JP7604397B2 - Ｐｓｍａコンジュゲートの調製方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／８５０，１１９号、２０１９年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／９１０，７７７号、及び２０１９年１０月８日に出願された米国仮特許出願第６２／９１２，３５３号の利益及び優先権を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、哺乳動物における癌などの疾患の治療に有用な化合物を調製するための方法に関する。特に、本明細書に記載の本発明は、ＰＳＭＡ発現細胞を標的とすることができ、前立腺癌などのＰＳＭＡ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療に有用な化合物を調製するための方法に関する。
前立腺は男性の生殖器官であり、生殖の際に膣に導入される精子の生存のために栄養素及び液体を提供する精液を産生及び貯蔵するように機能する。他の組織と同様に、前立腺は、悪性（癌性）腫瘍又は良性（非癌性）腫瘍のいずれかを発症する場合がある。実際に、前立腺癌は、西洋社会で最も一般的な男性癌の１つであり、米国人男性の間では２番目に多い悪性腫瘍の形態である。前立腺癌の現在の治療方法には、ホルモン療法、放射線療法、手術、化学療法、光線力学療法、及び組み合わせ療法が含まれる。しかしながら、これらの治療の多くは、特に５０歳超で前立腺癌と診断された男性患者の生活の質に影響を及ぼす。例えば、ホルモン薬の使用は、骨粗鬆症及び肝障害などの副作用を伴うことが多い。このような副作用は、病態の原因となっている組織に対してより選択的又は特異的であり、且つ骨又は肝臓のような非標的組織を避ける治療の使用によって軽減され得る。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺癌に過剰発現するバイオマーカーである。ＰＳＭＡは、腎臓、近位小腸、及び唾液腺などの人体の他の器官と比較すると、悪性前立腺組織において過剰発現される。ＰＳＭＡは肺癌、結腸癌、乳癌、腎癌、肝癌及び膵癌を含む多くの非前立腺固形腫瘍内の新生血管にも発現するが、正常な血管構造には発現しない。ＰＳＭＡは脳でも最小限に発現する。ＰＳＭＡは、細胞内セグメント（アミノ酸１～１８）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１９～４３）、及び広範な細胞外ドメイン（アミノ酸４４～７５０）を含む、約１１０ｋＤの分子量を有するＩＩ型細胞表面膜結合糖タンパク質である。細胞内セグメント及び膜貫通ドメインの機能は、現在のところ重要ではないと考えられているが、細胞外ドメインはいくつかの異なる活性に関与している。例えば、ＰＳＭＡは中枢神経系において役割を果たし、ここでＰＳＭＡは、Ｎ－アセチル－アスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧ）をグルタミン酸及びＮ－アセチルアスパラギン酸に代謝する。ＰＳＭＡは近位小腸においても役割を果たしており、そこではポリ－γ－グルタミン酸型葉酸からγ結合グルタミン酸を、ペプチド及び小分子からα結合グルタミン酸を除去する。しかしながら、ＰＳＭＡの前立腺癌細胞に対する特定の機能は未解決のままである。
他の多くの膜結合型タンパク質とは異なり、ＰＳＭＡは、ビタミン受容体のような細胞表面結合型受容体と同様の様式で細胞内に迅速に取り込まれる。ＰＳＭＡは、クラスリン被覆ピットを介して内在化され、その後、細胞表面に再循環するか、又はリソソームに移動することができる。したがって、診断、画像化、及び治療薬は、ＰＳＭＡ発現細胞、例えば前立腺癌細胞中への送達のために、ＰＳＭＡに標的化され得る。
本明細書に記載されるのは、ＰＳＭＡに結合することができる化合物を調製するための方法である。診断、画像化、及び治療薬の送達のために、ＰＳＭＡを標的とし得る化合物を調製するための方法もまた、本明細書に記載される。
本明細書に記載の方法によって調製されるコンジュゲートは、ＰＳＭＡに対して高い親和性を示すことが予想外に発見された。本明細書に記載の方法によって調製される化合物は、ＰＳＭＡを発現する病原性細胞、例えば前立腺癌細胞によって引き起こされる疾患を治療するのに有効であることも発見された。
特定のコンジュゲートがＰＳＭＡに対して高い親和性を示すことが開示されている。コンジュゲートは、ＰＳＭＡを発現する病原性細胞、例えば前立腺癌細胞によって引き起こされる疾患を治療するのに有効であることも開示されている。そのようなコンジュゲートの１つは、国際公開第２０１５／０５５３１８ Ａ１号パンフレットに記載されている、
Figure 0007604397000001
（別名ＰＳＭＡ－６１７）である。
ＰＳＭＡ－６１７などの医薬品に対する需要のために、より低コスト且つ高純度で大量のそのような製品を供給することができる合成方法を提供する必要性が存在する。ＰＳＭＡ－６１７のような、ＰＳＭＡに結合することができる化合物を調製するための方法を本明細書に記載する。
一態様において、本開示は、ヒトを含む哺乳動物における疾患、特に癌の治療に有用な化合物を調製するための方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、そのような治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための化合物を調製するための方法を提供する。
別の実施形態では、異常な細胞増殖は、癌である。別の実施形態では、癌は、前立腺癌、転移性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物
Figure 0007604397000002
を調製するための方法を提供する。
本開示のさらなる実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本開示の実施を通して明らかになるであろう。本開示の化合物は、以下の列挙された条項のいずれかにおける実施形態として記載され得る。本明細書に記載される実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない範囲で、本明細書に記載される任意の他の実施形態に関連して使用できることが理解されるであろう。
１． 式Ｉ
Figure 0007604397000003
の化合物を調製するための方法であって、
ａ． 式Ａ
Figure 0007604397000004
の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ａ’
Figure 0007604397000005
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
Figure 0007604397000006
の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式Ｃ
Figure 0007604397000007
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ． 式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
Figure 0007604397000008
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下で、ＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
Figure 0007604397000009
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
Figure 0007604397000010
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下でＰＧ１－トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
Figure 0007604397000011
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
Figure 0007604397000012
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｈ． 式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ２’
Figure 0007604397000013
の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
Figure 0007604397000014
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｉ． 式Ｆの樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させることを含み、
式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、アミン保護基であり、ＬＧは、離脱基であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである、方法。
２． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、条項１に記載の方法。
３． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４． 工程（ｇ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
５． 工程（ａ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、前項のいずれか１項に記載の方法。
６． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、前項のいずれか１項に記載の方法。
７． 工程（ｇ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、前項のいずれか１項に記載の方法。
８． 工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
９． 工程（ｄ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１０． 工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１１． 工程（ｆ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１２． 工程（ｇ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１３． 工程（ｈ）の極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
１４． 工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１５． 工程（ｄ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１６． 工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１７． 工程（ｆ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１８． 工程（ｇ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
１９． 工程（ｈ）の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２０． 工程（ｂ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２１． 工程（ｄ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２２． 工程（ｆ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２３． 工程（ｈ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２４． 工程（ｂ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２５． 工程（ｄ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２６． 工程（ｆ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２７． 工程（ｈ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
２８． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
２９． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３０． 工程（ｄ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３１． 工程（ｆ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３２． 工程（ｈ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３３． 工程（ｄ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３４． 工程（ｆ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３５． 工程（ｈ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３６． 工程（ｉ）の第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
３７． 工程（ｉ）の第３の脱保護剤がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３８． 工程（ｉ）の切断試薬がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
３９． 工程（ｉ）の切断試薬がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４０． 工程（ｂ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４１． 工程（ｃ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４２． 工程（ｉ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、前項のいずれか１項に記載の方法。
４３． 工程（ｂ）の有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４４． 工程（ｃ）の有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４５． 工程（ｉ）の有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４６． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４７． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４８． ＰＧ２がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
４９． ＰＧ２が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、前項のいずれか１項に記載の方法。
５０． ＬＧが、
Figure 0007604397000015
であり、
＊は、化合物の残りの部分への結合点を表す、前項のいずれか１項に記載の方法。
５１． Ｒ１がｔ－ブチルである、前項のいずれか１項に記載の方法。
５２． 式１
Figure 0007604397000016
の化合物の調製方法であって、以下
ａ． 式Ｉ
Figure 0007604397000017
の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第１の脱保護剤と接触させて、式２
Figure 0007604397000018
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式２の樹脂系化合物を、式３
Figure 0007604397000019
の化合物と有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式４
Figure 0007604397000020
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ． 式４の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式５
Figure 0007604397000021
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式５の樹脂系化合物を、式６
Figure 0007604397000022
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式７
Figure 0007604397000023
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式７の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第３の脱保護剤と接触させて、式８
Figure 0007604397000024
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式８の樹脂系化合物を、式９
Figure 0007604397000025
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式１０
Figure 0007604397000026
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式１０の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で少なくとも１つの第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させて、式Ｉの化合物を提供すること
のうちの１つ以上を含み、
式中、ＰＧ、ＰＧ１及びＰＧ４は、アミン保護基であり、ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５は、カルボニル保護基であり、化合物ＣのＬＧは、離脱基である、方法。
５３． ＰＧ、ＰＧ１及びＰＧ４が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される、条項５２に記載の方法。
５４． ＰＧが９－フルオレニルメチル－カルボニルである、条項５２又は５３に記載の方法。
５５． ＰＧ１がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項５２～５４のいずれか１項に記載の方法。
５６． ＰＧ１が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項５２～５５のいずれか１項に記載の方法。
５７． ＰＧ４が９－フルオレニルメチル－カルボニルである、条項５２～５６のいずれか１項に記載の方法。
５８． ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５がそれぞれｔ－ブチルである、条項５２～５７のいずれか１項に記載の方法。
５９． 化合物ＣのＬＧが、イミダゾリル、４－ニトロフェノキシ、及びフェノキシから選択される、条項５２～５８のいずれか１項に記載の方法。
６０． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～５９のいずれか１項に記載の方法。
６１． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～６０のいずれか１項に記載の方法。
６２． 工程（ａ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～６１のいずれか１項に記載の方法。
６３． 工程（ａ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、条項５２～６２のいずれか１項に記載の方法。
６４． 工程（ａ）の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～６３のいずれか１項に記載の方法。
６５． 工程（ａ）の溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、条項５２～６４のいずれか１項に記載の方法。
６６． 工程（ｂ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～６５のいずれか１項に記載の方法。
６７． 工程（ｂ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、条項５２～６６のいずれか１項に記載の方法。
６８． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～６７のいずれか１項に記載の方法。
６９． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～６８のいずれか１項に記載の方法。
７０． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、２，２，２－トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、条項５２～６９のいずれか１項に記載の方法。
７１． 工程（ｃ）の第２の脱保護剤が、酢酸と２，２，２－トリフルオロエタノールとの混合物である、条項５２～７０のいずれか１項に記載の方法。
７２． 工程（ｃ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、条項５２～７１のいずれか１項に記載の方法。
７３． 工程（ｄ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、及び１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）からなる群から選択される、条項５２～７２のいずれか１項に記載の方法。
７４． 工程（ｄ）の塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～７３のいずれか１項に記載の方法。
７５． 工程（ｄ）における添加剤が、存在する場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される、条項５２～７４のいずれか１項に記載の方法。
７６． 工程（ｄ）の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～７５のいずれか１項に記載の方法。
７７． 工程（ｄ）の溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、条項５２～７６のいずれか１項に記載の方法。
７８． 工程（ｅ）の第３の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～７７のいずれか１項に記載の方法。
７９． 工程（ｅ）の第３の脱保護剤が、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む、条項５２～７８のいずれか１項に記載の方法。
８０． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～７９のいずれか１項に記載の方法。
８１． 工程（ｅ）の第１の脱保護剤がピペリジンである、条項５２～８０のいずれか１項に記載の方法。
８２． 工程（ｅ）の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～８１のいずれか１項に記載の方法。
８３． 工程（ｅ）の溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、条項５２～８２のいずれか１項に記載の方法。
８４． 工程（ｆ）のカップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、及び１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）からなる群から選択される、条項５２～８３のいずれか１項に記載の方法。
８５． 工程（ｆ）における塩基が、存在する場合、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、条項５２～８４のいずれか１項に記載の方法。
８６． 工程（ｆ）における添加剤が、存在する場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される、項目５２～８５のいずれか１項に記載の方法。
８７． 工程（ｆ）における溶媒が極性非プロトン性溶媒である、条項５２～８６のいずれか１項に記載の方法。
８８． 工程（ｆ）における溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である、条項５２～８７のいずれか１項に記載の方法。
８９． 工程（ｇ）の第３の脱保護剤が、ｔ－ブチル、ベンジル、２－クロロトリチル（２－Ｃｌ－Ｔｒｔ）、２，４－ジメトキシベンジル（Ｄｍｂ）、アリル、１，１－ジメチルアリル（Ｄｍａ）、及びｐ－ニトロベンジル（ｐＮＢ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物である、条項５２～８８のいずれか１項に記載の方法。
９０． 工程（ｇ）の第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、条項５２～８９のいずれか１項に記載の方法。
９１． 工程（ｇ）の第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、条項５２～９０のいずれか１項に記載の方法。
９２． 工程（ｇ）の切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、条項５２～９１のいずれか１項に記載の方法。
９３． 工程（ｇ）の切断試薬がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、条項５２～９２のいずれか１項に記載の方法。
９４． 工程（ｇ）の有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、条項５２～９３のいずれか１項に記載の方法。
９５． 式５の樹脂系化合物と接触させる前に、式６の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を組み合わせて、式６’
Figure 0007604397000027
（式中、化合物６’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物を含む混合物を形成する、条項５２～９４のいずれか１項に記載の方法。
９６． 式６’
Figure 0007604397000028
（式中、化合物６’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物のインサイチュ形成の前に、又はそれと同時に、式５の樹脂系化合物の化合物、式６の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を、一緒に接触させる、条項５２～９４のいずれか１項に記載の方法。
９７． 化合物６’のＬＧが、１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、３－（λ１－オキシダンイル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、臭化物、３－（λ１－オキシダンイル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン４（３Ｈ）－オン、６－クロロ－１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，４－ジメトキシ－６－（λ１－オキシダンイル）－１，３，５－トリアジン、エタボン酸、プロピルホスホン酸、ジシクロヘキシル尿素、１－（３－（ジメチル－λ４－アザニル）プロピル）－３－エチル尿素、及びイミダゾリルからなる群から選択される、条項９５又は９６に記載の方法。
９８． 化合物６’のＬＧがイミダゾリルである、条項９５～９７のいずれか１項に記載の方法。
９９． 式Ｈの樹脂系化合物と接触させる前に、式９の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を組み合わせて、式９’
Figure 0007604397000029
（式中、化合物９’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物を含む混合物を形成する、前項のいずれか１項に記載の方法。
１００． 式９’
Figure 0007604397000030
（式中、化合物９’のＬＧは、脱離基である）の活性化化合物のインサイチュ形成の前に、又はそれと同時に、式８の樹脂系化合物、式９の化合物、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤を一緒に接触させる、条項５２～９８のいずれか１項に記載の方法。
１０１． 化合物９’のＬＧが、１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、３－（λ１－オキシダンイル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、臭化物、３－（λ１－オキシダンイル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、６－クロロ－１－（λ１－オキシダンイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，４－ジメトキシ－６－（λ１－オキシダンイル）－１，３，５－トリアジン、エタボン酸、プロピルホスホン酸、ジシクロヘキシル尿素、１－（３－（ジメチル－λ４－アザニル）プロピル）－３－エチル尿素、及びイミダゾリルからなる群から選択される、条項９９又は１００に記載の方法。
１０２． 化合物９’のＬＧがイミダゾリルである、条項９９～１０１のいずれか１項に記載の方法。
１０３． 式４
Figure 0007604397000031
（式中、ＰＧ１は、アミン保護基であり、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシル保護基である）
の樹脂系化合物。
１０４． 式５
Figure 0007604397000032
（式中、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシル保護基である）
の樹脂系化合物。
１０５． 式７
Figure 0007604397000033
（式中、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシ保護基であり、ＰＧ４は、アミン保護基である）
の樹脂系化合物。
１０６． 式８
Figure 0007604397000034
（式中、ＰＧ２及びＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシ保護基である）
の樹脂系化合物。
１０７． 式１０
Figure 0007604397000035
（式中、各ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５は、独立してカルボキシル保護基である）
の樹脂系化合物。
１０８． ＰＧ１及びＰＧ４が、存在する場合、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から独立して選択される、条項１０３～１０７のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１０９． ＰＧ１が、存在する場合、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１０３～１０８のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１０． ＰＧ１が、存在する場合、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１０３～１０９のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１１． ＰＧ４が、存在する場合、９－フルオレニルメチル－カルボニルである、条項１０３～１１０のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１２． ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５が、存在する場合、それぞれｔ－ブチルである、条項１０３～１１１のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１１３． 式Ｃ
Figure 0007604397000036
（式中、ＰＧ２は、アミン保護基であり、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）の樹脂系化合物。
１１４． 式Ｃ’
Figure 0007604397000037
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１５． 式Ｄ
Figure 0007604397000038
（式中、ＰＧ１は、アミン保護基であり、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１６． 式Ｄ’
Figure 0007604397000039
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１７． 式Ｅ
Figure 0007604397000040
（式中、ＰＧ１は、アミン保護基であり、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１８． 式Ｅ’
Figure 0007604397000041
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１１９． 式Ｆ
Figure 0007604397000042
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
１２０． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、条項１１５又は１１７に記載の樹脂系化合物。
１２１． ＰＧ１が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、条項１１５、１１７又は１２０のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
１２２． ＰＧ２がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１１３に記載の樹脂系化合物。
１２３． ＰＧ２が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、条項１１３又は１２２に記載の樹脂系化合物。
１２４． Ｒ１がｔ－ブチルである、条項１１３～１１９のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、場合により分岐し、１～４個の炭素原子などを含有する炭素原子の鎖を含み、「低級アルキル」と呼ばれ得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、特に示されない限り、用語「異常な細胞増殖」は、正常な調節機構とは無関係である細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を指す。
用語「対象」は、ヒトなどの、そのような治療を必要とする哺乳動物患者を指す。
本明細書で使用される場合、用語「保護基」又は「ＰＧ」は、アミン又はヒドロキシルなどの官能基の化学修飾によって分子に導入されて、後続の化学反応において化学選択性を得ることができる、当業者に一般に公知の任意の基を指す。このような保護基は、その後、合成の後の時点で官能基から除去されて、このような官能基での反応のさらなる機会を提供し得るか、又は最終生成物の場合には、このような官能基をマスク解除し得ることが認識されるであろう。保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。当業者は、このような保護基を官能基上に導入することができる化学プロセス条件を容易に認識するであろう。本開示に関連して有用な適切なアミン保護基としては、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＬＧ」の「脱離基」という用語は、ヘテロ分解結合切断において一対の電子とともに離れる、当業者に一般に公知の任意の基を指す。脱離基は、アニオン又は中性分子であり得るが、いずれの場合においても、脱離基が結合のヘテロ分解から生じるさらなる電子密度を安定化し得ることが重要である。
本開示をさらに記載する前に、本開示は記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然ながら、変化し得ることを理解するべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことも理解するべきである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本セクションに記載された定義が参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、又は他の刊行物に記載された定義に反するか、又はさもなければそれと矛盾する場合、本セクションに記載された定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明白に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。さらに、特許請求の範囲は、任意の場合による要素を除外するために起草され得ることに留意される。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の引用又は「負の」限定の使用に関連して、「単独」、「のみ」などの排他的用語を使用するための先行として役立つことを意図している。
合成方法
方法１：
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ
Figure 0007604397000043
の化合物を調製するための方法を提供し、該方法は、
ａ． 式Ａ
Figure 0007604397000044
の樹脂系化合物を、第１の脱保護剤と極性非プロトン性溶媒中で接触させて、式Ａ’
Figure 0007604397000045
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
Figure 0007604397000046
の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて
Figure 0007604397000047
、式Ｃの樹脂系化合物を提供すること、又は、
ｃ． 式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
Figure 0007604397000048
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下でＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
Figure 0007604397000049
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
Figure 0007604397000050
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下でＰＧ１－トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
Figure 0007604397000051
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
Figure 0007604397000052
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｈ． 式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ２’
Figure 0007604397000053
の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
Figure 0007604397000054
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｉ． 式Ｆの樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させること
を含み、
式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、アミン保護基であり、ＬＧは、離脱基であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである。
方法２：
代替的に、いくつかの実施形態では、本開示は、式１
Figure 0007604397000055
の化合物を調製するための方法を提供し、該方法は、以下
ａ． 式１
Figure 0007604397000056
の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第１の脱保護剤と接触させて、式２
Figure 0007604397000057
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ． 式２の樹脂系化合物を、式３
Figure 0007604397000058
の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式４
Figure 0007604397000059
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ． 式４の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式５
Figure 0007604397000060
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ． 式５の樹脂系化合物を、式６
Figure 0007604397000061
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式７
Figure 0007604397000062
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ． 式７の樹脂系化合物を、溶媒の存在下で第３の脱保護剤と接触させて、式８
Figure 0007604397000063
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ． 式８の樹脂系化合物を、式９
Figure 0007604397000064
の化合物と、溶媒、カップリング剤、並びに場合により塩基及び／又は添加剤の存在下で接触させて、式１０
Figure 0007604397000065
の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ． 式１０の樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で少なくとも１つの第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させて、式Ｉの化合物を提供すること
のうちの１つ以上を含み、
式中、ＰＧ、ＰＧ１及びＰＧ４は、アミン保護基であり、ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５は、カルボキシル保護基であり、化合物ＣのＬＧは、離脱基である。
本開示は、（方法１又は方法２によって）上記の段落に記載される式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、該方法は、代替的に列挙される工程のうちの１つより多くを含むことが認識されるであろう。したがって、本開示は、工程（ａ）及び（ｂ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｂ）及び（ｃ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｃ）及び（ｄ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）及び（ｅ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｆ）及び（ｇ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｇ）及び（ｈ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｈ）及び（ｉ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。代替的に、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
本明細書に記載される種々の実施形態において、化合物（Ｉ）の調製に使用される保護基の選択は、当技術分野で公知の種々の代替物から選択され得ることが、当業者によって認識されるであろう。さらに、使用される保護基が直交保護戦略であるように、任意の保護基スキームが選択されることが認識されるであろう。本明細書で使用される場合、「直交保護」は、複数の保護基の中の１つ以上の保護基の脱保護を可能にする戦略であり、ここで、保護基は、反応条件の専用のセットを使用して、他に影響を及ぼすことなく、それぞれ一度に１つずつ除去されるか、又は、反応条件の専用のセットを使用して、他に影響を及ぼすことなく、合成に使用される全ての保護基のサブセットとして一緒に除去される。
方法１の工程（ａ）において、式Ａの樹脂系化合物上のＰＧ１は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であり得、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であり得る。方法１の工程（ａ）における第１の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性の脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法１の工程（ａ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法１の工程（ａ）において、Ｆｍｏｃ基を除去するために使用される塩基は、ピペリジンである。方法１の工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ａ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ａ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１の脱保護工程（ａ）に続いて、工程（ａ）で製造された式Ａ’の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｂ）において、式Ｂの化合物上のＲ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチル、又はシクロヘキシルであり得、ＬＧは、活性エステルなどの脱離基である。当技術分野で公知の適切な活性エステルには、４－ニトロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、ＮＨＳエステル、ベンゾトリアジルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＬＧは、４－ニトロフェニルエステルである。Ｒ１の選択は、ＰＧ１、ＰＧ２、及び／又は樹脂ビーズ接続の選択と直交することが認識されるであろう。方法１の工程（ｂ）において、塩基は、尿素形成反応について当技術分野で一般に知られている任意の塩基であり得る。適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｂ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができ、有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。方法１の工程（ｂ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成において一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ｂ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１の脱保護工程（ａ）に続いて、工程（ｂ）で製造された式Ｃの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｃ）において、第２の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性脱保護剤、塩基性脱保護剤、又は他の脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態、第２の脱保護剤は、酸性脱保護剤であり得る。適切な酸性脱保護剤としては、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｃ）における第２の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、ＴＦＡである。いくつかの実施形態では、第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、ＰＧ２がａｌｌｏｃである場合など、パラジウム脱保護剤であり得る。方法１の工程（ｃ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。酸性脱保護剤（ＴＦＡ）を用いてＭｔｔを切断する。他の適切な酸性脱保護剤としては、酢酸、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｃ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。
工程（ｄ）において、ＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン上のＰＧ１
Figure 0007604397000066
は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であってもよい。ＰＧ１の選択については、上記の方法１の工程（ａ）を参照されたい。方法１の工程（ｄ）において、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。適切な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｄ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。適切なカップリング剤としては、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、ＤＭＴＭＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｄ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。方法１の工程（ｄ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１のカップリング工程（ｄ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１のカップリング工程（ｄ）に続いて、方法１の工程（ｄ）で製造された式Ｄの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｅ）において、式Ｄの樹脂系化合物上のＰＧ１は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であり得、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であり得る。方法１の工程（ｅ）における第１の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法１の工程（ｅ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法１の工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｅ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ｅ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間行うことができる。方法１の脱保護工程（ｅ）に続いて、方法１の工程（ｅ）で製造された式Ｄ’の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
第１法の工程（ｆ）において、ＰＧ１－トラネキサム酸試薬上のＰＧ１は、
Figure 0007604397000067
９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であってもよい。ＰＧ１の選択については、上記の方法１の工程（ａ）を参照されたい。方法１の工程（ｆ）において、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。適切な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｆ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。適切なカップリング剤としては、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、ＤＭＴＭＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｆ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。方法１の工程（ｆ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１のカップリング工程（ｆ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法１のカップリング工程（ｆ）に続いて、方法１の工程（ｆ）で製造された式Ｅの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｇ）において、式Ｅの樹脂系化合物上のＰＧ１は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であり得、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であり得る。方法１の工程（ｇ）における第１の脱保護剤は、ＰＧ１及び／又はＰＧ２のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法１の工程（ｇ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法１の工程（ｇ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｇ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１の脱保護工程（ｇ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間行うことができる。方法１の脱保護工程（ｇ）に続いて、方法１の工程（ｇ）で製造された式Ｅ’の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｈ）において、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。適切な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｈ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。適切なカップリング剤としては、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、ＤＭＴＭＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法１の工程（ｈ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。方法１の工程（ｈ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法１のカップリング工程（ｈ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間行うことができる。方法１のカップリング工程（ｈ）に続いて、方法１の工程（ｈ）で製造された式Ｆの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法１の工程（ｉ）において、第３の脱保護剤は、切断試薬と同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、例えばＲ１がシクロヘキシルであり、切断試薬がＴＦＡであり得る場合など、ＨＦ又はＴｆＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、例えばＲ１がｔｅｒｔ－ブチルである場合など、第３の脱保護剤及び切断試薬は、両方ともＴＦＡであり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤及び切断試薬は、両方とも、ＴＦＡ、水、及びトリイソプロピルシランの混合物であり得る。他の適切な脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールが挙げられるが、これらに限定されない。方法１の工程（ｉ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。
方法２の工程（ａ）において、式１の樹脂系化合物上のＰＧは、保護基であり得、特に、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）などのアミン保護基であり得る。また、方法２の工程（ａ）において、ＰＧ１は、保護基、特に、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、又はＰＧに直交する４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）などのアミン保護基であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧは、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）であってもよく、ＰＧ１は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又はモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）などの直交保護基であってもよい。
方法２の工程（ａ）における第１の脱保護剤は、アミン保護基、例えば９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ａ）の第１の脱保護剤は、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ａ）の第１の脱保護剤は、ＰＧ及び／又はＰＧ１のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性の脱保護剤であり得る。特に、第１の脱保護剤は、塩基性脱保護剤、例えばピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンであり得る。特に、第１の脱保護剤は、酸性脱保護剤、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４であり得る。方法２の工程（ａ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。
方法２の工程（ａ）のいくつかの実施形態では、Ｆｍｏｃ基を除去するために使用される塩基は、アミン塩基、例えばピペリジンであり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ａ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。工程（ａ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ａ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２の脱保護工程（ａ）に続いて、方法２の工程（ａ）で製造された式Ｂの樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｂ）において、式３の化合物上のＰＧ２及び／又はＰＧ３は、それぞれ独立してカルボキシ保護基であってもよく、ＬＧは、活性エステルなどの脱離基である。当技術分野で公知の適切な活性エステルには、イミダゾリル、４－ニトロフェノキシ、フェノキシ、２，４，５－トリクロロフェニル、ＮＨＳエステル、ベンゾトリアジルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物３のＬＧは、イミダゾリル、４－ニトロフェノキシ、及びフェノキシから選択される。いくつかの実施形態では、化合物３のＬＧは、４－ニトロフェニルエステルである。ＰＧ２及び／又はＰＧ３の選択は、ＰＧ及びＰＧ１の選択と直交することが認識されるであろう。いくつかの実施形態では、ＰＧ２及び／又はＰＧ３は、ｔ－ブチルであり得る。方法２の工程（ｂ）において、塩基は、尿素形成反応について当技術分野で一般に知られている任意の塩基であり得る。適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
方法２の工程（ｂ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。方法２の工程（ｂ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成において一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ｂ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２の工程（ｂ）に続いて、工程（ｂ）で製造された式４の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｃ）において、第２の脱保護剤は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、ＰＧ１、ＰＧ２及び／又はＰＧ３のアイデンティティに応じて、酸性脱保護剤、塩基性脱保護剤、又は他の脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第２の脱保護剤は、酸性脱保護剤であり得る。適切な酸性脱保護剤としては、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｃ）における第２の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、ＴＦＡである。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｃ）における第２の脱保護は、ＰＧ２がＭｔｔである場合など、酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である。方法２の工程（ｃ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。方法２の工程（ｃ）は、有機溶媒などの溶媒中で行うことができる。有機溶媒は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に公知の任意の溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。方法２の脱保護工程（ｃ）に続いて、方法２の工程（ｃ）で製造された式５の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｄ）において、ＰＧ４は、保護基、特にアミン保護基、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ４は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）であり得る。ＰＧ４の選択については、上記の方法２の工程（ａ）を参照されたい。方法２の工程（ｄ）において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。方法２の工程（ｄ）で使用するのに適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、工程（ｄ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。
カップリング剤は、樹脂ベースの合成のために当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。方法２の工程（ｄ）で使用するための適切なカップリング剤には、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、又は１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｄ）のカップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、又はＤＭＴＭＭであり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｄ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。
方法２の工程（ｄ）は、添加剤の存在下で行うことができることが認識されるであろう。適切な添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、又は４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｄ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２のカップリング工程（ｄ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２のカップリング工程（ｄ）に続いて、方法２の工程（ｄ）で製造された式７の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｅ）において、式７の樹脂系化合物上のＰＧ４は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）などのアミン保護基であり得る。方法２の工程（ｅ）における第３の脱保護剤は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、トリフェミルメチル（ｔｒｉｐｈｅｍｙｌｍｅｔｈｙｌ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、及び４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ４は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、方法２の工程（ｅ）の第３の脱保護剤であり得、９－フルオレニルメチル－カルボニルを除去することができる試薬又は試薬の混合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、酸性又は塩基性保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、又はコリジンなどの塩基性脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。方法２の工程（ｅ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。
いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｅ）は、極性非プロトン性溶媒などの溶媒中で行うことができる。方法２の工程（ｅ）の極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で公知の任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｅ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ｅ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２の脱保護工程（ｅ）に続いて、方法２の工程（ｅ）で製造された式９の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｆ）において、ＰＧ５は、カルボキシ保護基であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ５は、ｔ－ブチルであり得る。ＰＧ５の選択については、上記の方法２の工程（ｂ）を参照されたい。方法２の工程（ｆ）において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、当技術分野で一般に知られている任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦである。工程（ｆ）で使用するのに適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｆ）における塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である。方法２の工程（ｆ）のカップリング剤は、樹脂ベースの合成のための当技術分野で一般に知られている任意のカップリング剤であり得る。方法２の工程（ｆ）で使用するための適切なカップリング剤には、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、及び１，１’－カルボニルジミジゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｆ）のカップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、ＣＯＭＵ、ＴＡＴＵ、ＴＯＴＴ、Ｔ３Ｐ、又はＤＭＴＭＭであり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｆ）におけるカップリング剤は、（ＰｙＢＯＰ）である。
方法２の工程（ｆ）は、添加剤の存在下で行うことができることが認識されるであろう。適切な添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチル樹脂ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシミノ（ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏ））アセテート、又は４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｆ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２のカップリング工程（ｆ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約１５分、又は約３０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。方法２のカップリング工程（ｆ）に続いて、方法２の工程（ｆ）で製造された式１０の樹脂系化合物を、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＣＨ２Ｃｌ２などの当技術分野で一般に知られている試薬で洗浄することができる。
方法２の工程（ｇ）において、式１０の樹脂系化合物上のＰＧ２、ＰＧ３及び／又はＰＧ５は、それぞれ、カルボキシル保護基などの保護基であり得る。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｇ）の第３の脱保護剤は、ｔ－ブチル、ベンジル、２－クロロトリチル（２Ｃｌ－Ｔｒｔ）、２，４－ジメトキシベンジル（Ｄｍｂ）、アリル、１，１－ジメチルアリル（Ｄｍａ）、及びｐ－ニトロベンジル（ｐＮＢ）からなる群から選択される保護基を除去することができる試薬又は試薬の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ５のそれぞれは、ｔ－ブチル基である。方法２の工程（ｇ）における第３の脱保護剤は、ＰＧ２、ＰＧ３、及び／又はＰＧ５のアイデンティティに応じて、酸性又は塩基性保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、又はＨ３ＰＯ４などの酸性脱保護剤であり得る。いくつかの実施形態では、第３の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓａｌｉｎｅ）（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択することができる。工程（ｇ）のための適切な脱保護剤及び条件は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに見出すことができる。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｇ）の第３の脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である。いくつかの実施形態では、方法２の工程（ｇ）の切断試薬は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である。
方法２の工程（ｇ）の有機溶媒は、当技術分野で公知の任意の有機溶媒であり得ることが認識されるであろう。適切な有機溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。方法２の工程（ｇ）は、室温、冷却下、又は加温条件下など、固相合成で一般に使用される任意の温度で行うことができることが認識されるであろう。方法２の脱保護工程（ｇ）は、約５分～約２００分、又は約１０分～約１００分、又は約４０分～約６０分～約４５分、又は約６０分、又は約９０分などの期間、行うことができる。
方法２、特定の実施形態：
ＰＳＭＡ ６１７（Ｉ）は、以下のスキームに示されるように、固相ペプチド合成技術を用いて調製することができる。
Figure 0007604397000068
Figure 0007604397000069
以下の試薬及び中間体を使用することができる。
Figure 0007604397000070
３つの化学変換が行われる。樹脂を極性非プロトン性溶媒中で塩基と混合することによってＦｍｏｃ保護基をＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－Ｗａｎｇ樹脂（２－１）から除去し、次いで樹脂を溶媒で洗浄する。有機溶媒中で、Ｌ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（３’）を、例えば、塩基及びカルボニルジイミダゾール、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート、フェニルクロロホルメートなどを使用して、活性化尿素又はカルバメート（２－３）に変換する。脱保護化合物２－２を２－３の溶液と混合する。２－４への変換が完了したら、樹脂を有機溶媒で洗浄する。
樹脂を２，２，２－トリフルオロエタノール、酢酸及びジクロロメタンの混合物と混合することによって、２－４からメチルトリチル保護基を除去する。トリチル基を除去した後、樹脂を極性非プロトン性溶媒で洗浄する。脱保護化合物２－５を、極性非プロトン性溶媒中で（２Ｓ）－２－（９－フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）－３－ナフタレン－２－イル－プロピオン酸（２－６）、塩基、及びホスホニウム塩活性化剤などであるがこれに限定されない活性化剤と混合する。２－７に変換した後、樹脂を極性非プロトン性溶媒で洗浄する。
樹脂を極性非プロトン性溶媒中で塩基と混合することによって２－７からＦｍｏｃ保護基を除去し、樹脂を溶媒で洗浄する。脱保護化合物２－８を、極性非プロトン性溶媒中で２－９、塩基、及びホスホニウム塩活性化剤などであるがこれに限定されない活性化剤と混合する。２－１０に変換した後、樹脂を極性非プロトン性溶媒及び有機溶媒で洗浄する。
ｔｅｒｔ－ブチル基を除去し、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、及び水の混合物と混合することによって樹脂を切断する。切断された樹脂から液を分離し、有機溶媒に加え、濾過する。粗ＰＳＭＡ ６１７をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｃ１８カラム及びアセトニトリル／水勾配溶離液を用いて材料を脱塩する。アセトニトリルを真空下で水溶液から蒸発させ又は蒸留し、ＰＳＭＡ ６１７（Ｉ）を凍結乾燥によって溶液から単離する。
以下に提供される実施例及び調製は、本開示の実施形態の特定の態様をさらに説明及び例示する。本開示の範囲は、以下の実施例の範囲によって決して限定されないことを理解するべきである。
略語
本明細書に記載の実施例は、当業者に知られている以下の略語によって記載されるものを含むがそれらに限定されない材料を使用する：
Figure 0007604397000071
実施例１ａ：ＡＢ２の調製
化合物ＡＢ２は、以下の合成スキームに従って調製した：
Figure 0007604397000072
４０３ｍｇの４－ニトロフェニルクロロホルメート（２．０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、丸底フラスコ内の２１ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の６２１ｍｇのＬ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にアルゴン下で加えた。この溶液を０℃に冷却した後、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．７３０ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）（４．２ミリモル、２．０当量）の溶液を、均圧添加漏斗を用いて滴加した。ｉＰｒ２ＮＥｔの添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌し、室温に温め、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させて、粗生成物を油状残留物として得た。この残留物をさらに精製することなく使用し、所望するまで高真空下に保持した。
実施例１ｂ：ＡＢ２の代替的な調製
反応容器に０．８９１ｇの４－ニトロフェニルクロロホルメート（４．４２ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を入れ、アルゴンでパージした。反応容器に温度プローブを取り付け、ＩＰＡ／氷浴を用いて溶液を－１０℃以下に冷却した。別のフラスコ内で、１．４４ｇのＬ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（４．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解し、続いて１．５４ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）（８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｌ－グルタミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩溶液を、－１１℃～－５℃の温度を維持しながら、冷却した４－ニトロフェニルクロロホルメート溶液に滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、このとき、ＵＰＬＣ／ＭＳを使用して反応が完了したことを示した。反応混合物をさらに精製することなく使用した。
実施例２：ＰＳＭＡ－６１７の調製
式Ｉの化合物は、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｎ－４－メトキシトリチル）－２－クロロトリチル－樹脂から出発して、ＳＰＰＳによって調製した。式Ｉの化合物を、以下の合成スキームに従って調製した：
Figure 0007604397000073
Figure 0007604397000074
以下の表１及び表２は、本明細書に記載される方法に従って行われた上記の合成スキームの要約である：
Figure 0007604397000075
Figure 0007604397000076
前処理工程：
合成方法に使用する前に、ペプチド合成容器にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－Ｗａｎｇ樹脂（樹脂充填量＝０．５４ｍｍｏｌ／ｇ）２．００ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を入れた。樹脂を２０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で５分間洗浄し、次いで容器から液を排出した。洗浄工程をさらに１回繰り返した。
工程１：尿素形成
ペプチド合成容器に溶解素樹脂を加えた。Ｆｍｏｃ脱保護のためのＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を加えた。アルゴンを溶液に１５分間通気し、次いで排出した。ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加え、通気を５分間続けた後、排出した（２回繰り返した）。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄し、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）で洗浄し、最後にＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。ＡＢ２の粗残留物を６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、容積の半分を脱保護リジン樹脂に加え、続いてｉＰｒ２ＮＥｔを加えた。アルゴンを溶液に４５分間通気し、次いで排出した。残りの粗ＡＢ２溶液、続いてｉＰｒ２ＮＥｔを樹脂に加え、アルゴンを溶液にさらに３０分間通気した。次いで、反応容器を排出し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した後、ＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）及び再びＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的な尿素形成：
ペプチド合成容器に溶解素樹脂を加えた。実施例１ｂからのＡＢ２反応混合物を、０．１８８ｍＬのｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０８ミリモル）とともに樹脂に加えた。反応混合物を一晩（約１８時間）撹拌した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
工程２：Ｍｔｔ脱保護
ＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ）中の２％ ＴＦＡを加え、アルゴンを５分間溶液に通気した。少量のＣＨ２Ｃｌ２を反応容器に加えて、通気が激しい場合に同量を維持した。次いで、黄色溶液を排出し、５回繰り返した。濾液が透明のままになるまで、樹脂を新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの２％溶液をもう一度加えた。溶液が透明なままであれば、反応混合物を排出し、次のカップリング工程を行った。溶液が黄色に変わった場合、樹脂を透明になるまで新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、透明な反応溶液が得られるまでこのプロセスを繰り返した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的なＭｔｔ脱保護
１１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、３２ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、及び１６ｍＬの酢酸（ＡｃＯＨ）の溶液を調製した。２０ｍＬのＡｃＯＨ－ＴＦＥ溶液を、ペプチド合成容器内の樹脂に加えた。この混合物を約１時間撹拌し、液をペプチド合成容器から排出した。この手順をさらに１回繰り返した。２０ｍＬのＡｃＯＨ－ＴＦＥ溶液をペプチド合成容器内の樹脂に加え、この混合物を一晩撹拌した。液をペプチド合成容器から排出した。２０ｍＬのＡｃＯＨ－ＴＦＥ溶液をペプチド合成容器内の樹脂に加え、この混合物を約１時間撹拌した。液をペプチド合成容器から排出した。この手順をさらに１回繰り返した。樹脂を３×ＣＨ２Ｃｌ２、３×２－プロパノール（ＩＰＡ）、及び３×ＤＭＦで洗浄した。
工程３：アミノカップリング
アミノ酸のＤＭＦ（約２０ｍＬ）溶液、ｉＰｒ２ＮＥｔ及びＰｙＢＯＰをペプチド合成容器に加えた。アルゴンを溶液に１時間通気し、次いで排出した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）及び再びＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的なアミノカップリング
アミノ酸のＤＭＦ（約２０ｍＬ）溶液、ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ、及びｉＰｒ２ＮＥｔを、樹脂を収容するペプチド合成容器に加えた。この混合物を約４時間撹拌し、次いで液をペプチド合成容器から排出した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
工程４：Ｆｍｏｃ脱保護
脱保護工程は、各アミノ酸カップリング工程の前に行った（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ ＴＦＡを使用したＭｔｔ脱保護に加えて）。Ｆｍｏｃ脱保護のためのＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を加えた。アルゴンを溶液に１５分間通気し、次いで排出した。ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加え、通気を５分間続けた後、排出した（２×）。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）及び再びＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。
代替的なＦＭＯＣ脱保護
代替的な脱保護工程は、各アミノ酸カップリング工程の前に行った（Ｍｔｔ脱保護に加えて）。樹脂に、ＤＭＦ（約２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を加えた。反応物を約１０分間撹拌した。液を反応容器から排出し、このプロセスをさらに２回繰り返した。樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）、続いてＩＰＡ（約２０ｍＬ×３）で洗浄した。場合によっては、樹脂をＤＭＦ（約２０ｍＬ×３）又は代替的にＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）でさらに洗浄した。
工程５：樹脂切断
樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ×３）で洗浄し、排出した。２５ｍＬの切断試薬（９５％ ＴＦＡ、２．５％ Ｈ２０、２．５％トリイソプロピルシラン）をペプチド合成容器に加え、アルゴンを１時間通気し、排出し、新鮮な切断試薬（１０ｍＬ、１５分間）で２回繰り返した。濾液をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍｌが残るまで減圧下で濃縮した。生成物を４０ｍＬのジエチルエーテル中で粉砕し、遠心分離した。得られたペレットから溶液をデカントした。ペレットを５０ｍＬのジエチルエーテルに再懸濁し、遠心分離することによって、前の工程を２回繰り返した。ペレットをアルゴン流上で乾燥し、次いで高真空で乾燥した。
代替的な樹脂切断
４２ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、０．９０ｍＬの水、及び３．０ｍＬのトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）の混合物を調製し、ペプチド合成容器内の樹脂に加えた。この混合物を６時間撹拌した（最後の１時間は、水浴で３０℃に温めた）。樹脂を濾過し、固体を２ｍＬのＴＦＡで洗浄した。濾液及び洗浄液を含む生成物を合わせた。氷水浴中で冷却した４２０ｍＬのメチル－ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。固体生成物を濾過により集めた。固体を５ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、１．１９ｇの式Ｉの粗化合物を提供した。
精製手順１
得られた粉末を少量のＤＭＳＯに溶解し、Ｃ１８カラムにロードした。所望の生成物を逆相クロマトグラフィー（５０ｍＭ炭酸アンモニウム緩衝液中０～５５％アセトニトリル、ｐＨ７．０）により精製した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残った水性緩衝溶液を凍結させ、凍結乾燥によって除去した。２５６ｍｇ（４９．２％）の所望の生成物を白色粉末として回収した。
精製手順２
式Ｉの化合物を、移動相Ａ＝水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ＝アセトニトリル（ＡＣＮ）（流速＝４５ｍＬ／分、１ＣＶ＝９０ｍＬ、２７５ｎｍでの収集波長）を有するＢｉｏｔａｇｅ ６０ｇ Ｃ１８ ＵＬＴＲＡカラムを使用して精製した。３ｍＬのＡＣＮを含む２０ｍＬの水中０．１％ ＴＦＡ中の粗ＰＳＭＡ－６１７をカラムにロードする。精製を１ＣＶ １５％ Ｂ、７ＣＶ １５％Ｂ～２５％Ｂで行い、２５％ Ｂに保持した。生成物ピークは約５ＣＶで溶出し始め、画分を集めた。ＵＰＬＣ－ＭＳを用いて画分を調べ、許容可能な生成物画分（２７５ｎｍで≧９８％）を合わせ、生成物溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮してＡＣＮを除去した（最終容積＝５９ｍＬ）。式Ｉの化合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８ ＵＬＴＲＡカラムを使用して脱塩し、このカラムは移動相Ａ＝水中０．１％ ＡｃＯＨ及び移動相Ｂ＝ＡＣＮ（流速＝２５ｍＬ／分、１ＣＶ＝４５ｍＬ、２７５ｎｍでの収集波長）でセットアップした。水性ＰＳＭＡ－６１７（５９ｍＬ）に、０．２８ｇの酢酸アンモニウム、０．３６ｍＬのＡｃＯＨ、及び３ｍＬのＡＣＮを加えた。ＰＳＭＡ－６１７溶液をカラムにロードし、カラムを５ＣＶ ５％ Ｂで洗浄した。生成物を３ＣＶ ３９％ Ｂを用いてカラムから溶出した。生成物ピークは６ＣＶで溶出し、１画分を回収した。生成物溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、ＡＣＮを除去した。固体を凍結乾燥によって単離して、０．６７５ｇの式Ｉの化合物を提供した。
実施例３：核磁気共鳴及び高分解能ＭＳ ＥＳ＋（ＴＯＦ）によるＰＳＭＡ－６１７のキャラクタリゼーション：
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６－ＤＭＳＯ）：８．０３（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６９－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９－６．３３（ｍ、２Ｈ）、４．５０－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９９－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、３．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、１Ｈ）、２．８９－３．０４（ｍ、１７Ｈ）、２．６８（ｓ、４Ｈ）、２．２２－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５７～１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４６～１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１～１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２２～１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０６～１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８０～０．８２（ｍ，２Ｈ）。
注：６個のカルボン酸プロトンがスペクトル全体に広がり、残留酢酸（１．９１ｐｐｍ）及びアセトニトリル（２．０７ｐｐｍ）からの追加の共鳴が存在する。
１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６－ＤＭＳＯ）：１７５．０９、１７４．５２、１７４．１４、１７３．７３、１７０．９９、１７０．５５、１７０．１１、１６９．６４、１５７．２６、１３５．７８、１３２．８６、１３１．７０、１２７．８１、１２７．３７、１２７．３２、１２７．２４、１２７．２２、１２５．８３、１２５．２４、５７．８０、５５．３４、５４．８６、５３．８５、５２．３３、５１．７８、５１．２４、５０．５２、４９．９６、４９．８４、４４．５４、４３．７７、３８．１４、３７．８６、３６．８１、３１．６５、３０．０５、２９．６１、２９．５０、２８．６３、２８．５６、２８．３８、２７．６９、２２．４１。
注：残留酢酸（１７１．８８ｐｐｍ、２０．９８ｐｐｍ）及びアセトニトリル（１．０６８ｐｐｍ）からのさらなる共鳴が存在する。
高分解能ＭＳ ＥＳ＋（ＴＯＦ）：Ｍ＋Ｈ＋＝１０４２．５０６７ｍ／ｚ（理論値１０４２．５０９６ｍ／ｚ）

本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式Ｉ
Figure 0007604397000077
 の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式Ａ
Figure 0007604397000078
 の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ａ’
Figure 0007604397000079
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｂ）式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
Figure 0007604397000080
 の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式Ｃ
Figure 0007604397000081
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｃ）式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
Figure 0007604397000082
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｄ）式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で、ＰＧ １ －３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
Figure 0007604397000083
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｅ）式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
Figure 0007604397000084
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｆ）式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下でＰＧ １ －トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
Figure 0007604397000085
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｇ）式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
Figure 0007604397000086
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｈ）式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ ２’
Figure 0007604397000087
 の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
Figure 0007604397000088
 の樹脂系化合物を提供すること、又は
ｉ）式Ｆの前記樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させることを含み、
式中、ＰＧ １ 及びＰＧ ２ は、アミン保護基であり、ＬＧは、離脱基であり、Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである、方法。
［請求項２］
工程（ａ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
工程（ａ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２に記載の方法。
［請求項４］
工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
［請求項５］
工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項４に記載の方法。
［請求項６］
工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項７］
前記工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項６に記載の方法。
［請求項８］
工程（ｂ）の前記有機溶媒が、ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
［請求項９］
工程（ｂ）の前記有機溶媒がＣＨ ２ Ｃｌ ２ である、請求項８に記載の方法。
［請求項１０］
工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項１１］
工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、又は酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
工程（ｃ）の前記有機溶媒が、ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
［請求項１３］
工程（ｃ）の前記有機溶媒がＣＨ ２ Ｃｌ ２ である、請求項１２に記載の方法。
［請求項１４］
工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項１５］
工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項１４に記載の方法。
［請求項１６］
工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
［請求項１７］
工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項１６に記載の方法。
［請求項１８］
工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される。請求項１７に記載の方法。
［請求項１９］
工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項１８に記載の方法。
［請求項２０］
工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項２１］
工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２０に記載の方法。
［請求項２２］
工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
［請求項２３］
工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２２に記載の方法。
［請求項２４］
工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項２５］
工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２４に記載の方法。
［請求項２６］
工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
［請求項２７］
工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項２６に記載の方法。
［請求項２８］
工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
［請求項２９］
工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項２８に記載の方法。
［請求項３０］
工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３１］
工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項３０に記載の方法。
［請求項３２］
工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
［請求項３３］
工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３２に記載の方法。
［請求項３４］
工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項３５］
工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３４に記載の方法。
［請求項３６］
工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
［請求項３７］
工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ ｉ Ｐｒ ２ ＮＥｔ）である、請求項３６に記載の方法。
［請求項３８］
工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
［請求項３９］
工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項３８に記載の方法。
［請求項４０］
工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
［請求項４１］
工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４０に記載の方法。
［請求項４２］
工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４１に記載の方法。
［請求項４３］
工程（ｉ）の前記有機溶媒が、ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
［請求項４４］
工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４３に記載の方法。
［請求項４５］
工程（ｉ）の前記有機溶媒がＣＨ ２ Ｃｌ ２ である、請求項４４に記載の方法。
［請求項４６］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項１に記載の方法。
［請求項４７］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項４６に記載の方法。
［請求項４８］
ＰＧ ２ がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項１に記載の方法。
［請求項４９］
ＰＧ ２ が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項４７に記載の方法。
［請求項５０］
ＬＧが、
Figure 0007604397000089
 （式中、 ＊ は、前記化合物の残りの部分への結合点を表す）である、請求項１に記載の方法。
［請求項５１］
Ｒ １ がｔ－ブチルである、請求項１に記載の方法。
［請求項５２］
式Ｃ
Figure 0007604397000090
 （式中、ＰＧ ２ は、アミン保護基であり、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５３］
式Ｃ’
Figure 0007604397000091
 （式中、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５４］
式Ｄ
Figure 0007604397000092
 （式中、ＰＧ １ は、アミン保護基であり、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５５］
式Ｄ’
Figure 0007604397000093
 （式中、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５６］
式Ｅ
Figure 0007604397000094
 （式中、ＰＧ １ は、アミン保護基であり、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５７］
式Ｅ’
Figure 0007604397000095
 （式中、各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５８］
式Ｆ
Figure 0007604397000096
 （各Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル又はシクロヘキシルである）
の樹脂系化合物。
［請求項５９］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）又はｔ－ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項５４又は５６に記載の樹脂系化合物。
［請求項６０］
ＰＧ １ が９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項５４、５６、又は５９のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。
［請求項６１］
ＰＧ ２ がモノメトキシトリチル（ＭＭｔ）又は４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項５２に記載の樹脂系化合物。
［請求項６２］
ＰＧ ２ が４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）である、請求項５２又は６１に記載の樹脂系化合物。
［請求項６３］
Ｒ １ がｔ－ブチルである、条項５２～６２のいずれか１項に記載の樹脂系化合物。

Claims (45)

  1. 式Ｉ
    Figure 0007604397000097
     の化合物を調製するための方法であって、
    ａ）式Ａ
    Figure 0007604397000098
     の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ａ’
    Figure 0007604397000099
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｂ）式Ａ’の樹脂系化合物を、式Ｂ
    Figure 0007604397000100
     の化合物と、有機溶媒及び塩基の存在下で接触させて、式Ｃ
    Figure 0007604397000101
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｃ）式Ｃの樹脂系化合物を、有機溶媒の存在下で第２の脱保護剤と接触させて、式Ｃ’
    Figure 0007604397000102
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｄ）式Ｃ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で、ＰＧ１－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニンと接触させて、式Ｄ
    Figure 0007604397000103
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｅ）式Ｄの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｄ’
    Figure 0007604397000104
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｆ）式Ｄ’の樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤及び塩基の存在下でＰＧ１－トラネキサム酸と接触させて、式Ｅ
    Figure 0007604397000105
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｇ）式Ｅの樹脂系化合物を、極性非プロトン性溶媒中で第１の脱保護剤と接触させて、式Ｅ’
    Figure 0007604397000106
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｈ）式Ｅ’の樹脂系化合物を、式Ｅ２’
    Figure 0007604397000107
     の化合物と、極性非プロトン性溶媒、カップリング剤、及び塩基の存在下で接触させて、式Ｆ
    Figure 0007604397000108
     の樹脂系化合物を提供すること、及び
    ｉ）式Ｆの前記樹脂系化合物を、有機溶媒中で第３の脱保護剤及び／又は切断試薬と接触させることを含み、
    式中、ＰＧ１ は、９－フルオレニルメチル－カルボニル（Ｆｍｏｃ）であり、ＰＧ２は、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）であり、ＬＧは、４－ニトロフェノキシであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はシクロヘキシルである、方法。
  2. 工程（ａ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ａ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２に記載の方法。
  4. 工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 工程（ａ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項４に記載の方法。
  6. 工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記工程（ｂ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項６に記載の方法。
  8. 工程（ｂ）の前記有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 工程（ｂ）の前記有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、請求項８に記載の方法。
  10. 工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  11. 工程（ｃ）の前記第２の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、又は酢酸とトリフルオロエタノールとの混合物である、請求項１０に記載の方法。
  12. 工程（ｃ）の前記有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 工程（ｃ）の前記有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、請求項１２に記載の方法。
  14. 工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  15. 工程（ｄ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項１４に記載の方法。
  16. 工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 工程（ｄ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項１６に記載の方法。
  18. 工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される。請求項１７に記載の方法。
  19. 工程（ｄ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項１８に記載の方法。
  20. 工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  21. 工程（ｅ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項２０に記載の方法。
  22. 工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 工程（ｅ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２２に記載の方法。
  24. 工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  25. 工程（ｆ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２４に記載の方法。
  26. 工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 工程（ｆ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項２６に記載の方法。
  28. 工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 工程（ｆ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項２８に記載の方法。
  30. 工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤が、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン及びコリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  31. 工程（ｇ）の前記第１の脱保護剤がピペリジンである、請求項３０に記載の方法。
  32. 工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 工程（ｇ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３２に記載の方法。
  34. 工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  35. 工程（ｈ）の前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３４に記載の方法。
  36. 工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、及びコリジンからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 工程（ｈ）の前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）である、請求項３６に記載の方法。
  38. 工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 工程（ｈ）の前記カップリング剤が、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項３８に記載の方法。
  40. 工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トリフリック酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物、トリエチルサリン（ＴＥＳ）、インドール、フェノール／アニソール混合物、及びチオアニソールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  41. 工程（ｉ）の前記第３の脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４０に記載の方法。
  42. 工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４１に記載の方法。
  43. 工程（ｉ）の前記有機溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、アセトニトリルからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 工程（ｉ）の前記切断試薬が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物である、請求項４３に記載の方法。
  45. 工程（ｉ）の前記有機溶媒がＣＨ２Ｃｌ２である、請求項４４に記載の方法。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105849568B (zh) 2013-11-14 2018-05-04 恩多塞特公司 用于正电子发射断层术的化合物
KR20210003135A (ko) 2018-04-17 2021-01-11 엔도사이트, 인코포레이티드 암의 치료 방법
PL4247833T3 (pl) * 2020-11-19 2026-02-23 Novartis Ag Synteza ligandów antygenu błonowego swoistego dla prostaty (psma)
KR20230155494A (ko) * 2021-02-26 2023-11-10 테릭스 파마슈티컬스 (이노베이션스) 피티와이 엘티디 글루타메이트-우레아-라이신 유래(gul 유래) 전립선-특이적 막 항원(psma) 표적화 접합체의 고체상 합성 및 치료 및/또는 진단제의 전구체로서 이들의 용도
WO2023240135A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional chelators and conjugates
WO2023231452A1 (zh) * 2023-02-14 2023-12-07 北京师范大学 含硝基芳香杂环基团的psma靶向放射性金属配合物及其制备
CN117924253A (zh) * 2023-08-17 2024-04-26 厦门大学 谷氨酸尿素类化合物及其制备方法和应用、核素靶向探针及其制备方法和应用、药物组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134602A (zh) 2018-08-28 2019-01-04 兰州大学 一种高效的前列腺特异性膜抗原配体psma-617的固相制备方法

Family Cites Families (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
EP0116208B1 (en) 1982-12-07 1988-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Mitomycin analogues
JPS60255789A (ja) 1984-06-01 1985-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤
US5266333A (en) 1985-03-06 1993-11-30 American Cyanamid Company Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone
WO1988001622A1 (fr) 1986-08-29 1988-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Kabusiki Kaisha Derives de mitomycine
JPH03206886A (ja) 1989-11-13 1991-09-10 Green Cross Corp:The ヒト腫瘍細胞抗原に対し特異性を持つマウス―ヒトキメラａ１０抗体
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
AU653565B2 (en) 1990-12-21 1994-10-06 Nikken Corporation Raw sewage disposal apparatus and prefab for accomodating the same
US6291196B1 (en) 1992-01-31 2001-09-18 Research Corporation Technologies, Inc. Melanoma and prostate cancer specific antibodies for immunodetection and immunotherapy
US7070782B1 (en) 1992-11-05 2006-07-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen
US5674977A (en) 1993-02-05 1997-10-07 The Ontario Cancer Institute Branched synthetic peptide conjugate
US6569432B1 (en) 1995-02-24 2003-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
JP3538221B2 (ja) 1993-11-19 2004-06-14 富士写真フイルム株式会社 定着濃厚液およびそれを用いたハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US5866679A (en) 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
US6946133B1 (en) 1996-03-20 2005-09-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prostate specific antigen oligo-epitope peptide
AU726914B2 (en) 1996-04-01 2000-11-23 Epix Pharmaceuticals, Inc. Bioactivated diagnostic imaging contrast agents
WO1997038313A1 (en) 1996-04-05 1997-10-16 The Johns Hopkins University A method of enriching rare cells
US5795877A (en) 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5672592A (en) 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5863536A (en) 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US5902817A (en) 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5998362A (en) 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US6177404B1 (en) 1996-10-15 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US5948750A (en) 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
AU7019498A (en) 1997-04-10 1998-10-30 Diagnocure Inc. Pca3, pca3 genes, and methods of use
US6127333A (en) 1997-07-10 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6391305B1 (en) 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20020115596A1 (en) 1997-10-27 2002-08-22 Merk & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
EP1036093A1 (en) 1997-12-02 2000-09-20 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ZA9810974B (en) 1997-12-02 1999-06-03 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040081659A1 (en) 1997-12-02 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
WO1999045374A2 (en) 1998-03-03 1999-09-10 Mosaic Technologies Purification and detection processes using reversible affinity electrophoresis
US20020103136A1 (en) 1998-03-05 2002-08-01 Dong-Mei Feng Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6232287B1 (en) 1998-03-13 2001-05-15 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6093382A (en) 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
AU757698C (en) 1998-06-01 2004-04-08 Agensys, Inc. Novel serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof
US6833438B1 (en) 1999-06-01 2004-12-21 Agensys, Inc. Serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof
US7138103B2 (en) 1998-06-22 2006-11-21 Immunomedics, Inc. Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy
US20070020327A1 (en) 1998-11-10 2007-01-25 John Fikes Inducing cellular immune responses to prostate cancer antigens using peptide and nucleic acid compositions
US6174858B1 (en) 1998-11-17 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20030207808A1 (en) 1999-02-18 2003-11-06 Kinneret Savitzky Novel nucleic acid and amino acid sequences
AU4063600A (en) 1999-04-05 2000-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US6479470B1 (en) 1999-04-28 2002-11-12 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALAdase
AUPQ014799A0 (en) 1999-05-04 1999-05-27 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers
JP3625690B2 (ja) 1999-05-14 2005-03-02 学校法人東京歯科大学 歯科実習机
US7166573B1 (en) 1999-05-28 2007-01-23 Ludwig Institute For Cancer Research Breast, gastric and prostate cancer associated antigens and uses therefor
US20040146516A1 (en) 1999-06-17 2004-07-29 Utah Ventures Ii L.P. Lumen-exposed molecules and methods for targeted delivery
US7361338B2 (en) 1999-10-05 2008-04-22 Agensys, Inc. Methods to inhibit growth of prostate cancer cells
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6428785B1 (en) 1999-10-28 2002-08-06 Immunolytics Inc. Method and composition for treating prostate cancer
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
NZ521898A (en) 2000-03-31 2004-11-26 Purdue Research Foundation Use of a ligand-immunogen conjugate such as folate-FITC for enhancing an endogenous immune response
DK1286704T3 (da) 2000-06-02 2014-09-22 Univ Texas Ethylendicystein (EC)-glucose analoge konjugater
US20030072794A1 (en) 2000-06-09 2003-04-17 Teni Boulikas Encapsulation of plasmid DNA (lipogenes™) and therapeutic agents with nuclear localization signal/fusogenic peptide conjugates into targeted liposome complexes
JP4176466B2 (ja) 2000-10-16 2008-11-05 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 前立腺特異的膜抗原に対する核酸リガンド
US20020132983A1 (en) 2000-11-30 2002-09-19 Junghans Richard P. Antibodies as chimeric effector cell receptors against tumor antigens
US7468354B2 (en) 2000-12-01 2008-12-23 Genspera, Inc. Tissue specific prodrugs
AU2002249935A1 (en) 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
WO2002098885A1 (en) 2001-02-07 2002-12-12 Beth Israel Deaconess Medical Center Modified psma ligands and uses related thereto
JP3596479B2 (ja) 2001-03-05 2004-12-02 森 勇蔵 光散乱法による表面の複合評価システム
US7767202B2 (en) 2001-03-16 2010-08-03 The Johns Hopkins University Modulation of systemic immune responses by transplantation of hematopoietic stem cells transduced with genes encoding antigens and antigen presenting cell regulatory molecules
WO2002085908A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Purdue Research Foundation Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof
PL367102A1 (en) 2001-05-02 2005-02-21 Purdue Research Foundation Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease
US20040092890A1 (en) 2001-05-10 2004-05-13 Ash Stephen R. Catheter lock solution including a photo-oxidant
US7109165B2 (en) 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
JP4619651B2 (ja) 2001-06-01 2011-01-26 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 前立腺特異的膜抗原に対する修飾抗体およびその使用
US20040018203A1 (en) 2001-06-08 2004-01-29 Ira Pastan Pegylation of linkers improves antitumor activity and reduces toxicity of immunoconjugates
AU2002315411A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Glycotech Corporation Detection and treatment of prostate cancer
US20030031677A1 (en) 2001-06-25 2003-02-13 Drug Innovation & Design, Incorporated Exponential pattern recognition based cellular targeting, compositions, methods and anticancer applications
US7893223B2 (en) 2001-07-17 2011-02-22 Bracco Imaging S.P.A. Multidentate AZA ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy
ES2388170T3 (es) 2001-08-24 2012-10-09 Uvic Industry Partnerships Inc. Proaerolisina que contiene secuencias de activación de proteasa y métodos de uso para el tratamiento del cáncer de próstata
IL159422A0 (en) 2001-09-20 2004-06-01 Cornell Res Foundation Inc Methods and compositions for treating or preventing skin disorders using binding agents specific for prostate-specific membrane antigen
US20030232760A1 (en) 2001-09-21 2003-12-18 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ES2338305T3 (es) 2001-09-28 2010-05-06 Purdue Research Foundation Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno.
US20030215456A1 (en) 2001-10-02 2003-11-20 Sui-Long Yao Method of treating cancer
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040058857A1 (en) 2001-11-29 2004-03-25 Siu-Long Yao Method of treating cancer
US20070031438A1 (en) 2001-12-10 2007-02-08 Junghans Richard P Antibodies as chimeric effector cell receptors against tumor antigens
ATE443260T1 (de) 2002-01-10 2009-10-15 Univ Johns Hopkins Kontrastmittel und verfahren zum imaging von naaldase oder psma
AU2003217304A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
CA2478592A1 (en) 2002-03-07 2003-09-18 The Johns Hopkins University School Of Medicine Genomic screen for epigenetically silenced genes associated with cancer
US7534580B2 (en) 2002-05-01 2009-05-19 Ambrilia Biopharma Inc. PSP94 diagnostic reagents and assays
EP2258401B1 (en) 2002-05-06 2014-07-09 Endocyte, Inc. Folate-receptor targeted imaging agents
CA2484640C (en) 2002-05-15 2012-01-17 Endocyte, Inc. Vitamin-mitomycin conjugates
US7597876B2 (en) 2007-01-11 2009-10-06 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
AR040956A1 (es) 2002-07-31 2005-04-27 Schering Ag Nuevos conjugados de efectores, procedimientos para su preparacion y su uso farmaceutico
ES2544527T3 (es) 2002-07-31 2015-09-01 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
WO2006028429A2 (en) 2002-08-05 2006-03-16 The Johns Hopkins University Peptides for targeting the prostate specific membrane antigen
US7662795B2 (en) 2002-08-08 2010-02-16 The Johns Hopkins University Enhancement of adenoviral oncolytic activity by modification of the E1A gene product
US8487128B2 (en) 2002-11-26 2013-07-16 Chs Pharma, Inc. Protection of normal cells
US7875586B2 (en) 2002-12-20 2011-01-25 The Johns Hopkins University Treatment of metastatic colon cancer with b-subunit of shiga toxin
US20080008649A1 (en) 2003-01-13 2008-01-10 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin Releasing Peptide Compounds
US7226577B2 (en) 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
JP5576007B2 (ja) 2003-01-27 2014-08-20 エンドサイト・インコーポレイテッド ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体
CA2514419A1 (en) 2003-01-28 2004-08-12 Proscan Rx Pharma Inc. Prostate cancer diagnosis and treatment
EP1444990A1 (en) 2003-02-07 2004-08-11 Amersham plc Improved Radiometal Complex Compositions
US7638122B2 (en) 2003-03-07 2009-12-29 University Of South Florida Stat3 antagonists and their use as vaccines against cancer
EP1603392A2 (en) 2003-03-07 2005-12-14 The University Of Toledo Paclitaxel hybrid derivatives
US20070179100A1 (en) 2003-04-09 2007-08-02 Muthiah Manoharan Protected monomers
JP4597976B2 (ja) 2003-04-17 2010-12-15 アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 修飾ｉＲＮＡ剤
WO2004096120A2 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Compounds that selectively bind to membranes of apoptotic cells
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
JP4937751B2 (ja) 2003-06-13 2012-05-23 イミューノメディクス、インコーポレイテッド Ｄ−アミノ酸ペプチド
US7232805B2 (en) 2003-09-10 2007-06-19 Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
US20050085417A1 (en) 2003-10-16 2005-04-21 Thomas Jefferson University Compounds and methods for diagnostic imaging and therapy
WO2005051315A2 (en) 2003-11-24 2005-06-09 The Regents Of The University Of California On-demand cleavable linkers for radioconjugates for cancer imaging and therapy
FR2864546A1 (fr) 2003-12-24 2005-07-01 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode d'identification et de preparation de lymphocytes t regulateurs/suppresseurs, compositions et utilisations
US8586932B2 (en) 2004-11-09 2013-11-19 Spectrum Dynamics Llc System and method for radioactive emission measurement
DE102004004787A1 (de) 2004-01-30 2005-08-18 Schering Ag Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
CN1926433A (zh) 2004-03-03 2007-03-07 拜奥默里克斯公司 用于检测psa的可活化游离形式的方法及其用于诊断前列腺的良性病理学和前列腺的腺癌的用途
WO2005094882A1 (en) 2004-03-03 2005-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
ATE403157T1 (de) 2004-03-15 2008-08-15 Hoffmann La Roche Verwendung des bnp-art und anp-art peptiden für das festsetzen der gefahren von herzgefäss- komplikationen als folge der volumenüberlastung
WO2005100404A1 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Proscan Rx Pharma Prostate cancer diagnosis and treatment
EP1737879B1 (en) 2004-04-19 2012-10-10 Archemix LLC Aptamer-mediated intracellular delivery of therapeutic oligonucleotides
US7517903B2 (en) 2004-05-19 2009-04-14 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates
US7691962B2 (en) 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
US20080008719A1 (en) 2004-07-10 2008-01-10 Bowdish Katherine S Methods and compositions for the treatment of prostate cancer
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
EA012464B1 (ru) 2004-08-04 2009-10-30 Эпплайд Молекьюлар Эволюшн, Инк. Антитело против cd20 и его применение
KR20070063526A (ko) 2004-08-30 2007-06-19 뉴로메드 파머큐티칼즈 리미티드 칼슘 채널 차단제인 우레아 유도체
US7713944B2 (en) 2004-10-13 2010-05-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising activated disulfides which bind to plasma proteins and their use for delivery to cells
US7638525B2 (en) 2004-10-27 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted thiophenes as progesterone receptor modulators
US8423125B2 (en) 2004-11-09 2013-04-16 Spectrum Dynamics Llc Radioimaging
US8606349B2 (en) 2004-11-09 2013-12-10 Biosensors International Group, Ltd. Radioimaging using low dose isotope
US20060140871A1 (en) 2004-11-30 2006-06-29 Sillerud Laurel O Magnetic resonance imaging of prostate cancer
US7872235B2 (en) 2005-01-13 2011-01-18 Spectrum Dynamics Llc Multi-dimensional image reconstruction and analysis for expert-system diagnosis
US7741510B2 (en) 2005-01-13 2010-06-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Rheology control agents
US20060155021A1 (en) 2005-01-13 2006-07-13 Lenges Christian P Coating compositions containing rheology control agents
AU2006210794A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Biomarkers for tissue status
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
CA2600418A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Archemix Corp. Stabilized aptamers to psma and their use as prostate cancer therapeutics
KR100621632B1 (ko) 2005-03-22 2006-09-19 삼성전자주식회사 시리얼 센싱 동작을 수행하는 노어 플래시 메모리 장치
CN101184506B (zh) 2005-03-25 2013-07-17 健泰科生物技术公司 用于调节超稳定化的c-met的方法和组合物
US8088908B2 (en) 2005-05-10 2012-01-03 City Of Hope Humanized anti-prostate stem cell antigen monoclonal antibody
KR101068612B1 (ko) 2005-05-24 2011-09-30 휴마시스 주식회사 유사구조 단백질 비율 측정을 이용한 진단장치
US8916161B2 (en) 2005-06-14 2014-12-23 Sophiris Bio Inc. Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins
CN103127523A (zh) 2005-06-20 2013-06-05 Psma开发有限公司 Psma抗体-药物缀合物
JP5175723B2 (ja) 2005-07-05 2013-04-03 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 単球介在性疾患を治療するための組成物の調製
US20070010014A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 General Electric Company Compositions and methods for enhanced delivery to target sites
EP1908011B1 (en) 2005-07-19 2013-09-04 Spectrum Dynamics LLC Reconstruction stabilizer and active vision
EP2374480A3 (en) 2005-08-19 2013-05-01 Endocyte, Inc. Mutli-drug ligand conjugates
JP2009504783A (ja) 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体
US20100144641A1 (en) 2005-09-12 2010-06-10 Popel Aleksander S Compositions Having Antiangiogenic Activity and Uses Thereof
CA2625196C (fr) 2005-10-07 2016-04-05 Guerbet Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium
WO2008048298A2 (en) 2005-11-21 2008-04-24 Medivas, Llc Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use
ES2548518T3 (es) 2005-11-23 2015-10-19 Ventana Medical Systems, Inc. Conjugado molecular
US8258256B2 (en) 2006-01-05 2012-09-04 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of cancer
US7635682B2 (en) 2006-01-06 2009-12-22 Genspera, Inc. Tumor activated prodrugs
ES2397973T3 (es) 2006-03-14 2013-03-12 Cancer Targeted Technology Llc Inhibidores peptidomiméticos del PSMA, compuestos que los comprenden y métodos de utilización
EP1996716B1 (en) 2006-03-20 2011-05-11 The Regents of the University of California Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting
US20070225213A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Kosak Matthew K Nucleic acid carriers for delivery of therapeutic agents
US20140314864A1 (en) 2006-03-31 2014-10-23 Massachusetts Institute Of Technology System for Targeted Delivery of Therapeutic Agents
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
US9265746B2 (en) 2006-05-31 2016-02-23 Merck & Cie Method for cell-specific targeting
JP2009544545A (ja) 2006-07-31 2009-12-17 バイエル コンスーマー ケア アーゲー カッター用ヒンジ式アクチュエータを備える２部分容器
US7842280B2 (en) 2006-09-06 2010-11-30 Case Western Reserve University Flexibly labeling peptides
US10925977B2 (en) 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
US8685752B2 (en) 2006-11-03 2014-04-01 Purdue Research Foundation Ex vivo flow cytometry method and device
CA2669127C (en) 2006-11-08 2016-09-13 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
CA2670749A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Landec Corporation Drug delivery
WO2008085828A2 (en) 2007-01-03 2008-07-17 The Johns Hopkins University Peptide modulators of angiogenesis and use thereof
AU2007343600B2 (en) 2007-01-11 2012-06-28 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US8709382B2 (en) 2007-01-11 2014-04-29 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US20160045626A1 (en) 2007-01-11 2016-02-18 Immunomedics, Inc. Methods and Compositions for Improved Labeling of Targeting Peptides
US8889100B2 (en) 2007-01-11 2014-11-18 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
WO2008094254A2 (en) 2007-01-26 2008-08-07 City Of Hope Methods and compositions for the treatment of cancer or other diseases
US8586595B2 (en) 2007-02-07 2013-11-19 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
US20100104626A1 (en) 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
NZ580132A (en) 2007-03-14 2012-11-30 Endocyte Inc Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins to vitamins
EP2155231B1 (en) 2007-04-10 2012-08-08 The Johns Hopkins University Imaging and therapy of virus-associated tumors
CN104383553A (zh) 2007-06-25 2015-03-04 恩多塞特公司 含有亲水性间隔区接头的共轭物
CA2926573C (en) 2007-06-26 2018-08-28 The Johns Hopkins University Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
GB0723246D0 (en) 2007-07-03 2008-01-09 Barton Michelle p53 modulator
AU2008293885A1 (en) 2007-07-13 2009-03-05 The John Hopkins University B7-DC variants
CA2695385A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Atul Bedi Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders
US9193763B2 (en) 2007-08-17 2015-11-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
EP2185188B1 (en) 2007-08-22 2014-08-06 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions
WO2009035942A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Chemimage Corporation Distinguishing between renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma using raman molecular imaging
SI2644192T1 (sl) 2007-09-28 2017-08-31 Pfizer Inc. Ciljanje rakavih celic z uporabo nanodelcev
WO2009055562A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
US8450290B2 (en) 2007-11-26 2013-05-28 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating androgen receptor dependent disorders including cancers
US9422234B2 (en) 2007-11-30 2016-08-23 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
CA2708171C (en) 2007-12-04 2018-02-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Folate conjugates
WO2009076434A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
US8562945B2 (en) 2008-01-09 2013-10-22 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof
AU2009204133B2 (en) 2008-01-09 2014-04-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of carbonic anhydrase IX
ITTO20080313A1 (it) 2008-04-22 2009-10-23 Marco Colombatti Anticorpo monoclonale isolato o suo frammento legante l'antigene specifico di membrana della prostata, suoi coniugati e suoi usi
US8258111B2 (en) 2008-05-08 2012-09-04 The Johns Hopkins University Compositions and methods related to miRNA modulation of neovascularization or angiogenesis
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
PT2291659E (pt) 2008-05-13 2016-01-22 Univ Yale Moléculas quiméricas pequenas para o recrutamento de anticorpos contra células cancerosas
EA020954B1 (ru) 2008-06-16 2015-03-31 Бинд Терапьютикс, Инк. Загруженные лекарственным средством полимерные наночастицы, фармацевтическая композиция и способ лечения рака
AU2009276423B2 (en) 2008-08-01 2014-10-30 The Johns Hopkins University PSMA-binding agents and uses thereof
WO2010019446A1 (en) 2008-08-09 2010-02-18 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid aptamers
CA2734322A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Georgetown University Na channels, disease, and related assays and compositions
EP2727606A3 (en) 2008-09-08 2015-09-23 Psma Development Company, L.L.C. Compounds for killing psma-expressing, taxane-resistant cancer cells
EP2166021A1 (en) 2008-09-16 2010-03-24 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
US8546425B2 (en) 2008-09-17 2013-10-01 Purdue Research Foundation Folate receptor binding conjugates of antifolates
WO2010045598A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
BRPI0922839A2 (pt) 2008-12-05 2019-09-03 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. radiofarmacêuticos específicos de ca-ix para tratamento e imageamento de câncer.
WO2010065906A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
EP3495000A1 (en) 2009-02-17 2019-06-12 Cornell Research Foundation, Inc. Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value
US8772226B2 (en) 2009-03-17 2014-07-08 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the detection of cancer
PL3222617T3 (pl) 2009-03-19 2023-01-02 The Johns Hopkins University Związki do kierunkowania w psma i ich zastosowania
AU2010249719A1 (en) 2009-05-19 2012-05-31 Aic Blab Company Composite current collector and methods therefor
BR112012000209B8 (pt) 2009-06-15 2021-07-27 Molecular Insight Pharm Inc heterodímeros de ácido glutâmico e seus processos de preparação
CN104857534A (zh) 2009-07-31 2015-08-26 恩多塞特公司 叶酸盐靶向的诊断和治疗
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
US8313128B2 (en) 2009-08-20 2012-11-20 Rhoost, Llc. Safety locking mechanism for doors
WO2011031517A1 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Nuclea Biotechnologies, LLC Method and assay for determining fas expression
MX337600B (es) 2009-12-02 2016-03-11 Imaginab Inc Minicuerpos j591 y diacuerpos-cys para apuntar con especificidad de objetivo a un antigeno de membrana especifico para prostata de humano (psma) y metodos para su uso.
TR201906255T4 (tr) 2009-12-11 2019-05-21 Pfizer Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar.
CA2788907A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2011106639A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
JP2010159277A (ja) 2010-03-04 2010-07-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
WO2011130598A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN101863924B (zh) 2010-05-17 2012-06-27 北京师范大学 99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物及制备方法
KR101236142B1 (ko) 2010-09-30 2013-02-21 경북대학교 산학협력단 가돌리늄 착물을 함유하는 ｍｒｉ조영제
US9687572B2 (en) 2010-12-06 2017-06-27 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. PSMA-targeted dendrimers
US20140308363A1 (en) 2011-05-31 2014-10-16 Bind Therapeutics, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
CN103930432B (zh) 2011-06-15 2017-06-23 癌靶技术有限责任公司 螯合的psma抑制剂
PL2739316T3 (pl) 2011-08-05 2019-09-30 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radioznakowane inhibitory antygenu błonowego specyficznego dla prostaty
US10011632B2 (en) 2011-08-22 2018-07-03 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. PSMA imaging agents
WO2013130776A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Purdue Research Foundation Folate receptor alpha binding ligands
US20140107316A1 (en) 2012-10-16 2014-04-17 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
JP2015536323A (ja) 2012-10-16 2015-12-21 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 非天然アミノ酸を含む薬物送達結合体および使用方法
AU2013344778C1 (en) 2012-11-15 2024-06-27 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells
US20140154702A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Endocyte, Inc. Methods For Treating Cancer Using Combination Therapies
HK1216176A1 (zh) 2012-12-21 2016-10-21 Medlmmune Limited 用於治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
US20140187501A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Blend Therapeutics, Inc. Targeted Conjugates Encapsulated in Particles and Formulations Thereof
EP2958596B1 (en) 2013-02-15 2019-12-04 Case Western Reserve University Psma ligands and uses thereof
US20140249315A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysins
US20170232119A1 (en) 2013-03-15 2017-08-17 Purdue Research Foundation Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors
CA2921507A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Robert Doyle Compositions comprising vitamin b12 and intrinsic factor and methods of use thereof
JP6190240B2 (ja) 2013-10-16 2017-08-30 浜松ホトニクス株式会社 癌に対する治療効果の診断剤
US10406246B2 (en) 2013-10-17 2019-09-10 Deutsches Kresbsforschungszentrum Double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
WO2015057250A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Psma Development Company, Llc Combination therapies with psma ligand conjugates
EP3456700A1 (en) 2013-10-18 2019-03-20 Deutsches Krebsforschungszentrum Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
CN105849568B (zh) 2013-11-14 2018-05-04 恩多塞特公司 用于正电子发射断层术的化合物
US10363388B2 (en) 2013-12-18 2019-07-30 Koninklijke Philips N.V. System and method for enhancing sleep slow wave activity based on cardiac characteristics or respiratory characteristics
CN103951668A (zh) 2014-04-25 2014-07-30 广州军区广州总医院 叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用
CA2950892C (en) 2014-05-06 2023-10-24 The Johns Hopkins University Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy
HUE058072T2 (hu) 2014-08-06 2022-07-28 Univ Johns Hopkins Prosztata-fajlagos membrán antigén (PSMA) inhibitor elõgyógyszerei
EP2993171A1 (en) 2014-09-04 2016-03-09 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for the production of 18F-labeled PSMA-specific PET-tracers
ES2912753T3 (es) 2014-08-24 2022-05-27 Max Planck Gesellschaft Zur Foerderung Der Wss Método para la producción de ésteres activos marcados con 18F y su aplicación ejemplificada por la preparación de un marcador de PET específico de PSMA
US9956305B2 (en) 2014-09-08 2018-05-01 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Organ protection in PSMA-targeted radionuclide therapy of prostate cancer
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
CN107106683B (zh) 2015-01-16 2021-07-20 中央研究院 含靶向与效应组件的分子构建体
IL237525A (en) 2015-03-03 2017-05-29 Shalom Eli Method for labeling a prostate-specific membrane antigen with a radioactive isotope
WO2016183131A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Purdue Research Foundation Ligand ionophore conjugates
EP3116208A1 (en) 2015-07-09 2017-01-11 Alcatel Lucent Multiple destinations information for advice of charge
US9808538B2 (en) 2015-09-09 2017-11-07 On Target Laboratories, LLC PSMA-targeted NIR dyes and their uses
US10842887B2 (en) 2015-09-09 2020-11-24 On Target Laboratories, LLC PSMA-targeted NIR dyes and their uses
KR101639599B1 (ko) 2015-11-09 2016-07-14 서울대학교산학협력단 펩타이드 싸이오우레아 유도체, 이를 포함하는 방사성 동위원소 표지 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 전립선암 치료 또는 진단용 약학적 조성물
FR3043970B1 (fr) 2015-11-25 2019-06-21 Medtech Sa Systeme mecanique de stabilisation au sol pour vehicules a roulettes
US10688200B2 (en) 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy
CN108699087B (zh) 2016-01-10 2022-05-17 不列颠哥伦比亚癌症局分支机构 靶向前列腺特异性膜抗原的18/19f标记的化合物
US20180027190A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 General Electric Company Infrared non-destructive evaluation of cooling holes using evaporative membrane
EP3496707A4 (en) 2016-08-09 2020-03-25 Angimmune, LLC Treatment of cancer using a combination of immunomodulation and check point inhibitors
CA3035542A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 On Target Laboratories, LLC Psma-targeted nir dyes and their uses
WO2018108287A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 The European Atomic Energy Community (Euratom), Represented By The European Commission Treatment of pmsa expressing cancers
CA3056261A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 Juno Therapeutics, Inc. Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods
US12508271B2 (en) 2017-04-11 2025-12-30 The Johns Hopkins University Prodrugs of 2-PMPA for healthy tissue protection during PSMA-targeted cancer imaging or radiotherapy
WO2019115684A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Sciencons AS Complex comprising a psma-targeting compound linked to a lead or thorium radionuclide
EP3755321B1 (en) 2018-02-22 2026-04-08 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Chemical conjugates of evans blue derivatives and their use as radiotherapy and imaging agents for targeting prostate cancer
KR20210003135A (ko) 2018-04-17 2021-01-11 엔도사이트, 인코포레이티드 암의 치료 방법
CN112351820B (zh) 2018-06-21 2024-10-11 瑞泽恩制药公司 双特异性抗psma x抗cd28抗体及其用途
EP3852816A4 (en) 2018-09-21 2022-07-13 Endocyte, Inc. METHODS OF TREATMENT OF CANCER
EP3853213A4 (en) 2018-09-21 2022-07-06 Endocyte, Inc. Shielding agents and their use
CN115380117A (zh) 2020-02-18 2022-11-22 恩多塞特公司 治疗表达psma的癌症的方法
TW202304531A (zh) 2021-04-02 2023-02-01 法商先進加速器應用公司 放射性配體顯像劑在前列腺癌的用途及注射或輸液用溶液

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134602A (zh) 2018-08-28 2019-01-04 兰州大学 一种高效的前列腺特异性膜抗原配体psma-617的固相制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry，2016年，Vol.59，p.1761-1775
The Journal of Nuclear Medicine，2015年，Vol.56, No.6，p.914-920

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