste en: fenilo no sustituido o sustituido, piridinilo no sustituido o sustituido, pirrolidinilo no sustituido o sustituido, piperazinilo no sustituido o sustituido, pirazol no sustituido o sustituido, imidazol no sustituido o sustituido, indolina no sustituida o sustituida, pirimidinilo no sustituido o sustituido, oxazol no sustituido o sustituido, isoxazol no sustituido o sustituido, y pirazinilo; o J se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** en donde el compuesto no es un compuesto de Fórmula**Fórmula** en donde R31, R32 y R33 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo no sustituido o sustituido; o R31 y R32, junto con el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un resto cíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; o en donde R31 y R32, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman ciclopropilo. o en donde R31 y R32, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman heterocicloalquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-((3-((1-piperazinil)carbonil)fenil)metil)-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona como inhibidores de la PARP para tratar el cáncer
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
Esta invención pertenece al campo de la química medicinal. En particular, la invención se refiere a 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas y estos compuestos para su uso como inhibidores de la PARP y fármacos anticancerígenos.
Técnica relacionada
La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) cataliza la adición de poli (ADP-ribosa) a la proteína objetivo usando NAD+ que es un proceso importante en la reparación del ADN. Este es un proceso esencial para mantener la integridad y estabilidad del ADN y los cromosomas y para garantizar la supervivencia de las células de los mamíferos. La PARP-1 cataliza la mayoría de las reacciones de polimerización intracelular de ADP-ribosa, aunque la PARP-2 y otros subtipos también tienen esta función. Los ratones knockout para PARP-1 no tienen la función de reparación para daños en el ADN monocatenario (Krishnakumar y Kraus, 2010, Molecular Cell 39:8). Las células cancerosas con defectos de reparación del ADN, como la deficiencia de BRCA1 (cáncer de mama 1) o BRCA2 (cáncer de mama 2), son particularmente sensibles a los agentes anticancerígenos que dañan el ADN, incluidos los fármacos de platino, los fármacos anticancerígenos de metilación del ADN y los inhibidores de la topoisomerasa del ADN o radioterapia. Los datos de ensayos clínicos de fase II han demostrado que el inhibidor de PARP-1 olaparib (AZD2281) fue eficaz para el tratamiento del cáncer de mama avanzado (Andrew Tutt y otros, 2009, J. Clin. Oncol 27:18 s ; Andrew Tutt y otros, 2010 Lancet 376:235; RA Dent y otros, 2010 J. Clin. Oncol. 28:15 s). Estos resultados científicos y clínicos demostraron que los inhibidores de PARP-1 pueden usarse como fármacos eficaces contra el cáncer para tratar una variedad de cánceres. Las aplicaciones de los inhibidores de PARP-1 para el tratamiento del cáncer se basan principalmente en dos mecanismos. Primero, debido al rápido crecimiento, la replicación del ADN es mucho mayor en las células cancerosas que en las células normales. Los fármacos que causan daño en el ADN inducirán la muerte de las células cancerosas de manera selectiva. Sin embargo, debido a la presencia de enzimas reparadoras del ADN como PARP-1, los efectos terapéuticos de estos fármacos no pueden materializarse completamente. Al inhibir el mecanismo de reparación del ADN, los inhibidores de la PARP-1 en combinación con los fármacos anticancerígenos que dañan el ADN comúnmente usados, como la temozolomida, pueden lograr efectos de sinergia y mejorar considerablemente los efectos anticancerígenos de los fármacos anticancerígenos que se usan actualmente. En segundo lugar, para las células cancerosas con deficiencia de reparación del ADN, como el cáncer de mama triple negativo deficiente BRCA1 o BRCA2, los inhibidores de PARP-1 pueden matar directamente las células cancerosas y funcionar como fármacos anticancerígenos de forma independiente. Según las estadísticas, aproximadamente el 10-15 % de los pacientes con cáncer de mama tienen antecedentes familiares de factores genéticos, en los cuales las mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2 representan el 15-20 % de todos los cánceres de mama hereditarios. Debido a que la PARP-1 participa en la reparación del ADN, la utilización de los inhibidores de la PARP-1 para inhibir la reparación del ADN puede ser un tratamiento efectivo y selectivo para los cánceres con defectos genéticos de reparación del ADN, incluidos los cánceres de mama triple negativos. Además, los inhibidores de la PARP-1 también se pueden usar para tratar enfermedades debidas a la muerte celular excesiva, incluidas enfermedades del sistema nervioso central, como el accidente cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas (Akinori Iwashita y otros, 2004, J. Pharmacol. Exp. Thera. 310: 425).
La actividad inhibidora de los inhibidores de PARP-1 se puede medir usando directamente las enzimas PARP-1. Además, ya que los inhibidores de la PARP-1 pueden aumentar la citotoxicidad de los fármacos anticancerígenos que dañan el ADN, tal como el metilsulfonato de metilo en las células cancerosas, la actividad de los inhibidores de la PARP-1 también puede determinarse midiendo la viabilidad celular, tal como usando un ensayo MTT, en presencia de inhibidores de MMS y PARP-1. Además, las células cancerosas con deficiencia en la reparación del ADN, como en el caso de cáncer de mama triple negativo deficiente en BRCA1 o BRCA2, pueden eliminarse por los inhibidores de PARP-1 solos. Por lo tanto, la actividad anticancerosa de los inhibidores de la PARP-1 se puede determinar midiendo el efecto inhibitorio de estos compuestos sobre el crecimiento celular de células cáncer pancreático CAPAN-1 deficientes en BRCA-2.
Se conoce que muchos fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer desencadenan la apoptosis de las células cancerosas. El mecanismo de la apoptosis involucra una cascada de caspasas efectoras y de iniciadoras que se activan secuencialmente. Las caspasas son una familia de cisteína proteasas que requieren residuos de ácido aspártico en la posición P1 de los sustratos para una escisión eficaz. Entre estas caspasas, la caspasa-3, 6, y 7 son caspasas efectoras clave que escinden múltiples sustratos de proteínas en las células, lo que lleva a la muerte celular. La actividad de la caspasa celular puede determinarse mediante el uso de sustratos de caspasa y se usa como una medida de la apoptosis celular. Los inhibidores de la PARP-1 pueden aumentar la actividad de inducción de la apoptosis de muchos fármacos anticancerígenos que dañan el ADN, tal como el MMS. Por lo tanto, la actividad de los inhibidores de la PARP-1 pueden determinarse midiendo la actividad de la caspasa intracelular de las células cancerosas tratadas con fármacos anticancerígenos que dañan el ADN en combinación con los inhibidores de la PARP-1.
El documento JP2007137818 reveló la preparación de derivados de 8-hidroxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona como inhibidores de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), en donde X = (CH2)n; n = un número entero de 1-4; Y = H, NRi R2, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, decahidroisoquinolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 3 -oxo-3,4-dihidrobenz[1,4]oxazinilo, piridilo, bencilo, N-heterociclilo de 5 miembros (no)sustituido opcionalmente fusionado, y ariloxi (no)sustituido, etc.
Figure imgf000003_0001
El documento WO2006003148 reveló la preparación de derivados de quinazolinadiona como inhibidores de la PARP para el tratamiento de enfermedades mediadas por la PARP, en donde X y Y son cada uno independientemente N o CH; Li = un enlace o alquileno; L2 = un enlace, CO, alquileno, CO-alquileno, etc.; Ri = H o OH; Z = H o (hetero)arilo (no)sustituido; etc.
En el documento DE2652144 se describe una 1-(3-metilbencil)-1H,3H-quinazolina-2,4-diona. Los documentos JP2001302515, JP2007137818, JP2002284699 y CNl980913 describen compuestos similares como quinazolinadionas. En el documento WO2012125521 se describen las quinazolinadionas y su uso para inhibir las enzimas PARP.
Figure imgf000003_0002
Breve descripción de la invención
La invención proporciona nuevas 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas, como se representan en la Fórmula III. Estos compuestos tienen actividades inhibidoras de la PARP.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula III en una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer.
La invención también proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento del cáncer, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de uno de la Fórmula III en mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento del cáncer, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de uno de la Fórmula III, en combinación con un fármaco anticancerígeno conocido o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
Los novedosos y potentes inhibidores de la PARP de la presente invención incluyen 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas, como se representan en la Fórmula III de acuerdo con la reivindicación 1.
Específicamente, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula III y de acuerdo con la reivindicación 1:
Figure imgf000004_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde:
R1-R 4 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, C1 -10alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, etilenodioxo, carbonilamido o alquiltiol opcionalmente sustituido;
R7-R 10 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, C1-10 alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamido, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, carbonilamido, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltiol, o carbonilo sustituido;
R12 es un C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo heterocíclico, alquenilo, alquinilo, acilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo o aminosulfonilo.
En una modalidad preferida, un grupo de compuestos preferidos de Fórmula III incluye compuestos en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclocarbonilo. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula III incluye los compuestos en donde R1 o R2 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo; R4 es hidrógeno, fluoro, metoxi o hidroxi; R7 , R8 , R9 o R10 es hidrógeno o fluoro.
Los compuestos ilustrativos preferidos ejemplares de Fórmula III incluyen, sin limitación:
1-(3-Metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-Carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-Ciclohexilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-([1,2,4]Triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-Etilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-Benzoilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(4-Fluorobenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(4-Clorobenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(4-Bromobenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(4-Metoxibenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)carbonilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona;
1-(3-(4-(Etilsulfonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-Acetilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1 H, 3H)-diona;
1-(3-(4-Fenilpiperidina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-Fenilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Pirazin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(4-Fluoro-3-metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Benzo[d]isotiazol-3-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Piperidin-1-il)piperidina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(Piridin-4-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(l H, 3H)-diona;
1-(3-(4-(ciclobutilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
1-(3-(4-(6-Fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona; -(3-(4-(T¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(Furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(Furan-3-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(T¡ofeno-3-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(P¡r¡d¡na-3-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(P¡r¡d¡na-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(P¡r¡d¡na-4-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-Fenox¡p¡per¡d¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(Benzo[d]¡sot¡azol-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-Fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-Fluoro-3-(4-(furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(6-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(6-Fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H-3H)-d¡ona;
-(6-Fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(lH,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(6-Fluoro-3-(4-(furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(6-Cloro-3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(6-Cloro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(6-Cloro-3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(6-Cloro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H-3H)-d¡ona;
-(2-Cloro-3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(2-Cloro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(2-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-2-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(5-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-5-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-Cloro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-Cloro-3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-((2-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)furan-5 -¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -((2-(4-(Benzo[d]¡sot¡azol-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)furan-5-¡l)met¡l)qumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -((2-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)p¡nd¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -((2-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)p¡nd¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(T¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lsulfon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-7-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-7-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Met¡l-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Met¡l-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-Fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Bromo-1-(3-(4-(c¡dohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Bromo-1-(3-(4-(c¡dopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Bromo-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-mtroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-N¡tro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-6-n¡troqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-(4-(P¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-(4-(4-Metox¡benzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-(4-(4-Fluorobenzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-(4-(4-Bromobenzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(4-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(c¡dopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(c¡dohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; - Cloro-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡icarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddoprop¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na)-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Fluoro-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-(1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na)-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
- Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-8-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
- Fluoro-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H-3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(lH,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
- Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡ndm-2-¡l)p¡perazme-1-carboml)bendl)qumazolme-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; - Met¡l-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
- Cloro-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡doprop¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na)-2,4(1H,3H)-d¡ona; - Cloro-(l-(3-(4-benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na)-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; -Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(3-(4-(c¡clobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5-Cloro-1-(3-(4-(c¡clobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5-Cloro-1 -(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6-Cloro-1-(5-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-C¡clopent¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H-3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(C¡cloprop¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(C¡clobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(C¡clobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(C¡clobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(C¡clobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobenc¡l)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5 - Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6 - Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(6-Cloro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5 - Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(4-Fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarbamo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
H¡drocloruro de 1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
H¡drocloruro de 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; H¡drocloruro de 1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-((4-(P¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(Naftalen-2-¡l)acetam¡dobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(3,4-D¡metox¡fen¡l)acetam¡dobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-([1,2,4]Tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na-6-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6 - Fluoro-1-((2-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-metox¡benc¡lcarbamo¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(lH,3H)-d¡ona;
1-(3-(3-Clorobenc¡lcarbamo¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(Bendlcarbamo¡l)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5 - Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6 - Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-am¡nocarbamo¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6.7 - Et¡lenod¡oxo-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(lH,3H)-d¡ona;
5-Fluoro-1-(6-metox¡-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
7 - Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H-3H)-d¡ona; 5-Fluoro-1-(4-n¡tro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-C¡clohex¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fen¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
5 - Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fen¡lp¡per¡d¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(4-Bromo-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6.7 - Met¡lenod¡oxo-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(3-(4-(C¡clohex¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H-3H)-d¡ona;
8 - Fluoro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
6 - Am¡no-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
1-(2-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
8-Cloro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
8-Met¡l-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
8-Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
8-H¡drox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
El térm¡no "alqu¡lo", tal como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se ref¡ere a los rad¡cales de cadena ram¡f¡cada y l¡neal de hasta d¡ez carbonos. Los grupos alqu¡lo út¡les ¡ncluyen grupos C1-10 alqu¡lo de cadena l¡neal y ram¡f¡cada, más preferentemente grupos Ci_a alqu¡lo. Los grupos C1-10 alqu¡lo típ¡cos ¡ncluyen grupos met¡lo, et¡lo, prop¡lo, ¡soprop¡lo, but¡lo, sec-but¡lo, ferc-but¡lo, 3-pent¡lo, hex¡lo y oct¡lo, que pueden estar opc¡onalmente sust¡tu¡dos.
El térm¡no "alquen¡lo" tal como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo s¡gn¡f¡ca un rad¡cal de cadena l¡neal o ram¡f¡cada de 2 -10 átomos de carbono, a menos que la long¡tud de la cadena esté l¡m¡tada al mismo, incluyendo al menos un doble enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo típicos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 —butenilo y 2-butenilo.
El término "alquinilo" se emplea en la presnete para referirse a un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada al mismo, en donde hay al menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo típicos incluyen etinilo, 1-propinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo y 2-butinilo.
Los grupos alcoxi típicos incluyen oxígeno sustituido por uno de los grupos C1-10 alquilo mencionados anteriormente que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes alcoxi incluyen, sin limitación, halo, morfolino, amino incluyendo alquilamino y dialquilamino, y carboxi incluyendo a los ésteres de estos.
Los grupos alquiltio típicos incluyen azufre sustituido por uno de los grupos C1-10 alquilo mencionados anteriormente que pueden estar opcionalmente sustituidos. Se incluyen además los sulfóxidos y sulfonas de tales grupos alquiltio.
Los grupos amino y amino opcionalmente sustituidos incluyen -N H 2, -NHR 15 y -N R 15R16, en donde R15 y R16 son C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o amino; o R15 y R16 se combinan con el N para formar una estructura de anillo heterocíclico de 5-8 miembros, tal como una piperidina; o R15 y R16 se combinan con el N y un átomo de N u O adicional para formar un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, tal como una piperazina, que están opcionalmente sustituidos.
Los grupos como se describen en la presente, tales como alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbonilo, grupo carbocíclicos y heterocíclicos, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo y grupos heteroarilo y heteroarilalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos. Generalmente, el término "opcionalmente sustituido" usado en la presente descripción indica que el grupo que está "opcionalmente sustituido" puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (tal como 1, 2, 3, o 4) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxilo, amino, nitro, ciano, C1-C 6 acilamino, C1-C 6aciloxi, C1-C 6 alcoxi, ariloxi, alquiltio, C1-C 6 alquilo, C6-C 10 arilo, C3-C scicloalquilo, C2-C 6 alquenilo, C2-C 6 alquinilo, C6-C 10 aril(C2-C 6)alquenilo, C6-C 10 aril(C2-C 6)alquinilo, heterocíclicos y heteroarilo saturados e insaturados y heteroarilo, metilenodioxi, C1-C 6 haloalquilo, C6-C 10 aril(C1-C 6)alquilo, C1-C 6 hidroxialquilo, ureido, tiol, azido, C1-C 6 alcoxi, carbonilo, di(C1-1oalquil)amino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, y alquilsulfiniilo, y similares. El propio sustituyente también puede estar opcionalmente sustituido.
Sustituyentes opcionales en los grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbonilo, heterocíclicos y carbocíclicos pueden ser uno o más (tal como 1,2, 3, o 4) grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxilo, amino, nitro, ciano, C1-C 6acilamino, C1-C 6 aciloxi, C1-C 6 alcoxi, ariloxi, alquiltio, C6-C 10 arilo, C3-C 8 cicloalquilo, C2-C 6 alquenilo, C2-C 6 alquinilo, C6-C 10 aril(C2-C 6)alquenilo, C6-C 10 aril(C2-C 6)alquinilo, heterocíclicos saturados e insaturados y heteroarilo.
Sustituyentes opcionales en los grupos arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo y heteroarilo y heteroarilalquilo pueden ser uno o más (tal como 1, 2, 3, o 4) grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, metilenodioxi, C1-C 6 haloalquilo, C6-C 10 arilo, C3-C 8 cicloalquilo, C1-C 6alquilo, C2-C 6 alquenilo, C2-C 6 alquinilo, C6-C 10 aril(C1-C 6)alquilo, C6-C 1oaril(C2-C6)alquenilo, C6-C 10 aril(C2-C 6)alquinilo, C1-C 6 hidroxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, C1-C 6 acilamino, hidroxi, tiol, C1-C 6 aciloxi, azido, C1-C 6 alcoxi, carbonilo, carboxi, di(C1-10 alquil)amino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, y alquilsulfinilo.
El término "arilo" tal como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo.
Los grupos arilo útiles incluyen C6-14 arilo, preferentemente C6-10 arilo. Los grupos C6-14 arilo típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
El término "carbociclo" como se emplea en la presente descripción incluyen grupos cicloalquilo y carbocíclicos parcialmente saturados. Los grupos cicloalquilo útiles son C3 -8cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles son grupos cicloalquilo como se describió anteriormente, así como grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Los grupos halo o halógeno útiles incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilalquilo" se usa aquí para referirse a cualquiera de los grupos C1-10 alquilo mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos C6-14 arilo mencionados anteriormente. Preferentemente, el grupo arilalquilo es bencilo, fenetilo o naftilmetilo.
El término "arilalquenilo" se usa en la presente para referirse a cualquiera de los grupos C2-10 alquenilo mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos C6-14 arilo mencionados anteriormente.
El término "arilalquinilo" se usa en la presente para referirse a cualquiera de los grupos C2-10 alquinilo mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos Cs- m arilo mencionados anteriormente.
El término "ariloxi" se usa en la presente para referirse a oxígeno sustituido por uno de los grupos 6-14 arilo mencionados anteriormente C, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos ariloxi útiles incluyen fenoxi y 4-metilfenoxi.
El término "arilalcoxi" se usa en la presente para referirse a cualquiera de los grupos C1-10 alcoxi mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilalcoxi útiles incluyen benciloxi y fenetiloxi.
Los grupos haloalquilo útiles incluyen grupos alquilo, tales como C1-10 alquilo, o preferentemente C1-6 alquilo sustituido por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, clorometilo, clorofluorometil y triclorometilo.
Los grupos acilamino (acilamido) útiles son cualquier C1-6 acil (alcanoilo) unido a un amino nitrógeno, por ejemplo, acetamido, cloroacetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido y hexanoilamido, así como grupos C1-6 acilamino sustituidos con arilo, por ejemplo, benzoilamido, y pentafluorobenzoilamido. Acilo útil incluye C1-6 acilo, tal como acetilo.
Grupos aciloxi útiles son cualquier C1-6 acil (alcanoilo) unido a un grupo oxi (-O -), por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi y hexanoiloxi.
El término heterociclo (grupo heterocíclico) se usa en la presente para referirse a un sistema de anillos monocíclico de 3­ 7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente saturado, que consiste en átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N, y S, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El término también incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona con un anillo benceno. El anillo heterocíclico del heterociclo puede sustituirse en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable.
Los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles incluyen grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinil pirazolinilo, tetronoilo y tetramoilo, que están opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo"como se emplea en la presente descripción se refiere a grupos que tienen 5 a 14 átomos del anillo; 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.
Grupos heteroarilo útiles incluyen tienilo (tiofenilo), benzo[d]isotiazol-3-ilo, benzo[6]tienilo, nafto[2,3-6]tienilo, tiantrenilo, furilo (furanilo), piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo (piridinilo), incluyendo sin limitación 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona, 7-aminoisocoumarina, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzoisoxazolilo tal como 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxindolilo, tiadiazolilo, y 2-oxobencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, dicho átomo de nitrógeno puede estar en forma de N-óxido, por ejemplo, un piridil N-óxido, pirazinil N-óxido y pirimidinil N-óxido.
El término "heteroariloxi" se usa en la presente para referirse a oxígeno sustituido por uno de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos heteroarilo útiles incluyen piridiloxi, piraziniloxi, pirroliloxi, pirazoliloxi, imidazoliloxi y tiofeniloxi.
El término "heteroarilalcoxi" se usa en la presente para referirse a cualquiera de los grupos C1-10 alcoxi mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros qu incluyen isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros y tanto las mezclas racémicas de tales estereoisómeros como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato y oxalato; y sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas con bases, tales como sodio hidroxi, Tris(hidroximetil)aminometano (TRIS, trometano) y N-metil-glucamina.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, o los nuevos métodos de esta invención. Específicamente, los compuestos de esta invención con Fórmula III se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ilustrativa en el Esquema 1 (Shunsuke Goto y otros, Organic Process Research & Development, 2003, 7, 700-706). La reacción de quinazolina-2,4(1H,3H)-diona con hexametildisilazano (HMDS) en tolueno en presencia de ácido sulfúrico produjo la 2,4-di(trimetilsiloxi)quinazolina intermedia. La reacción de 2,4-di(trimetilsiloxi)quinazolina con un alquil 3-(halometil)benzoato sustituido, tal como metil 3-(bromometil)benzoato en DMF, seguido de tratamiento con 1,4-dioxano y metanol, produjo 1-(3-metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El tratamiento del éstereon NaOH en agua-metanol produjo 1-(3-carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El acoplamiento del ácido con una amina, tal como 1-(p irid in-2-il)piperazina, en presencia de agentes de acoplamiento, tales como 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) en DMF, produjo el compuesto objetivo 1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
Otros compuestos relacionados pueden prepararse de manera similar. Por ejemplo, el reemplazo de metil 3 -(bromometil)benzoato con metil 6-(bromometil)piridina-2-carboxilato produjo el compuesto objetivo 1-((2-(4-(pirid in-2-il)piperazina-1-carbonil)piridin-6-il)metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El reemplazo de metil 3-(bromometil)benzoato con etil 5-(clorometil)furan-2-carboxilato produjo el compuesto objetivo 1-((2-(4-ciclopentilcarbonilpiperazina-1-carbonil)furan-5-il)metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El reemplazo de metil 3-(bromometil)benzoato con metil 3 -(2 -bromoetil)benzoato produjo el compuesto objetivo 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)fenetil)quinazolina-2,4(1 H,3H)-diona.
Para la quinazolina-2,4(1H,3H)-diona con un sustituyente en la posición 8, tal como 8-cloro quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, la reacción con hexametildisilazano (HMDS) seguida por el tratamiento de la 8-cloro-2,4-di(trimetilsiloxi)quinazolina intermedia con metil 3-(bromometil)benzoato produjo una mezcla de 1 -(3 -metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y 3-(3-metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. La mezcla puede separarse, hidrolizarse, y acoplarse con una amina sustituida para producir el compuesto 1-sustituido y el compuesto 3-sustituido, respectivamente. Alternativamente, el compuesto 3-sustituidotambién se puede preparara partir de la reacción de quinazolina-2,4(1H,3H)-diona con metil 3-(bromometil)benzoato y K2CO3 en DMF, seguido por la hidrólisis y el acoplamiento del ácido con una amina.
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Los compuestos de esta invención se pueden preparar como se ilustra por la reacción ilustrativa en el Esquema 2. La reacción de la 2,4-di(trimetilsiloxi)quinazolina intermedia con un alquil 3-(halometil)benzoato sustituido, tal como metil 5 -(bromometil)-2-fluorobenzoato en DMF, seguido por el tratamiento con 1,4-dioxano y metanol, produjo 1-(4-fluoro-3-metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El tratamiento del éster con NaOH en agua-metanol produjo 1 -(3 -carboxi-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El acoplamiento del ácido con una amina sustituida, tal como 1-ciclopentilcarbonilpiperazina, en presencia de agentes de acoplamiento, tales como HATU y DIPEA en DMF, produjo el compuesto objetivo 1-(3-(4-ciclopentilcarbonilpiperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
Otros compuestos relacionados pueden prepararse de manera similar. Por ejemplo, el reemplazo de quinazolina-2,4(1 H,3H)-diona con una quinazolina-2,4(1H,3H)-diona sustituida, tal como 5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona, que puede prepararse a partir de la reacción del ácido 2-amino-6-fluorobenzoico con cianato de potasio, produjo el compuesto objetivo 1-(3-(4-ciclopentilcarbonilpiperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil)-5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El reemplazo de metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato con otro metil 3-(bromometil)benzoato sustituido, tal como metil 3-(bromometil)-4-fluorobenzoato, produjo el compuesto objetivo 1-(3-(4-ciclopentilcarbonilpiperazina-1-carbonil)-6-fluorobencil)quinazolina-2,4(lH,3H)-diona. El reemplazo de 1-ciclopentilcarbonilpiperazina con otra amina sustituida, como 1-(pirimidin-2-il)piperazina, produjo el compuesto objetivo 1-(-4-fluoro-3-(4-(pirim id in-2-il)carbonilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
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Los compuestos de esta invención se pueden preparar como se ilustra por la reacción ilustrativa en el Esquema 3. La reacción del ácido 2-amino-3-metilbenzoico con trifosgeno en THF produjo 8-metil-1Hbenzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona, que se trató con terc-butilamina y DMAP en DMF para producire 2-amino-A/-terc-but¡l-3-met¡lbenzamida. La reacción de la benzamida con CDI en THF produjo 3-terc-butil-8-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona, que reacción con metil 3 -(bromometil)benzoato y MeONa en DMF, seguido por el tratamiento con solución acuosa de ácido clorhídrico, para producir 8-metil-1-(3-carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. El acoplamiento del ácido con 2-(piperazin-1-il)pirimidina en presencia de agentes de acoplamiento, tales como HATU y DIPEA en DMF, produjo el compuesto objetivo 8-metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
Otros compuestos relacionados pueden prepararse de manera similar. Por ejemplo, el reemplazo de ácido 2-am ino-3-metilbenzoico con otro ácido 2-aminobenzoico ácido sustituido, tal como ácido 2-amino-3-metoxibenzoico, produjo el compuesto objetivo 8-metoxi-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
E s q u e m a 3
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El compuesto 1 —fenil sustituido se pueden preparar como se ilustra por la reacción ilustrativa en el Esquema 4. La reacción de 2-bromobenzamida con cloruro de oxalilo en DCM, seguido por la adición de metil 3-aminobenzoato produjo metil 3 -(3-(2-bromobenzoil)ureido)benzoato. La reacción del benzoato con ferc-butóxido de potasio en DMF produjo 1 -(3 -metoxicarbonNfenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona Hidrólisis del éster con NaOH en agua-metanol produjo 1 -(3 -carboxifenil)quinazoNna-2,4(1H,3H)-diona. El acoplamiento del ácido con 2-(piperazin-1-il)pirimidina en presencia de agentes de acoplamiento, como HATU y DIPEA en DMF, produjo el compuesto objetivo 1-(3-(1-(pirim idin-2-il)piperazina-4-carbonil)fenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
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Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos que tienen la Fórmula III son inhibidores de la PARP. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de una variedad de afecciones clínicas que responden a la inhibición de la actividad PARP, como el cáncer.
La presente invención incluye compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como un medicamento en un método terapéutico que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde dicho método terapéutico es útil para el tratamiento de enfermedades debido a una actividad PARP anormal, como el cáncer. Las enfermedades que pueden ser tratadas o prevenidas por la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hígado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma de cérvix, carcinoma de testículo, sarcoma de tejidos blandos, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rhabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de esófago, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer de piel y carcinoma de próstata.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento o la prevención de otras afecciones clínicas debido a la actividad anormal de PARP, tal como muerte celular excesiva, que incluye enfermedades del sistema nervioso central tales como apoplejía y enfermedades neurodegenerativas.
Al practicar los métodos terapéuticos, se administran cantidades eficaces de composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula III formulados para aplicación oral, intravenosa, local o tópica, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades, a un individuo que presenta los síntomas de uno o más de estos trastornos. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de los trastornos. Una cantidad eficaz de un compuesto para tratar una enfermedad particular es una cantidad que es suficiente para mejorar, o de alguna manera reducir, los síntomas asociados con la enfermedad. Dicha cantidad puede administrarse como una dosis única o puede administrarse de acuerdo con un régimen, por lo que es eficaz. La cantidad puede curar la enfermedad pero, típicamente, se administra para mejorar los síntomas de la enfermedad. Típicamente, se requiere una administración repetida para lograr la mejoría deseada de los síntomas.
En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que funciona como inhibidor de PARP, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a una composición eficaz para inhibir la neoplasia que comprende un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que funciona como un inhibidor de PARP, en combinación con al menos un agente anticancerígeno conocido o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Los ejemplos entre los agentes anticancerígenos conocidos que se pueden usar para la terapia de combinación incluyen, entre otros, agentes alquilantes, tales como busulfan, melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cisplatino, mitomicina C, bleomicina, y carboplatino; inhibidores de la topoisomerasa I, como camptotecina, irinotecan, y topotecan; inhibidores de la topoisomerasa II, como doxorubicina, epirubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio y etopósido; antimetabolitos ARN/ADN, tales como 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y metotrexato; antimetabolitos de ADN, como 5-fluoro-2'-deoxi-uridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea y tioguanina; agentes antimitóticos, como colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, y docetaxel; anticuerpos, como campath, Panitumumab, Ofatumumab, Avastin, Herceptin®, Rituxan®; inhibidores de quinasa tales como imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus y everolimus; inhibidores de HDAC tales como vorinostat y romidepsin. Otros agentes anticancerígenos conocidos que pueden usarse para la terapia de combinación incluyen tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotida, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, talidomida y lenalidomida.
Al poner en práctica la presente invención, el compuesto de la invención se puede administrar junto con al menos un agente anticancerígeno conocido como parte de una composición farmacéutica unitaria. Alternativamente, el compuesto de la invención se puede administrar aparte de al menos un agente anticancerígeno conocido. En una modalidad, el compuesto de la invención y al menos un agente anticancerígeno conocido se administran de forma sustancialmente simultánea, es decir, los compuestos se administran al mismo tiempo o uno después del otro, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre al mismo tiempo. En otra modalidad, el compuesto de la invención y al menos un agente anticancerígeno conocido se administran de acuerdo con su dosis individual, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a una composición eficaz para inhibir la neoplasia que comprende un bioconjugado de un compuesto descrito en la presente, que funciona como un inhibidor de PARP, en bioconjugación con al menos un anticuerpo conocido terapéuticamente útil, como Herceptin® o Rituxan®, factores de crecimiento, tales como DGF, NGF; citoquinas, tales como IL-2, IL-4, o cualquier molécula que se una a la superficie celular. Los anticuerpos y otras moléculas entregarán un compuesto descrito en la presente descripción a sus objetivos y lo convertirán en un agente anticancerígeno eficaz. Los bioconjugados también podrían mejorar el efecto anticancerígeno de los anticuerpos terapéuticamente útiles, como Herceptin® o Rituxan®.
De manera similar, otra modalidad de la presente invención se dirige a una composición eficaz para inhibir una neoplasia que comprende un compuesto de Fórmula III, o su sal farmacéuticamente aceptable, que funciona como un inhibidor de la PARP, en combinación con radioterapia. En esta modalidad, el compuesto de la invención se puede administrar al mismo tiempo que se administra la radioterapia o en un momento diferente.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a una composición eficaz para el tratamiento posquirúrgico del cáncer, que comprende un compuesto de Fórmula III, o su sal farmacéuticamente aceptable, que funciona como un inhibidor de la PARP. La invención también se refiere a un método para tratar el cáncer eliminando quirúrgicamente el cáncer y luego tratando al mamífero con una de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad que es eficaz para lograr su propósito previsto. Aunque las necesidades individuales pueden variar, la determinación de intervalos óptimos de las cantidades efectivas de cada componente está dentro del conocimiento de la materia. Típicamente, los compuestos pueden administrarse a mamíferos, por vía oral a una dosis de 0.0025 a 50 mg/kg de peso corporal, por día, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de estos, a un mamífero que se está tratando. Preferentemente, se administra por vía oral aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Si también se administra un agente anticancerígeno conocido, se administra en una cantidad que sea eficaz para lograr el propósito previsto. Las cantidades de tales agentes anticancerígenos conocidos eficaces para el cáncer son bien conocidas por los expertos en la técnica.
La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg del compuesto de la invención. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día, como una o más tabletas, cada una de las cuales contiene aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg, convenientemente aproximadamente 0.25 a 10 mg del compuesto o sus solvatos.
En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente a una concentración de aproximadamente 0.01 a 100 mg por gramo de portador.
Además de administrar el compuesto como un producto químico en bruto, los compuestos de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contiene portadores adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas que pueden administrarse por vía oral y que se pueden usar para el tipo de administración preferido, tales como tabletas, grageas, y cápsulas, así como soluciones adecuadas para administración por inyección u oral, contienen aproximadamente de 0.01 a 99 por ciento, preferentemente de aproximadamente 0.25 a 75 por ciento de compuesto(s) activo(s), junto con el excipiente.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácido se forman mezclando una solución de los compuestos de la presente invención con una solución de un ácido no tóxica farmacéuticamente aceptable, como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, y similares. Las sales de adición de bases se forman al mezclar una solución de los compuestos de la presente invención con una solución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, Tris, W-metil-glucamina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier mamífero, que puede experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Principalmente entre tales mamíferos están los seres humanos y animales veterinarios, aunque la invención no pretende ser tan limitada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que logre su propósito previsto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal o tópica. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, tipo de tratamiento de concurrente, dependerá si hay, de la frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que es pos sí conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización. De este modo, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular: cargas, tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio; así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, que usan, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y carboximetil-almidón además, polivinilpirrolidona reticulado, agar, o ácido algínico o una sal de este, tal como alginato sódico. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietileno glicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Para producir revestimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar tintes o pigmentos a los recubrimientos de las tabletas o grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas, que pueden usarse por vía oral, incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas y selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en forma de: gránulos, que se pueden mezclar con rellenos, como la lactosa; aglutinantes, tales como almidones; y/o lubricantes, tales como estearato de talco o magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden de preferencia en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Además, pueden adicionarse los estabilizadores.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Adicionalmente, se pueden administrar las suspensiones de compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, etil oleato o triglicéridos o polietilenglicol-400, o cremophor o ciclodextrinas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener además estabilizadores.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los compuestos de la invención se emplean en formulaciones tópicas y parenterales y se usan para el tratamiento del cáncer de piel.
Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferentemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares mediante la elección de portadores adecuados. Los potadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanca blanda), grasas o aceites de cadenas ramificadas, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (superior a C12). Los portadores preferidos son aquellos en los que el ingrediente activo es soluble. Pueden incluirse, además, emulsionantes, estabilizadores, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Además, se pueden emplear potenciadores de la penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. Ejemplos de tales potenciadores se encuentran en las patentes de Estados Unidos Nos.
3,989,816y 4,444,762.
Las cremas se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas auto-emulsionante y agua en la que se mezcla la mezcla del ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite, como el aceite de almendras. Un ejemplo típico de una crema de este tipo es una que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendra.
Los ungüentos pueden formularse mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal, como el aceite de almendra, con parafina suave y tibia y dejando que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de tal ungüento es uno que incluye aproximadamente 30 % de aceite de almendra y aproximadamente 70 % de parafina blanda en peso.
La presente invención también incluye el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno sensible a la inhibición de la actividad de la PARP en un mamífero que padece el mismo. El medicamento puede incluir, tales composiciones farmacéuticas como se describió anteriormente.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las composiciones de la presente invención.
EJEMPLOS
Observaciones generales
Todos los reactivos eran de calidad comercial. Los disolventes se secaron y se purificaron por métodos estándar. Los análisis de espectro de masas se registraron en un espectrómetro de masas cuadrupolo Plataforma II (Agilent 6110) equipado con una interfase de electrospray. El espectro NMR se registró a 300 MHz y a 300 K, en un aparato Brücker AMX 300. Los cambios químicos se registraron como partes por millón (ppm) campo abajo de TMS (0.00 ppm), y se notificaron constantes de acoplamiento J en hercios (Hz).
Ejemplo 1
1-(3-Metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1.0 g, 6.2 mmol), hexametildisilazano (HMDS, 2.5 g, 15.4 mmol), y tolueno (50 mL) se añadieron a un matraz de dos bocas de 100 mL. Ácido sulfúrico concentrado (0.06 g) se añadió al matraz cuando se agitaba. La mezcla se sometió a reflujo y reaccionó por 8h. El tolueno y HMDS en exceso se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, obteniendo así un producto intermedio 2,4-di(trimetilsililoxi)quinazolina.
El producto intermedio 2,4-di(trimetilsililoxi)quinazolina, metil 3-(bromometil)benzoato (2.1 g, 9.2 mmol) y DMF (1 mL) se añadieron a su vez en un matraz de una boca de 50 mL, y después la temperatura se elevó hasta 115-130 °C y reaccionó por 3 horas. 1,4-dioxano (6 mL) y metanol (10 mL) se añadieron después que la mezcla de reacción se enfrió hasta 100 °C. Después la mezcla se sometió a reflujo por 30 minutos. La mezcla se filtró después que esta se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se lavó con agua (20 mL) y metanol (10mL), respectivamente, y se secó para dar el compuesto del título (1.6 g, 83.7 % de rendimiento) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-cfe): 11.76 (s, 1h ), 8.00 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.43 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS: m/z 311.1 [M+H]+.
Ejemplo 2
1-(3-Carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1-(3-Metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1.6 g, 5.2 mmol), NaOH (0.31g, 7.7 mmol), agua (40 mL) y metanol (40 mL) se añadieron a un matraz de tres bocas de 250 mL. La mezcla se sometió a reflujo y reaccionó durante 3 horas. El metanol se eliminó mediante evaporación a presión reducida después que terminó la reacción. La mezcla se ajustó a pH = 2-3 con HCl 3N , formando muchos precipitados. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y metanol. Los sólidos se secaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g, 78 % de rendimiento). 1H NMR (300 M, DMSO-de): 13.09 (brs, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7 y 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.53 (d ,J =7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.36 (s, 2H). MS: m/z 297.1 [M+H]+ .
Ejemplo 3
1-(3-(4-(P¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1-(3-Carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (0.2 mmol), 1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (0.2 mmol), 2 -(7 -aza-1H -benzotr¡azol-1-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (Ha TU, 0.26 mmol), A/,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (DIPEA, 0.4 mmol) y DMF (5 mL) se añad¡eron a un matraz de dos bocas de 50mL. La mezcla obten¡da se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 3 horas. A la mezcla se añad¡ó 50 mL de agua y esta se extrajo con d¡clorometano (DCM, 50 mL * 2). La capa orgán¡ca se lavó con HCl 1N (50 mL * 2) y soluc¡ón de NaCl saturado acuoso (50 mL * 2), se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro, y se evaporó a pres¡ón reduc¡da para dar el producto crudo. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía de columna (acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (7.7 mg, 8.6 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (DMSO-de): 11.69 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0 y 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 y 1.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.1 y 5.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.40­ 3.20 (m, 8H). MS: m/z 442.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y la p¡per¡d¡na o p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 4
1-(3-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.42-7.24 (m, 6H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+.
Ejemplo 5
1-(3-(4-C¡clohex¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 4H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.21-1.08 (m, 6H). MS: m/z 447.3 [M+H]+.
Ejemplo 6
1-(3-(4-([1,2,4]Tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.73 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.12 (d, J =10.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 483.3 [M+H]+.
Ejemplo 7
1-(3-(4-Et¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z 393.2 [M+H]+. Ejemplo 8
1-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.45-7.18 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 469.3 [M+H]+.
Ejemplo 9
1-(3-(4-(4-Fluorobenzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 7.99 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.60-7.19 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.60-3.20 (m, 8H). MS: m/z 487.3 [M+H]+.
Ejemplo 10
1-(3-(4-(4-Clorobenzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.73 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48-7.19 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 8H). MS: m/z 503.2, 505.2 [M+H]+.
Ejemplo 11
1-(3-(4-(4-Bromobenzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.74 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 5.35 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 8H). MS: m/z 547.2 [M+H]+.
Ejemplo 12
1-(3-(4-(4-Metox¡benzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.73 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 7.21­ 7.18 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.15 (m, 8H). MS: m/z 499.3 [M+H]+.
Ejemplo 13
1-(3-(4-(Tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.75-3.10 (m, 10H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H). MS: m/z 477.3 [M+H]+.
Ejemplo 14
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30­ 7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+.
Ejemplo comparat¡vo 15
1-(3-(4-(C¡cloprop¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 6H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H), 1.94-1.91 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 4H). MS: m/z 433.2 [M+H]+.
Ejemplo 16
1-(3-(4-(Et¡lsulfon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.74 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.75-3.11 (m, 6H), 3.10-2.90 (m, 4H), 1.20 (t, J =7.4 Hz, 3H). MS: m/z 457.2 [M+H]+. Ejemplo 17
1-(3-(4-Acet¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 1.93 (s, 3H). MS: m/z 407.2 [M+H]+.
Ejemplo 18
1-(3-(4-Fen¡lp¡pend¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (300 M, DMSO-de): 11.75 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41­ 7.17 (m, 11H), 5.37 (s, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 4H). MS: m/z 407.2 [M+H]+.
Ejemplo 19
1-(3-(4-Fen¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sólido blanco. 1H NMR (300 M, DMSO-de): 11.75 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 6H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85-2.85 (m, 8H). MS: m/z 441.3 [M+H]+. Ejemplo 20
1-(3-(4-(P¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sólido blanco. 1H NMR (300 M, DMSO-de): 11.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.25 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+.
Ejemplo 21
1-(4-Fluoro-3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto del título se preparó a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 5-(bromomet¡l)-2-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 1. 1HNMR (DMSO-de): 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). MS: m/z 329.1 [M+H]+.
Ejemplo 22
1-(3-Carbox¡-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto del título se preparó a part¡r de 1-(4-fluoro-3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 2. 1H NMR (DMSO-de): 13.23 (brs, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 6.9 y 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 5.31 (s, 2H). MS: m/z 315.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 23
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (300 M, DMSO-de): 11.73 (s, 1H), 8.00 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.56-2.97 (m, 8H), 2.89-2.84 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Ejemplo comparat¡vo 24
1-(4-Fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (300 M, DMSO-de): 11.74 (s, 1H), 8.12 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.42-3.37 (m. 2H), 3.28-3.20 (m, 2H). MS: m/z 460.3 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 25
1-(4-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Sól¡do blanco. 1H NMR (300 M, DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y la p¡per¡d¡na o p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 26
1-(3-(4-(C¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.50-3.10 (m, 9H), 1.80-1.25 (m, 10H). MS: m/z 475.3 [M+H]+.
Ejemplo 27
1-(3-(4-(Benzo[d]¡sot¡azol-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.75 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.31 (m, 8H). MS: m/z 498.3 [M+H]+.
Ejemplo 28
1-(3-(4-(P¡pend¡n-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.76 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 6H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.10-2.60 (m, 9H), 1.90-1.30 (m, 10H). MS: m/z 447.3 [M+H]+ .
Ejemplo 29
1-(3-(4-(P¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 4H), 6.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.84-3.31 (m, 8H). MS: m/z 442.3 [M+H]+.
Ejemplo 30
1-(3-(4-(C¡clobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 9H), 2.19-1.75 (m, 6H). MS: m/z 447.3 [M+H]+.
Ejemplo 31
1-(3-(4-(6-Fluorobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)p¡pend¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7 y 6.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8 y 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.3 y 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.14 (m, 7H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H). MS: m/z 499.3[M+H]+ .
Ejemplo 32
1-(3-(4-(T¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1 y 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.44-7.11 (m, 8H), 5.34 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 475.2 [M+H]+ .
Ejemplo 33
1-(3-(4-(Furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85-3.20 (m, 8H). MS: m/z 459.2 [M+H]+.
Ejemplo 34
1-(3-(4-(Furan-3-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.15-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 6H), 6.64 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 459.3 [M+H]+.
Ejemplo 35
1-(3-(4-(T¡ofeno-3-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30­ 7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+.
Ejemplo 36
1-(3-(4-(P¡rid¡na-3-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-da): 11.72 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8 y 1.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.20 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+.
Ejemplo 37
1-(3-(4-(P¡rid¡na-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.20-7.95 (m, 2H), 7.68-7.27 (m, 9H), 5.43 (s, 2H), 3.90­ 3.50 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+.
Ejemplo 38
1-(3-(4-(P¡rid¡na-4-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 8H), 5.25 (s, 2H), 3.80-2.75 (m, 8H). MS: m/z 470.3 [M+H]+ .
Ejemplo 39
1-(3-(4-Fenox¡p¡per¡d¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 6H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.90-3.10 (m, 4H), 1.95-1.35 (m, 4H). MS: m/z 456.3 [M+H]+. Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descritos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo Comparat¡vo 40
1-(3-(4-(C¡doprop¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 3.52­ 3.31 (m, 8H), 2.01-1.86 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 4H). MS: m/z 451.3 [M+H]+.
Ejemplo 41
1-(3-(4-(C¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.58-3.10 (m, 9H), 1.68-1.00 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Ejemplo Comparat¡vo 42
1-(4-Fluoro-3-(4-(p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.81-3.40 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
Ejemplo 43
1-(3-(4-(Benzo[d]¡sot¡azol-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 8.00 (dd, J= 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 6H). MS: m/z 516.2 [M+H]+.
Ejemplo 44
1-(3-(4-(C¡clobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J =5.7 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 2.25-1.60 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+.
Ejemplo 45
1-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-da): 11.68 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.10 (m, 11H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 487.3 [M+H]+.
Ejemplo 46
1-(4-Fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-da): 11.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.15 (m, 6H), 7.12 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+ .
Ejemplo 47
1-(4-Fluoro-3-(4-(furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-da): 11.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.30­ 7.15 (m, 3H), 6.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85-3.10 (m, 8H). MS: m/z 477.3 [M+H]+ .
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡-6-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)-4-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 48
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.38-3.15 (m, 9H), 1.70-1.55 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+ .
Ejemplo 49
1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 3.70-2.90 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Ejemplo 50
1-(6-Fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.64 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.14 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+ .
Ejemplo 51
1-(6-Fluoro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 6.9 y 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+.
Ejemplo 52
1-(6-Fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.80-2.90 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+.
Ejemplo 53
1-(3-(4-(C¡clobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.60­ 2.80 (m, 9H), 2.20-1.70 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+.
Ejemplo 54
1-(6-Fluoro-3-(4-(furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m,2H), 7.25­ 7.16 (m, 3H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63-6.62 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80-2.90 (m, 8H). MS: m/z 477.3 [M+H]+ .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carbox¡-6-clorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)-4-clorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a aquellos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 55
1-(6-Cloro-3-(4-(c¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.55 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+.
Ejemplo 56
1-(6-Cloro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s,1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+.
Ejemplo 57
1-(6-Cloro-3-(4-(c¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.60-2.80 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+.
Ejemplo 58
1-(6-Cloro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.55 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 6.8 y 5.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 8H). MS: m/z 476.2 [M+H]+ .
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡l-2-clorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)-2-clorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 59
1-(2-Cloro-3-(4-(c¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.78 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.20 (m, 3H), 7.15-6.95 (m, 2H), 5.50-5.15 (m, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H), 3.04-2.94 (m, 1H), 1.90-1.35 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+ .
Ejemplo 60
1-(2-Cloro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 6.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60-5.30 (m, 2H), 4.10-3.70 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+. Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡-2-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)-2-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento similar a los usados para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 61
1-(2-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-da): 11.71 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.05 (m, 5H), 6.66 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.90-3.60 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
Ejemplo 62
1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-2-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.74 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.80­ 3.20 (m, 8H), 3.10-2.80 (m, 1H), 1.90-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carboxi-5-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (preparada a partir de quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 3-(bromometil)-5-fluorobenzoato usando un procedimiento similar a los usados para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 63
1-(5-Fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.68 (s,1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.64 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.50 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+ .
Ejemplo 64
1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-5-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.69 (s,1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.70­ 3.10 (m, 8H), 2.94-2.86 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carboxi-4-clorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (preparada a partir de quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 5-(bromometil)-2-clorobenzoato usando un procedimiento similar a los usados para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 65
1-(4-Cloro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.29 (m, 5H), 6.67 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.51-5.39 (m, 2H), 3.98-3.57 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+.
Ejemplo 66
1-(4-Cloro-3-(4-(ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.31-5.13 (m, 2H), 3.48-2.90 (m, 9H), 1.59-1.09 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+ .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-((2-carboxi-furan-5-il)metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (preparada a partir de quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y etil 5-(clorometil)furan-2-carboxilato usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 67
1-((2-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)furan-5-il)metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-da) 11.75 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J =3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.61-3.14 (m, 9H), 1.73-1.54 (m, 8H). MS: m/z 451.3 [M+1]+.
Ejemplo 68
1-((2-(4-(Benzo[d]¡sot¡azol-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)furan-5-¡l)met¡l)qumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6) 11.74 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H). MS: m/z 488.2 [M+1]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-((2-carbox¡lp¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)qumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 6-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspond¡ente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 69
1-((2-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.70­ 3.58 (m, 4H), 3.31-2.92 (m, 5H), 1.84-1.70 (m, 8H). MS: m/z 462.3 [M+H]+.
Ejemplo 70
1-((2-(4-(P¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.15-8.12 (m, 2H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H). MS: m/z 443.3 [M+H]+. Ejemplo Comparat¡vo 71
1-((2-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H). MS: m/z 444.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspond¡ente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. Ejemplo 72
1-(3-(4-(T¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 7.18 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 448.3 [M+H]+.
Ejemplo 73
1-(3-(4-(C¡clohex¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 y 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.54-3.15 (m, 4H), 2.32-2.03 (m, 6H), 1.73-1.44 (m, 5H), 1.23-1.06 (m, 6H). MS: m/z 461.3 [M+1]+. Ejemplo 74
1-(3-(4-(C¡clopent¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.73 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 3.54-2.87 (m, 6H), 2.25-2.20 (m, 4H), 1.80-1.24 (m, 9H). MS: m/z 447.3 [M+1]+ .
Ejemplo 75
1-(3-(4-(C¡clohex¡lsulfon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-da): 11.69 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 y 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 6H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.27­ 1.22 (m, 6H). MS: m/z 511.3 [M+1]+.
Ejemplo 76
7-Fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-d¡ona
A una mezcla de ácido 2-am¡no-4-fluorobenzo¡co (4.0 g, 26 mmol) y cianato de potasio (3.5 g, 43 mmol) en agua (200 mL) se añadió ácido acético (3 mL, 45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 5 h. A la mezcla se añadió NaOH (15 g, 375 mmol) y esta se agitó por otra hora. La mezcla se filtró y el sólido se mezcló en agua caliente, y se ajustó a pH = 5~6 mediante la adición de ácido acético. La mezcla se filtró y se lavó con agua, se secó para dar el compuesto del título (3.0 g, 65% de rendimiento) como un sólido gris. MS: m/z 181.1 [M+H]+
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carbox¡benc¡l)-7-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a partir de 7-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 3-(bromometil)benzoato usando un procedimiento similar a aquellos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 77
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-7-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.81 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.55 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Ejemplo78
7-Fluoro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.79 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78-3.55 (m, 8H). MS: m/z 461.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carbox¡benc¡l)-7-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a partir de 7-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y metil 3-(bromometil)benzoato usando un procedimiento similar a aquellos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 79
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-7-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.04 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.75­ 3.50 (m, 8H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+.
Ejemplo 80
7-Met¡l-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.38-8.36 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.92-3.56 (m, 8H), 2.40 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+ .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carbox¡benc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a partir de 6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y metil 3-(bromometil)benzoato usando un procedimiento similar a aquellos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 81
6-Met¡l-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.89-3.39 (m, 8H), 2.39 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+ .
Ejemplo 82
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 7.95 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88-1.63 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡rde 1-(3-carbox¡-4-fluorobenc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 5-(bromomet¡l)-2-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a aquellos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 83
1-(4-Fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 6.3 y 2.1 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.93-3.56 (m, 8H), 2.41 (s, 3H). MS: m/z 475.3 [M+H]+ .
Ejemplo 84
1-(3-(4-(C¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-2.99 (m, 9H), 2.22 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 5H), 1.22-1.13 (m, 5H). MS: m/z 507.3 [M+H]+.
Ejemplo 85
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 4H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.55-2.97 (m, 8H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.49 (m, 8H). MS: m/z493.3 [M+H]+ .
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 6-bromo-1-(3-carbox¡benc¡l) qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 6-bromoqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a aquellos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 86
6-Bromo-1-(3-(4-(c¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.80-3.11 (m, 9H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.32-1.19 (m, 5H). MS: m/z 553.3 [M+H]+.
Ejemplo 87
6-Bromo-1-(3-(4-(c¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-cfe): 11.86 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J =8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.57-2.90 (m, 9H), 1.71-1.51 (m, 8H). MS: m/z 539.2 [M+H]+.
Ejemplo 88
6-Bromo-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.25-8.24 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9 y 2.3 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42­ 7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93-3.40 (m, 8H). MS: m/z 521.2 [M+H]+ . Ejemplo 89
6-N¡troqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Una mezcla de ác¡do 2-am¡no-5-n¡trobenzo¡co (0.588 g, 3.23 mmol) y urea (1.164 g, 19.38 mmol) se calentó a 200°C bajo N2 por 1 h. La mezcla se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente y NaOH 4 M se añad¡ó unt¡l pH = 14. Esta se ac¡d¡f¡có hasta pH = 5.0 mediante la adición de AcOH. La mezcla se filtró y el sólido amarillo se secó para dar el compuesto del título (0.49 g, 72.8 %) como un sólido amarillo. MS: m/z 208.1 [M+1]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carboxibencil)-6-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (preparada a partir de 6-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 3-(bromometil)benzoato usando un procedimiento similar a aquellos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 90
1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)-6-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-cfe): 12.22 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.3 y 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.58-2.96 (m, 9H), 1.68-1.31 (m, 8H). MS: m/z 506.3 [M+H]+.
Ejemplo 91
6-Nitro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4 (1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-cfe): 12.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.77-3.46 (m, 8H). MS: m/z 488.3 [M+H]+.
Ejemplo 92
1-(3-(4-(Ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)-6-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-cfe): 12.21 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2 y 2.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.68-3.24 (m, 9H), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.45-1.23 (m, 5H). MS: m/z 520.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(4-carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (preparada a partir de quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 4-(bromometil)benzoato usando un procedimiento similar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 93
1-(4-(4-Benzoilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 8.17 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 9H), 7.30-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.76­ 3.40 (m, 8H). MS: m/z 469.2 [M+H]+.
Ejemplo 94
1-(4-(4-(Piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85-3.42 (m, 8H). MS: m/z 442.2 [M+H]+ .
Ejemplo 95
1-(4-(4-(4-Metoxibenzoil)piperazina-1-carbonil)bcnzil)quinazolinc-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 499.2 [M+H]+.
Ejemplo 96
1-(4-(4-(4-Fluorobenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 3.65­ 3.40 (m, 8H). MS: m/z 487.2 [M+H]+.
Ejemplo 97
1-(4-(4-(Pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 8.0 y 1.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+.
Ejemplo 98
1-(4-(4-(4-Bromobenzo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡nc-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.88-7.63 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 6H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.90­ 3.42 (m, 8H). MS: 547.2 [M+H]+ .
Ejemplo 99
1-(4-(4-(C¡dopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.15 (dd, J =8.1 y 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.83-3.39 (m, 8H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.02-1.51 (m, 8H). MS: 461.3 [M+H]+ .
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 5-doro-1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 5-cloroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 100
5-Cloro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.00-3.40 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+.
Ejemplo 101
5-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 7.60-7.49 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85-2.90 (m, 9H), 2.00-1.55 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+.
Ejemplo 102
5-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.68 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 5-doro-1-(3-carbox¡-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 5-cloroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 5-(bromomet¡l)-2-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 103
5-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.69 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81-3.33 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+ .
Ejemplo 104
5-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.69 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.85-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+.
Ejemplo 105
5-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 6.2 y 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+.
Ejemplo 106
5-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.66 (s, 1H), 8.11 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 494.2 [M+H]+.
Ejemplo 107
5-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 5.0 y 1.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 5-doro-1-(6-fluoro-3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 5-cloroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)-4-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 108
5-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+.
Ejemplo 109
5-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.20 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.85-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+.
Ejemplo 110
5 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.6 Hz,1H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz,1H), 6.64 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 6-doro-1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 6-cloroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 111
6 - Cloro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2 y 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.00-3.33 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+ . Ejemplo 112
6-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.70 (dd, J = 9.0 y 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.90-1.40 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+.
Ejemplo 113
6-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.32-7.23(m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.80-3.10 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 509.3 [M+H]+.
Ejemplo 114
6-Cloro-1-(3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.95 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 5H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.85-3.29 (m, 8H). MS: m/z 476.3 [M+H]+.
Ejemplo 115
6-Cloro-1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.87 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =8.9 y 2.6 Hz, 1H), 7.50­ 7.35 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.8 y 3.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.79-3.45 (m, 8H). MS: m/z 509.2 [M+H]+.
Ejemplo 116
6-Cloro-1-(3-(4-(c¡dobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.87 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 3.60-3.00 (m, 9H), 2.20-1.60 (m, 6H). MS: m/z 481.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 6-cloro-1-(3-carbox¡-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 6-cloroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 5-(bromomet¡l)-2-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 117
6-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.84 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9 y 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.78-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+.
Ejemplo 118
6-Cloro-1-(3-(4-(c¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70-2.80 (m, 9H), 1.80-1.40 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+.
Ejemplo 119
6-Cloro-1-(3-(4-(c¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4- fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7 y 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.00 (m, 9H), 1.80-1.10 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+.
Ejemplo 120
6-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J =9.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.68-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.2 [M+H]+.
Ejemplo 121
6-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 7.92 (s, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.46­ 7.36 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 5.0 y 3.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.68-3.21 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+.
Ejemplo 122
6-Cloro-1-(3-(4-(c¡cloprop¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4- fluorobencil)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-da): 11.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4 y 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.23 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 3.59­ 3.09 (m, 8H), 2.01-1.96 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 4H). MS: m/z 485.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 6-cloro-1-(6-fluoro-3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a partir de 6-cloroquinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y metil 3-(bromomet¡l)-4-fluorobenzoato usando un procedimiento similar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 123
6-Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.88 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.36­ 7.20 (m, 4H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.78-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.2 [M+H]+.
Ejemplo 124
6-Cloro-1-(3-(4-(c¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2 y 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.59-3.09 (m, 9H), 1.71-1.56 (m, 8H). MS: m/z 513.3 [M+H]+.
Ejemplo 125
6-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarbonil)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.87 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9 y 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.54-3.10 (m, 9H), 1.70-1.15 (m, 10H). MS: m/z 527.3 [M+H]+ .
Example 126
6-Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =9.0 y 1.8 Hz, 1H), 7.43­ 7.32 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.54-3.19 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+ .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5-fluoro-1-(3-carboxibendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a partir de 5-fluouoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 3-(bromometil)benzoato usando un procedimiento similar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 127
5-Fluoro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 8.4 y 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8 y 8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.89-3.38 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 128
1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.69-2.90 (m, 9H), 1.81-1.51 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Ejemplo 129
1-(3-(4-(C¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.69 (s, 1H), 7.62 (td, J = 8.4 y 6.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.79-3.11 (m, 9H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.33-1.17 (m, 5H). MS: m/z 493.3 [M+H]+.
Ejemplo 130
5-Fluoro-1-(3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.79-3.41 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+.
Ejemplo 131
5-Fluoro-1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 6.0 y 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 7.14 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.64-3.41 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 1-(3-carbox¡-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 5-fluouoqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 5-(bromomet¡l)-2-fluorobenzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 132
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 2H). MS: m/z 479.2 [M+H]+.
Ejemplo 133
1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.66 (s, 1H), 7.65-7.58 (m,1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.59-2.89 (m, 9H), 1.79-1.45 (m, 8H). MS: m/z 497.3 [M+H]+.
Ejemplo 134
1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.55-3.12 (m, 9H), 1.62-1.06 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+.
Ejemplo 135
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.65 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0 y 1.7 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J =9.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H). MS: m/z 478.2 [M+H]+.
Ejemplo 136
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.64 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.23 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+.
Ejemplo 137
1-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 7.60-7.27 (m, 9H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.66-3.29 (m, 8H). MS: m/z 505.3 [M+H]+.
Compuesto of Ejemplo 138 se preparó a part¡r de 1-(3-carbox¡benc¡l)- 8-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 8-fluouoqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 138
1-(3-(4-(Ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)-8-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.90 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.59-3.19 (m, 9H), 1.61-1.24 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 6-fluoro-1-(3-carboxibencil) quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (preparada a partir de 6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 3-(bromometil)benzoato usando procedimientos similares a aquellos de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 139
6-Fluoro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina -2,4(1 H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.73 (dd, J =8.1 y 3.0 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 9.0 y 3.3 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 140
6-Fluoro-1-(3-(4-(piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 y 3.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.76-3.33 (m, 8H). MS: m/z 460.3 [M+H]+.
Ejemplo 141
6-Fluoro-1-(3-(4-(tiofeno-2-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.73 (dd, J= 8.4 y 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.14 (m, 6H), 7.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.66-3.30 (m, 8H). MS: m/z 493.2 [M+H]+ .
Ejemplo 142
1-(3-(4-(Ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)-6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1 y 3.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.60-3.10 (m, 9H), 1.61-1.29 (m, 10H). MS: m/z 493.3 [M+H]+ .
Ejemplo 143
1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)-6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 7.84 (dd, J = 8.4 y 3.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 9.2 y 4.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.72­ 3.11 (m, 9H), 1.88-1.66 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 6-fluoro-1-(3-carboxi-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (preparada a partir de 6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona y metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato usando procedimientos similares a aquellos de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 144
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J =8.4 y 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81-3.23 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+.
Ejemplo 145
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 4.8 y 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3 y 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H),7.32-7.26 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.9 y 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.72-3.25 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+.
Ejemplo 146
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.83 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.12 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.16 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+.
Ejemplo 147
1-(3-(4-(C¡clohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1 -carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3 y 3.2 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.60-1.21(m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+.
Ejemplo 148
1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobenc¡l)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 y 3.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.56-3.12 (m, 9H), 1.60-1.56 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de 6-fluoro-1-(3-carbox¡-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)-4-fluorobenzoato usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a aquellos de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y la p¡per¡d¡na o p¡peraz¡na sust¡tu¡da correspondente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 149
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3 y 3.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+.
Ejemplo 150
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.51-3.32 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+.
Ejemplo 151
6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.83 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.70-3.13 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+.
Ejemplo 152
1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1 y 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2 y 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.70-1.25 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+. Ejemplo 153
1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-6-fluorobendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 7.72 (dd, J = 8.6 y 3.9 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.5 y 3.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.31-2.63 (m, 9H), 1.73-1.43 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5-fluoro-1-(3-carboxi-6-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 154
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.23 (m, 8H). MS: m/z 479.3[M+H]+ .
Ejemplo 155
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.51-3.30 (m, 8H). MS: m/z 478.3 [M+H]+.
Ejemplo 156
5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(tiofeno-2-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.32-3.15 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+.
Ejemplo 157
1-(3-(4-(Ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-6-fluorobencil)-5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.53-3.10 (m, 9H), 1.70-1.24 (m, 10H). MS: m/z 511.3 [M+H]+ .
Ejemplo 158
1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-6-fluorobencil)-5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.60-3.15 (m, 9H), 1.60-1.55 (m, 8H). MS: m/z 497.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5-metil-1-(3-carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 159
5-Metil-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.91-3.62 (m, 8H), 2.79 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+.
Ejemplo 160
1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)-5-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (CD3OD): 7.49-7.36 (m, 5H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.82-3.10 (m, 9H), 2.80 (s, 3H), 1.88-1.56 (m, 8H). MS: m/z 475.3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 1-(3-carboxibencil)-7-cloroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona y la piperazina sustituida correspondiente usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 161
7-Cloro-1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1H NMR (DMSO-de): 11.81 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 6H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.77-3.63 (m, 8H). MS: m/z 477.2 [M+H]+.
Ejemplo 162
7-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 3.40-3.10 (m, 9H), 1.81­ 1.51 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de the correspond¡ng sust¡tu¡do 1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1 H,3H)-d¡ona y sust¡tu¡do p¡peraz¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 163
1-(3-(4-(C¡doprop¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.04­ 6.98 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 8H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 4H). MS: m/z 469.5 [M+H]+.
Ejemplo 164
6-Cloro-1-(3-(4-benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.85 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 7H), 7.28-7.22 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.64-3.21 (m, 8H). MS: m/z 521.5 [M+H]+.
Ejemplo 165
1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.66 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.17-1.66 (m, 6H). MS: m/z 465.6 [M+H]+.
Ejemplo 166
1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.55-3.09 (m, 9H), 2.18-1.67 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+.
Ejemplo 167
6-Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9 y 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.09 (m, 9H), 2.14-1.72 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+.
Ejemplo 168
5 - Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.69 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.56-3.11 (m, 9H), 2.10-1.73 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+.
Ejemplo 169
6 - Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0 y 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 6.3 y 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56-3.11 (m, 9H), 2.50-1.73 (m, 6H). MS: m/z 499.3 [M+H]+.
Ejemplo 170
5-Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona 1H NMR (DMSO-de): 11.69 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56-3.00 (m, 9H), 2.12-1.74 (m, 6H). MS: m/z 499.4 [M+H]+.
Ejemplo 171
5-Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.66-3.10 (m, 8H). MS: m/z 527.2 [M+H]+.
Ejemplo 172
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.29 (t, J =9.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.23-3.22 (m, 2H). MS: m/z 495.3 [M+H]+. Ejemplo 173
5 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 4.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.3 [M+H]+.
Ejemplo 174
6 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J =9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.66­ 7.59 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 494.3 [M+H]+.
Ejemplo 175
6-Cloro-1-(5-fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 6.64 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.69-3.21 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+.
Ejemplo 176
5-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz,1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Ejemplo 177
1-(3-(4-C¡dopent¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 y 1.4 Hz,1H), 7.63 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.65-3.30 (m, 9H), 1.48-1.22 (m, 8H). MS: m/z 433.3 [M+H]+.
Ejemplo 178
1-(3-(4-(C¡doprop¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J =8.1 y 3.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.54-3.16 (m, 8H), 1.92 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 4H). MS: m/z 469.3 [M+H]+.
Ejemplo 179
1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3 y 2.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.52-3.31 (m, 9H), 2.18-1.75 (m, 6H). MS: m/z 465.3 [M+H]+.
Ejemplo 180
1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.57-3.11 (m, 9H), 2.14-1.74 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+.
Ejemplo 181
1-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1 y 2.7 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 7H), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.67-3.20 (m, 8H). MS: m/z 505.3 [M+H]+.
Ejemplo 182
1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.60-3.01 (m, 9H), 2.11-1.73 (m, 6H). MS: m/z 483.4 [M+H]+.
Ejemplo 183
1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J =8.1 y 2.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.60-3.01 (m, 9H), 2.14-1.72 (m, 6H). MS: m/z 483.3 [M+H]+.
Ejemplo 184
5 - Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05­ 6.97 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H). MS: m/z 495.4 [M+H]+.
Ejemplo 185
6 - Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.84 (s, 1H), 7.84 (s,1H), 7.74 (dd, J = 8.4 y 3.0 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.3 Hz y 1.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.67-3.23 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+.
Example 186
6-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3 y 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80-3.35 (m, 8H). MS: m/z 479.4 [M+H]+.
Ejemplo 187
1-(6-Cloro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.38 (dd, J =8.3 y 1.7 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.73-3.03 (m, 8H). MS: m/z 495.3 [M+H]+.
Ejemplo 188
6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 y 3.0 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73-3.26 (m, 8H). MS: m/z 484.3 [M+H]+.
Ejemplo 189
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.65 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.43-7.38 (m,2H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.73-3.26 (m, 8H). MS: m/z 484.3 [M+H]+.
Ejemplo 190
1-(4-Fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.70 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79-3.23 (m, 8H). MS: m/z 466.3 [M+H]+.
Ejemplo 191
1-(3-(4-(C¡clohex¡lcarbamo¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-d6): 11.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 6.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80-3.00 (m, 9H), 1.80-1.00 (m, 10H). MS: m/z 490.4 [M+H]+.
The follow¡ng salts se prepararon a part¡r de the correspond¡ng free base v¡a st¡rr¡ng the free base ¡n HCl/acetato de et¡lo for 2.5 h a temperatura amb¡ente, followed by evaporat¡on of the solvents.
Ejemplo 192
H¡drocloruro de 1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H). MS: m/z 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 193
H¡drocloruro de 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.66 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.82-3.81 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 2H). MS: m/z 479.3 [M+H]+.
Ejemplo 194
H¡drocloruro de 1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 6H), 6.66 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.10-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+ .
Ejemplo 195
1-(3-((4-(P¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
a) 1-(3-(H¡drox¡met¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: A la soluc¡ón de 1-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1 H,3H)-d¡ona (0.5 g, 1.6 mmol) en THF (30 mL) y etanol (10 mL) se añad¡ó NaBH4 (1.2 g, 32 mmol) a temperatura amb¡ente bajo N2. Esta se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 4 h, después se somet¡ó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se apagó con HCl (2N), después se concentró. El res¡duo se d¡luyó con H2O (10 mL), y esta se extrajo con acetato de et¡lo ( 3 * 10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, y se concentró para proporc¡onar el producto crudo, el cual se usó en la próx¡ma reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
b) 1-(3-(Metanosulfono¡lmet¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: A una soluc¡ón de 1 -(3 -(h¡drox¡met¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (0.1 g, 0.35 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.1 g, 1.1 mmol) en DCM seco (2 mL) se añad¡ó MsCl en forma de gotas a 0°C bajo N2. La mezcla se ag¡tó por 2 h, y se usó en la próx¡ma reacc¡ón d¡rectamente.
c) 1-(3-((4-(P¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: Una solución de 1 —(piridin—2— il)piperazina (0.057 g, 0.35 mmol) en DCM seco (0.2 mL) se añad¡ó a la soluc¡ón anter¡or a temperatura amb¡ente bajo N2, y la mezcla se somet¡ó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró, y el res¡duo se d¡luyó con H2O (2 mL). Se extrajo con acetato de et¡lo (3 * 10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavó con salmuera, se secaron con Na2SO4 anh¡dro, y se concentraron. El producto crudo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va para dar el compuesto del título (5 mg) como un sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 8.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66-7.6i (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 6H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 2.40­ 2.37 (m, 4H). MS: m/z 428.3 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡rde 1-(3-am¡nobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(lH,3H)-d¡ona y 1-(bromomet¡l)-3-n¡trobenceno segu¡do por reducc¡ón) y el ác¡do acét¡co sust¡tu¡do correspond¡ente usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 196
1-(3-(Naftalen-2-¡l)acetam¡dobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.72 (brs, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.05-6.90 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H). MS: m/z 436.4 [M+H]+.
Ejemplo 197
1-(3-(3,4-D¡metox¡fen¡l)acetam¡dobenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (brs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 y 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27­ 7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.69(s, 6H), 3.47 (s, 2H). MS: m/z 446.3 [M+H]+.
Ejemplo 198
1-(3-([1,2,4]Tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na-6-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
a) 1-(3-(N-Metox¡-N-met¡lcarbamo¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: A una soluc¡ón de 1 -(3 -carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (0.5 g, 1.68 mmol), HATU (0.96 g, 2.53 mmol) y DIEA (0.9 g, 7 mmol) en DCM seco (20 mL) se añad¡ó N, h¡drocloruro de O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (0.2 g, 2.0 mmol) a temperatura amb¡ente bajo N2, después la mezcla se calentó hasta 4°C y se ag¡tó durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró, el res¡duo se d¡luyó con H2O y esta se extrajo con acetato de et¡lo ( 3 * 10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía para dar el compuesto del título (0.4 g, 70 % de rend¡m¡ento).
b) 1-(3-([1,2,4]Tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na-6-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: A una soluc¡ón de 6-brom o-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na (35 mg, 0.18mmol) en THF anh¡dro (1 mL) se añad¡ó n-BuL¡ (0.15 mL, 0.38 mmol) en forma de gotas a -65°C bajo N2, después se mantuvo a esta temperatura por 3 h. A esta soluc¡ón se añad¡ó en forma de gotas una soluc¡ón de 1-(3-(N-metox¡-N-met¡lcarbamo¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (50 mg, 0.15 mmol) en THF (1 mL), después se ag¡tó por 4 h a -65 °C. Esta se dejó catentar hasta 0°C por más de 4 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se vert¡ó en NH4Cl saturado acuoso, se extrajo con acetato de et¡lo ( 3 * 10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, y se concentraron. El producto crudo se pur¡f¡có por TLC preparativa para dar el compuesto del título (6.5 mg, 11 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1H NMR (CDaOD+CDCh): 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41-8.39 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 3H), 5.38 (s, 2H). MS: m/z 398.2 [M+H]+.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de las 1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona o 1 -((2-carbox¡lp¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona sust¡tu¡das correspondentes y la am¡na sust¡tu¡da usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3.
Ejemplo 199
6-Fluoro-1-((2-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 4H). MS: m/z 462.5 [M+H]+.
Ejemplo 200
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-metox¡benc¡lcarbamo¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.08- 6.99 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H). MS: m/z 452.2 [M+H]+. Ejemplo 201
1-(3-(3-Clorobenc¡lcarbamo¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.18-7.08 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H). MS: m/z 456.1 [M+H]+.
Ejemplo 202
1-(3-(Bendlcarbamo¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.09- 6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS: m/z 422.3 [M+H]+.
Ejemplo 203
5 - Metox¡-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.32 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 6.85 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.42 (m, 8H). MS: m/z 473.3 [M+H]+.
Ejemplo 204
6 - Metox¡-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63-3.46 (m, 8H). MS: m/z 473.3 [M+H]+.
Ejemplo 205
1-(3-(5-Bromop¡rim¡d¡n-2-am¡nocarbamo¡l)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.73 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.28 (t, J =9.3 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 5.33 (s, 2H). MS: m/z 503.0 [M+H]+.
Ejemplo 206
1-(3-(4-(P¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-7-(trifluoromet¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (300 M, DMSO-de): 611.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.59-3.46 (m, 8H). MS: m/z 511.2 [M+H]+.
Ejemplo 207
6,7-Et¡lenod¡oxo-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.88-3.56 (m, 8H). MS: m/z 501.2 [M+H]+.
Ejemplo 208
5-Fluoro-1-(6-metox¡-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4 y 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.16 (m, 8H). MS: m/z 491.2 [M+H]+.
Ejemplo 209
7 - Metox¡-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.9 y 2.3 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 8H). MS: m/z 473.3[M+H]+
Ejemplo 210
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tetrah¡drofuran-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona 1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.75-4.50 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 8H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 4H). MS: m/z 499.3 [M+H]+.
Ejemplo 211
5-Fluoro-1-(4-mtro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H). MS: m/z 506.2 [M+H]+.
Ejemplo 212
1-(3-(4-C¡dohex¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56-3.07 (m, 8H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.72-1.04 (m, 10H). MS: m/z 483.5 [M+H]+.
Ejemplo 213
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fen¡lp¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.94­ 6.91 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H). MS: m/z 477.4 [M+H]+.
Ejemplo 214
5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fen¡lp¡pend¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.68 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 6H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.45­ 5.15 (m, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 2H), 2.95-2.65 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H). MS: m/z 476.4 [M+H]+. Ejemplo 215
1-(4-Bromo-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 y 2.1 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 3.82-3.11 (m, 8H).MS: m/z 539.3 [M+H]+. Ejemplo 216
6,7-Met¡lenod¡oxo-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.64 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 8H). MS: m/z 487.2 [M+H]+.
Ejemplo 217
1-(3-(4-(C¡dohex¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 5H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.90-0.70 (m, 2H). MS: m/z 497.3 [M+H]+.
Ejemplo 218
8-Fluoro-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
1H NMR (DMSO-de): 11.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.45-7.22 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90-3.20 (m, 8H). MS: m/z 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 219
6-Am¡no-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Una mezcla de 6-n¡tro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (50 mg, 0.10 mmol) en EtOH (10 mL) con polvo de Fe (33.5 mg, 0.60 mmol) y soluc¡ón de NH4O sat. (0.2 mL) se somet¡eron a reflujo bajo N2 durante la noche. La mezcla se f¡ltró para el¡m¡nar el sól¡do. La soluc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía ráp¡da (DCM:MeOH = 50:3) para dar el compuesto del título (10.79 mg, 23.6 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. 1H NMR (DMSO-de): 11.46 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7 y 2.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 4H), 3.81-3.68 (m, 8H). MS: m/z 458.3 [M+H]+.
Ejemplo 220
1-(2-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto del título se preparó a part¡r de 1-(2-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 2-(bromomet¡l)benzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los compuestos de los Ejemplos 1 y 2), y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. 1H NMR (DMSO-de): 11.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.10-3.60 (m, 8H). MS: m/z 443.2 [M+H]+. Ejemplo 221
1-(3-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)fen¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
a) Met¡l 3-(3-(2-bromobenzo¡l)ure¡do)benzoato: A una soluc¡ón de 2-bromobenzam¡da (2.0 g, 10.0 mmol) en DCM (30 mL) se añad¡ó cloruro de oxal¡lo (1.65 g, 13.0 mmol) y se calentó bajo reflujo por 23 h. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó met¡l 3-am¡nobenzoato (1.66 g, 11.0 mmol) y esta se ag¡tó por 20 m¡n. La mezcla se vert¡ó en agua, y el prec¡p¡tado se f¡ltró. Se recr¡stal¡zó a part¡r de etanol para dar el producto crudo (1.80g, 48 %), el cual se usó en la próx¡ma etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
b) 1-(3-Metox¡carbon¡lfen¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: Una mezcla de met¡l 3-(3-(2-bromobenzo¡l)ure¡do)benzoato (1.8 g, 4.8 mmol), potass¡um ted-butóx¡do (2.69 g, 24 mmol) y DMF (20 mL) se ag¡tó a 70-80°C bajo n¡trógeno por 2.25 h. Esta se enfr¡ó, se d¡luyó con agua, y la mezcla se f¡ltró. El producto crudo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (EtoAc) para dar el compuesto del título (0.34 g, 24% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. MS: m/z 297 [M+1]+.
c) 1-(3-Carbox¡fen¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: El compuesto del título se preparó a part¡r de 1 -(3 -metox¡carbon¡lfen¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y NaOH usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a aquellos para el compuesto del Ejemplo 2, y se a¡sló como un sól¡do blanco. MS: m/z 283 [M+H]+.
d) 1-(3-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)fen¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: El compuesto del título se preparó a part¡r de 1-(3-carbox¡fen¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a aquellos para el compuesto del Ejemplo 3, y se a¡sló como un sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 5H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.80-3.20 (m, 8H). MS: m/z 429.1 [M+H]+.
Ejemplo 222
8-Cloro-1-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y 8-cloro-3-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1 H,3H)-d¡ona
A una suspens¡ón de 8-cloroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (5.1 g, 25.9 mmol) en tolueno (50 mL) y hexamet¡ld¡s¡lazano (HMDS, 10.4 g, 64.9 mmol) se añad¡ó ác¡sdo sulfúr¡co (0.25 g, 2.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se somet¡ó a reflujo por 8 h hasta que se obtuvo una soluc¡ón clara. El solvente y el HMDS en exceso se el¡m¡naron med¡ante evaporac¡ón al vacío, y met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato (5.9 g, 25.9 mmol) y DMF (1 mL) se añad¡eron al res¡duo. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 160°C y se ag¡tó a esta temperatura por 3 h. Esta se d¡luyó con 1,4-d¡oxano (6 mL) a 100°C, y después metanol (10 mL) se añad¡ó a 70°C y se ag¡tó por 30 m¡n. La mezcla se enfr¡ó hasta 5°C y se recog¡eron los prec¡p¡tados. Los sól¡dos se lavaron con metanol (10 mL) y agua (20 mL), se secaron al vacío por 12 h para dar el compuesto del título 8-cloro-3-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (2.6 g, 29.1 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do gr¡s. MS: m/z 477.1 [M+H]+. El f¡ltrado se concentró, y el res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (PE:EA = 1:1) para dar el otro compuesto del título 8-cloro-1-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (0.2 g, 1.8 %) como un sólido amarillo. MS: m/z 477.1 [M+H]+.
Ejemplo 223
8-Cloro-3-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto se preparó a part¡r de 8-cloro-3-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 8 -cloro-3-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y NaOH usando un proced¡m¡ento s¡m¡lara aquellos para el compuesto del Ejemplo 2), y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. 1H NMR (DMSO-de): 11.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90-3.55 (m, 8H). MS: m/z 477.1 [M+H]+.
Ejemplo 224
8-Cloro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto se preparó a part¡r de 8-cloro-1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 8 -cloro-1-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(7H,3H)-d¡ona y NaOH usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a aquellos de los compuestos del Ejemplo 2), y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. 1H NMR (DMSO-de): 11.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90-3.50 (m, 8H). MS: m/z 477.1 [M+H]+.
Ejemplo 225
8-Met¡l-3-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto se preparó a part¡r de 8-met¡l-3-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡r de 8 -met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 222 y 223), y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. 1H NMR (DMSO-de): 10.81 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.92-3.46 (m, 8H), 2.36 (s, 3H). MS: m/z 457.3 [M+H]+.
Ejemplo 226
8-Met¡l-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
a) 8-Met¡l-1H-benzo[d][1,3]oxaz¡na-2,4-d¡ona: A una soluc¡ón de ác¡do 2-am¡no-3-met¡lbenzo¡co (5.03 g, 33.3 mmol) en THF (50 mL) se añad¡ótr¡fosgeno (9.92 g, 33.4 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 15 m¡n y después se f¡ltró. El prec¡p¡tado se lavó con THF y agua, se secó para dar el compuesto del título (5.10 g, 86.4% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. MS: m/z 178.1 [M+H]+.
b) 2-Am¡no-W-terc-but¡l-3-met¡lbenzam¡da: A una soluc¡ón de 8-met¡l-1 H-benzo[d][1,3]oxaz¡na-2,4-d¡ona (3.89 g, 22.0 mmol) en DMF (30 mL) se añad¡eron DMAP (0.27 g, 2.2 mmol) y terc-but¡lam¡na (2.55 mL, 24.1 mmol). Esta se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche, después la mezcla se vert¡ó en agua y el prec¡p¡tado se f¡ltró. El sól¡do se lavó con agua y se secó para dar el producto (1.68g, 37.1 % de rend¡m¡ento). MS: m/z 207.2 [M+H]+.
c) 3-Terc-but¡l-8-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: A una soluc¡ón de 2-am¡no-W-terc-but¡l-3-met¡lbenzam¡da (0.52 g, 2.5 mmol) en THF (20 mL) se añad¡ó CDI (0.85 g, 5.2 mmol). Esta se somet¡ó a reflujo durante la noche, se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente, después la mezcla se vert¡ó en agua y el prec¡p¡tado se f¡ltró. El sól¡do se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (0.25 g, 42.6 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (DMSO-de): 10.33 (s, 1H), 7.68 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
d) 3-Terc-but¡l-8-met¡l-1-(3-metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: Una mezcla de 3-terc-but¡l-8 -met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (1.00 g, 4.3 mmol), met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato (0.99 g, 4.3 mmol) y MeONa (0.28 g, 5.2 mmol) en DMF (15 mL) se ag¡tó a 50°C durante la noche. La mezcla resultante se usó d¡rentemanete en la próx¡ma etapa de reacc¡ón. m S: m/z 403.2 [M+Na]+.
e) 8-Met¡l-1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona. A la mezcla de reacc¡ón anter¡or se añad¡ó HCl 6N (a.c., 40 mL), y la mezcla se calentó a 80°C por 6 h. Esta se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente, se vert¡ó en agua y el prec¡p¡tado se f¡ltró. El sól¡do se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (0.27 g, 20.1 % de rend¡m¡ento). m S: m/z 311.1 [M+H]+.
f) 8-Met¡l-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: El compuesto del título se preparó a part¡r de 8-met¡l-1-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. 1H NMR (DMSO-de): 11.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.26 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85-3.15 (m, 8H), 2.35 (s, 3H). MS: m/z 457.2 [M+H]+.
Ejemplo 227
8-Metox¡-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto se preparó a part¡r de ác¡do 2-am¡no-3-metox¡lbenzo¡co usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a aquellos descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 226. 1H NMR (DMSO-de): 11.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45-7.17 (m, 6H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.80-3.64 (m, 8H), 3.56 (s, 3H). MS: m/z 473.2 [M+H]+.
Ejemplo 228
3-(3-(4-(P¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
a) 3-(3-Metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: Una suspens¡ón de qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (2.5 g, 15.4 mmol), met¡l 3-(bromomet¡l)benzoato (3.56 g, 15.4 mmol) y K2c Os(4.26 g, 30.8 mmol) en d Mf (30 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A la mezcla se añad¡ó 150 mL de agua y se recog¡eron los prec¡p¡tados. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (CH2C^:MeOH=200:1 ) para dar el compuesto del título (0.87 g, 18.2% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1H NMR (DMSO-de): 11.51 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). MS: m/z 311.2 [M+H]+.
b) 3-(3-Carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: El compuesto del título se preparó a part¡r de 3 -(3 -metox¡carbon¡lbenc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 2. MS: m/z 297.2 [M+H]+.
c) 3-(3-(4-(P¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona: El compuesto del título se preparó a part¡r de 3-(3-carbox¡benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. 1H NMR (DMSO-d6): 11.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.25-7.12 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.20 (m, 8H). MS: m/z 443.3 [M+H]+.
Ejemplo 229
1-(3-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)fenet¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
El compuesto se preparó a part¡r de 1-(3-carbox¡fenet¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (preparada a part¡rde qu¡nazol¡na-2,4(1 H,3H)-d¡ona y met¡l 3-(2-bromoet¡l)benzoato usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los usados para los Ejemplos 1 y 2 ) y 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 3. 1H NMR (DMSO-de): 11.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.8 y 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H). MS: m/z 457.4 [M+H]+.
Ejemplo 230
8-H¡drox¡-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
Una soluc¡ón de BBr3 (4N en DCM, 10 mL, 40 mmol) se añad¡ó en forma de gotas a una mezcla de 8-m etox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (60 mg, 0.13 mmol) en DCM (25 mL) a -70°C. La mezcla se calentó hasta la temperatura amb¡ente y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Después de enfr¡arse en un baño de h¡elo, 10 mL de MeOH se añad¡eron en forma de gotas y después se añad¡ó NH4O (a.c.). La mezcla se extrajo con DCM (50 mL * 2), la capa orgán¡ca comb¡nada se secó para dar el producto crudo el cual se pur¡f¡có por TLC (DCM/MeOH = 20:1) para dar el producto objet¡vo (7.64 mg, 13.1 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (DMSO-de): 11.64 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 6.8y2.6Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.10­ 7.03 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.85-3.53 (m, 8H). MS: m/z 459.4 [M+H]+.
Ejemplo 231
Evaluac¡ón de los efectos de potenc¡ac¡ón s¡nérg¡ca de 1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1 H,3H)-d¡ona y análogos en la act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora del crec¡m¡ento de MMS usando un ensayo de v¡ab¡l¡dad celular basado en MTT
El efecto de potenciación sinérgica de los inhibidores de la PARP sobre la actividad inhibidora del crecimiento de los fármacos anticancerígeno que dañan el ADN, como el metanosulfonato de metilo (MMS), se midió con células humanas de cáncer colorrectal SW620 usando un ensayo de viabilidad celular basado en MTT. En resumen, las células humanas de cáncer colorrectal SW620 se usaron para medir la actividad inhibidora del crecimiento celular del fármaco anticancerígeno MMS que la alquila el ADN. La concentración de MMS usada en el ensayo se ajustó cuidadosamente a un nivel en el que el MMS solo tuvo un efecto inhibitorio mínimo en el crecimiento celular, y bajo estas condiciones fue sensible para detectar el efecto de potenciación de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas sobre la actividad inhibidora del MMS en el crecimiento celular. Las células SW620 se cultvaron y se mantuvieron en medio RPMI1640 (Gibco) suplementado con 10 % FBS (Hiclone). En el primer día del experimento, se sembraron 4000 células en cada pocillo de una placa de cultivo celular de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C y 5 % de CO2 en una incubadora de cultivo celular durante la noche. Al día siguiente, el medio de cultivo celular se eliminó. Ciento ochenta pl de medio fresco que contiene 1.5 pg/ml MMS y 20 pl de una concentración 10 veces de los compuestos de prueba o compuestos de referencia (AZD2281 y ABT-888) se añadieron a cada pocillo de forma secuencial. Las diluciones en serie de los compuestos de referencia y los compuestos a ensayar se realizaron de manera 1:3 y 1:10 en DMSO. Las soluciones concentradas 10 veces de estos compuestos se prepararon mezclando 10 pl de las diluciones en serie en DMSO con 90 pl de medio fresco. La concentración final de DMSO en el medio fue 1 %. Las células se incubaron a 37 °C en incubadora de cultivo celular al 5 % de CO2 durante 5 días adicionales (120 horas). Posteriormente, se sacó la placa de cultivo celular de 96 pocillos y se añadieron 20 pl de solución de MTT a cada pocillo y se incubaron a 37 °C durante 4 h. El medio se eliminó y se añadió 100 pl de DMSO a cada pocillo. Las placas de cultivo celular de 96 pocillos se agitaron adecuadamente durante 10 minutos y se leyeron en un lector de placas Flash Varioskan (Thermo Fisher Scientific) a 520 y 690 nm. Los datos se analizaron por el software Prism 5 (GraphPad). Las lecturas de absorbancia obtenidas a 520 nm restando la lectura correspondiente a 690 nm se analizaron y se representaron gráficamente en función de la escala Log de las concentraciones del compuesto. Las curvas se ajustaron usando la siguiente ecuación para calcular el valor IC50 de cada compuesto, Y (absorbance) = valor mínimo de absorbancia (valor máximo de absorbancia - valor mínimo de absorbancia)/(1 10A(LogC - LogIC50)), C era la concentración del compuesto.
Los valores de IC50 calculados se enumeran en la Tabla 1. Estos valores reflejan el efecto de potenciación de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas sobre la actividad inhibidora del crecimiento de una concentración fija de MMS en ensayos de viabilidad celular basados en MTT.
Tabla 1. 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas sustituidas potencian la actividad inhibidora del crecimiento celular de MMS (IC50)
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En resumen, 1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(7H,3H)-d¡ona (Ejemplo 4) y análogos tienen excelentes efectos de potenciación sobre la actividad inhibidora del crecimiento del agente anticancerígeno MMS que daña el ADN, en un ensayo de viabilidad celular basado en MTT.
Ejemplo 232
Determinación del efecto de potenciación sinérgica de 1-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1 H,3H)-diona y análogos en la apoptosis inducida por MMS usando un ensayo de actividad de caspasa-3 basado en células
La línea celular humana de cáncer de mama T47D se usó para determinar el efecto de potenciación de los inhibidores de la PARP sobre la actividad inductora de la apoptosis de los fármacos anticancerígenos que dañan el ADN, como el MMS. Se usó la actividad intracelular de la caspasa-3 para medir la apoptosis celular. El efecto de respuesta a la dosis de MMS para inducir la actividad de caspasa intracelular se ajustó cuidadosamente y se usó la concentración que solo induce un nivel mínimo de actividad de caspasa para probar el efecto de potenciación de los inhibidores de la PARP. Brevemente, las células T47D se cultivaron en medio de cultivo celular DMEM/F12 (Hiclone) suplementado con 0.2 U/ml de insulina (Genview) y 10 % de FBS (Hiclone). Un día antes del experimento, se sembraron 20000 células T47D en cada pocillo de una placa de cultivo celular de 96 pocillos y se mantuvieron a 37 °C y 5 % de CO2 en una incubadora de cultivo celular durante la noche. En el día del experimento, el medio de cultivo celular se eliminó. Se añadieron ciento ochenta pl de medio fresco que contenía 100 nM MMS a cada pocillo y seguido por 20 pl de medio que contenía 10 veces las concentraciones de los fármacos experimentales o compuestos de referencia (ADZ2281 y a Bt - 888). Las diluciones en serie de los compuestos a ensayar y los compuestos de referencia se realizaron en forma 1:3 y 1:10 en DMSO. Las soluciones 10 veces del compuesto se prepararon mezclando 10 pl de soluciones de dilución en serie de DMSO con 90 pl de medio de crecimiento fresco. Veinticuatro horas después, las células en las placas de 96 pocillos se centrifugaron a 1000 g durante 5 minutos y se eliminaron los sobrenadantes. Cincuenta pl de tampón de lisis (10mM Tris, pH7.5, 0.1M NaCl, 1 mM EDTA, 0.01 % Triton X-100) se añadió a cada pocillo y las placas se agitaron horizontalmente por 30 min a 4 °C. Después de la centrifugación a 1000 g a 4 °C por 10 min, 20 pl de sobrenadante se transfirió de cada pocillo a un pocillo correspondiente en una placa negra de 384 pocillos. Veinte pl de tampón (20mM PIPES, pH7.4, 4 mM EDTA y 0.2 % CHAPS) que contienen 20 pM de sustrato de caspasa-3 fluorescente ((Ac-DEVD)2-R110, AnaSpec Cat #60304-5) se añadió a cada pocillo después. Las placas se agitaron para mezclar uniformemente los pocillos y se incubaron a 37 °C por 3 h. La intensidad de la fluorescencia se midió usando la siguiente longitud de onda: ej: 496 nm, em: 520 nm usando un lector de placa de fluorescencia (Varioskan Flash, Thermo Fisher Scientific). La actividad de la caspasa-3 inducida por los compuestos se expresó como una unidad de fluorescencia relativa (RFU). Las lecturas de fluorescencia obtenidas se analizaron usando un software gráfico comercial (GraphPad Prism 5) y se representaron contra el valor Log de las concentraciones de compuesto. Los valores EC50 se obtuvieron ajustando los puntos de datos con la ecuación de Y (lectura de fluorescencia) = lectura de fluorescencia mínima (lectura de fluorescencia máxima - lectura de fluorescencia mínima)/(1 10A(LogEC50 - LogC)), donde C es la concentración del compuesto de prueba.
El efecto de potenciación sinérgica de los compuestos en la apoptosis inducida por MMS en células T47D se expresa como valores EC50 y se enumera en la Tabla 2.
Tabla 2. 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas sustituidas potencian la actividad inductora de la apoptosis de MMS (EC50)
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En resumen, medido por la actividad de caspasa intracelular, 1 —(3—(4—(pirimidin—2—il)piperazina—1 — carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Ejemplo 4) y sus análogos han mostrado un excelente efecto de potenciación en la apoptosis de las células cancerígenas inducida por el fármaco anticancerígeno MMS que daña el ADN.
Ejemplo 233
Determinación de la actividad inhibidora del crecimiento celular de 1-(3-(4-(pirim idin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona y análogos en células pancreáticas de cáncer de pato CAPAN-1 deficientes en BRCA-2 usando un ensayo de viabilidad celular basado en MTT
Las células de cáncer deficientes en BRCA son sensibles a la inhibición de PARP. En presencia de inhibidores de la PARP, las células cancerígenas deficientes en BRCA no podrían crecer y eventualmente conducirán a la muerte de las células. Se usaron células humanas de cáncer pancreático CAPAN-1 deficientes en BRCA-2 para probar la actividad inhibidora del crecimiento de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas sustituidas. Brevemente, las células CAPAN-1 se cultivan y se mantienen en medio IMEM suplementado con 20 % de FBS. El ensayo tarda 10 días en finalizar. El día 1, se sembraron 6000 células CAPAN-1 en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Las células se incuban a 37 °C en una incubadora de cultivo celular durante la noche. Al día siguiente, diluciones seriadas de compuestos a ensayar y el compuesto de referencia (AZD2281) se prepararon con una forma 1:3 y 1:10 en DMSO. Se prepararon soluciones 10 veces del compuesto mezclando 10 pl de soluciones de dilución en serie DMSO con 90 pl de medio de crecimiento fresco. El medio de cultivo celular se eliminó y se añadieron 180 pl de medio fresco con FBS y 20 pl de soluciones compuestas a cada pocillo. La concentración final de DMSO fue 1 %. Las células se llevaron nuevamente a la incubadora de cultivo celular de CO2 y se incubaron a 37 °C durante dos días (día 3 y día 4). En el día 5, se repitió el mismo procedimiento que se realizó en el día 2. Se eliminó el medio de cultivo celular y se añadió medio fresco que contenía diluciones en serie de los compuestos o de los compuestos de referencia. Las células se volvieron a poner en la incubadora de cultivo celular CO2 y se incubaron durante dos días más. El día 8, se repitió de nuevo el mismo procedimiento y se añadió medio fresco que contenía los compuestos de prueba o los compuestos de referencia y se incubaron durante 2 días adicionales. En el día 10, 20 pl de reactivo MTT (5 mg/ml) se adicionaron a cada pocillo de la placa de cultivo celular y se incubaron durante 4 h. Se eliminó el medio de cultivo celular y se añadieron 100 pl de DMSO a cada pocillo. Las placas de cultivo celular de 96 pocillos se agitaron horizontalmente durante 10 minutos y se leyeron en un lector de placas Flash Varioskan (Thermo Fisher Scientific) a 520 y 690 nm. Las lecturas de absorbancia a 520 nm obtenidas restando la lectura correspondiente a 690 nm se analizaron usando un software gráfico comercial (GraphPad Prism 5) y se representaron contra la escala Log de las concentraciones del compuesto. Las curvas se ajustaron usando la siguiente ecuación para calcular el valor IC50 de cada compuesto, Y (520 nm - 690 nm) = valor mínimo de absorbancia (valor máximo de absorbancia - valor mínimo de absorbancia) /(1 10A(LogC - LogICsü)), donde C era la concentración de los compuestos de prueba.
El efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de células CAPAN-1 se expresa como valores IC50 y se enumeran en la Tabla 3.
Tabla 3. Inhibición del crecimiento de células CAPAN-1 por 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas sustituidas seleccionadas (IC50)
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En resumen, 1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-il)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (Ejemplo 4) y análogos son excelentes inhibidores del crecimiento de las células CAPAN-1, lo que sugiere que son buenos inhibidores de la PARP.
Ejemplo 234
Medición del efecto inhibidor de 1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-il)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona y análogos sobre la actividad enzimática de PARP-1 La medición de la actividad enzimática de PARP-1 se logró usando un kit de ensayo colorimético comercial de 96 pocilios (4676-096-K, Trevigen, Inc. Gaithersburg, MD 20877 USA). Brevemente, PARP-1 cataliza la adición de poli(ADP-ribosa) dependiente de NAD a sus sustratos de proteínas nucleares como las histonas. El kit de ensayo mide la incorporación de poli(ADP-ribosa) biotinilada en proteínas histonas en un formato de 96 pocillos.
Compuesto de referencia (AZD2281) y compuestos a ensayar se diluyen en serie 1:10 con un tampón 1X. A cada pocillo de la placa recubierta con histona se añadieron 10 pl de concentraciones de 5 veces de los compuestos de prueba o del compuesto de referencia, 15 pl de enzima PARP-1 (0.5 unidades) y 25 pl de tampón de reacción y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 min. Las placas se lavaron con 200 pl de PBS con 0.1 % de Triton X-100 dos veces y luego con 200 pl de PBS dos veces. El líquido residual se eliminó golpeando cuidadosamente las placas sobre toallas de papel. Se mezclaron volúmenes ¡guales de la solución PeroxiGlow™ A y B y 100 pl de la solución se añadieron a cada pocillo. Las lecturas de luminiscencia se leyeron inmediatamente en un lector de placas Varioskan Flash (Thermo Fisher Scientific). Las lecturas de luminiscencia obtenidas se analizaron usando un software gráfico comercial (GraphPad Prism 5) y se representaron contra la escala Log de las concentraciones del compuesto. Los valores IC50 se obtuvieron por ajuste de los puntos de datos con la ecuación de Y (lectura de luminescencia reading) = lectura de luminiscencia mínima (lectura de luminiscencia máxima - lectura de luminiscencia mín¡ma)/(1 10A(LogC - LogECsü)), donde C es la concentración del compuesto de prueba.
El efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad enzimática de PARP-1 se expresa como valores de IC50 y se enumeran en la Tabla 4.
Tabla 4. El efecto inhibidor de 1-(ar¡lmetil)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡onas sustituidas sobre la actividad enzimática de PARP-1 (IC50)
Figure imgf000051_0001
En resumen, como se mide en el ensayo enzimático de PARP-1, la 1-(3-(4-(pir¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (Ejemplo 4) y análogos son potentes inhibidores de la PARP-1.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto que tiene la Fórmula III:
    Figure imgf000052_0001
    o sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
    R1-R 4 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, C i - i 0 alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, etilenodioxo, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, carbonilamido o alquiltiol opcionalmente sustituido;
    R7-R 10 son independientemente hidrógeno, halo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, C1-10 alquilo, haloalquilo, arilo, carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, nitro, ciano, acilamido, aminocarbonilo, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, carbonilamido, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfiniilo, alquiltiol, o carbonilo sustituido; y
    R12 es un C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo heterocíclico, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, acilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, o aminosulfonilo;
    en donde el compuesto no es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000052_0002
    en donde el compuesto no es un compuesto de fórmula
    Figure imgf000053_0001
    en donde G está ausente o es (CO); y
    J se selecciona del grupo que consiste en alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; o
    J se selecciona del grupo que consiste en: fenilo no sustituido o sustituido, piridinilo no sustituido o sustituido, pirrolidinilo no sustituido o sustituido, piperazinilo no sustituido o sustituido, pirazol no sustituido o sustituido, imidazol no sustituido o sustituido, indolina no sustituida o sustituida, pirimidinilo no sustituido o sustituido, oxazol no sustituido o sustituido, isoxazol no sustituido o sustituido, y pirazinilo; o
    J se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000053_0002
    en donde R31, R32 y R33 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo no sustituido o sustituido; o R31 y R32, junto con el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un resto cíclico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilo no sustituido o sustituido;
    o en donde R31 y R32, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman ciclopropilo.
    o en donde R31 y R32, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman heterocicloalquilo.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 o R2 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo; R4 es hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi o hidroxi; R7, R8 , R9 , o R10 es hidrógeno o fluoro.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R12 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclocarbonilo.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, C1-C 6 alquilo o C1-C 6 alcoxi; R3 es H; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, C1-C 6 alquilo, C1-C 6 alcoxi o hidroxilo; R7, R8 , R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y halo; y R12 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclocarbonilo.
    El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R12 es C3-8 cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, piridilo, pirimidinilo, benzoilo, fenilo, piperidinilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirazinilo, o tiazolilo.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo; R3 es H; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi o hidroxi; R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y fluoro; y R12 es C3 -8cicloalquilcarbonilo, piridilo, pirimidinilo, benzoilo, fenilo, piperidinilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirazinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, C1-C 6 haloalquilo, C1-C 6 alquilo, amino, hidroxi, o C1-C 6 alcoxi.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
    R1-R 4 son independientemente hidrógeno, halo, C1-10 alcoxi, C1-10 alquilo, o hidroxi;
    R7-R 10 son independientemente hidrógeno o halo, o C1-10 alquilo; y
    R12 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo o heterociclocarbonilo.
    El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    1-(3-Metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-Carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Ciclohexilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-([1,2,4]Triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Etilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Benzoilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(4-fluorobenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(4-Clorobenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(4-Bromobenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(4-Metoxibenzoil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)carbonilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Etilsulfonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Acetilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Fenilpiperidina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Fenilpiperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Pirazin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(4-Fluoro-3-metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Benzo[d]isotiazol-3-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Piperidin-1-il)piperidina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Piridin-4-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclobutilcarbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(6-Fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Tiofeno-2-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Furan-2-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Furan-3-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Tiofeno-3-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Piridina-3-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Piridina-2-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Piridina-4-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Fenoxipiperidina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)- 4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Benzo[d]isotiazol-3-il)piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclobutilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-Benzoilpiperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(4-Fluoro-3-(4-(tiofeno-2-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(4-Fluoro-3-(4-(furan-2-carbonil)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclopentilcarbonil)piperazina-1-carbonil)-6-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona;
    1-(3-(4-(Ciclohexilcarbonil)piperazina-1-carbonil)- 6-fluorobencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona; 1-(6-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(6-Fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(6-Fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(6-Fluoro-3-(4-(furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(6-C loro- 3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(6-Cloro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(6-Cloro-3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(6-Cloro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(2-Cloro-3-(4-(c¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na- 1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(2-Cloro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(2-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-2-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(5-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-5-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(4-Cloro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(4-Cloro-3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-((2-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)furan-5-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-((2-(4-(Benzo[d]¡sot¡azol-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)furan-5-¡l)met¡l)qumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-((2-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)p¡nd¡n-6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-((2-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n -6-¡l)met¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(T¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dohex¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dohex¡lsulfoml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-7-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    7-Fluoro-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-7-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    7-Met¡l-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Met¡l-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(4-Fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Bromo-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Bromo-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Bromo-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-mtroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-N¡tro-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-mtroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Cloro-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6 - Cloro-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(3-(4-(ddoprop¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na)-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6 - C loro-1-(6-fluoro- 3 -(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(3-(4-(ddohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Fluoro-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-(1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na)-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5 - Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-8-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6 - Fluoro-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Fluoro-1-(3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Fluoro-1-(3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6 - Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5 - Met¡l-1-(3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡clopent¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-5-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    7 - Cloro-1-(3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    7-Cloro-1-(3-(4-(ddopent¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡doprop¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6 - Cloro-(l-(3-(4-benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5 - C loro-1-(3-( 4-(ddobut¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6 - Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Cloro-1-(3-(4-(ddobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(t¡ofeno-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6 - Cloro-1-(6-fluoro-3-(4-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Cloro-1-(5-fluoro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-C¡dopent¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡cloprop¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)- 4-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-Benzo¡lp¡peraz¡na-1-carboml)-4-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(3-(4-(C¡dobut¡lcarboml)p¡peraz¡na-1-carboml)-6-fluorobendl)-6-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 5 - Fluoro-1-(6-fluoro-3-(4-(furan-2-carboml)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6 - Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(furan-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 6-Fluoro-1-(5-fluoro-3-(4-(pmm¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; 1-(6-Cloro-3-(4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)-6-fluoroqumazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(4-Fluoro-3-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡dohex¡lcarbamo¡l)p¡peraz¡na-1-carboml)bendl)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-([1,
  2. 2,4]Tr¡azolo[4,
  3. 3-a]p¡r¡d¡na-6-carbon¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6-Fluoro-1-((2-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-6-¡l)metil)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-metox¡benc¡lcarbamo¡l)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(3-Clorobenc¡lcarbamo¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(Benc¡lcarbamo¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5 - Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6 - Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-am¡nocarbamoil)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(P¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6 .7 - Et¡lenod¡oxo-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(6-metox¡-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    7 - Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(4-n¡tro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-C¡clohex¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    5-Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fen¡lp¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,
  4. 4(1H,3H)-d¡ona;
  5. 5 - Fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-fen¡lp¡per¡d¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(4-Bromo-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)bencil)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
  6. 6 .
  7. 7 - Met¡lenod¡oxo-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    1-(3-(4-(C¡clohex¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    8 - Fluoro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    6 - Am¡no-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    8-Cloro-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    8-Met¡l-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    8-Metox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
  8. 8-H¡drox¡-1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    o una sal farmacéut¡camente aceptable de este.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    H¡drocloruro de 1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)benc¡l)quinazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona; Hidrocloruro de 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona;
    Hidrocloruro de 1-(3-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbonil)benc¡l)qu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona.
  10. 10. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como medicamento.
  11. 11. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno sensible a la inhibición de la actividad de PARP en un mamífero que sufre del mismo; preferentemente en donde dicho trastorno es cáncer.
  12. 12. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho cáncer es cáncer de hígado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda o crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejidos blandos, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, melanoma maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rhabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de esófago, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endometr¡al, pol¡c¡tem¡a vera, tromboc¡tos¡s esenc¡al, carc¡noma de la corteza suprarrenal, cáncer de p¡el o carc¡noma de próstata,
    cuyo uso comprende, preferentemente, administrar al menos un agente anticancerígeno conocido, o una sal farmacéut¡camente aceptable de d¡cho agente;
    y/o en donde preferentemente dicho uso comprende administrar dicho compuesto junto con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en busulfan, melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cisplatino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino, camptotecina, irinotecan, topotecan, doxorubicina, epirubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio, etopósido, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-deoxi-uridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, h¡drox¡urea, t¡oguan¡na, colch¡c¡na, v¡nblast¡na, v¡ncr¡st¡na, v¡norelb¡na, pacl¡taxel, ¡xabep¡lona, cabazitaxel, docetaxel, campath, Panitumumab, Ofatumumab, Avastin, Herceptin®, Rituxan®, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, vorinostat, romidepsin, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotida, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, talidomida o lenalidomida y/o preferentemente comprende además tratar a dicho mamífero con terapia de radiación.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además al menos un agente anticancerígeno conocido, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
  15. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en busulfan, melfan, melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cisplatino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino, camptotecina, irinotecan, topotecan, doxorubicina, epirubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio, etopósido, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-deoxi-uridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea, tioguanina, colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, docetaxel, campath, Panitumumab, Ofatumumab, Avastin, Herceptin®, Rituxan®, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, vorinostat, romidepsin, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotida, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, talidomida o lenalidomida.
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