JPH01102079A - 球晶状リボフラビンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は球晶形態のリボフラビン（ビタミンＢ、）の製
造のための新規方法に関するものである。

本発明はりボフ゛ラビンを第一の溶剤中に溶解し、次い
で取得した溶液に対して、概してリボフラビンを溶解し
ないが第一の溶剤と混和性である第二の溶剤を添加し、
それによって球晶形態にあるリボフラビンを沈澱させる
ことを特徴としている。

リボフラビンすなわちビタミンＢ、は食品及び薬品工業
において、必須栄養剤として且つ場合によっては着色添
加剤として、広く用いられている。

一般に、すべての公知のりボ７ラビンの結晶形態は長く
黄色い針状であって、きわめて貧弱な取扱い性と流動性
を示す。これらの特性は、この化合物をその純粋な状態
で錠剤又はその他の緻密形態とすることを実際上不可能
なものとしている。リボフラビンが混合物の重量の僅か
な割合を占めるにすぎない場合の錠剤化においてすら、
リボフラビンの扱いにくい流動性が粒剤の全体的な流動
性を損ない且つ錠剤型のキャビティーの均一な充填を妨
げて、錠剤重量分布に対して不十分な錠剤を与える。こ
の問題を克服す仝ために、製造者は許容できる流動及び
圧縮性を示す製品を与えるための助剤を用いてリボフラ
ビンを造粒（湿式又は乾式）している。このような付加
的な製造手段はりポフラビンの加工に対する費用と時間
を増大させる。これらの手段は純リボフラビンの錠剤化
を可能とすることはなくて、リボフラビンと共に助剤を
も包含する錠剤を与えるという欠点をも免れない。

その上、リボフラビンの有する望ましくない取扱い及び
流動性のために、推薦１日許容量（ＲＤＡ）（約２−ｇ
）に相当するりボ７ラビンを含有する錠剤中におけるリ
ボフラビンの許容できる錠剤相互間の分布を確保すべき
錠剤造粒のためには、化合物の物理的又は機械的な予備
分散及び連続的な希釈が必要となる。

これらの欠点が、ここに、本発明の方法によって排除さ
れた。

実際に、本発明によって取得する製品は、すぐれた取扱
い及び流動性を示し、錠剤化の目的において直接に圧縮
することができる。球晶形態は、きわめて不良な取扱い
及び流動性を示し且つ圧縮可能とするためには被覆及び
助剤の添加を必要とする現在入手可能なリボフラビン（
すなわち従来のりボ７ラビン）の針状形態とは対照的で
ある。

従来の完全に針状の標準的リボフラビンとは異なって、
本発明によって生じる球晶状のリボフラビンは著しく向
上した流動性を有しているから、この新規リボフラビン
は直接に圧縮して錠剤とすることができる。その上、本
発明のりボフラビンのある種の球晶形態は従来のりポフ
ラビンよりも高いかさ密度を有している。それが貯蔵空
間を低下させると共に取扱いの容易さを増大させる。リ
ボフラビンの新規球晶形態は従来のりボフラビンよりも
静電性が小さく、それが取扱い及び流動性の改善をもた
らす。

本発明の球晶状のリボフラビンは溝又はオリフィス中を
定常的且つ連続的に流動あるいは一般的に移動すること
が認められた。その流動性は後記の実施例７において詳
細に記すようなアゲウェイ（Ａｇｗａｙ）漏斗試験によ
って測定した。従来の純リボフラビンはアゲウェイ漏斗
試験において流動しない。本発明のリボフラビンはこの
試験において流動し、それはそれ自体として重要なこと
であるが、そればかりでなく、球晶リボフラビン１６０
０ｋｇ当りに約３分乃至約１分、一般には約２分未満の
時間で流動する。このようなアゲウェイ漏斗試験結果は
一般に、すぐれた流動性を有し、単位用量形態を生じさ
せるための錠剤製造装置において使用するのに適してい
る製品を特徴付けるものである。

好都合なことに、球晶状リボフラビンの生有効性は従来
の形態のりボ７ラピンと匹敵する。それ故、新規球晶状
リボフラビンは標準的なりポ７ラピンと同様な薬剤とし
ての特性を有しているが、前記のような有利性をも備え
ている。

純リボフラビンとは、約２％の偏差のもとで乾燥基準で
１００％の純度（すなわち９８〜１０２％の純度）を有
するリボフラビンを意味する。本発明に従って製造した
球晶状リボフラビンは実質的に不純物又はその他の物質
を含有せずに製造することができる。

球晶状形態とは、緻密な芯すなわち核を有し且つ周囲に
放射的に外側方向に突き出ている葉状、樹木状又は針状
の構造を有していてもよい、リボフラビンの形態を意味
する。

本明細書中で用いる場合に“低級”という用語は、最大
６、好ましくは最大４の炭素原子を有する基及び化合物
を表わす。

“アルキル′°の用語は１〜２０炭素原子の直鎖又は枝
分れ鎖飽和炭化水素基を意味、する。“低級アルキル”
とは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びヘキシルのような
、１〜６炭素原子のアルキル基を表わす。１〜４炭素原
子の低級アルキル基が好ましい。′アルコキシ”は１〜
２０炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖アルコキシ基を表わす
。低級アルコキシ基は、たとえば、メトキシ、エトキシ
、インプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ及びイソブト
キシのような、１〜６炭素原子を有するアルコキシ基を
意味する。′低級アルキレン”は１〜６炭素原子（たと
えばメチレン、エチレン及びプロピレン）を有する直鎖
又は枝分れ鎖アルキレン基をいう。“低級アルケニル”
は２〜６炭素厚子の直鎖又は枝分れ鎖不飽和−価アルキ
ル基（エチニル、インプロペニル、など）を意味する。

“低級アルカノール“は１〜６炭素原子、好ましく１〜
４炭素原子のアルカノール（たとえば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなど）を意味する。

“シクロアルキル”の用語は１〜２０炭素原子の単環及
び多環飽和炭化水素基を意味する。適当な脂環式基はシ
クロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。

“アルカノイル”の用語はアルカンカルボン酸から由来
する直鎖又は枝分れ鎖脂肪酸残基（たとえばホルミル、
アセチル、プロピオニル）を意味する。

“アリール”は、置換基を有していないか又は１つ以上
の位置でハロゲン、ニトロ、低級アルキレンジオキシ、
低級アルキル又は低級アルコキシによって置換してあっ
てもよい、たとえばフェニルなどのような、単環芳香族
炭化水素基を表わす′。

アリールは、置換基を有していないか又は１つ以上の上
記の置換基で置換しである、たとえばナフチル、アント
リル、フエテントリル、アズリルなどのような、多環芳
香族基をも意味する。

“アラルキル”は前記のようなアリール及びアルキル部
分から成るアリール低級アルキル基を意味する。ベンジ
ル及びアルファー低級アルキル置換ベンジル（たとえば
クミル）はその例である。

“アリーロキシ”の用語は、そのアリール部分が前記の
ものである基（たとえば、フェノキシ、ハロゲン置換フ
ェノキシ、ニトロ置換フェノキシ及び低級アルキル置換
フェノキシ）を示す。

“ヘテロ原子”の用語は、酸素、窒素又は硫黄を意味す
る。

“アルキル金属”はリチウム、カリウム、セシウム及び
ルビジウムを包含する。

“アルカリ土類金属”はバリウム、マグネシウム、カル
シウム及びストロンチウムを包含する。

Ｕハロゲン”はふっ素、塩素、臭素及びよう素を意味す
る。ハロゲン化物はぶつ化物、塩化物、臭化物及びよう
化物を意味する。

“有機酸”の用語は式 ％式％ のカルボン酸を意味し、式中でＲは水素、低級アルキル
、低級アルケニル、アリール又はアラルキルである。好
適なＲは水素、低級アルキル又はフェニルである。有機
酸の例はぎ酸、酢酸、グロピオン酸、安息香酸などであ
る。

“ケトン”の用語は、式 ％式％ の化合物を意味し、式中でＲ１及びＲ２は、相互に無関
係に、低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はア
ラルキルである。

Ｕエーテル”は式： ％式％ の化合物を意味し、式中でＲ３及びＲ１は、相互に無関
係に、低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はア
ラルキルであり、あるいはＲ３及びＲ４は共同して上式
中に存在する酸素原子に加えて一つ以上のへテロ原子を
含存していてもよい３〜７員の複素環を形成している。

好適なエーテルはテトラヒドロ７ラン及びジオキサンを
包含する。

゛グリコール”の用語は通常のグリコールを意味し、エ
チレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール及びグリセリンを包含する。

“有機スルホキシド”の用語は式： ％式％ の化合物を意味し、式中でＲ４及びＲ＠は、相互に無関
係に、低級アルキル、低級アルケニル、アリール又はア
ラルキルである。適当な有機スルホキシドはジメチルス
ルホキシドを包含する。

“有機ニトリル”の用語は式： ％式％ の化合物を意味し、式中でＲ６は低級アルキル、低級ア
ルケニル、アリール又はアラルキルである。

第一、第二及び第三アミンの用語は式：のアミンを意味
し、式中でＲ７−Ｒ９は、相互に無＼ 関係に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリー
ル又はアラルキルである。

“有機塩基“の用語は、たとえば第一、第二及び第三ア
ミンのような通常の有機塩基並びに、たとえば尿素水溶
液及び硫酸アンモニウム水溶液のような塩基性水溶液を
意味する。

“有機アミド”の用語は式： の第一、第二及び第三アミドを意味し、式中でＲＩ′１
〜ＲＩ！は、相互に無関係に、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、アリール又はアラルキルである。アミド
の例はホルムアミド及びジメチルホルムアミドを包含す
る。

本発明の方法は次の２種の溶剤に係わる２段階方式に基
づいている：溶質（リボフラビン）を溶解する第一の溶
剤、及び溶質が比較的難溶性であるが第一の溶剤と混和
性である第二の溶剤。

本発明の方法の第一段階においては、工業用又は純粋な
従来のりボ７ラビン（すなわち針状）を第一の溶剤中に
溶解する。適当な第一の溶剤は強及び弱鉱酸並びに強及
び弱有機酸を包含する。実際の例は塩酸、硝酸、硫酸、
りん酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ぎ酸及び酢酸
を包含する。これらの酸の相互との及び／又は水との混
合物は、この技術分野の熟達の範囲内であって、やはり
適当である。

一般に、水の添加を伴わない又は伴わずに、種々の濃度
でリボフラビンを溶解する通常の第一の溶剤を選択する
ことは、専門家の熟練の範囲内である。第一の溶剤中の
リボフラビンの溶解度に依存して、重量で約８％から約
６０％まで変化するりボフラビンの濃度において、リボ
フラビンが完全に第一の溶剤中に溶解することが好まし
い。リボフラビンの濃度を６０％よりも高くまで増大さ
せてもよいが、そのような溶液においては高い粘度が伴
なうので、一般に室温（約２３℃）においては、それは
実際的ではない。第一の溶剤へのビタミンＢ！の添加の
速度は重要ではなく、その調節は専門家の熟練の範囲内
である。しかしながら、本発明の方法の第一段階に従う
リボフラビンの溶解は僅かに発熱的である。たとえば硝
酸のような、強い酸化性の試薬を用いる場合には、上記
の溶解プロセスの工程は高度に発熱的であり、それ故、
溶解を注意深く監視しなければならない。

第一のプロセス段階において、温度と圧力は重要ではな
いが、室温と常圧が好適である。収率を高めるためには
、溶解をできる限り完全とすることもまた好ましい。

本発明の一好適具体例においては、リボフラビンと第一
の溶剤の溶液を濾過して、たとえば未溶解リボフラビン
及び不純物のような固体を分離する。しかしながら、こ
の濾過工程は必ずしも必要ではなく、製造すべきリボフ
ラビンに対する仕様（特に純度）に依存して、省略する
ことができる。

次いで、本発明の方法の第二の段階において、第一の段
階において生じた溶液と第二の溶剤を混合すること又は
溶液に第二の溶剤を添加することによって球晶状のリボ
フラビンを沈澱させる。第二の溶剤は、それが第一の溶
剤と混和性であるがリボフラビンに対する低い溶解度を
有しているように選択する。選択した第二の溶剤中のリ
ボフラビンの溶解度は選択する系（たとえば、第一の溶
剤、温度、圧力など）に依存する。かくして、溶解度に
対する許容値は、当該溶剤系によって異なる。しかしな
がら、第二の溶剤中におけるリボフラビンの溶解度は一
般に約１　ｍｇ　／　Ｑ〜１４００９／１ｇ．好まシく
ハ約３０２／ｆｆ〜約１００ｍｇ／ｇでなければならな
い。本発明における使用のために適する第一の溶剤の多
くは鉱酸と水又は有機酸と水の混合物であるから、第二
の溶剤は水と混和性であることが好ましい。これは第一
の溶剤が水を含有している場合に必要なことである。

適当な第二の溶剤は１〜４炭素原子の枝分れ又は直鎖ア
ルカノール（たとえば、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなど）、ケトン（たとえば、アセトン及び
メチルエチルケトン）、有機スルホキシド（たとえばジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））　、約ｑｏ〜約４２
０２　／ｍｏｌｆ）分子量を有するグリコール（たとえ
ば、メチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセ
リン）、エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン及び
ジエキサン）、有機アミド（たとえば、ホルムアミド及
びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））、有機ニトリル（
たとえばアセトニトリル）、弱鉱酸（はう酸水溶液及び
硫酸アンモニウム水溶液）、有機酸、有機塩基（たとえ
ば、第一、第二及び第三アミン、並びに尿素水溶液）及
び水を包含する。

選択した第一の溶剤と組み合わせて使用するために適す
る第二の溶剤の選択は本明細書中の説明を参照する専門
家の技術の範囲内である。ある種の第二の溶剤は、それ
に水を加えることによって収率の向上を達成するか又は
適当なものとなる。

たとえば、下記の第二の溶剤への水の添加は球晶状のリ
ボフラビンの生成を容易にする：アセトン、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、グリコール、ジオキ
サン及びジメチルホルムアミド。

さらに、選択する第一の溶剤によっては、適当な第二の
溶剤として水目体を用いることがで参るということが認
められた。たとえば、第一の溶剤としての硫酸、ぎ酸、
塩酸又は臭化水素酸の選択においては、第二の溶剤とし
て水目体が適当であることが認められている。

本発明の方法の第二段階において、温度は約０℃乃至約
７０℃とすることができる。好適な温度範囲は約２０℃
乃至約３５℃である。第二の溶剤と第一の段階によって
生じた溶液との混合は温度の上昇をもたらすので、それ
を監視する必要がある。反応は常圧で行なうことが好ま
しい。選択する温度又は圧力を変えることによって、生
成する球晶の種類を調節することができ、たとえば、個
々の球晶又はたとえば二つ以上の球晶が相互に付着して
いるもののような、沈澱凝集物あるいは球晶の凝集物を
生成させることができる。

本発明の球晶形態のリボフラビンの達成を助けるために
は、本発明の方法の第二段階、において、リボフラビン
の高度に飽和した溶液を取得することが望ましい。これ
は第一のプロセス段階の第一のりボフラビン溶液と第二
の溶媒との後記の添加速度における制御したバッチ方式
又は連続的混合によって達成される。第一の溶液と第二
の溶剤の混合の順序は重要ではない。バッチ方式におい
ては、第一の溶液に対して第二の溶剤を加えてもよいし
、又はその逆でもよい。連続方式においては、同成分を
同時に導入することができる。

第二の溶剤の添加（混合）の実際の速度は、選択する系
（第−及び第二の溶剤、及び処理すべき物質の量など）
によって異なる。添加の速度は−般に約１７／分乃至約
１．６００ｋｇ／分、好ましくは約１００７　／分乃至
約８００ｋｇ／分の範囲で異なる。その上、第二の溶剤
の添加の時間は一般に５秒乃至約３０分、好ましくは約
１分乃至約２０分の範囲である。第二の溶剤の添加の速
度は、生成する球晶の最適の寸法を得るために、できる
限り高く（従って添加の時間はできる限り短かく）する
ことが有利である。

さらに詳細には、生成する球晶の正確な大きさ及び形態
は、なかでも、第二の溶剤のリボフラビン溶液への添加
、又はその逆、の速度を変えることによって変化させる
ことができる。高い添加速度は核からの針の生成を低下
させる傾向がある。

球晶の形態は、一般に、添加の速度を変えることによっ
て、放射する葉、針又は釘状物を有する比較的薄いか又
は厚い中心核の形態へと変化させることができる。樹枝
状の生長をできる限り小さく且つ中心の核をできる限り
大きく保つことが好ましい。これは高い添加速度によっ
て達成される。

樹枝状の生長に対して影響するその他の要因は、沈澱の
温度、撹拌速度及び乾燥と取扱い（すなわち、粉末化、
ふるいなど）方法を包含する。

第二のプロセス段階の間に、溶液を撹拌して第二の溶剤
と第一のプロセス段階のりポフラビン溶液との混合を達
成することが有利であるが、撹拌の速度は沈澱する球晶
が崩壊しないように適度な速度としなければならない。

選択する第−及び第二の溶剤及び使用する装置の寸法に
依存して、１分間当り約５０乃至約２００回転の撹拌速
度が適当である。

上記のように本発明の方法の第二の段階によって達成さ
れる過飽和状態において、球晶状のリボフラビンが溶液
から沈澱する。

次いで、生成する沈澱したリボフラビンのスラ゛リーを
濾過し、第二の溶剤で洗浄したのち乾燥して、純粋な球
晶状のりボ７ラビンを具合よく取得することができる。

好適な具体例においては、スラリーを、たとえば遠心分
離のような通常の方法によって濾過し、生成するりボフ
ラビンのケーキを〜、あらかじめ選択した第二の溶剤に
よって洗浄するが、他の溶剤を用いることもできる。生
成するリボフラビンがペースト状になるので、洗浄に水
のみを使用することは好ましくない。乾燥工程は通常の
乾燥方法によって行なう。たとえばトレー乾燥器又は振
動流動床乾燥器のような、生成する球晶状形態に対して
有害でない乾燥装置を用いることが好ましい。生成する
球晶状形態のリボフラビンの流動性は、ある程度は、本
発明のりボフラビンの乾燥の程度に依存する。生成する
りポフラビンは、所望によっては、たとえば乾燥基準で
重量部で５０％というような乾燥度まで乾燥してもよい
。本発明の範囲を制限しようとするものではないが、本
発明のりボフラビンは重量で約１゜５％未満、好ましく
は約０，５％未満、もっとも好ましくは重量で約０．１
％の残留溶剤まで乾燥することが好ましい。さらに、乾
燥プロセスは球晶表面の少なくとも１部の摩耗を生じさ
せ、かくして樹枝層を除去して緻密な芯を残す可能性が
ある。このようなプロセスの変動及びそれによって生じ
る球晶形態は総て本発明によって期待されるものである
。

本発明によって取得した球晶は部分的に結晶性であり且
つ部分的に無定形である。生じる球晶の無定形の特性は
赤外分光法、示差走査熱量測定又はＸ線回折によって調
べることができる。

生成する球晶状リボフラビンは、助剤を用いるか又は用
いずに、通常の錠剤製造方法によって単位投与形態に直
接に錠剤化することができる。しかしながら、型への損
傷を避けるために錠剤型潤滑剤を用いることが好ましい
。

本発明を、いくつかの具体例に関して説明したが、本発
明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の修飾及
び変更を行なうことができるということを了解すべきで
ある。たとえば、球晶状リボフラビンは不純物を伴なっ
て又は不純物を伴なわずに、製造することができる。一
般的に安全と認められている助剤及び／又は、たとえば
他のビタミンのような他の活性成分を、球晶状リボフラ
ビンと組合わせて錠剤化することができる。異なる乾燥
度まで乾燥することもできる。たとえば芯又は外層のよ
うな球晶の形態を変化させることができる。たとえば、
外層は葉状の構造又は比較的針状の構造を有することも
できる。この外層もまた種々の厚さを有することができ
又は芯が露出するまで摩耗させることができる本明細書
に挙げたような、又は専門家の熟練の範囲内にあるよう
な、これら及びその他の変更形態もまた本発明の意図す
るものである。

以下の非制限的実施例は、本発明をさらに例証するもの
である。温度はすべて摂氏であり、百分率は重量による
。

実施例１ 第一の溶剤：メタンスルホン酸（ＭＳＡ）第二の溶剤：
１００％エタノール ２４．５℃の１５０１の９５．６％、純度リボフラビン
（Ｂ２）を２３．５℃の７０％メタンスルホン酸６０ｏ
Ｉ中に溶解した。この溶液を中庸速度（約６０　ｒｐｍ
）の磁気撹拌機を用いて４００−のビーカー中で３５分
撹拌すると、その時点で温度は２５．５℃に低下した。

４０００−のビーカー中の上記の溶液の３６０９の二つ
のバッチのそれぞれに、２４．５℃の１８００．？の１
００％エタノールを７秒で加えた。Ｂ、／ＭＳＡ溶液の
温度はエタノール添加の始めから終りまでに２４℃から
２９℃に上った。誘導時間は約３００秒であった。溶液
を７０分間放置して沈澱させ、その時点で濾過し、その
粒子を４０００１の１００％エタノールで洗浄した。乾
燥前に４１５２の重さの湿ったケーキを１００℃のオー
ブン中で１ｇ時間乾燥した。乾燥ケーキの重さは１１ｇ
Ｉであった。

実施例２ 第一の溶剤：塩酸 第二の溶剤：１００％エタノール ２４．５℃の１ｇ０Ｉの純度９５．６％のリボフラビン
を２３℃の３３４２の３７％塩酸（ＨＣ１ｇ）中に溶解
すると、２９．５℃の溶液が生じた。この溶液を４００
０−のビーカー中で３６分撹拌し、その時点で温度は２
７．５℃に低下した。次いで溶液を濾過した。４０００
−のビーカー中４４２２の濾過したＢ、／ＨＣＱ溶液に
対して、２３．５℃の１１００ｊ？の１００％エタノー
ルを１１秒で加えた。Ｂ、／Ｈ（ｌ溶液温度はエタノー
ル添加の終りに２５℃から３７℃に上った。誘導時間は
約８０秒であった。溶液を２０分間放置して沈澱させ、
その時点で濾過し、その粒子を２０００２の１００％エ
タノールで洗浄した。湿ったケーキの重さは３０９であ
った。湿ったケーキを１００℃のオーブン中で１ｇ時間
乾燥した。乾燥したケーキの重さは１０６Ｉであった。

実施例３ 第一の溶剤：硝酸 第二の溶剤：３０％グリセリン、７０％水１５０Ｉの２
３．５℃の９５．６％純リボフラビンを４５０２の２３
．５℃の７０．６％硝酸中に溶解して３２℃の溶液が生
じた。この溶液を４０００ｍ１のビーカー中で１５分間
撹拌すると、その時点で温度が３０．５℃に低下した。

溶液を濾過した。４０００Ｉ１１１のビーカー中の５８
７２上記の濾過溶液に対して、２４．０℃の３０００．
？の３０％グリセリンを１７秒で加えた。硝酸溶液中の
リボフラビンの温度は２８℃から３０．５℃に上った。

溶液を２０分間放置して沈澱させ、その時点で濾過し、
粒子を３０００１の溶剤縁アセトンで洗浄した。乾燥前
に２３３７の重さの湿ったケーキを１００℃のオーブン
中で１ｇ時間乾燥した。

乾燥ケーキの重さは１０９９であった。

実施例４ 第一の溶剤：ぎ酸 ・　第二の溶　：１００％メタノール １９℃の２５８２の９５．６％の純リボフラビンを１９
℃の３０９７２の９９％ぎ酸に溶解して、２１”０の溶
液を得た。この溶液を４０００ｍＡのビーカー中で３０
分間撹拌すると、その時点で温度は２４．５℃に低下し
た。溶液を濾過した。４０００ｍ１のビーカー中の全体
で２５００２の上記の溶液を、５０ｏＩづつのバッチと
して、それぞれ２４．０℃の２５００１の１００％メタ
ノールを用いて沈澱させた。平均添加時間は２５秒であ
った。リボ７ラビンーぎ酸溶液の温度はメタノール添加
の始めから終りまでに２４°０から２５°Ｃまで上った
。平均誘導時間は約１３９秒であった。生じた溶液を約
２５分放置して沈澱させ、その時点で濾過して、それぞ
れのバッチを４Ｑの溶剤縁メタノールで洗った。乾燥前
の湿ったケーキの重さは合計して４０９９であり、それ
を１００℃のオーブン中で１ｇ時間乾燥した。乾燥ケー
キの重さは１１８ｊであった。

実施例５ 実施例２の記載と同様にして、本発明に従って下記の第
−及び第二の溶剤を使用して球晶状のリボフラビンを取
得した。百分率は２種の第一の溶剤の混合物の重量によ
る百分率を示す。混合物の残りの百分率は水である。一
つの第一の溶剤のみを示している場合には、百分率は水
中の第一の溶剤の濃度を示す。

第１表 第−の溶剤　　　　　　　第二の溶剤 酢酸と塩＃　（５０％／１８％）　　アセトン酢酸と塩
酸（５０％／１８％）　　ジエチレングリコール酢酸と
塩酸（５０％／１８％）　　ジオキサン酢酸と塩酸（５
０％／１８％）　　ジメチルスルホキシド酢酸と塩酸（
５０％／１８％）　　エチレングリコール酢酸と塩酸（
５０％／１８％）　　エタノール酢酸と塩酸（５０％／
１８％）　　グリセリン酢酸と塩酸（５０％／１８％）
　　メタノール酢酸と塩酸（５０％／１８％）　　ポリ
エチレングリコール酢酸と塩酸（５０％／１８％）　　
テトラヒドロフラン酢酸と塩酸（５０％／１８％）　　
水 ぎ酸（９９％）　　　　　　　アセトンぎ酸（９９％）
　　　　　　　　エタノールぎ酸（９９％）　　　　　
　　　メタノールぎ酸（９９％）　　　　　　　水 臭化水素酸（４８％）　　　　エタノール臭化水素酸（
４８％）　　　　水 塩酸（３６％）　　　　　　　アセトン塩酸（３６％）
　　　　　　　アセトニトリル塩１ｌ（３６％）ジエチ
レングリコール塩酸（３６％）　　　　　　　　ジオキ
サン塩酸（３６％）　　　　　　　　ジメチルホルムア
ミド塩酸（３６％）　　　　　　　ジメチルスルホキシ
ド塩ｆｉ（３６％）　　　　　　　エチレングリコール
塩酸（３６％）　　　　　　　エタノール、　　　　塩
酸（３６％）　　　　　　　ホルムアミド塩酸（３６％
）　　　　　　　グリセリン塩酸（３６％）　　　　　
　　　イングロビルアルコール塩酸（３６％）　　　　
　　　　メチルエチルケトン塩酸（３６％）　　　　　
　　メタノール塩酸（３６％）　　　　　　　ポリエチ
レングリコール４０塩酸（３６％）　　　　　　　プロ
ピレングリコール塩酸（３６％）　　　　　　　テトラ
ヒドロフラン塩酸（３６％）　　　　　　　水 塩酸（３６％）　　　　　　　硫階アンモニウム水溶液
塩酸（３６％）　　　　　　　はう酸水溶液塩酸（３６
％）　　　　　　　尿素水溶液メタンスルホン酸（７０
％）　エタノールメタンスルホン酸（７０％）　水 硝酸（７１％）　　　　　　　アセトン硝酸（７１％）
　　　　　　　ジエチレングリコール硝酸（７１％）　
　　　　　　　ジオキサン硝酸（７１％）　　　　　　
　　ジメチルスルホキシド硝酸（７１％）　　　　　　
　エチレングリコール硝酸（７１％）　　　　　　　エ
タノール硝酸（７１％）　　　　　　　グリセリン硝酸
（７１％）　　　　　　　メタノール１１１ｍ（７１％
）　　　　　　　　テトラヒドロフラン硝酸（７１％）
　　　　　　　水 りん酸（８５，４％）　　　　　　エタノールりん酸（
８５，４％）　　　　　水 硫酸（３２，５％）　　　　　　エタノール硫酸（３２
，５％）　　　　　　水 実施例６ 第一の溶剤：濃塩酸 第二の溶剤：９５％Ｗ／Ｗエタノール ５０ｋｇの９５．６％のリボフラビンを１３５ｋｇの濃
塩酸（３７％）を含有する３００ガロン（１ガロン＝３
．７８５３３ｉ）のガラスライニング反応器に加えた。

反応器を３０分撹拌して全部のりポフラビンを溶解させ
た。Ｂｚ／Ｈｃａ溶液と記す、溶解したりポフラビン溶
液を、次いで遠心分離濾過機を用いてガラスライニング
した沈澱槽中に圧濾過した。フィードタンクにはあらか
じめ４８０ｋｇの９５％エタノール（水５％）が入れて
あり且つ２０〜２５°Ｃに保ってあった。フィードタン
クの内容物を重力によって沈澱槽に移した。沈澱槽を９
５ｒｐｍで撹拌した。添加時間は１９分であった。沈澱
槽の内容物を２時間放置したのち、遠心分離し且つ０℃
の４０５ｋｇの９５％冷エタノールで洗った。かくして
得たりボフラビンケーキ（５１％湿潤）を４０°Ｃのト
レー乾燥器中で６５゜５時間乾燥した。乾燥時の０．９
％の損失を伴なって、４５．８ｋｇの純度９９．０５％
の純リボフラビンを回収した。収率は９４．５％であっ
た。乾燥物からかたまりを除き、３００メツシユのふる
いを用いてふるって最終製品を得た。

実施例７ アゲウェイ漏斗試験 アゲウェイ漏斗試験は流動性を調べるための方法である
。漏斗はガラス（厚さ約０−２５４ｃｍ）で、１．１１
１ｇ５ｃｍの内径を有する一つの口（オリアイス）と８
．８９ｃｍの内径を有する他方の口を有している。長さ
は２０．３２ｃｍであり、その縦軸と壁の間の角度は１
０度である。

試験手順に従って、漏斗の先端の口が机の表面から約６
インチに位置するようにして、適当なリングスタンド中
に置く。１００Ｉの試験物質を秤量して上記の漏斗中に
注下する。漏斗の口から物質が落ちるのを防ぐために指
又は板で口をふさぐ。

指を除き且つ必要ならば漏斗の側壁を指又はその他の棒
状の道具で軽くたたくことによって漏斗から試験物質を
流下させる。漏斗が空になるまでの時間を記録する。こ
の手順を少なくとも３回繰返して平均を取り、それを流
下時間として記録する。

流動性の解析は、記録した流下時間、目視による流動挙
動、及び流下を開始又は継続させるために要する漏斗側
壁へのたたき数に基づく。劣悪な流動挙動パターン（た
とえば、−試験において全く流れない、かなりの軽打数
、長い流下時間、及び不安定な流下）はその物質が錠剤
をを均密に充填することができないことを自動的に意味
するわけではない。アゲウェイ漏斗の流下又は非流下は
、製品の相対流動性の測定における有用な表現手段とし
て且つ実際の錠剤製造使用における潜在的流動問題を予
測するために役立つ。

実施例８ 球晶状リボフラビン 本発明に従う第−及び第二の溶剤、達成される収率、ア
ゲウェイ漏斗時間及びリボフラビンのかさ密度を下表に
示す： 第２表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、リボフラビンを第一の溶剤中に溶解し且つ取得した
   溶液に対して、概してリボフラビンを溶解しないが第一
   の溶剤と混和する第二の溶剤を加え、それによってリボ
   フラビンを球晶形態で沈澱させることを特徴とする球晶
   の形態にあるリボフラビンの製造方法。 ２、第一の溶剤は鉱酸、有機酸又はこれらの酸の相互と
   の及び／又は水との混合物であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３、第二の溶剤はＣ＿１＿〜＿４アルカノール、ケトン
   、有機スルホキシド、グリコール、エーテル、有機アミ
   ド、有機ニトリル、弱鉱酸、有機酸、有機塩基又は水で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１又は第２項記
   載の方法。 ４、第一の溶剤は強鉱酸であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１〜３項記載の方法。 ５、第一の溶剤は塩酸であることを特徴とする特許請求
   の範囲第４項記載の方法。 ６、第二の溶剤はＣ＿１＿〜＿４アルカノール又は水で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１〜５項記載の
   方法。 ７、第二の溶剤はメタノール、エタノール又はイソプロ
   パノールであることを特徴とする特許請求の範囲第１〜
   ６項記載の方法。 ８、第一の溶剤は塩酸であり且つ第二の溶剤はメタノー
   ル、エタノール又は水であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１〜７項記載の方法。 ９、第二の溶剤を約０℃乃至約７０℃、好ましくは約２
   ０℃乃至約３５℃の温度において加えることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１〜７項記載の方法。 １０、溶液への第二の溶剤の添加の速度は約１ｇ／分乃
   至約１６００ｋｇ／分、好ましくは約１００ｇ／分乃至
   約８００ｇ／分であることを特徴とする特許請求の範囲
   第１〜９項記載の方法。 １１、第二の溶剤の添加の時間は約５秒乃至約３０分、
   好ましくは約１分乃至約２０分であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１〜１０項記載の方法。