JP7604397B2 - Ｐｓｍａコンジュゲートの調製方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／８５０，１１９号、２０１９年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／９１０，７７７号、及び２０１９年１０月８日に出願された米国仮特許出願第６２／９１２，３５３号の利益及び優先権を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、哺乳動物における癌などの疾患の治療に有用な化合物を調製するための方法に関する。特に、本明細書に記載の本発明は、ＰＳＭＡ発現細胞を標的とすることができ、前立腺癌などのＰＳＭＡ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療に有用な化合物を調製するための方法に関する。
前立腺は男性の生殖器官であり、生殖の際に膣に導入される精子の生存のために栄養素及び液体を提供する精液を産生及び貯蔵するように機能する。他の組織と同様に、前立腺は、悪性（癌性）腫瘍又は良性（非癌性）腫瘍のいずれかを発症する場合がある。実際に、前立腺癌は、西洋社会で最も一般的な男性癌の１つであり、米国人男性の間では２番目に多い悪性腫瘍の形態である。前立腺癌の現在の治療方法には、ホルモン療法、放射線療法、手術、化学療法、光線力学療法、及び組み合わせ療法が含まれる。しかしながら、これらの治療の多くは、特に５０歳超で前立腺癌と診断された男性患者の生活の質に影響を及ぼす。例えば、ホルモン薬の使用は、骨粗鬆症及び肝障害などの副作用を伴うことが多い。このような副作用は、病態の原因となっている組織に対してより選択的又は特異的であり、且つ骨又は肝臓のような非標的組織を避ける治療の使用によって軽減され得る。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺癌に過剰発現するバイオマーカーである。ＰＳＭＡは、腎臓、近位小腸、及び唾液腺などの人体の他の器官と比較すると、悪性前立腺組織において過剰発現される。ＰＳＭＡは肺癌、結腸癌、乳癌、腎癌、肝癌及び膵癌を含む多くの非前立腺固形腫瘍内の新生血管にも発現するが、正常な血管構造には発現しない。ＰＳＭＡは脳でも最小限に発現する。ＰＳＭＡは、細胞内セグメント（アミノ酸１～１８）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１９～４３）、及び広範な細胞外ドメイン（アミノ酸４４～７５０）を含む、約１１０ｋＤの分子量を有するＩＩ型細胞表面膜結合糖タンパク質である。細胞内セグメント及び膜貫通ドメインの機能は、現在のところ重要ではないと考えられているが、細胞外ドメインはいくつかの異なる活性に関与している。例えば、ＰＳＭＡは中枢神経系において役割を果たし、ここでＰＳＭＡは、Ｎ－アセチル－アスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧ）をグルタミン酸及びＮ－アセチルアスパラギン酸に代謝する。ＰＳＭＡは近位小腸においても役割を果たしており、そこではポリ－γ－グルタミン酸型葉酸からγ結合グルタミン酸を、ペプチド及び小分子からα結合グルタミン酸を除去する。しかしながら、ＰＳＭＡの前立腺癌細胞に対する特定の機能は未解決のままである。
他の多くの膜結合型タンパク質とは異なり、ＰＳＭＡは、ビタミン受容体のような細胞表面結合型受容体と同様の様式で細胞内に迅速に取り込まれる。ＰＳＭＡは、クラスリン被覆ピットを介して内在化され、その後、細胞表面に再循環するか、又はリソソームに移動することができる。したがって、診断、画像化、及び治療薬は、ＰＳＭＡ発現細胞、例えば前立腺癌細胞中への送達のために、ＰＳＭＡに標的化され得る。
本明細書に記載されるのは、ＰＳＭＡに結合することができる化合物を調製するための方法である。診断、画像化、及び治療薬の送達のために、ＰＳＭＡを標的とし得る化合物を調製するための方法もまた、本明細書に記載される。
本明細書に記載の方法によって調製されるコンジュゲートは、ＰＳＭＡに対して高い親和性を示すことが予想外に発見された。本明細書に記載の方法によって調製される化合物は、ＰＳＭＡを発現する病原性細胞、例えば前立腺癌細胞によって引き起こされる疾患を治療するのに有効であることも発見された。
特定のコンジュゲートがＰＳＭＡに対して高い親和性を示すことが開示されている。コンジュゲートは、ＰＳＭＡを発現する病原性細胞、例えば前立腺癌細胞によって引き起こされる疾患を治療するのに有効であることも開示されている。そのようなコンジュゲートの１つは、国際公開第２０１５／０５５３１８ Ａ１号パンフレットに記載されている、
Figure 0007604397000001
（別名ＰＳＭＡ－６１７）である。
ＰＳＭＡ－６１７などの医薬品に対する需要のために、より低コスト且つ高純度で大量のそのような製品を供給することができる合成方法を提供する必要性が存在する。ＰＳＭＡ－６１７のような、ＰＳＭＡに結合することができる化合物を調製するための方法を本明細書に記載する。
一態様において、本開示は、ヒトを含む哺乳動物における疾患、特に癌の治療に有用な化合物を調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、そのような治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための化合物を調製するための方法を提供する。
別の実施形態では、異常な細胞増殖は、癌である。別の実施形態では、癌は、前立腺癌、転移性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物
Figure 0007604397000002
を調製するための方法を提供する。
本開示のさらなる実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本開示の実施を通して明らかになるであろう。本開示の化合物は、以下の列挙された条項のいずれかにおける実施形態として記載され得る。本明細書に記載される実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない範囲で、本明細書に記載される任意の他の実施形態に関連して使用できることが理解されるであろう。
１． 式Ｉ
Figure 0007604397000003
の化合物を調製するための方法であって、
ａ． 式Ａ
Figure 0007604397000004
の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ａ’
Figure 0007604397000005
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
Figure 0007604397000006
の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式Ｃ
Figure 0007604397000007
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ． 式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
Figure 0007604397000008
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下で、ＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
Figure 0007604397000009
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
Figure 0007604397000010
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下でＰＧ１－トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
Figure 0007604397000011
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
Figure 0007604397000012
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｈ． 式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ２’
Figure 0007604397000013
の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
Figure 0007604397000014
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｉ． 式Ｆの樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させることを含み、
式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、アミン保護基であり、ＬＧは、離脱基であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである、方法。
２． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、条項１に記載の方法。
３． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４． 工程（ｇ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
５． 工程（ａ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、前項のいずれか１項に記載の方法。
６． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、前項のいずれか１項に記載の方法。
７． 工程（ｇ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、前項のいずれか１項に記載の方法。
８． 工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
９． 工程（ｄ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１０． 工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１１． 工程（ｆ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１２． 工程（ｇ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１３． 工程（ｈ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１４． 工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１５． 工程（ｄ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１６． 工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１７． 工程（ｆ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１８． 工程（ｇ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１９． 工程（ｈ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２０． 工程（ｂ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２１． 工程（ｄ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２２． 工程（ｆ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２３． 工程（ｈ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２４． 工程（ｂ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２５． 工程（ｄ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２６． 工程（ｆ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２７． 工程（ｈ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２８． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２９． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３０． 工程（ｄ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３１． 工程（ｆ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３２． 工程（ｈ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３３． 工程（ｄ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３４． 工程（ｆ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３５． 工程（ｈ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３６． 工程（ｉ）の第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３７． 工程（ｉ）の第３の脱保護剤がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３８． 工程（ｉ）の切断試薬がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３９． 工程（ｉ）の切断試薬がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４０． 工程（ｂ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４１． 工程（ｃ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４２． 工程（ｉ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４３． 工程（ｂ）の有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４４． 工程（ｃ）の有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４５． 工程（ｉ）の有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４６． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４７． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４８． ＰＧ２がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４９． ＰＧ２が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
５０． ＬＧが、
Figure 0007604397000015
であり、
＊は、化合物の残りの部分への結合点を表す、前項のいずれか１項に記載の方法。
５１． Ｒ１がｔ－ブチルである、前項のいずれか１項に記載の方法。
５２． 式１
Figure 0007604397000016
の化合物の調製方法であって、以下
ａ． 式Ｉ
Figure 0007604397000017
の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第１の脱保護剤と接触させて、式２
Figure 0007604397000018
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式２の樹脂系化合物を、式３
Figure 0007604397000019
の化合物と有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式４
Figure 0007604397000020
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ． 式４の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式５
Figure 0007604397000021
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式５の樹脂系化合物を、式６
Figure 0007604397000022
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式７
Figure 0007604397000023
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式７の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第３の脱保護剤と接触させて、式８
Figure 0007604397000024
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式８の樹脂系化合物を、式９
Figure 0007604397000025
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式１０
Figure 0007604397000026
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式１０の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で少なくとも１つの第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させて、式Ｉの化合物を提供すること
のうちの１つ以上を含み、
式中、ＰＧ、ＰＧ１及びＰＧ４は、アミン保護基であり、ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５は、カルボニル保護基であり、化合物ＣのＬＧは、離脱基である、方法。
５３． ＰＧ、ＰＧ１及びＰＧ４が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される、条項５２に記載の方法。
５４． ＰＧが９－フルオレニルメチル－カルボニルである、条項５２又は５３に記載の方法。
５５． ＰＧ１がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項５２～５４のいずれか１項に記載の方法。
５６． ＰＧ１が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項５２～５５のいずれか１項に記載の方法。
５７． ＰＧ４が９－フルオレニルメチル－カルボニルである、条項５２～５６のいずれか１項に記載の方法。
５８． ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５がそれぞれｔ－ブチルである、条項５２～５７のいずれか１項に記載の方法。
５９． 化合物ＣのＬＧが、イミダゾリル、４－ニトロフェノキシ、及びフェノキシから選択される、条項５２～５８のいずれか１項に記載の方法。
６０． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～５９のいずれか１項に記載の方法。
６１． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～６０のいずれか１項に記載の方法。
６２． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～６１のいずれか１項に記載の方法。
６３． 工程（ａ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、条項５２～６２のいずれか１項に記載の方法。
６４． 工程（ａ）の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～６３のいずれか１項に記載の方法。
６５． 工程（ａ）の溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、条項５２～６４のいずれか１項に記載の方法。
６６． 工程（ｂ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～６５のいずれか１項に記載の方法。
６７． 工程（ｂ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、条項５２～６６のいずれか１項に記載の方法。
６８． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～６７のいずれか１項に記載の方法。
６９． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～６８のいずれか１項に記載の方法。
７０． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、２，２，２－トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、条項５２～６９のいずれか１項に記載の方法。
７１． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、酢酸と２，２，２－トリフルオロエタノールとの混合物である、条項５２～７０のいずれか１項に記載の方法。
７２． 工程（ｃ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、条項５２～７１のいずれか１項に記載の方法。
７３． 工程（ｄ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、及び１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）からなる群から選択される、条項５２～７２のいずれか１項に記載の方法。
７４． 工程（ｄ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～７３のいずれか１項に記載の方法。
７５． 工程（ｄ）における添加剤が、存在する場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される、条項５２～７４のいずれか１項に記載の方法。
７６． 工程（ｄ）の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～７５のいずれか１項に記載の方法。
７７． 工程（ｄ）の溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、条項５２～７６のいずれか１項に記載の方法。
７８． 工程（ｅ）の第３の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～７７のいずれか１項に記載の方法。
７９． 工程（ｅ）の第３の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～７８のいずれか１項に記載の方法。
８０． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～７９のいずれか１項に記載の方法。
８１． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、条項５２～８０のいずれか１項に記載の方法。
８２． 工程（ｅ）の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～８１のいずれか１項に記載の方法。
８３． 工程（ｅ）の溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、条項５２～８２のいずれか１項に記載の方法。
８４． 工程（ｆ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、及び１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）からなる群から選択される、条項５２～８３のいずれか１項に記載の方法。
８５． 工程（ｆ）における塩基が、存在する場合、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～８４のいずれか１項に記載の方法。
８６． 工程（ｆ）における添加剤が、存在する場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される、項目５２～８５のいずれか１項に記載の方法。
８７． 工程（ｆ）における溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～８６のいずれか１項に記載の方法。
８８． 工程（ｆ）における溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である、条項５２～８７のいずれか１項に記載の方法。
８９． 工程（ｇ）の第３の脱保護剤が、ｔ－ブチル、ベンジル、２－クロロトリチル（２－Ｃｌ－Ｔｒｔ）、２，４－ジメトキシベンジル（Ｄｍｂ）、アリル、１，１－ジメチルアリル（Ｄｍａ）、及びｐ－ニトロベンジル（ｐＮＢ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物である、条項５２～８８のいずれか１項に記載の方法。
９０． 工程（ｇ）の第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、条項５２～８９のいずれか１項に記載の方法。
９１． 工程（ｇ）の第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、条項５２～９０のいずれか１項に記載の方法。
９２． 工程（ｇ）の切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、条項５２～９１のいずれか１項に記載の方法。
９３． 工程（ｇ）の切断試薬がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、条項５２～９２のいずれか１項に記載の方法。
９４． 工程（ｇ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、条項５２～９３のいずれか１項に記載の方法。
９５． 式５の樹脂系化合物と接触させる前に、式６の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を組み合わせて、式６’
Figure 0007604397000027
（式中、化合物６’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物を含む混合物を形成する、条項５２～９４のいずれか１項に記載の方法。
９６． 式６’
Figure 0007604397000028
（式中、化合物６’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物のインサイチュ形成の前に、又はそれと同時に、式５の樹脂系化合物の化合物、式６の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を、一緒に接触させる、条項５２～９４のいずれか１項に記載の方法。
９７． 化合物６’のＬＧが、１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、３－（λ１－オキシダンイル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、臭化物、３－（λ１－オキシダンイル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン４（３Ｈ）－オン、６－クロロ－１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，４－ジメトキシ－６－（λ１－オキシダンイル）－１，３，５－トリアジン、エタボン酸、プロピルホスホン酸、ジシクロヘキシル尿素、１－（３－（ジメチル－λ４－アザニル）プロピル）－３－エチル尿素、及びイミダゾリルからなる群から選択される、条項９５又は９６に記載の方法。
９８． 化合物６’のＬＧがイミダゾリルである、条項９５～９７のいずれか１項に記載の方法。
９９． 式Ｈの樹脂系化合物と接触させる前に、式９の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を組み合わせて、式９’
Figure 0007604397000029
（式中、化合物９’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物を含む混合物を形成する、前項のいずれか１項に記載の方法。
１００． 式９’
Figure 0007604397000030
（式中、化合物９’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物のインサイチュ形成の前に、又はそれと同時に、式８の樹脂系化合物、式９の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を一緒に接触させる、条項５２～９８のいずれか１項に記載の方法。
１０１． 化合物９’のＬＧが、１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、３－（λ１－オキシダンイル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、臭化物、３－（λ１－オキシダンイル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、６－クロロ－１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，４－ジメトキシ－６－（λ１－オキシダンイル）－１，３，５－トリアジン、エタボン酸、プロピルホスホン酸、ジシクロヘキシル尿素、１－（３－（ジメチル－λ４－アザニル）プロピル）－３－エチル尿素、及びイミダゾリルからなる群から選択される、条項９９又は１００に記載の方法。
１０２． 化合物９’のＬＧがイミダゾリルである、条項９９～１０１のいずれか１項に記載の方法。
１０３． 式４
Figure 0007604397000031
（式中、ＰＧ１は、アミン保護基であり、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシル保護基である）
の樹脂系化合物。
１０４． 式５
Figure 0007604397000032
（式中、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシル保護基である）
の樹脂系化合物。
１０５． 式７
Figure 0007604397000033
（式中、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシ保護基であり、ＰＧ４は、アミン保護基である）
の樹脂系化合物。
１０６． 式８
Figure 0007604397000034
（式中、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシ保護基である）
の樹脂系化合物。
１０７． 式１０
Figure 0007604397000035
（式中、各ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５は、独立してカルボキシル保護基である）
の樹脂系化合物。
１０８． ＰＧ１及びＰＧ４が、存在する場合、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から独立して選択される、条項１０３～１０７のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１０９． ＰＧ１が、存在する場合、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１０３～１０８のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１０． ＰＧ１が、存在する場合、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１０３～１０９のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１１． ＰＧ４が、存在する場合、９－フルオレニルメチル－カルボニルである、条項１０３～１１０のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１２． ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５が、存在する場合、それぞれｔ－ブチルである、条項１０３～１１１のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１３． 式Ｃ
Figure 0007604397000036
（式中、ＰＧ２は、アミン保護基であり、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）の樹脂系化合物。
１１４． 式Ｃ’
Figure 0007604397000037
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１５． 式Ｄ
Figure 0007604397000038
（式中、ＰＧ１は、アミン保護基であり、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１６． 式Ｄ’
Figure 0007604397000039
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１７． 式Ｅ
Figure 0007604397000040
（式中、ＰＧ１は、アミン保護基であり、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１８． 式Ｅ’
Figure 0007604397000041
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１９． 式Ｆ
Figure 0007604397000042
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１２０． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、条項１１５又は１１７に記載の樹脂系化合物。
１２１． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、条項１１５、１１７又は１２０のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１２２． ＰＧ２がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１１３に記載の樹脂系化合物。
１２３． ＰＧ２が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１１３又は１２２に記載の樹脂系化合物。
１２４． Ｒ１がｔ－ブチルである、条項１１３～１１９のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、場合により分岐し、１～４個の炭素原子などを含有する炭素原子の鎖を含み、「低級アルキル」と呼ばれ得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、特に示されない限り、用語「異常な細胞増殖」は、正常な調節機構とは無関係である細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を指す。
用語「対象」は、ヒトなどの、そのような治療を必要とする哺乳動物患者を指す。
本明細書で使用される場合、用語「保護基」又は「ＰＧ」は、アミン又はヒドロキシルなどの官能基の化学修飾によって分子に導入されて、後続の化学反応において化学選択性を得ることができる、当業者に一般に公知の任意の基を指す。このような保護基は、その後、合成の後の時点で官能基から除去されて、このような官能基での反応のさらなる機会を提供し得るか、又は最終生成物の場合には、このような官能基をマスク解除し得ることが認識されるであろう。保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。当業者は、このような保護基を官能基上に導入することができる化学プロセス条件を容易に認識するであろう。本開示に関連して有用な適切なアミン保護基としては、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＬＧ」の「脱離基」という用語は、ヘテロ分解結合切断において一対の電子とともに離れる、当業者に一般に公知の任意の基を指す。脱離基は、アニオン又は中性分子であり得るが、いずれの場合においても、脱離基が結合のヘテロ分解から生じるさらなる電子密度を安定化し得ることが重要である。
本開示をさらに記載する前に、本開示は記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然ながら、変化し得ることを理解するべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことも理解するべきである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本セクションに記載された定義が参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、又は他の刊行物に記載された定義に反するか、又はさもなければそれと矛盾する場合、本セクションに記載された定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明白に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。さらに、特許請求の範囲は、任意の場合による要素を除外するために起草され得ることに留意される。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の引用又は「負の」限定の使用に関連して、「単独」、「のみ」などの排他的用語を使用するための先行として役立つことを意図している。
合成方法
方法１：
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ
Figure 0007604397000043
の化合物を調製するための方法を提供し、該方法は、
ａ． 式Ａ
Figure 0007604397000044
の樹脂系化合物を、第１の脱保護剤と極性非プロトン性溶媒中で接触させて、式Ａ’
Figure 0007604397000045
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
Figure 0007604397000046
の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて
Figure 0007604397000047
、式Ｃの樹脂系化合物を提供すること、又は、
ｃ． 式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
Figure 0007604397000048
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下でＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
Figure 0007604397000049
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
Figure 0007604397000050
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下でＰＧ１－トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
Figure 0007604397000051
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
Figure 0007604397000052
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｈ． 式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ２’
Figure 0007604397000053
の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
Figure 0007604397000054
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｉ． 式Ｆの樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させること
を含み、
式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、アミン保護基であり、ＬＧは、離脱基であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである。
方法２：
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示は、式１
Figure 0007604397000055
の化合物を調製するための方法を提供し、該方法は、以下
ａ． 式１
Figure 0007604397000056
の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第１の脱保護剤と接触させて、式２
Figure 0007604397000057
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式２の樹脂系化合物を、式３
Figure 0007604397000058
の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式４
Figure 0007604397000059
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ． 式４の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式５
Figure 0007604397000060
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式５の樹脂系化合物を、式６
Figure 0007604397000061
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式７
Figure 0007604397000062
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式７の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第３の脱保護剤と接触させて、式８
Figure 0007604397000063
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式８の樹脂系化合物を、式９
Figure 0007604397000064
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式１０
Figure 0007604397000065
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式１０の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で少なくとも１つの第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させて、式Ｉの化合物を提供すること
のうちの１つ以上を含み、
式中、ＰＧ、ＰＧ１及びＰＧ４は、アミン保護基であり、ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５は、カルボキシル保護基であり、化合物ＣのＬＧは、離脱基である。
本開示は、（方法１又は方法２によって）上記の段落に記載される式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、該方法は、代替的に列挙される工程のうちの１つより多くを含むことが認識されるであろう。したがって、本開示は、工程（ａ）及び（ｂ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｂ）及び（ｃ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｃ）及び（ｄ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）及び（ｅ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｆ）及び（ｇ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｇ）及び（ｈ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｈ）及び（ｉ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
本明細書に記載される種々の実施形態において、化合物（Ｉ）の調製に使用される保護基の選択は、当技術分野で公知の種々の代替物から選択され得ることが、当業者によって認識されるであろう。さらに、使用される保護基が直交保護戦略であるように、任意の保護基スキームが選択されることが認識されるであろう。本明細書で使用される場合、「直交保護」は、複数の保護基の中の１つ以上の保護基の脱保護を可能にする戦略であり、ここで、保護基は、反応条件の専用のセットを使用して、他に影響を及ぼすことなく、それぞれ一度に１つずつ除去されるか、又は、反応条件の専用のセットを使用して、他に影響を及ぼすことなく、合成に使用される全ての保護基のサブセットとして一緒に除去される。
方法１の工程（ａ）において、式Ａの樹脂系化合物上のＰＧ１は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であり得、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であり得る。方法１の工程（ａ）における第１の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性の脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法１の工程（ａ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法１の工程（ａ）において、Ｆｍｏｃ基を除去するために使用される塩基は、ピペリジンである。方法１の工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ａ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ａ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１の脱保護工程（ａ）に続いて、工程（ａ）で製造された式Ａ’の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｂ）において、式Ｂの化合物上のＲ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチル、又はシクロヘキシルであり得、ＬＧは、活性エステルなどの脱離基である。当技術分野で公知の適切な活性エステルには、４－ニトロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、ＮＨＳエステル、ベンゾトリアジルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＬＧは、４－ニトロフェニルエステルである。Ｒ１の選択は、ＰＧ１、ＰＧ２、及び／又は樹脂ビーズ接続の選択と直交することが認識されるであろう。方法１の工程（ｂ）において、塩基は、尿素形成反応について当技術分野で一般に知られている任意の塩基であり得る。適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｂ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができ、有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。方法１の工程（ｂ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成において一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ｂ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１の脱保護工程（ａ）に続いて、工程（ｂ）で製造された式Ｃの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｃ）において、第２の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性脱保護剤、塩基性脱保護剤、又は他の脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態、第２の脱保護剤は、酸性脱保護剤であり得る。適切な酸性脱保護剤としては、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｃ）における第２の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、ＴＦＡである。いくつかの実施形態では、第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、ＰＧ２がａｌｌｏｃである場合など、パラジウム脱保護剤であり得る。方法１の工程（ｃ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。酸性脱保護剤（ＴＦＡ）を用いてＭｔｔを切断する。他の適切な酸性脱保護剤としては、酢酸、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｃ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。
工程（ｄ）において、ＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン上のＰＧ１
Figure 0007604397000066
は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であってもよい。ＰＧ１の選択については、上記の方法１の工程（ａ）を参照されたい。方法１の工程（ｄ）において、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。適切な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｄ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。適切なカップリング剤としては、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、ＤＭＴＭＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｄ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。方法１の工程（ｄ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１のカップリング工程（ｄ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１のカップリング工程（ｄ）に続いて、方法１の工程（ｄ）で製造された式Ｄの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｅ）において、式Ｄの樹脂系化合物上のＰＧ１は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であり得、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であり得る。方法１の工程（ｅ）における第１の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法１の工程（ｅ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法１の工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｅ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ｅ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間行うことができる。方法１の脱保護工程（ｅ）に続いて、方法１の工程（ｅ）で製造された式Ｄ’の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
第１法の工程（ｆ）において、ＰＧ１－トラネキサム酸試薬上のＰＧ１は、
Figure 0007604397000067
９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であってもよい。ＰＧ１の選択については、上記の方法１の工程（ａ）を参照されたい。方法１の工程（ｆ）において、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。適切な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｆ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。適切なカップリング剤としては、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、ＤＭＴＭＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｆ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。方法１の工程（ｆ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１のカップリング工程（ｆ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１のカップリング工程（ｆ）に続いて、方法１の工程（ｆ）で製造された式Ｅの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｇ）において、式Ｅの樹脂系化合物上のＰＧ１は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であり得、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であり得る。方法１の工程（ｇ）における第１の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法１の工程（ｇ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法１の工程（ｇ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｇ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ｇ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間行うことができる。方法１の脱保護工程（ｇ）に続いて、方法１の工程（ｇ）で製造された式Ｅ’の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｈ）において、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。適切な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｈ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。適切なカップリング剤としては、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、ＤＭＴＭＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｈ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。方法１の工程（ｈ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１のカップリング工程（ｈ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間行うことができる。方法１のカップリング工程（ｈ）に続いて、方法１の工程（ｈ）で製造された式Ｆの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｉ）において、第３の脱保護剤は、切断試薬と同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、例えばＲ１がシクロヘキシルであり、切断試薬がＴＦＡであり得る場合など、ＨＦ又はＴｆＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、例えばＲ１がｔｅｒｔ－ブチルである場合など、第３の脱保護剤及び切断試薬は、両方ともＴＦＡであり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤及び切断試薬は、両方とも、ＴＦＡ、水、及びトリイソプロピルシランの混合物であり得る。他の適切な脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｉ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。
方法２の工程（ａ）において、式１の樹脂系化合物上のＰＧは、保護基であり得、特に、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）などのアミン保護基であり得る。また、方法２の工程（ａ）において、ＰＧ１は、保護基、特に、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、又はＰＧに直交する４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）などのアミン保護基であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧは、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）であってもよく、ＰＧ１は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であってもよい。
方法２の工程（ａ）における第１の脱保護剤は、アミン保護基、例えば９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ａ）の第１の脱保護剤は、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ａ）の第１の脱保護剤は、ＰＧ及び／又はＰＧ１のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性の脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、塩基性脱保護剤、例えばピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンであり得る。特に、第１の脱保護剤は、酸性脱保護剤、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４であり得る。方法２の工程（ａ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。
方法２の工程（ａ）のいくつかの実施形態では、Ｆｍｏｃ基を除去するために使用される塩基は、アミン塩基、例えばピペリジンであり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。工程（ａ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ａ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２の脱保護工程（ａ）に続いて、方法２の工程（ａ）で製造された式Ｂの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｂ）において、式３の化合物上のＰＧ２及び／又はＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシ保護基であってもよく、ＬＧは、活性エステルなどの脱離基である。当技術分野で公知の適切な活性エステルには、イミダゾリル、４－ニトロフェノキシ、フェノキシ、２，４，５－トリクロロフェニル、ＮＨＳエステル、ベンゾトリアジルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物３のＬＧは、イミダゾリル、４－ニトロフェノキシ、及びフェノキシから選択される。いくつかの実施形態では、化合物３のＬＧは、４－ニトロフェニルエステルである。ＰＧ２及び／又はＰＧ３の選択は、ＰＧ及びＰＧ１の選択と直交することが認識されるであろう。いくつかの実施形態では、ＰＧ２及び／又はＰＧ３は、ｔ－ブチルであり得る。方法２の工程（ｂ）において、塩基は、尿素形成反応について当技術分野で一般に知られている任意の塩基であり得る。適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
方法２の工程（ｂ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。方法２の工程（ｂ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成において一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ｂ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２の工程（ｂ）に続いて、工程（ｂ）で製造された式４の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｃ）において、第２の脱保護剤は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、ＰＧ１、ＰＧ２及び／又はＰＧ３のアイデンティティに応じて、酸性脱保護剤、塩基性脱保護剤、又は他の脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、酸性脱保護剤であり得る。適切な酸性脱保護剤としては、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｃ）における第２の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、ＴＦＡである。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｃ）における第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である。方法２の工程（ｃ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法２の工程（ｃ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。方法２の脱保護工程（ｃ）に続いて、方法２の工程（ｃ）で製造された式５の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｄ）において、ＰＧ４は、保護基、特にアミン保護基、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ４は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）であり得る。ＰＧ４の選択については、上記の方法２の工程（ａ）を参照されたい。方法２の工程（ｄ）において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。方法２の工程（ｄ）で使用するのに適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、工程（ｄ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。
カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。方法２の工程（ｄ）で使用するための適切なカップリング剤には、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、又は１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｄ）のカップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、又はＤＭＴＭＭであり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｄ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。
方法２の工程（ｄ）は、添加剤の存在下で行うことができることが認識されるであろう。適切な添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、又は４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｄ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２のカップリング工程（ｄ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２のカップリング工程（ｄ）に続いて、方法２の工程（ｄ）で製造された式７の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｅ）において、式７の樹脂系化合物上のＰＧ４は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）などのアミン保護基であり得る。方法２の工程（ｅ）における第３の脱保護剤は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ４は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、方法２の工程（ｅ）の第３の脱保護剤であり得、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、酸性又は塩基性保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法２の工程（ｅ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。
いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｅ）は、極性非プロトン性溶媒などの溶媒中で行うことができる。方法２の工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｅ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ｅ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２の脱保護工程（ｅ）に続いて、方法２の工程（ｅ）で製造された式９の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｆ）において、ＰＧ５は、カルボキシ保護基であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ５は、ｔ－ブチルであり得る。ＰＧ５の選択については、上記の方法２の工程（ｂ）を参照されたい。方法２の工程（ｆ）において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。工程（ｆ）で使用するのに適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｆ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。方法２の工程（ｆ）のカップリング剤は、樹脂ベースの合成のための当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。方法２の工程（ｆ）で使用するための適切なカップリング剤には、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、及び１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｆ）のカップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、又はＤＭＴＭＭであり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｆ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。
方法２の工程（ｆ）は、添加剤の存在下で行うことができることが認識されるであろう。適切な添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、又は４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｆ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２のカップリング工程（ｆ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２のカップリング工程（ｆ）に続いて、方法２の工程（ｆ）で製造された式１０の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｇ）において、式１０の樹脂系化合物上のＰＧ２、ＰＧ３及び／又はＰＧ５は、それぞれ、カルボキシル保護基などの保護基であり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｇ）の第３の脱保護剤は、ｔ－ブチル、ベンジル、２－クロロトリチル（２Ｃｌ－Ｔｒｔ）、２，４－ジメトキシベンジル（Ｄｍｂ）、アリル、１，１－ジメチルアリル（Ｄｍａ）、及びｐ－ニトロベンジル（ｐＮＢ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５のそれぞれは、ｔ－ブチル基である。方法２の工程（ｇ）における第３の脱保護剤は、ＰＧ２、ＰＧ３、及び／又はＰＧ５のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択することができる。工程（ｇ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｇ）の第３の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｇ）の切断試薬は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である。
方法２の工程（ｇ）の有機溶媒は、当技術分野で公知の任意の有機溶媒であり得ることが認識されるであろう。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｇ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ｇ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。
方法２、特定の実施形態：
ＰＳＭＡ ６１７（Ｉ）は、以下のスキームに示されるように、固相ペプチド合成技術を用いて調製することができる。
Figure 0007604397000068
Figure 0007604397000069
以下の試薬及び中間体を使用することができる。
Figure 0007604397000070
３つの化学変換が行われる。樹脂を極性非プロトン性溶媒中で塩基と混合することによってＦｍｏｃ保護基をＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－Ｗａｎｇ樹脂（２－１）から除去し、次いで樹脂を溶媒で洗浄する。有機溶媒中で、Ｌ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（３’）を、例えば、塩基及びカルボニルジイミダゾール、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート、フェニルクロロホルメートなどを使用して、活性化尿素又はカルバメート（２－３）に変換する。脱保護化合物２－２を２－３の溶液と混合する。２－４への変換が完了したら、樹脂を有機溶媒で洗浄する。
樹脂を２，２，２－トリフルオロエタノール、酢酸及びジクロロメタンの混合物と混合することによって、２－４からメチルトリチル保護基を除去する。トリチル基を除去した後、樹脂を極性非プロトン性溶媒で洗浄する。脱保護化合物２－５を、極性非プロトン性溶媒中で（２Ｓ）－２－（９－フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）－３－ナフタレン－２－イル－プロピオン酸（２－６）、塩基、及びホスホニウム塩活性化剤などであるがこれに限定されない活性化剤と混合する。２－７に変換した後、樹脂を極性非プロトン性溶媒で洗浄する。
樹脂を極性非プロトン性溶媒中で塩基と混合することによって２－７からＦｍｏｃ保護基を除去し、樹脂を溶媒で洗浄する。脱保護化合物２－８を、極性非プロトン性溶媒中で２－９、塩基、及びホスホニウム塩活性化剤などであるがこれに限定されない活性化剤と混合する。２－１０に変換した後、樹脂を極性非プロトン性溶媒及び有機溶媒で洗浄する。
ｔｅｒｔ－ブチル基を除去し、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、及び水の混合物と混合することによって樹脂を切断する。切断された樹脂から液を分離し、有機溶媒に加え、濾過する。粗ＰＳＭＡ ６１７をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｃ１８カラム及びアセトニトリル／水勾配溶離液を用いて材料を脱塩する。アセトニトリルを真空下で水溶液から蒸発させ又は蒸留し、ＰＳＭＡ ６１７（Ｉ）を凍結乾燥によって溶液から単離する。
以下に提供される実施例及び調製は、本開示の実施形態の特定の態様をさらに説明及び例示する。本開示の範囲は、以下の実施例の範囲によって決して限定されないことを理解するべきである。
略語
本明細書に記載の実施例は、当業者に知られている以下の略語によって記載されるものを含むがそれらに限定されない材料を使用する：
Figure 0007604397000071
実施例１ａ：ＡＢ２の調製
化合物ＡＢ２は、以下の合成スキームに従って調製した：
Figure 0007604397000072
４０３ｍｇの４－ニトロフェニルクロロホルメート（２．０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、丸底フラスコ内の２１ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の６２１ｍｇのＬ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にアルゴン下で加えた。この溶液を０℃に冷却した後、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．７３０ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）（４．２ミリモル、２．０当量）の溶液を、均圧添加漏斗を用いて滴加した。ｉＰｒ２ＮＥｔの添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌し、室温に温め、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させて、粗生成物を油状残留物として得た。この残留物をさらに精製することなく使用し、所望するまで高真空下に保持した。
実施例１ｂ：ＡＢ２の代替的な調製
反応容器に０．８９１ｇの４－ニトロフェニルクロロホルメート（４．４２ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を入れ、アルゴンでパージした。反応容器に温度プローブを取り付け、ＩＰＡ／氷浴を用いて溶液を－１０℃以下に冷却した。別のフラスコ内で、１．４４ｇのＬ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（４．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解し、続いて１．５４ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）（８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｌ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩溶液を、－１１℃～－５℃の温度を維持しながら、冷却した４－ニトロフェニルクロロホルメート溶液に滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、このとき、ＵＰＬＣ／ＭＳを使用して反応が完了したことを示した。反応混合物をさらに精製することなく使用した。
実施例２：ＰＳＭＡ－６１７の調製
式Ｉの化合物は、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｎ－４－メトキシトリチル）－２－クロロトリチル－樹脂から出発して、ＳＰＰＳによって調製した。式Ｉの化合物を、以下の合成スキームに従って調製した：
Figure 0007604397000073
Figure 0007604397000074
以下の表１及び表２は、本明細書に記載される方法に従って行われた上記の合成スキームの要約である：
Figure 0007604397000075
Figure 0007604397000076
前処理工程：
合成方法に使用する前に、ペプチド合成容器にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－Ｗａｎｇ樹脂（樹脂充填量＝０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）２．００ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を入れた。樹脂を２０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で５分間洗浄し、次いで容器から液を排出した。洗浄工程をさらに１回繰り返した。
工程１：尿素形成
ペプチド合成容器に溶解素樹脂を加えた。Ｆｍｏｃ脱保護のためのＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を加えた。アルゴンを溶液に１５分間通気し、次いで排出した。ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加え、通気を５分間続けた後、排出した（２回繰り返した）。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄し、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）で洗浄し、最後にＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。ＡＢ２の粗残留物を６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、容積の半分を脱保護リジン樹脂に加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔを加えた。アルゴンを溶液に４５分間通気し、次いで排出した。残りの粗ＡＢ２溶液、続いてｉＰｒ２ＮＥｔを樹脂に加え、アルゴンを溶液にさらに３０分間通気した。次いで、反応容器を排出し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した後、ＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）及び再びＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的な尿素形成：
ペプチド合成容器に溶解素樹脂を加えた。実施例１ｂからのＡＢ２反応混合物を、０．１８８ｍＬのｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０８ミリモル）とともに樹脂に加えた。反応混合物を一晩（約１８時間）撹拌した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
工程２：Ｍｔｔ脱保護
ＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ）中の２％ ＴＦＡを加え、アルゴンを５分間溶液に通気した。少量のＣＨ２Ｃｌ２を反応容器に加えて、通気が激しい場合に同量を維持した。次いで、黄色溶液を排出し、５回繰り返した。濾液が透明のままになるまで、樹脂を新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの２％溶液をもう一度加えた。溶液が透明なままであれば、反応混合物を排出し、次のカップリング工程を行った。溶液が黄色に変わった場合、樹脂を透明になるまで新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、透明な反応溶液が得られるまでこのプロセスを繰り返した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的なＭｔｔ脱保護
１１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、３２ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、及び１６ｍＬの酢酸（ＡｃＯＨ）の溶液を調製した。２０ｍＬのＡｃＯＨ－ＴＦＥ溶液を、ペプチド合成容器内の樹脂に加えた。この混合物を約１時間撹拌し、液をペプチド合成容器から排出した。この手順をさらに１回繰り返した。２０ｍＬのＡｃＯＨ－ＴＦＥ溶液をペプチド合成容器内の樹脂に加え、この混合物を一晩撹拌した。液をペプチド合成容器から排出した。２０ｍＬのＡｃＯＨ－ＴＦＥ溶液をペプチド合成容器内の樹脂に加え、この混合物を約１時間撹拌した。液をペプチド合成容器から排出した。この手順をさらに１回繰り返した。樹脂を３×ＣＨ２Ｃｌ２、３×２－プロパノール（ＩＰＡ）、及び３×ＤＭＦで洗浄した。
工程３：アミノカップリング
アミノ酸のＤＭＦ（約２０ｍＬ）溶液、ｉＰｒ２ＮＥｔ及びＰｙＢＯＰをペプチド合成容器に加えた。アルゴンを溶液に１時間通気し、次いで排出した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）及び再びＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的なアミノカップリング
アミノ酸のＤＭＦ（約２０ｍＬ）溶液、ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ、及びｉＰｒ２ＮＥｔを、樹脂を収容するペプチド合成容器に加えた。この混合物を約４時間撹拌し、次いで液をペプチド合成容器から排出した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
工程４：Ｆｍｏｃ脱保護
脱保護工程は、各アミノ酸カップリング工程の前に行った（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ ＴＦＡを使用したＭｔｔ脱保護に加えて）。Ｆｍｏｃ脱保護のためのＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を加えた。アルゴンを溶液に１５分間通気し、次いで排出した。ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加え、通気を５分間続けた後、排出した（２×）。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）及び再びＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的なＦＭＯＣ脱保護
代替的な脱保護工程は、各アミノ酸カップリング工程の前に行った（Ｍｔｔ脱保護に加えて）。樹脂に、ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を加えた。反応物を約１０分間撹拌した。液を反応容器から排出し、このプロセスをさらに２回繰り返した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。場合によっては、樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）又は代替的にＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）でさらに洗浄した。
工程５：樹脂切断
樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄し、排出した。２５ｍＬの切断試薬（９５％ ＴＦＡ、２．５％ Ｈ２０、２．５％トリイソプロピルシラン）をペプチド合成容器に加え、アルゴンを１時間通気し、排出し、新鮮な切断試薬（１０ｍＬ、１５分間）で２回繰り返した。濾液をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍｌが残るまで減圧下で濃縮した。生成物を４０ｍＬのジエチルエーテル中で粉砕し、遠心分離した。得られたペレットから溶液をデカントした。ペレットを５０ｍＬのジエチルエーテルに再懸濁し、遠心分離することによって、前の工程を２回繰り返した。ペレットをアルゴン流上で乾燥し、次いで高真空で乾燥した。
代替的な樹脂切断
４２ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、０．９０ｍＬの水、及び３．０ｍＬのトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）の混合物を調製し、ペプチド合成容器内の樹脂に加えた。この混合物を６時間撹拌した（最後の１時間は、水浴で３０℃に温めた）。樹脂を濾過し、固体を２ｍＬのＴＦＡで洗浄した。濾液及び洗浄液を含む生成物を合わせた。氷水浴中で冷却した４２０ｍＬのメチル－ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。固体生成物を濾過により集めた。固体を５ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、１．１９ｇの式Ｉの粗化合物を提供した。
精製手順１
得られた粉末を少量のＤＭＳＯに溶解し、Ｃ１８カラムにロードした。所望の生成物を逆相クロマトグラフィー（５０ｍＭ炭酸アンモニウム緩衝液中０～５５％アセトニトリル、ｐＨ７．０）により精製した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残った水性緩衝溶液を凍結させ、凍結乾燥によって除去した。２５６ｍｇ（４９．２％）の所望の生成物を白色粉末として回収した。
精製手順２
式Ｉの化合物を、移動相Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ＝アセトニトリル（ＡＣＮ）（流速＝４５ｍＬ／分、１ＣＶ＝９０ｍＬ、２７５ｎｍでの収集波長）を有するＢｉｏｔａｇｅ ６０ｇ Ｃ１８ ＵＬＴＲＡカラムを使用して精製した。３ｍＬのＡＣＮを含む２０ｍＬの水中０．１％ ＴＦＡ中の粗ＰＳＭＡ－６１７をカラムにロードする。精製を１ＣＶ １５％ Ｂ、７ＣＶ １５％Ｂ～２５％Ｂで行い、２５％ Ｂに保持した。生成物ピークは約５ＣＶで溶出し始め、画分を集めた。ＵＰＬＣ－ＭＳを用いて画分を調べ、許容可能な生成物画分（２７５ｎｍで≧９８％）を合わせ、生成物溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮してＡＣＮを除去した（最終容積＝５９ｍＬ）。式Ｉの化合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８ ＵＬＴＲＡカラムを使用して脱塩し、このカラムは移動相Ａ＝水中０．１％ ＡｃＯＨ及び移動相Ｂ＝ＡＣＮ（流速＝２５ｍＬ／分、１ＣＶ＝４５ｍＬ、２７５ｎｍでの収集波長）でセットアップした。水性ＰＳＭＡ－６１７（５９ｍＬ）に、０．２８ｇの酢酸アンモニウム、０．３６ｍＬのＡｃＯＨ、及び３ｍＬのＡＣＮを加えた。ＰＳＭＡ－６１７溶液をカラムにロードし、カラムを５ＣＶ ５％ Ｂで洗浄した。生成物を３ＣＶ ３９％ Ｂを用いてカラムから溶出した。生成物ピークは６ＣＶで溶出し、１画分を回収した。生成物溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、ＡＣＮを除去した。固体を凍結乾燥によって単離して、０．６７５ｇの式Ｉの化合物を提供した。
実施例３：核磁気共鳴及び高分解能ＭＳ ＥＳ＋（ＴＯＦ）によるＰＳＭＡ－６１７のキャラクタリゼーション：
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６－ＤＭＳＯ）：８．０３（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６９－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９－６．３３（ｍ、２Ｈ）、４．５０－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９９－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、３．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、１Ｈ）、２．８９－３．０４（ｍ、１７Ｈ）、２．６８（ｓ、４Ｈ）、２．２２－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５７～１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４６～１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１～１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２２～１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０６～１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８０～０．８２（ｍ，２Ｈ）。
注：６個のカルボン酸プロトンがスペクトル全体に広がり、残留酢酸（１．９１ｐｐｍ）及びアセトニトリル（２．０７ｐｐｍ）からの追加の共鳴が存在する。
１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６－ＤＭＳＯ）：１７５．０９、１７４．５２、１７４．１４、１７３．７３、１７０．９９、１７０．５５、１７０．１１、１６９．６４、１５７．２６、１３５．７８、１３２．８６、１３１．７０、１２７．８１、１２７．３７、１２７．３２、１２７．２４、１２７．２２、１２５．８３、１２５．２４、５７．８０、５５．３４、５４．８６、５３．８５、５２．３３、５１．７８、５１．２４、５０．５２、４９．９６、４９．８４、４４．５４、４３．７７、３８．１４、３７．８６、３６．８１、３１．６５、３０．０５、２９．６１、２９．５０、２８．６３、２８．５６、２８．３８、２７．６９、２２．４１。
注：残留酢酸（１７１．８８ｐｐｍ、２０．９８ｐｐｍ）及びアセトニトリル（１．０６８ｐｐｍ）からのさらなる共鳴が存在する。
高分解能ＭＳ ＥＳ＋（ＴＯＦ）：Ｍ＋Ｈ＋＝１０４２．５０６７ｍ／ｚ（理論値１０４２．５０９６ｍ／ｚ）

本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式Ｉ
Figure 0007604397000077
 の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式Ａ
Figure 0007604397000078
 の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ａ’
Figure 0007604397000079
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ）式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
Figure 0007604397000080
 の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式Ｃ
Figure 0007604397000081
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ）式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
Figure 0007604397000082
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ）式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で、ＰＧ １ －３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
Figure 0007604397000083
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ）式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
Figure 0007604397000084
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ）式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下でＰＧ １ －トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
Figure 0007604397000085
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ）式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
Figure 0007604397000086
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｈ）式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ ２’
Figure 0007604397000087
 の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
Figure 0007604397000088
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｉ）式Ｆの前記樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させることを含み、
式中、ＰＧ １ 及びＰＧ ２ は、アミン保護基であり、ＬＧは、離脱基であり、Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである、方法。
［請求項２］
工程（ａ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
工程（ａ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２に記載の方法。
［請求項４］
工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
［請求項５］
工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項４に記載の方法。
［請求項６］
工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項７］
前記工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項６に記載の方法。
［請求項８］
工程（ｂ）の前記有機溶媒が、ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
［請求項９］
工程（ｂ）の前記有機溶媒がＣＨ ２ Ｃｌ ２ である、請求項８に記載の方法。
［請求項１０］
工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項１１］
工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、又は酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
工程（ｃ）の前記有機溶媒が、ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
［請求項１３］
工程（ｃ）の前記有機溶媒がＣＨ ２ Ｃｌ ２ である、請求項１２に記載の方法。
［請求項１４］
工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項１５］
工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項１４に記載の方法。
［請求項１６］
工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
［請求項１７］
工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項１６に記載の方法。
［請求項１８］
工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される。請求項１７に記載の方法。
［請求項１９］
工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項１８に記載の方法。
［請求項２０］
工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項２１］
工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２０に記載の方法。
［請求項２２］
工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
［請求項２３］
工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２２に記載の方法。
［請求項２４］
工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項２５］
工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２４に記載の方法。
［請求項２６］
工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
［請求項２７］
工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項２６に記載の方法。
［請求項２８］
工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
［請求項２９］
工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項２８に記載の方法。
［請求項３０］
工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３１］
工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項３０に記載の方法。
［請求項３２］
工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
［請求項３３］
工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３２に記載の方法。
［請求項３４］
工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３５］
工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３４に記載の方法。
［請求項３６］
工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
［請求項３７］
工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項３６に記載の方法。
［請求項３８］
工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
［請求項３９］
工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項３８に記載の方法。
［請求項４０］
工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項４１］
工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４０に記載の方法。
［請求項４２］
工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４１に記載の方法。
［請求項４３］
工程（ｉ）の前記有機溶媒が、ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
［請求項４４］
工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４３に記載の方法。
［請求項４５］
工程（ｉ）の前記有機溶媒がＣＨ ２ Ｃｌ ２ である、請求項４４に記載の方法。
［請求項４６］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項１に記載の方法。
［請求項４７］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項４６に記載の方法。
［請求項４８］
ＰＧ ２ がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項１に記載の方法。
［請求項４９］
ＰＧ ２ が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項４７に記載の方法。
［請求項５０］
ＬＧが、
Figure 0007604397000089
 （式中、 ＊ は、前記化合物の残りの部分への結合点を表す）である、請求項１に記載の方法。
［請求項５１］
Ｒ １ がｔ－ブチルである、請求項１に記載の方法。
［請求項５２］
式Ｃ
Figure 0007604397000090
 （式中、ＰＧ ２ は、アミン保護基であり、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５３］
式Ｃ’
Figure 0007604397000091
 （式中、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５４］
式Ｄ
Figure 0007604397000092
 （式中、ＰＧ １ は、アミン保護基であり、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５５］
式Ｄ’
Figure 0007604397000093
 （式中、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５６］
式Ｅ
Figure 0007604397000094
 （式中、ＰＧ １ は、アミン保護基であり、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５７］
式Ｅ’
Figure 0007604397000095
 （式中、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５８］
式Ｆ
Figure 0007604397000096
 （各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５９］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項５４又は５６に記載の樹脂系化合物。
［請求項６０］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項５４、５６、又は５９のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
［請求項６１］
ＰＧ ２ がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項５２に記載の樹脂系化合物。
［請求項６２］
ＰＧ ２ が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項５２又は６１に記載の樹脂系化合物。
［請求項６３］
Ｒ １ がｔ－ブチルである、条項５２～６２のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。

Claims (45)

  1. 式Ｉ
    Figure 0007604397000097
     の化合物を調製するための方法であって、
    ａ）式Ａ
    Figure 0007604397000098
     の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ａ’
    Figure 0007604397000099
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｂ）式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
    Figure 0007604397000100
     の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式Ｃ
    Figure 0007604397000101
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｃ）式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
    Figure 0007604397000102
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｄ）式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で、ＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
    Figure 0007604397000103
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｅ）式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
    Figure 0007604397000104
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｆ）式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下でＰＧ１－トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
    Figure 0007604397000105
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｇ）式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
    Figure 0007604397000106
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｈ）式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ２’
    Figure 0007604397000107
     の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
    Figure 0007604397000108
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｉ）式Ｆの前記樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させることを含み、
    式中、ＰＧ１ は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）であり、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）であり、ＬＧは、４－ニトロフェノキシであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである、方法。
  2. 工程（ａ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ａ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２に記載の方法。
  4. 工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項４に記載の方法。
  6. 工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項６に記載の方法。
  8. 工程（ｂ）の前記有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 工程（ｂ）の前記有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、請求項８に記載の方法。
  10. 工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  11. 工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、又は酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である、請求項１０に記載の方法。
  12. 工程（ｃ）の前記有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 工程（ｃ）の前記有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、請求項１２に記載の方法。
  14. 工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  15. 工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項１４に記載の方法。
  16. 工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項１６に記載の方法。
  18. 工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される。請求項１７に記載の方法。
  19. 工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項１８に記載の方法。
  20. 工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  21. 工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２０に記載の方法。
  22. 工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２２に記載の方法。
  24. 工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  25. 工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２４に記載の方法。
  26. 工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項２６に記載の方法。
  28. 工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項２８に記載の方法。
  30. 工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  31. 工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項３０に記載の方法。
  32. 工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３２に記載の方法。
  34. 工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  35. 工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３４に記載の方法。
  36. 工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項３６に記載の方法。
  38. 工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項３８に記載の方法。
  40. 工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  41. 工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４０に記載の方法。
  42. 工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４１に記載の方法。
  43. 工程（ｉ）の前記有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４３に記載の方法。
  45. 工程（ｉ）の前記有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、請求項４４に記載の方法。
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