JPH01104007A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH01104007A
JPH01104007A JP62198994A JP19899487A JPH01104007A JP H01104007 A JPH01104007 A JP H01104007A JP 62198994 A JP62198994 A JP 62198994A JP 19899487 A JP19899487 A JP 19899487A JP H01104007 A JPH01104007 A JP H01104007A
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JP
Japan
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substituted
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pharmaceutical
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JP62198994A
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English (en)
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Henrich H Paradies
ヘンリッヒ　ハスコ　パラディース
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Medice Chem Pharm Fab Puetter & Co KG GmbH
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Medice Chem Pharm Fab Puetter & Co KG GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬製剤 コノ発明は医薬製剤、その製剤の成分として公知ツカチ
オン界面活性物質（カチオンテンサイド）、同製剤の成
分として特に用いられる新規化合物のカチオンテンサイ
ド、同製剤の製造法および公知および新規のカチオンテ
ンサイドの製造法に関する。
従来の技術およびその問題点 水溶液中で非イオン性、カチオン性およびアニオン性の
ミセル（分子）は既に刊行された多数の文献に記載され
ている。［ミツタル　ケイ、エル。
（Ｍｉｔｔａｌ、に、Ｌ、）　：　（１９７７年）　Ｍ
ｉｃｅｌｌｉｚａｔｉｏｎ。
５ｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｉｃｒｏｅ
ｍｕｌｓｉｏｎｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、
；ミツタル　ケイ、エル、：（１９７９年）。
５ｏｌｕｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｕｒ
ｆａｃｔａｎｔｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、
　；メンゴー。エフ、エム（Ｍｅｎｇｅｒ、　”、λ１
）；（１９７７年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ｍ、Ｍａｃｒｏ−ａｎｄＭｕｌｔｉｃｏｎ＋
ｐｏｎｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅ、Ｅ、Ｖａｎ　Ｔａ
ｎｅｌｅｎ、Ｅｄ、）。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、？ｉ、Ｙ、　；メンゴ
ー。エフ、エム。
（１９７９年）Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、１２巻１１
１〜１１７頁Ｏｎ　ｔｈｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｒ
　Ｍｉｃｅｌｌｅｓ、；ジエイ、エイチ、フェンドラ−
、（Ｊ、Ｈ，Ｆｅｎｄｌｅｒ）イー・ジエイ・フェンド
ラ−（Ｅ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ）　：　（１９７５）　
Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｉｎｍｉｃｅｌｌａｒ　ａｎｄ　
ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ］　、その構造および製剤的、
ガレノス医薬的、゛工業的用途は多くの研究課題である
。すなわち、セチルピリジニウムクロリド、ベンゼトニ
ウム　クロリドおよびベンザルコニウム　クロリドまた
は同プロミドの防腐作用は公知である。これらは低濃度
で大多数のグラム陽性およびグラム陰性菌に生体外で殺
菌作用を示し、特にグラム陽性菌よりグラム陰性菌の方
により鋭敏に作用することも公知である。ある種のグラ
ム陰性菌、例えばスートモナス・セパリア（Ｐｓｅｕｄ
、ｃｅｐａｌｉａ）、マイコバクテリウム・チュバーキ
ュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔ、ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓ
ｉｓ）は　これら４級アンモニウム塩基に耐性である。
通常水性相中のカチオンミセルはさらに脂肪族鎖とその
長さによって主としてきまる疎水性コア中に、水和され
、ある程度まで対イオンを宵する疎水性−親水性の境界
層（ステルン層、　５ｔｅｒｎｌａｙｅｒ）を有する。
この境界層の大きさは一般に７〜ＩＯＡである。これら
はまた無帯電的に結合された対イオン例えばＣρ−、Ｂ
ｒ−、ＨＳＯ−および未構造化水（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕ
ｒｅｄ　ｗａｔｅｒ）を有する１０〜２０人のガイ−チ
ャツプマンＦＪ　（Ｇｕｙ−Ｃｈａｐｍａｎｌａｙｅｒ
）に囲まれている。一定の温度、圧力、化学ポテンシャ
ルのもとでは、対イオン及びその他のイオンの濃度だけ
が、臨界ミセル形成濃度Ｃｍ　Ｃを減少させ、対イオン
の性質によって水性相中のミセルの形と大きさを支配す
ることができる。しかしこの支配は第４扱室素原子の近
くのステルン層内に位置する対イオンのフラクションに
よってのみ行われる。
これまで公知の純粋なカチオン性第四アンモニウム塩基
は公式には逆性石ケンとも言われ、限定された非特異的
な殺菌作用だけを有する〔例えばダブり二一、フォース
（Ｗ、Ｆｏｒｔｈ）、デイ・ヘンシュラ−（Ｄ、Ｈｅｎ
５ｃｈｌｅｒ）　、ダブリュ”ルメル０　Ｒｕ＋ｎｍｅ
ｌ）　、　Ａｌｌｇａｍｅｉｎｅ　ａｎｄ　Ｓｐｅｚｉ
ｅｌｌｅＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　ｕｎｄ　ｔｏｘ
ｉｋｏｌｏｇｉｅ第４版、Ｂ、Ｉ。
Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ、　１９８３
年、６１６頁参照〕。この理由から例えば医学の手術の
分野又は伝染病棟（防腐剤）における防腐剤又は消毒剤
としての用途は低毒性にもかかわらず限られている。１
９３５年にドマーク（Ｄｏｍａｒｋ）は、（ウオールハ
ウセル、ケイ。
エイチ、　　（ＹａｌｌｂＭｕＢｅｒ、に、）１．）　
　＋５ｔｅｒｉｌｉｓａｔｉｏｎ。
Ｄｅｓｉｎｆｅｋｔｉｏｎ、　Ｋｏｎｓｅｒｖｉｅｒｕ
ｎｇ、。
Ｋｅｉｎ＋ｉｄｅｎｔｉｆｉｚｉｅｒｕｎｇ、Ｂｅｔｒ
ｉｅｂｓｈｙｇｉｅｎｅ、第２版。
Ｔｈ１ｅｎｅ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８年参照）
４級アンモニウム塩基は、その窒素原子の置換基の少な
くとも一つが炭素数８〜１８個の直鎖状アルキル基（最
適の鎖長はＣ１１〜Ｃ、−）である時のみ殺菌効果があ
ると認めている。このクラスの物質で最もよく知られて
いる代表的なものはベンザルコニウム塩（クロリドおよ
びプロミド）である。加えて、ヘキサデシルピリジニウ
ム　クロリドおよびベンゼトニウム　クロリドも公知で
あり、医学的および医薬的に重要な意味をもつようにな
った。もちろん、これら逆性石けんの効果はその環境に
著しく左右される。その効果はそのｐＨが酸性の範囲に
あるので例えば、石けんにより大きく相殺される。血液
、うみ、便および汚物類により不活性化される。
さらにこれらのものは、第四アンモニウム塩界面活性物
質（Ｎ”テンサイド）が低濃度の時、すなわち１〜２重
量％の水溶液の範囲でもさえも蛋白質沈澱作用をはじめ
る。これら公知の界面活性物質の濃度が臨界ミセル濃度
のほんの２〜３倍に達すると、蛋白質沈澱作用（変性）
は起こらないが、可逆的不活性化が酵素システムに生じ
、活性な三次元構造を展開して蛋白質を支持する（“展
開による活性の消失”）。
４級アンモニウム化合物の抗菌作用および非特異的作用
、並びにデクオーリニウム　アセテート（ｄｅｑｕａｌ
ｉｎｉｕｍ　ａｃｅｔａｔｅ）、セチルジメチルアンモ
ニウム　プロミド（ＣＴＡＢ）およびヘキサデシルピリ
ジニウム　クロリド（ＣＰＣＩ）の界面活性作用も公知
である。［例えば、グツドマンとギルマン（Ｇｏｏｄ　
ｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ）のＴｈｅ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｒ　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｊｃｓ、増補版：グツドマンら（Ａ、Ｇ、Ｇｏｏ
ｄｍａｎ、Ｌ、Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｔｈ、％’、Ｒａ
１１．Ｆ、Ｍｕｒａｄ）。
１９８５年７版Ｃｏ１１ｉｅｒ、ＭａｃＭｉｌｌａｎ出
版会社、　Ｎ、Ｙ、。
９７１頁；Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　１９８５年参照コ
。これら化合物のミセル性はその界面活性および抗菌性
に関連がある［アットウッドら（Ａｔｔｖｏｏｄ、Ｄ、
およびＦｌｏｒｅｎｃｅ、Ａ、Ｔ）Ｓｕｒｆａｃｌａｎ
ｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄＨａｌｌ
、ロンドンおよびｓｙ、ｔ９８３年］。しがしながら非
イオン性洗剤、例えばＢｒ１ｊ、　トリトンＸ　１００
゜ルブロールなどは反応性にならないから、４級の脂肪
族および芳香族アンモニウム塩基の非特異的界面活性作
用が抗菌、抗真菌、角質溶解作用のために前提要件であ
るとは考えられない。
（Ｒｎ、Ｒｔ、Ｒｔ、Ｒ１，ＮつＹ−１（ＪＩＥＴＥＮ
”−（ＣＨｔ：）ｃ−ＣＨ３）Ｙ−及び［（ＨｓＣ）ｓ
・ｃ−Ｃｕｔ−Ｃ（ＣＨｓ）＊−Ｘｌ−［０−（Ｃｕｔ
）−Ｎ”（ＣＨｓ）＊−Ｃｕｔ−Ｘｘ］Ｙ−型の有機４
級アンモニウム塩基は一部だけ公知である。例えばヘキ
サデシルトリメチルアンモニウム　クロリドおよびプロ
ミド（セチルトリメチルアンモニウム）、ヘキサデシル
ピリジニウム　クロリドまたはプロミド（セチルピリジ
ニウム　クロリド）ならびにＮ、Ｎ−−ジメチル−Ｎ−
２２−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フ
ェノキシエチルフェニルメタニウム　クロリド（ベンゼ
トニウム　クロリド、メチルベンゼトニウム　クロリド
）及びＣ３Ｈ１？〜Ｃ＋５Ｈ３７のアルキル基を有する
ベンザルコニウム　クロリドがある。これら公知のＮ°
ラテンイド（界面活性剤）は全て、イオン強度、温度、
圧力及び特異的な誘電率の有機溶媒の付加のような環境
条件により、１０−７〜１０−５モルのような低い臨界
ミセル形成濃度を有する。アニオンＹ−の影響、及びミ
セル界面（シュテルン層）での部分結合やアニオンの数
の影響ならびに、上記の有機４級アンモニウム塩基の全
カチオンミセルの幾何学的形態への影響は今までの所は
とんど研究課題にはなっていない。
このことはまた、グリセロール、ジメチルスルホキシド
、エタノール、プロパツールのような相乗効果混合物の
存在下での前記テンサイドの形態、これらテンサイドの
温度に対する安定性および疎水性（親油性）の医薬活性
物質に対する吸収能にも当てはまる。この上記のＮ°ラ
テンイドにはいずれも定量化研究はない。
一般式：　（ＨＥＴ三Ｎ”−（ＣＨ−）ｘ−ＣＨ＊）Ｙ
−（但しへテロ環がベンズイミダゾール、ピリミジン、
イミダゾール、チアゾール、ベンズチアゾールまたはプ
リン基である）で表わされるテンサイドは現在まで記載
されておらず、相乗効果混合物の存在下および不在下で
水溶液中でミセルとしての挙動も知られていない。この
ことは後記のように水溶液中で特定の大きさと形の水胞
を形成することができる置換ピリジニウム化合物に等し
く当てはまる。
すでに公知の４級有機アンモニウム塩基の比較的広い無
差別な効果の機構および防腐剤としての使用分野及び多
量の治療投与量による毒性によって、これら有機の４級
アンモニウム塩基の医薬としての使用が制限されてきた
。また、１重量％またはそれより高濃度の水溶液、クリ
ームおよび軟膏に対する過敏症、アレルギー性及び局所
刺激が観察され、その結果特別の治療用途は限られた範
囲だけ可能である。
クロールへキシジンの殺菌効果は、グラム陽性菌および
グラム陰性菌の場合に公知であるが、グラム陰性桿菌は
耐性である。
ミセル中に包含される、例えば抗ウィルス、抗真菌、抗
腫瘍性の医薬的活性物質でより特異的な治療効果を上げ
る医薬製剤は、治療に有効な投与量の適切な医薬製剤（
ガレヌス製剤）としては得られていない。
有機の４級アンモニウム塩基のこれまで公知の医薬製剤
の大きな欠点は、相乗作用のある混合物の存在下でも同
様であるが、コロイド状のミセル溶液の多分散現象であ
る。医薬製剤の形、ｐＨ値、イオン強度、対イオンＹ−
及び温度により、医薬製剤中に、種々の形、大きさ、安
定性および医薬活性物質の吸収容量を有するミセルが存
在していた。
最も広い意味で、ミセルは会合によって形成された溶解
分子の凝集を意味する。より狭い意味では、主に今日用
いられるミセルは特定な温度（クラフト点）以上または
特徴的な裏度以上の水溶液中のテンサイド分子から形成
される集合体に適用される用語である。この濃度は臨界
ミセル濃度、ｅ　ｍ　Ｃと呼ばれる。Ｃｍ　Ｃを超える
と、モノマー濃度は実際に一定のままで過剰のテンサイ
ド分子はミセルを形成する。このミセルはテンサイドの
化学的構造および溶液の温度、濃度またはイオン強度に
より種々の形（球状、棒状、円盤状）になる。このミセ
ルは通常ごく小さな分布のひろがりをもった特徴的な集
合数を有する。ｃ　ｍ　ｃに達すると（ｃ　ｍ　ｃの測
定に利用される）表面張カニ浸透圧、電導度および粘度
に突然の変化が表われることにより証明される。
ミセルは、熱力学的龜安定な、界面活性物質の会合した
コロイドであり、そのモノマーの疎水基が集合体の内部
にあって疎水基同志の相互作用（ファン・デア・ワール
スの力）により集合していて、親水基はの方に向いてお
り、溶媒和作用によりコロイドを溶解させる。
さらにミセルについての情報は（Ｒ５ｍｐｐｓＣｈｅｍ
ｉｅｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｃｈ
ｅＶｅｒｌａｇｓｂｕｃｈｈａｎｄｌｕｎｇ　Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ、１９８５年、　２６００頁以下参照）に記
載されている。
この発明の目的は活性物質をできるだけ最も安定な形で
含有し、その活性物質が治療部位でできるだけ急速にし
かも完全に放出される医薬製剤を提供することである。
この問題は１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドと
疎水性医薬活性物質が７以下のｐＨ値の溶媒に分散され
てなるミセルで作られ、臨界ミセル形成島度（ｃ　ｍ　
ｃ　）が１．０Ｘ１０−’　〜１．５Ｘ１０−’ｍｏｌ
／Ｑであることを特徴とするこの発明の医薬製剤で解決
される。
この医薬製剤として好ましいのは、全医薬製剤の０、Ｏ
１〜０．１重量％の１価のアニオンを伴うカチオンテン
サイドと全医薬製剤に対して０．０１〜０．５重量％の
疎水性医薬活性物質とが、全医薬製剤の９９．４０〜９
９．９８９重量％のｐＨ値が７．０以下の溶媒に分散さ
れてなるミセルで作られ、そのＣｍＣ値が１、ｏｘｌＯ
’　〜１．５ｘｌｏ−’七ル／Ｑのものである。
ここに記載した水性相のミセルは、その芳香環中の４級
窒素を含めて１５の−（ＣＨ，）語の鎖長の疎水基を有
し、対イオンの性質に左右されるが約５０〜１００人の
直径である。
４級アンモニウム塩基の説明と製造法 この発明によるカチオン性テンサイドは好ましくは一般
式（■）： Ｒ１ Ｒｎ−Ｎ’−Ｒｍ　　　Ｙ−（１） Ｒ２ 式中　Ｒ，＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはア
ラルキル基； Ｒ３＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはアラルキ
ル基； Ｒｒ１＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置
換されていてもよいアル キル基、 炭素原子数８〜２０のアルケニル基、 又は１〜２の窒素原子と任意に硫黄原 子または酸素原子を含有する５〜６員 芳香族複素環基および； Ｒ，＝炭素原子数１〜２２の直鎖らしくは分枝状の置換
されていてもよいアルキル 基、炭素原子数８〜２０のアルケニル基または１〜２の
窒素原子と任意に硫黄 原子または酸素原子を含有する５〜６ 員芳香複素環基 Ｙ−＝１価のアニオン の化合物である。
さらに好ましい実施態様は次の通りである：直鎖または
分枝状の置換されていてもよいアルキル基Ｒｎとしては
、Ｃｓ〜Ｃ−を特にｃｓ＊−ｃｔ。
の炭素原子数のものであり、例えばｎ−ヘプチル、２−
メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、３−エチルペン
チル、２，２．２，３．２．４もしくは３．３−ジメチ
ルペンチル、ｎ−オクチル、４−メチルヘプチル、２，
２，２，２，２，４．２，３，３．２，３．４−　トリ
メチルペンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデ
シル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシ
ル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、
ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル
またはｎ−エイコシル（アラキニル）が挙げられる。
炭素原子数ｌＯ〜２０で偶数の直鎖アルキル基として好
ましいのは、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、
ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシルまたは
ｎ−エイコシルである。それらはすべて、次のような無
機および有機（疎水性）活性物質に対して吸収能を有す
る。例えば無機の抗ウイルス活性物質として、Ｈｇ　（
ＣＮ）２、ＺｎＥＤＴＡＳＺｎＯ及びＫ　ｒｅ　（ＫＷ
ｔ＋　Ｓ　ｂ　ｓｏ　ａｓ）、ｔ、および有機活性物質
としてアザチオプリン、ナイスクチン、アンホテリシン
、ヨードクスリシン、サイタラビンおよびトリフルオロ
チミジンがある。
Ｒｍがメチル、エチル、ヘキシル基までの基および二重
結合１個を有する例えば９−シス−ドデセニル、９−シ
ス−テトラデセニル、９−シス−ヘキサデセニル、６−
シス−オクタデセニル、６−ドランスーオクタデセニル
および９−シス−オクタデセニル基の場合、Ｒｎとして
は１２〜２０の炭素原子を有するアルケニル基が好まし
い。
Ｒ，、Ｒ，およびＲｍは例えばメチル、エチルまたはヘ
キシルである。
（Ｉ）式のＲｎのへテロ芳香環は１もしくは２個の窒素
原子、または一つの窒素と一つの硫黄原子を有する６員
芳香環であり、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン
（１，４−ジアジン）、ピラゾール、イミダゾール、チ
アゾールおよびプリン基、（７Ｎ−イミダゾリウム（４
，５−ｄ　）ピリミジン）またはベンゾ−縮合チアゾー
ルおよびイミダゾール基、例えばＮ、−ベンズイミダゾ
ールまたはベンズチアゾールが挙げられる。
このへテロ環の置換基は、その呈素原子ではＲｎ基であ
り、Ｃ原子ではメチルもしくはエチルのような低級アル
キル、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシエチル
のようなヒドロキシ低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ
またはクロールもしくはブロムのようなハロゲンである
。
好ましいペテロ環としては、２−もしくは４−メチルま
たは２−もしくは４−エチルピリジニウムのような２−
もしくは４−低級アルキルピリジニウム基；２．６−ジ
メチル、２−メチル−３−エチル、２−メチル−４−エ
チル、２−メチル−５−エチルまｆこは２−メチル−６
−エチル−６−エチルピリジニウムのようなジー低級ア
ルキルピリジニウム基；２．３もしくは４−クロロピリ
ジニウムまたは２．３もしくは４−ブロモピリジニウム
のような２．３もしくは４−ハロゲンピリジニウム基：
２−メチルまたは２−エチルイミダゾリニウム、オキサ
ゾリニウムまたはチアゾリニウムのような２−低級アル
キルイミダゾリニウム、オキサゾリニウムまたはチアゾ
リニウム；または２−メチル−８−クロロキノリニウム
のような２−低級アルキルー８−ハロゲンキノリニウム
が挙げられる。
好ましいＹｏはアニオンであり、好ましいのは塩素、臭
素、ヨー素、エチル硫酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸の
ような低級アルカン酸；硫酸水素（Ｈ９Ｏ，°）、マレ
イン酸もしくはフマール酸、サリチル酸、アルギン酸ま
たはグルコン酸のイオンである。
一般式（１）の好ましいカオチンテンサイドはＮ−ベン
ジル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２−［２−（４−（１，
１，３Ｊ−テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エト
キシツーエチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジル−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２（２−（３−メチル−４−（
１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノキシ）
−エトキシツーエチルアンモニウムクロリド（メチルベ
ンゼトニウムクロリド）、ｎ−ドデシルトリメチルアン
モニウムクロリドもしくはプロミド、トリメチル−ｎ−
テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはプロミド、
ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリドもし
くはプロミド（セチルトリメチルアンモニウムクロリド
もしくはプロミド）、トリメチル−ｎ−オクタデジルア
ンモニウムクロリドもしくはプロミド、エチル−ｎ−ド
デシルジメチルアンモニウムクロリドもしくはプロミド
、エチルジメチル−ｎ−テトラデシルアンモニウムクロ
リドもしくはプロミド、エチル−ｎ−ヘキサデシルジメ
チルアンモニウムクロリドもしくはプロミド、エチルジ
メチル−ｎ−オクタデジルアンモニウムクロリドもしく
はプロミド：ベンジル−ｎ−ドデシルジメチルアンモニ
ウムクロリドもしくはプロミド、ベンジル−ジメチル−
ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはプロミ
ド、ベンジル−ｎ　−ヘキサデシルジメチルアンモニウ
ムクロリドもしくはプロミドまたはベンジル−ジメチル
−ｎ−オクタデジルアンモニウムクロリドもしくはプロ
ミドのようなｎ−アルキル−ベンジルジメチルアンモニ
ウムクロリドもしくはプロミド（ベンザルコニウムクロ
リドもしくはプロミド）；Ｎ−（ｎ　−デシル）−ピリ
ジニウムクロリドもしくはプロミド、Ｎ−（ｎ−ドデシ
ル）−ピリジニウムクロリドもしくはプロミド、Ｎ−（
ｎ−テトラデシル）−ビリジニウムクロリドもしくはプ
ロミド、Ｎ−（ｎ−ヘキサデシル）−ピリジニウムクロ
リドもしくはプロミド（セチルピリジニウムクロリドも
しくはプロミド）またはＮ−（ｎ−オクタデシル）−ピ
リジニウムクロリドもしくはプロミドまたはこれらテン
サイドの混合物である。
一般式（１）ＲｎＮ’　（Ｒ＋、Ｒｚ）ＲｍＹ−のカチ
オンテンサイドとして好ましいのはＲｎ＝Ｒ。
＝Ｒｔのもので、例えば式Ｒｎ　Ｎ　”　（ＣＨ３）　
ｘ　Ｙ　−で表されるものであり、例えばｎ−へブチル
−トリメチルアンモニウムクロリド（プロミド）、３−
メチル−ヘキシル−トリメチル−アンモニウムクロリド
、ｎ−ノニル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ
−ウンデシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ
−ヘキサデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ
−オクタデシルまたはｎ−エイコシル−トリメチル−ア
ンモニウムプロミドのような炭素原子数１２〜２０のう
ち偶数の基をもつものである。
例えばＤＭＳＯＩＯ％（ｇ／ｇ）以下の存在下のような
マイクロエマルジョンおよび／または軟膏を基準として
、これらＮテンサイドは、非共有結合の医薬活性物質と
同様な抗カビ、抗菌および角質溶解性を有する。
一般式ＲｎＮ”（Ｒ＋、Ｒｎ）ＲｍＹ−のテンサイドは
、イー、ユンゲルマン（Ｅ、Ｊｕｎｇｅｒｍａｎｎ）　
、デッカー−ｘヌ・ワイ（Ｄｅｋｋｅｒ、に、Ｙ、）　
、　１９７０年の”ＣａＬｉｏｎｉｃ　５ｕｒｆａｃｔ
ａｎｓ”に記載と同様の方法で合成される（　”ＭｃＣ
ｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ　Ｅｍｕｌｓｉｒｉｅｒｏ　ａｎｄ
Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ”というハンドブック毎年、発行
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅ
ｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、参照）。他のアルキ
ルピリジニウムハライド類は、ピリジン誘導体と長鎖の
アルキルハライドの化学量論的量を反応させると好収率
で得られる。他の製法としては、例えばエフ、ジェイ、
フェンドラ−ら（Ｆ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ
）　、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。
ＰｅｒｋｉｎＩＩ［，１０９７（１９７７）に記載の方
法で、対応する超大型環状窒素化合物（ｕｌｔｒａｃｙ
ｃｌｉｃ　Ｎ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）および１．３−プロ
パンメタンで行われる。同様の良い収率が得られるその
他の製法は、例えばアットウッド、デイ、　（Ａｔｔｗ
ｏｏｄ、Ｄ、）エルワージイ、ピー。
エイチ、　（Ｅｌｖａｒｔｈｙ、Ｐ、Ｒ，）およびケイ
、ニス、ビイ、　（ｋａｙｅ、　Ｓ、Ｂ、）、　Ｊ、　
Ｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｗ、　７４．３５２９（１９７０）
に記載され、式■の物質の合成にも同様に用いることが
できる。これらの医薬活性物質は市販されている。
一般式Ｒｎ、　Ｒｍ、　Ｒ１＋　ＲｔＮ″Ｙ−まｆ二は
Ｒｎ。
ＲｍＮ’（ＣＨａ）ｔＹ″の化合物の合成は、特に次の
手順に従って行われる。
ａ）対応するアルキルハライドまたはプロミドを過剰の
トリメチルアミン（ハライド：アミン＝１：１．４５）
とオートクレーブ中２４時間２０℃に放置すると対応す
る４級アンモニウム塩基が合成される。トリメチルアミ
ンまたはＲ，、Ｒ，アルキルアミンで飽和させたメタノ
ール以外の溶媒は用いなかった。反応混合物を５倍容量
のエーテルに入れて撹拌して注入し、２０分間加熱還流
する。冷却後、エーテル中に生成する固形の残渣を炉取
する。
クロロホルムから再結晶する。この結晶を無水エーテル
でくり返し洗浄する。融点が一定になるまで再結晶を活
性炭の存在下エタノール／エーテル（１：１重量％）か
ら行った。結晶を１　ｍｍ／Ｈｇの真空で塩化カルシウ
ム８０℃で一夜乾燥した。
ｂ　）　Ｒｎ、Ｒｍ、Ｒ＋、ＲｔＮ″Ｙ−を合成するた
めに、対応するアミンのＲ，、Ｒ，Ｎ”−アミンを化学
量論的量のＲｎ。
Ｒｍ−ヨーダイトとともに無水エタノール−ヘキサン（
１：２重量％）中で４８時間還流した。その後、冷却し
、反応混合物を５倍過剰のエーテル中に入れ次いで炉取
する。再結晶はａ）の通りに行う。
Ｃ）４級アンモニウムハライドを対応するプロミド、ク
ロリドまたはヨーダイトに、変換するのには次の方法が
可能である： クロリド型のアンバーライトＩＲＡ−４００３００ｇ　
（４ミリ当１ｆｔ／ｇ）をカラム（４５Ｘ５ｃｍ）に入
れ、塩化カリウムまたは臭化カリウムまたはヨウ化カリ
ウムまたはＫＹ−の２０％水溶液ＩＱで非常にゆっくり
した通流時間をかけて洗浄した。ついで得られたマトリ
ックスをクロリド、プロミドまたはヨーダイトの反応が
起らなくなるまで、脱イオン水で洗浄した。
その後、カラムマトリックスを１０％臭化アンモニウム
水溶液で満たした。次の溶離は流速１ｍｌ！／ｌ１ｉｎ
、で水で行った。ロータリーエバポレーターで溶出液を
濃縮すると対応する４級アンモニウムプロミドまたはハ
ライドが得られた。再結晶はａ）に記載と同様に行った
。次の第４表はこの方法により製造したＲｎＮ”（ＣＨ
３）３Ｙ−型のカチオンテンサイドを示す。
一般式（１）の化合物のサブクラスは次の一般式： の化合物である。
これらは、ベンゼトニウム　ハライドの誘導体である。
ｘＩとＸ、が等しい場合、Ｘ、とＸｔ基の置換によりこ
れらの化合物は、すでに米国特許第２．１１５，２５０
号（１９３８年）または米国特許第２，１７０，１１１
号（１９３９年）および第２，２２９，０２４号（１９
４１年）に記載の方法と同様にして製造できる。これら
特別のＮ−テンサイドは、相乗作用のある混合物の存在
下でさえも殊に安定で、驚くべきことに医薬的活性物質
をミセルにに包含する高い吸収能を有する。
さらに、この方法に従って行う時、これらテンサイドは
環境には左右されない。例えばＹ−は、例えば塩素、臭
素またはヨー素のアニオン；蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、マレイン酸もしくはフマール酸のような低級アルカン
酸のアニオン；サリチル酸、アルギン酸もしくはグルコ
ン酸のアニオンである。
（以下余白） 第４表 Ｒｎ、Ｒｍ、Ｒ，、Ｒｍ、Ｎ’、Ｙ−（但しＲ＋＝Ｒｔ
、Ｒｎ４ｍ）からＲｌｉ”（ＣＨｓ）＊Ｙ−型の４級ア
ンモ第４表（つづき） この発明による好ましいカチオンテンサイドは一般式： ％式％ 式中、 ＨＥＴ＝置換または非置換のピリジニウム基、置換また
は非置換のピリミジニウム基、置換ピラジン−（１，４
−ジアゾニウム′）基、置換または非置換のイミダゾリ
ウム （４，５−ｄ　）ピリミジン基、 置換または非置換のイミダゾリウム基、置換または非置
換のピラゾリウム基、 置換または非置換のチアゾリウム基、 置換または非置換のベンズチアゾリウム基または、 置換または非置換のベンズイミダゾリウム基 Ｘ＝８〜２０および Ｙ−＝塩素、臭素、ヨー素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、硫酸水素、マレイン酸、フマール酸、サリチル酸、ア
ルギン酸、グルコン酸またはエチル硫酸の各イオン の化合物である。
このカチオンテンサイドの好ましい実施態様は次の化合
物である。
次の各実施態様において、Ｙ−は上記の１３種のアニオ
ンのうちの１つを意味する。
式： ％式％ 式： のヘキサデシルピリジニウム； 式： ％式％ 式： のヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム：Ｑ、＋
１ＩＱ）４１　　＊、＋ａｏ）ｌｌＲｍｐの２．５，６
−置換Ｎ、−アルキルピリミジニウム化合物； Ｒ，＝　Ｏ）Ｉ　、　Ｒ，ＨＯＨ，Ｒ，＝　Ｆの２，５
，６−置換Ｎ　、−ヘキサデシルピリミジニウム化合物
： 式： エ　　　　エ　エ　　　　エ Ｏ工、ｚ　Ｑ　工　２ Ｑ　コ　ぜ ０７−ヘキサデシルイミダゾリウム″Ｌ４．５−ｄ：、
ピリミジン； の３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズイミダゾリウ
ム化合物； 式： の４−置換２−ヘキサデシルピラゾリウム化合物；ＣＣ
Ｈ２）　−ＣＨ３ の１〜ｎ−アルキル−４−置換イミダゾリウム化合物； 式： 〈 ０　Ｓ　イ エ　　工 工　　　　　ＯＵ Ｑ　Ｓ　恒　　　　　　　　　Ｑ　＝　屯の３−ｎ−ア
ルキル−５，６−置換ベンズチアゾリウム化合物： の４−［１，１〜ビス−ｎ−アルキル（低級アルキル）
］−］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物の３，５−
ビス［（ｎ−アルキルオキシ）カルボニル］−Ｎ−ヘキ
サデシルピリジニウムの化合物；フ の４−　（１７−）リドリアコンチル）−ｎ−メチルピ
リジニウムクロリド： の３．５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニ
ル）コーＮ−メチルピリジニウムクロリド；（以下余白
） 式：・ （式中、ｘｌは非置換フェニル基、または４位もしくは
３と５位もしくは１．２．４および５立が置換されたフ
ェニル基；ｘ！は非置換フェニル基、または４位もしく
は３と５位でしくは１，２．４及び５位が置換されたフ
ェニル基；Ｙ゛＝特許請求の範囲第２０項のアニオン） で表わされるカチオンテンサイド 化合物Ｉｒ　（Ｆ［ＥＴＥ　１ｒ−−（ＣＬ）　Ｘ−Ｃ
Ｈ２）　Ｙ−の製造法の一般的注意 この発明による一般式江のカチオン性テンサイドはヘキ
サデシルピリジニウムハライドを除いて新規である。
一一般式Ｈのカチオン性テンサイドにおいて、好ましい
ＨＥＴＥＮ’−は、置換または非置換ピリジニウム基、
置換または非置換ピリジニウム基、置換ピラジン−（１
，４−ジアジニウム）基、イミダゾリウム［４，５−ｄ
　］ピリミジン基、置換または非置換イミダゾリウム基
、置換または非置換のピラゾリウム基、置換または非置
換のチアゾリウム基、置換または非置換のベンズチアゾ
リウム吾、または置換または非置換ベンズイミダゾリウ
ム基である。
これらカチオンテンサイドは、臨界ミセル濃度（ｃａｆ
ｅ）が非常に小さく、約１．５Ｘ　１０−’モルであり
、非常に強い抗菌性及び抗カビ性を有し、無機アニオン
または相乗作用のある混合物の存在下で多分散性を示さ
ず、ある場合にはそれ自体が宿主には毒性を示さない、
微生物の代謝産物（代謝拮抗物質）であるということで
特徴づけられる。
このクラスのカチオンテンサイドの（）ｌＥＴ＝Ｎ−（
Ｃ１ｌりＸ−ＣＨＩ）Ｙ″型の塩類様構造の生成は、置
換基の影響を含めて複素環のコアの電子密度分布および
塩基仕度に左右される。この５員と６貝の複素環クラス
の４級塩生成の必要条件は、４級塩になる窒素原子の電
子密度が、ＭＯ−８ＣＰ計算法で得られた値で−０，０
８（例えばピラジン−Ｎ、）〜−０，１５９（例えばイ
ミダゾール−Ｎ１．プリン−Ｎ？）であるということで
ある。さらにまたここ１こ８２載の個々の複素環のカチ
オンテンサイドの安定性は４級窒素に結合しているアル
キル鎖の長さおよびその対称性にも支配される。
イミダゾール、ベンズイミダゾールの場合、例えば安定
化は、４級窒素Ｎ、が塩を生成し、Ｎ、は孤立電子対を
もちその結果得られた非常に高い対称性によってなされ
る。同様のことがプリンのＨ，−互変異性体に適用され
、その対称的に配置された置換基がＮ　、　（−０，１
２４）、Ｎｓ　（−０，ＩＨ）及びＮ５（Ｊ、１４９）
の負電荷に影響を及ぼしてＮ、の４級化が起こり上述の
順序Ｎ、−Ｎ、−Ｎ、逆転する。
適当な溶媒を選択することにより収量を増加できる。ピ
リジン１．ピリミジン、イミダゾール基では、コアにお
ける対称効果が重要な役割を果たしている故、例えばピ
ラジンの場合には２位の電子効果が重要であるが、Ｍ効
果（共鳴）程ではないが、非常に顕著な！効果（感応）
もみられる（例２−アミノ基）、これはピラゾールにも
適応される。
４扱室素原子におけるアルキル鎖の長さは、その融点だ
けでなく、水溶液に生成するカチオンミセルの疎水性を
支配し、その上、鎖の長さが増すにつれて収量は減り、
一方、例えば２−エトキシエタノールのニトロベンゼン
におけるように反応時間は長くなる。
ＣＩ！〜Ｃ１，の場合、対イオンのＹ′がプロミドとク
ロリドであれば、例外なく、安定で容易に結晶化する化
合物が得られる。その他の化合物はアセトンまたはクロ
ロホルムから容易に再結晶できる。対応するヨード化合
物は熱と光に敏感である。
と合物　ＨＥＴ４”−ＣＨＸ−ＣＨ３Ｙ−の特定の製法
ユ）６員の複素環化合物として、ピリジンまたは置換ピ
リジンの対応する化合物は、対応するアルキルプロミド
またはヨーダイトからメタノール中３５℃で合成され、
いずれも収率７０％である。
このアルキルプロミドは殆どのものが市販されているが
１、入手後使用する前に高速液体クロマトグラフィ（Ｈ
ＰＬＣ）で精製を必要とする。対応するモル量のアルキ
ルプロミドをまず［ピリジンの約１０倍過剰ｆｆ１（容
量）］のメタノールに溶解し、これに化学量論的量のピ
リジンのメタノール溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しなが
ら滴下する。７０”Ｃで６時間撹拌しながら加熱還流を
続けると反応収量は殆ど定量的である。すなわち、例え
ばヘキサデシル−４−ヒドロキシ−ピリジニウム　クロ
リドまたはプロミドの収量は溶媒としてメタノールの場
合は９５％、エタノールでは８０％およびエーテル／エ
タノールではわずか４０％である。ドデシルピリジニウ
ム　クロリドは約７０％収率で得られる。３．５−ジヒ
ドロキシドデシルピリジニウム　プロミドは、上記方法
により、ドデシルプロミドと３，５−ジヒドロキシドデ
シルピリジニウムから沸騰クロロホルム中４時間反応さ
せて定量的に得られる（ｆｆ１２１８０℃）。
対応するピリジニウム化合物の精製法は次のとおりであ
る。
メタノール／エーテルの混合物を用Ｃ１、最初４゜／６
０（ｖ／ｖ）　：５Ｇ１５０（ｖ／ｖ）そして最終的に
９０／１０Ｃｖ／ｖ＞から再結晶をくり返して、一定の
融点、均一の分子量、および（表面張力の濃度依存性に
より測定した）特定の界面活性特性をもつ目的物が得ら
れる。その上これらの化合物は上記のような輪郭をもつ
典型的な’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒシグナルを示す。ＩＲスペ
クトルには、多数のＣＨ２基およびＣＨ，基が２９３０
ｃｍ”および２８５０ｃｍ−”（メチレン基）に明らか
に可視の吸収を示し、またメチル基に帰属する２９６０
ｃｍ”（中程度の弱い）　、２８７０ｃｍ−’　（弱い
）に吸収がある。
ｎ−アルキルピリジニウムハライドを未変化のｎ−アル
キルプロミドとピリジンからすみやかにしかも定量的に
分離するにはＲＰ１Ｂカラムの分離用高液体クロマトグ
ラフィーに付し、６０％（ｖ／ｖ）メタノール（エタノ
ール）と４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルの溶出混合剤
で、９．５２　ａｔ−ｍのカラム圧をかけて溶離する（
　Ｕ　Ｖ　２６０ｎｍで検出）。
ｂ）ピリミジン化合物 １）ヘキサデシルピリミジニウム　プロミド０．０１モ
ル、５−アミノピリミジン（０，９５ｇ）とヘキサデシ
ルプロミド０．０１モル（３−０５ｇ）を、メタノール
２０ｍ１２中ナトリウムアミドを触媒量（０，５ｍｇ）
加えて窯素雰囲気下２０℃で２４時間撹拌する。
得られたＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリミジニウ
ム　プロミドを７６℃でアセトンに溶解し、室温に冷却
すると、Ｎ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウム
プロミドが結晶化するＣ１１ｌｐ　１２２℃）。収率３
５％。
このＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウムプロ
ミド０．０１モル（３，２０ｇ）を、水浴で０℃に冷却
したメタノール／水５０１５０（ｖ／ｖ）中に入れて溶
かし亜硫酸ナトリウム１８と濃臭化水素酸０．１ｍ１２
とともにＮ、気流中６時間撹拌する。その後、反応混合
物を室温に戻し、ついでＮ、気流中２時間８０℃で撹拌
還流する。生じたヘキサデシルピリミジニウムプロミド
を２−エトキシエタノールで抽出すると１０℃で結晶し
始める。収率３０％、ｍｐ１０５°　（プロミド）　、
１８９℃（クロリド）。
未変化物もまたピリミジニウム誘導体に記載したものと
同様に高速液体クロマトグラフィで分離される。
２　）　２，５．６−位を置換したピリミジニウム化合
物は対応するｎ−アルキルプロミドまたはヨー素化物と
′置換ピリミジニウム化合物から２−エトキシエタノー
ル中　オートクレーブで加圧下１００　”Ｃで８時間反
応させて得られ、収率は３０〜４０％である。置換した
ピリミジニウム全化合物はクロロホルムから再結晶され
る。
未変化物は上に記載と同様に高速液体クロマトグラフィ
で予め分離できる。
３）ピリミジンのＮ１〜ｎ−アルキル化合物は、ｎ−ア
ルキル−Ｍｇ　Ｘ　（Ｘ：Ｂｒ、ＣＱ）に、１．２−ジ
メトキシエタンおよび／またｎ−ペブタンの存在下、ピ
リミジンまたは２，６，５．６−置換ピリミジンを反応
させて好収率で得られる。ヘタリン機構（ｈｅｔａｒｉ
ｎｅ）または付加−脱離もしくは脱離−付加機構は起こ
らない。
５−フルオロピリミジン０．０１モル（１，Ｏｇ）を、
Ｎ！気流下三ロフラスコ中、１．２−ジメトキシメタン
（１００ｍＱ）中に撹拌しながら溶解する。ｎ−デシル
マグネシウム　クロリド０．０８モル（上記と同程度の
ｊｋ）、［ｎ−ヘキサデシルマグネシウムプロミド０．
０９モル（２９，６ｇ）］をヘプタン２０ｍｆ２に溶か
して滴下ロートより２０℃でゆっくりと滴下する。この
溶液を４０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、滴下ロー
トから５部０重量％の臭化水素酸２０ｍ１２を一定温度
で滴下する。１時間後、過剰のグリニヤ試薬を反応させ
る。０℃に冷却し、まだ残っているグリャ試薬をメタノ
ールを加えて除き、ついで、４級Ｎ＋−ピリミジニウム
塩基を２−エトキシエタノールで抽出する。
まず０℃で、さらに室温でクロロホルム／メタノールか
ら再結晶する。
５−フルオロ−Ｎ、−デシルピリジニウム　ブロミ　ド
ｉｐ　１９９℃（分解） ５−フルオローヘキサデシルビリミジニウムブフミド窮
ｐ　ｉｙｓ℃（分解） Ｃ）７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム［４，５−ｄコ
ピリミジン誘導体（プリン）、例えば７−ヘキサジシル
イミダゾリウム−２，６−ジヒドロキシ［４，５−ｊ］
ピリミジン　プロミドの製造 ２．６−ジヒドロキシ　プリン１．５ｇ　（０，０１モ
ル）を口頚フラスコ中３５℃でアセトン１００　ｍ　Ｑ
に溶解する。Ｎ、気流中撹拌しながら２本の滴下ロート
の１本からトリエチルオキソニウム　ボロン　フルオリ
ドＣＥ＋ｓＯ−ＢＦ、）をｎ−ヘキサデシル　プロミド
（３，３ｇ、　０．０１モル）に関して３倍過剰量（５
，７に＝０．０３モル）を滴下し、第２の滴下ロートか
ら同時にｎ−ヘキサデシル　プロミドを滴下する。
反応は４０℃で６時間撹拌を続け、ついで６５℃で１０
時間還流する。反応終了後、エタノール１００ｍ１２を
加え、生成した四級アンモニウム塩基をガラスフィルタ
ー（ＩＯ２）でろ過し、２−エトキシエタノール／クロ
ロホルム　ｌ：１の混合物から再結晶する。収率：　０
．５ｇ　、　ｍｐ　、　１２２℃。
この化合物は吸湿性でクロロホルム２部との結晶性付加
物を生−成する。
ＵＮスペクトルはプリン誘導体の典型的な吸収特性を示
す、これはまたｄ　ｓ　−ＭｅｔＳＯａで測定した■−
ＮＭＲスペクトルに適用される。
ｄ）特に２位がハロゲン化されると、この方法により対
応するベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾール−ｎ
−アルキル化合物が５０％の収率で生成し、クロロホル
ムから非常に容易に再結晶できる。
Ｃ）ピラゾールの対応する４級塩はＣ法でも合成できる
。付加−脱離または脱離または脱離−付加機構はいずれ
も起こらない故、ｂ３）もｎ−ヘキシルマグネシウム　
プロミドまたはｎ−アルキルマグネシウム　クロリドを
用いて採用できる。
Ｒ＝ＣＨ，、ＯＲ，Ｈである４−１１〜ピラゾリウム塩
は６０％の高収率で生成する。
ｎ−アルキル基はＮＩとＮ、の両方に位置しうるので、
反応生成物は、ＲＰ−１１１１カラムを用いアセトシト
／アセトニトリル混合液で溶離する高速液体クロマトグ
ラフィで常軌のように分離しなければならない。これは
また対応す−るｎ−アルキル　ブ・ロミドを封管または
オートクレーブ中でピラゾール誘導体とピペリジンの存
在下１００℃で反応させる時にも必要である。ジ−Ｎ−
置換のピラゾリウム誘導体とモノ−Ｎヨー置換ビラゾリ
ウム誘導体との比は１．ｓ：ｌである。
ｆ）イミダゾリウム化合物は、Ｎ、−置換体と、Ｎ　３
．　Ｎ　＊ジ置換体の両方共、対応するピリジニウム化
合物と同様に合成できる。
Ｎ、−置換イミダゾリウム化合物と同様に合成するため
にはｂ３）に記載の方法が採用される。
収率は３０％である。アセトンは適切な反応溶媒である
。
ｇ）２位が置換している際のピラジンのＮ４にお゛ける
４級化は、例えば２位にクロール、カルボキサミド（カ
ルバモイル）基が位置する時５０％の収率で起こる。ｂ
ｌ）の方法が採用されるならばアルキル基の大きさによ
り、２０〜３０％の収率で得られる。ピリジニウム化合
物を合成する公知の方法（！Ｌ）を採用すると、収率は
５０％に増加する。
上述のように通常、Ｘ＝ｌＯ〜２０の（ＣＬ）ｘ！ｌｉ
ｔ、水溶液中のＣｒｎ　Ｃの大きさを支配する。ｐＨ７
，０の水溶液中に生成したミセルの大きさ、形および分
子量分布は、対イオンＹ−の性質による。
共有結合した医薬活性物質として慝ｆｌｌえ（ｚ９−β
−アラビノ〜１．４−アデニン、５−フルオロチトシン
、アザ−ウリジン、６−メルカプトプリンまた（よチオ
グアニンにまで拡張してもよ０゜これら（よまたＤＮＳ
合成を抑制することにより腫瘍の成育を阻害するチミジ
ン系のヌクレオシドまた（よヌクレオチドも含む。また
抗ウイルス物質の１，３．５−トリアジン類、例えば帯
状庖疹のウィルスの増殖を阻害する２−アセトアミド−
４−モルフイノ〜１．３，５−）リアジンも含まれる。
（以下余白） 第２表の（ １１７−へ！すｆｖｈイミダゾリウＡ−２，６−ｎｒＸ
　　ＩＩ＊０　　　　１７０（分角ジ７ミバ４，５−ｄ
ｌｌ’リミジン １２　　　３−へＡ９デシルペンズイミダゾリウＡ　　
　　　　　　　　　　　　Ｃ１・Ｉ＋、０　　　　　　
１００１３　　　　４−１ｆｌｙ−２−へ’４９ｆ９ｋ
　　ｌ：５シリ’）Ａ　　　　　　　　　　　Ｃ１，１
７２！４　　　５−メチル−１〜へＩデシルイミダゾリ
ウム　　　　　　　　　　ＣＩ　　　　　　　　　　　
＋４２Ｉｓ　　　　　３−へＡｌｌデシルｆ７ゾリウム
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ「・２１１．
Ｏｔ５５１６　　　　２．５−ジメｆｌｙ−３ＡＩＩｌ
ｆ’Ｊｋ−ｆ７ゾリ’）Ａ　　　　　　　　ｎ「・１ｌ
ｌｔｏ　　　　　　１７０（分３１）　　　　３−Ｍ’
１ｆＳｌルー１ｉ−メｆルーベンズイミダゾリウム　　
　　　　Ｃｌ−２１１，０１１９θ１１８　　　３−Ｆ
ｆシル−６−メヂルーベンズイミダゾリウム　　　　　
　　　ｎ「・ＩＩ＋、０　　　　　　９８１９　　　　
３−へＡ１１イシルー５．ｉｓ−几１’ｌＩＩシー　　
　　　　　　　　Ｃ１・２１１〜　　　　７０’ｉり　
　　５５．１７　　８．９３　　　１１４１　　１フ、
４９　　　　　１．３０？２．５３　１０．ｆｌＯ７，
３５６，７０６９，６７＋１．８９　８．１４　　　　
０．７０Ｇ９．６９　１１．１１９　　８．１２　　　
　　　３．９０５１’！、２Ｇ　　１７．８３　　３．
５９　　　　　　０．９１１’ｉり　５７．１５２０．
５０　３．３４　１９．０１　　１５．００１；）　　
６９．２１１　　１４，１３　　　７．Ｑ９　　　　　
　　　　　１フ、００５９．４０　　１２．５２　　　
　フ、２９　　　　　　　　　　　７，３０６０．６０
２１１．５４　　３．０７　７．７９　　　７，９０７
０．２０　１４．５７　　４．３１　　　　　　１０．
９０次の第６図は分単位の種々の時間の超音波処理力学
的半径によるベンゼトニウムクロリドおよびＮ−ヘキサ
デシル−４−アセチルーイミダゾリウムサリシレートの
流体力示的半径の分散を示す。
この発明のさらに好ましい実施態様 この臨界ミセル濃度（ｃｆｆｉｃ）の全範囲はｉ、ｏｘ
　ｉｏ−’から１．５Ｘ　１０−’モル／Ｑであるが、
好ましくはり、Ｏ〜８．５Ｘ　１０−’モル／Ｉ２の範
囲である。
１価のアニオンを伴うカチオン性テンサイドは、好まし
くは全医薬製剤に対して０．０５〜０．１重量％量を含
有する。
１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドが全医薬製剤
に対して０．０８〜０．１重量％量を含有する時、特に
好結果が得られる。
疎水性医薬活性物質は全医薬製剤に対して０．０６〜０
．５重量％量を含有するのが好ましい。
疎水性医薬活性物質が全医薬製剤に対して０．００１〜
ｏ、ｏｏｓ重量％を含有する時、特に好結果が得られる
。
好ましい溶媒は水、水＋グリセロールまたは水＋グリセ
ロール＋エタノールである。
好ましい１価のアニオンは一塩基性または二塩基性脂肪
酸基である。
好ましい１価のアニオンは、酢酸、プロピオン酸、フマ
ール酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸または
グルタミン酸の各イオンである。
もう一つの好ましい１価アニオンは糖の基である。
さらに好ましい１価のアニオンはグルコン酸、ガラクツ
ロン酸又はアルギン酸のイオンである。
他の好ましい１価のアニオンは塩素、臭素および沃素の
各イオンと硫酸水素イオンである。
好ましい疎水性医薬活性物質は抗菌活性物質または抗真
菌性活性物質または抗増殖性活性物質または抗ビールス
性活性物質である。
好ましい疎水性医薬活性物質は亜鉛、水銀、タングステ
ンおよび／またはデンタモン元素の無機化合物である。
好ましい無機化合物は硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化第
二水銀、（ＮＨ−）ｒ＊（ＮａＷｘ＋ＳｂｓＯｓｍ）　
Ｉｔ−リン酸のアルカリもしくはアルカリ土類塩Ｐ　Ｏ
Ｐ　（０）　Ｍ　ｅｘまたはＮ−ホスホノアセチル−１
〜アスパルテートである。
もう一つの好ましい疎水性医薬活性物質は抗生および抗
ウイルス活性物質、抗真菌活性物質または抗腫瘍活性物
質である。
好ましい溶媒は水および／またはエタノールおよび／ま
たはグリセロールである。さらに好ましいのは、水およ
び／又はエタノールおよび／またはジメチルスルホキシ
ドである。
溶媒のＩｌＨ値は７以下でなければならないが、好まし
い溶媒のｐＨ値は５かまたは５の近傍である。
この発明の医薬製剤は本質的に次の方法に従って作製で
きる。まず溶媒を反応容器に入れ、次に室温で撹拌しな
がらカチオン　テンサイドを加え、ついで生じた等方性
ミセル溶液に室温で疎水性医薬活性物質を加え、完全に
溶解するまで撹拌を続ける。
一般弐■のカチオンテンサイドでχが１４の時、−例え
ばアルキル鎖の炭素原子が１５（ＩＩである時特に好ま
しい結果が得られる。
Ｎ−テンサイドのこれらＬｔ鎖状Ｃ，、誘導体は、それ
らの簡単な化学的製造法によって特に区別される。さら
に、驚くべきことに、この誘導体はもっとも低いｃａ＋
ｃ　（約２．５Ｘ１０°７モル１０を有する。
さらに、それは、Ｙ−（形、分子量分布、多分散化）に
より非常に容易に制御される。これはまたアルキル鎖の
大きさおよび医薬活性物質の吸収によっても変化しうる
。最後に、これは容易に結晶化できる。
上述のようにヘキサデシルピリジニウム基は（純粋な化
学的化合物として）それ自体公知である。
それに会合したアニオン（Ｙ−）のミセルの大きさおよ
び形に対する影響は知られていない。この出願に開示さ
れた全新規化合物の個々の物質の保護に関して、この発
明の好ましい新規化合物を包含する一般的な名称を下記
に記す。これは「１，２−位、１．３−位もしくは１．
４位に２個のＮ原子または３位にＮ原子で１位にＳ原子
のある５員もしくは６員環を有する等電子数の複素環性
窒素塩基」として示される。
形（球形、卵形、長楕円形）と大きさおよび分子量分布
に関し、Ｎｏ−テンサイドの単分散した均一な等方性の
好ましい水溶液を得るためには、疎水性医薬活性物資を
含む溶液は、 ａｌ例えば１分間に１００　Ｗで、超音波処理しなけれ
ばならない。ついでできればｂを行う。
ｂ、その後、例えばアガロースＡ０．５ｍｓセファ０−
ス２　Ｂ　（５ｅｐｈａｒｏｓｅ）、セファデックスＧ
２００もしくはＤＥＡＥ−セファロース（、Ｑ−６Ｂ（
以上いずれもｐＨ６，０）、ウルトルゲルＡＣＡ４４（
ｐＨ６，０〜６．５）またはビオ−ゲル１．５ｍ　（Ｂ
ｉｏ−Ｇｅｔ）（ｐＨ７，０以下）を用いたカラムクロ
マトグラフィで精製しなければならない：または Ｃ１例えば１〜３０重量％しょ糖の直線的密度勾配で、
５Ｗ−２７０−タ一つき分離用超遠心機で２５０００回
／分、１２時間遠心分離をしなければならない。同じ勾
配を使って（２０℃つ１００００回／分でゾーン遠心分
離を行うとミセルと小胞の大量の均一な集団が遠心分離
できる。
ｄｏ例えばリン酸濃度勾配（全体の溶出ｆｆｉ１０００
ｍＱ中０．ＯＩＭＫ　Ｈ＊Ｐ　Ｏ−／　０．ＯＩＭＫ　
ｔＨＰ　Ｏ４，ｐＨ６，５かＩ”＞０．０５ＭＫＨ＊Ｐ
Ｏ４１０，０５ＭＫ＊ＨＰＯ＋までの直線状）によって
、ｐＨ５，０〜６．５（ｐＨ≦７）のＤＥＡＥ−セルロ
ース　カラムクロマトグラフィーにより、ミセルや小胞
の望ましい集団が得られるまで、精製しなければならな
い。
このようにして、再生産可能な一定の分子量を有し幾何
異性体の形態の医薬的活性物質を包含したミセルまたは
小胞の望ましい均一の集団を得ることができる。これに
よって、ミセルおよびミセルに含まれていない医薬活性
物質からテンサイドのモノマーを定量的に分離すること
ができる。
水相における均一なミセル溶液の製造 水相は純水であってもよい。しかしながら一般に電解質
の水溶液が用いられる。例えば、ＮａＣＱまたはＣａＣ
Ｑｚ　（ＩｇｃＬ）の水溶液が用いられてもよい。
さらに、上述した型の医薬活性物質を１人し、さらにミ
セル的に溶解し、できるだけ音波処理を行う。
殆どの方法が親水性物質のカプセル封入に限定されてい
る。この発明によれば、例えば疎水性で例えば親油性の
無機のＨｇ（１＋Ｉ）ｚおよび有機の活性物質（アンホ
テリシンＢ）をミセルの中に含有させることができる。
例えばサリチル酸イオンのように医薬的に重要な疎水性
アニオンもまたＮ−テンサイド（特に式■）の種類によ
ってミセルの外面に含有させることができる。
この発明は親水性または親油性あるいはその両方の物質
を含有させることができる。疎水性活性物質の場合、こ
の物質は、式１と■のテンサイドで、１５重量％グリセ
リン、１５重量％エタノールおよび７０重量％の水、ま
たは５０重量％エタノールおよび５０重量％水からなる
グリセリン／エタノール混合液に溶解し、できるだけ振
とうするかまたは超音波処理した後、水１００ｇ中に高
々グリセリンを１５ｇ１カタノールを５ｇ含有するグリ
セリン／エタノールの水性相に希釈する。ついでゲル浸
透クロマトグラフィー（ゲルろ過）または分離用ＨＰＬ
Ｃ（高速液クロマト）にかけると望ましくない原料を除
去することができ、均一な等方性の溶液を作ることがで
きる。疎水性物質は主に有機相（５０％）を経て製造さ
れ、ついで（水で）希釈されるが、親水性医薬活性物質
はミセル溶液を分散するのに用いられる水性液体中で使
用するのが好ましい。必要ならば容認できない活性物質
は、透析、遠心分離、ゲルろ過クロマトグラフィーのよ
うな公知技術を用いて分散物から除くことができる。
Ｎ−テンサイドのミセル溶液の水和の程度、形および大
きさは、とりわけＹ−に影響され、疑いなく疎水性鎖長
（ＣＨりＸにも影響されるが、複素環の構造の影響は少
ない。例えば、ブロムイオンまたはサリチレートイオン
が存在すると、長さが１００００人で直径が１００〜５
００人のオーダーの大きな棒形のミセルが得られ、一方
塩素イオンガ存在すると、５０〜１００人のオーダーの
大きさのミセルが水溶液中に得られる。この場合には、
ミセルの形と大きさは、内部に閉じ込められる（ミセル
の）活性物質の濃度を規定し、リポソーム類とは逆に挙
動する。
リポソームでカプセル化する場合と比べたこの発明の利
点は次のとおりである。
１、先に述べた力のため、ミセルに結合した医薬活性物
質を放出できないこれらＮ−テンサイドの密度、および ２、　Ｙ−によるミセルの形と大きさの制御と、臨界ミ
セル１度に対する複素環の鋭敏な大きな影響なしに、疎
水性および親水性活性物質を吸収する能力の制御。
その結果、水相中のＮ−テンサイドの大小のミセルの生
成は、電子顕微鏡またはＸ線の小角散乱法、動的光散乱
法、核磁気共鳴分光法ＣＨ０１３Ｃおよびｌ１ｐ）下お
よび透過型電子顕微鏡によって凍結乾燥試料（“凍結破
砕”）を測定するような物理的測定方法により証明する
ことができる。
例えば、第２図および第３図はヘキサデシルピリジニウ
ムおよびベンゼトニウムクロリド中ミセル的に含有され
たＨ　ｇ　（ＣＮ　）　＊の電子顕微鏡写真である。
該磁気共鳴スペクトルにおいて弱いラインワイズ（ｌｉ
ｎｅ　ｗｉｄｔｈ）をもった鋭いシグナルかえられ、６
００人上り小さい直径のミセルの形成を示している。例
えば、約０．８９ｐｐｍ　（−ＣＨ３）　、約１．２８
ｐｐｍ（−ＣＨ２−）および３．２３ｐｐｍ（−Ｎ−（
ＣＨｓ）　ｔ）の鋭いシグナルは、一般式Ｉおよび■の
Ｎ−テンサイドミセルの特徴である。Ｎ−テンサイドの
これらミセルに含有される活性物質は約０．８７〜０．
８９ｐｐｍのメチルシグナルが特徴的であるが、トリプ
レットに分裂し、０．８９ｐｐｍにジグレットとして出
るメチルシグナル上り巾広くより小さな線であるが、ミ
セルだけを起源とする。
活性物質を含むこの発明のミセルを含有するこれら水相
は、例えば限外ろ過、超遠心機または凍結乾燥によりで
きるだけ濃縮した後、水性相に溶解して作製される投与
システムであって、経口（ｐ、ｏ、　）または局所投与
に適切である。
経口投与の場合には、水性相のＮ−テンサイドのミセル
と結合した医薬活性物質は、医薬的に中性の賦形剤、担
体または着色料や着香料のような通常の付加剤と混合し
て、シロップ剤またはカプセルの形で投与される。
すなわち、均一な等方性のミセル水溶液は、好ましくは
式■および■のＮ−テンサイドと特にシアン化水銀、ま
たは硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡ、ヨードクスウリジン、５
−エチル−２−一デオキシウリジンまたはトリフルオロ
チミジン、アマンタジン、リマンタジン（α−メチル−
アダマンタン）およびビデラビン（ｖｉｄｅｒａｂｉｎ
ｅ）　（９−β−アラビノ（１，４）−アデニン）およ
びリバビリン（１〜β−Ｄ−リボフラノシルー１．２．
４−）リアゾール−３−カルボキサミド）および２．６
−ジアミノ−クバン、１．１〜　：　３，３’−ビス−
シクロブタンまたは単置換した２、６−ジアミノ化合物
（ＣＰ、、Ｃ１゜０ＣＨｓ）のような抗ウイルス性活性
物質よりなり、グリセリン／エタノールの存在または不
在下で分散される（２０℃；イオン強度＜［１，２Ｍ）
　。
均一の等方性ミセル水溶液には、好ましくは抗カビ性活
性物質、好ましくは５−フルオロ−シトシン、クロトリ
マゾール、エコナゾール、ミコナゾールまたはオキシコ
アゾール（Ｚ型）およびアムホテリシンＢ１ナイスタチ
ンおよび無機抗カビ活性物質としてのＺｎＯ，ＥＤＴＡ
を伴った式！及び／又は式■のＮ−テンサイドが存在し
およびＨｇ　（ＣＨ，）Ｈｇ　（ＣＮ）ｔがポリマーと
して存在し、そのダイマー（２量体）が基本的な構造（
水溶液中に分散）である。
均一の等方性水溶液は、好ましくは抗腫瘍性活性物質、
特に５−フルオロシアニド、Ｈｇ　（ＣＮ）ｔ。
４（アスコルベートまたはアセチルアセトネート）、ア
ザウリジン、シタラビン、アザリビン、６−メルカプト
プリン、デオキシコホルミシン、アザチオプリン、チオ
グアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノル
ビシン、ドキソルビシンを伴った式Ｉおよび／または式
■のＮ−テンサイドよりなり、これらはグリセリン／エ
タノールの存在または不在在下で分散されている。
均一の等方性水溶液は、好ましくはカナマイシン、ゲン
タマイシン、ネオマイシンな、どのようなアミノグルコ
シド類、または制菌剤（グラム陽性菌の）としてのテト
ラサイクリン、クロラムフェニコールまたはエリスロマ
イシン、または（芽胞でない嫌気性菌に対して）クリン
ダマイシンまたは殺菌性物質としてリファンピシン、お
よびバシトラジン、チロトリシンおよびポリミシンを伴
った主として式Ｉまたは式■のＮ−テンサイドよりなり
、これらはグリセリン／エタノールの存在または不在在
下で分散される。
均一な混合物はまたＤＭＳＯ，グリセリンの存在下、セ
ファデックス・アガロース、プロピルセルロース、プロ
ピルヒドロキシセルロースのようなヒドロゲル構造体、
アルギネートに基づくゲル中に分散することができ、医
薬的活性物質は望ましい濃度でミセル中に含有される。
例えば分散は、先に作った均一な等方性混合物を含む水
相を振盪、撹拌または超音波処理して行われる。活性物
質を包含したミセル構造の形成は（２０℃、ｐＨ値が≦
７．０）　、明らかな外部からのエネルギー供給なしで
高速度で自然に起こる。もし、ｃｍｃが一定の化学ポテ
ンシャルおよび温度の水相で少なくとも１０倍過剰であ
れば、式■と式■のＮ−テンサイドおよびこれに含まれ
る化合物の濃度を増加することができる。
このｃｍｃは、７．０以下でｐＨを変動さ什た場合の、
比容積の水に溶解可能なＮ−テンサイドのモノマーの量
によって変動する。この発明によるｃｍｃは、対イオン
の性質にそれほど左右されず形だけに支配されるが、操
作はＣｍＣよりかなり高い所で行われるから、電気化学
的方法（ｉｉ動度、電位差滴定法）により、および対イ
オンと共に存在する移動セル（小国）、界面張力、蒸気
圧降下、氷点降下および浸透圧の測定、密度、屈折率、
弾性、非弾性の光散乱法（拡散係数、ストークスの半径
）および粘度の測定により、およびゲルろ過とｘ’ｓ小
角散乱測定により測定することかできる。
１０″分の数秒間のけい光とそのけい光の分極の測定に
よってさらに、式Ｉおよび式■のＮ−テンサイドに含有
される医薬活性物質が測定される。この場合、例えば消
光剤としてＺｎＥＤＴＡまたはシアン化水銀および補力
剤（１ｎｔｅｎｓｉｆｅｒ）とじてについて記載されて
いる、これらミセル溶液についてポジトロニウム脱離の
測定は、Ｙ−の性質と濃度に依存する含有医薬活性物質
の量（ｉｎ度）を得るための情報となる。
ｐＨ値が７．０以上の水性相は、分散後、遠心分離にか
けられる。ｐＨを７．０以下に中和することは、塩基性
条件下で、式Ｉの複素環活性物質および／またはミセル
の破壊を防ぐのに必要である。生理学的に一般的で適合
する酸は、例えば鉱酸の希求溶液や塩酸、硫酸またはリ
ン酸または例えば酢酸またはプロピオン酸のような低級
脂肪酸のような有機酸である。通常、式■および■のカ
チオンテンサイドの水性相は、酸と反応して中性になる
が、正確にはセーレンセン援衡液またはＨＥＰＥＳ、Ｍ
ＯＰＳまたはＭＥＳのような有機で不活性のｇ１衝液に
よりｐＨ値は３〜７．０にすることができる。
１水性相における均一ミセル溶液の製造各溶媒の選択は
、特定の医薬活性物質の溶解度による。適切な溶媒の例
としては、メチレンクロリド、クロロホルム、メタノー
ル、エタノールおよびプロパツールのようなアルコール
類、低級脂肪酸エステル類（酢酸エチルエステル）、エ
ーテルまたはこれら溶媒の混合物が挙げられる。ミセル
溶液を製造し、医薬活性物質を加えた後、有機溶媒に溶
解し、次いで前記有機溶媒を前記のａ）〜ｄ）の方法の
又はヘリウムもしくは窯素ガスのような不活性ガスを吹
込むことによって除去する。
（以下余白） 実施例１ Ｋキサデシルピリジニウムクロライド１０ｍｇを１００
１の水−エタノール混液（１８５：１５．重量／重量）
に２５℃で撹拌しながら溶解し、１０ｍ１２のグリセリ
ンを加える。ｐＨは６．５にすべきであるが、ＨＣｌで
もう１つのｐｌ（値（７，０）にしてもよい。次いでこ
の溶液を２０±０．０１℃に冷却し、１０ワツトで２分
間超音波処理（Ｂｒｏｎｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉｅｒ、　
Ｍａｓｓ、Ｕ、Ｓ、Ａ、プロンソン、ソニファイヤー）
する。ミセル形成を非弾性光散乱とストークス半径Ｒｇ
を用いて拡散（分散）定数を測定することによ゛り測定
し、次いで下記式により計算値を求める。
Ｔ＝摂氏温度＋２７３（絶対温度） η。＝溶液の粘度 ”　Ｋ　３　Ｍｇボルツマン定数 Ｄｏｓ。ｗ諺分散定数 Ｙ−とじてのＣＦ（塩素イオン）の存在下では、それは
５０人をこえてはならない。また、臭素Ｂｒ−の存在下
ではその値は１０００人をこえてはならない。
特別なサイズのミセルのマイクロエマルジョンを形成す
るために、ロータリーエバポレーターで前記溶液を蒸発
させて得られたフィルム状の残渣は当初の容量の１７１
Ｏの中で室温（２０℃）にて１０分間振動させて分散さ
せる。わずかに乳白光を発する水溶液が得られる。医薬
活性物質のたとえば５−フルオロウラシル、シタラビン
（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）あるいはイドクスウリジン（
１ｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）等の物質は、水に難溶性であ
るが、これらの物質を包含させるために、固体の状態あ
るいは水に懸濁した状態で直接導入することができる。
したがって、たとえば、トリフルオルリジン１．０〜３
．０ｍｇを２０℃で撹拌しながら、マイク６エマルジヨ
ン（懸濁液）として添加するかあるいは４級アンモニウ
ム塩基水性ミセル溶液中へ直接加える。
前述のヌクレオシドとアデニンヌクレオシド化合物の定
量的投与は透析により達成することができる。即ち前述
の濃度のミセル溶液（１１衝液又は非緩衝液、ｐＨ−６
，０、イオン強度は変化する、Ｔ＝２９３’Ｋ）を透析
チューブ（５ｅｒｖａｎｔ社またはＰｈａｒｍａｃｉａ
社のもの）に入れ、密封し撹拌しなから室温で、前述の
特定濃度のピリジンおよび／またはアデニンヌクレオシ
ドを含み、ｐＨ≦７．０に設定された溶液に対して、２
時間透析する。透析時間にともなう２６０ｕ＋での吸光
度の減少によって、ヘキサデシルピリジニウムクロライ
ドの疎水性のコア内に前記活性物質がミセル状に取りこ
まれているのを聞べることができる（第１表）。
前述の溶液中に小さいミセル構造が形成していることは
、δχ１．２５　（メチレン）、δ＝０．８６（メチル
）のシグナルによるＮＭＲスペクトルで検知できる。前
述の活性物質の取りこみによる疎水性コアの飽和の程度
によって、ディスプレイスメントが、δ±１．２５　（
メチレン）に起きるが、δ＝０．８６　（メチル）には
起こらない。
ミセルの大きさは式（１）にしたがって非弾性光散乱に
より容易に測定することができる（第１表）。均一で単
分散の溶液を得るための大きさと形は、ＨＰＬＣクロマ
トグラフィー、ゲル浸透法、アガロースクロマトグラフ
ィーによって達成される（第７図）。このようにして作
られたミセルの濃度は、規定のあなのおおきさを持つガ
グスせんいカートリッジを用いて圧力をかけて透析する
ことによって得られる。また、医薬活性物質の規定の濃
度を達成できるミセルの大きさ、凝集率、水和化（溶媒
和）を一定に保つこともできる。なぜならば、ミセルの
融合（中間ミセルの成長）がおこらないからである。こ
のことは、単位容積当たりのミセルの数がそれらに包含
される医薬活性物質（同じ分子量を持つ流体力学的粒子
の濃度）によって増加するが、限外濾過によって分離さ
れるモノマーの凝集速度や数によって増加しないことを
意味する。
実施例２ 実施例１と同様にして、ベンゼトニウムクロライド１５
ｍｇを１５０ｇの水−エタノール混液（８５：１５゜重
１［／重量）に２５℃で撹拌しながら溶解し、０．５ｍ
ｌのグルセリンを加える。ｐＨは通常４．８−５．５の
間である。透明で、乳白光を発しない溶液を得るために
、得られた液に超音波処理を２０ワツトで２０分間２５
℃で行う。５分後に２０℃に冷却すると所定のおおきさ
のミセルが形成される。前述の抗ウイルス活性物質たと
えば、トリフルオロウリジン、イドクスウリジンの封じ
込めには、実施例１で行つた手順が適用される ミコナゾールを（Ｚ型）を包含させるために、上記のよ
うにして作られ゛たミセル溶液を所定の濃度のミコナゾ
ールの存在下で音波処理（２分間）を行つて分散させ、
ついでアガロースによるクロマトグラフィーに付し、そ
の結果Ｚ−ミコナゾールが疎水的に包含されたミセルが
均一な単一の分散ピークとして溶出される。活性物質の
大きさと濃度は非弾性光散乱と紫外線吸収を測定するこ
とにより測定される。（第８図）。
実施例１と同様に、ベンゼトニウムクロライド１０ｍｇ
と所望濃度のＺ−ミコナゾールとをそれそせれ５ｍＱの
クロロホルム−メタノール混液（３：ｌ）に溶解し、中
空繊維圧力透析法により濃縮し、ついで、水または所望
の緩衝液で分散する。Ｃ１〜の存在下でＲ）ｌが６０−
８０人のオーダーか、または活性物質を含有したサリチ
レートの存在下でＲＭ＝１００〜１０００人のオーダー
のミセルからなる透明の水溶液が得られる。
１％（ｇ／ｇ）のアルギネートおよび／又は５％（ｇ／
ｇ）のジメチルスルホ千シトを添加することによって、
前述のような活性物質を包含させたチキソトロープ性の
ゲルも作ることができる。ベンゼトニウムクロライドの
濃度を増加することにより、２％（ｇ／ｇ）までの有効
油脂量の活性物質を含有するものも作ることができる。
実施例３ 実施例１と同様にして、対イオンＹ−すなわちＣ１〜や
Ｂｒ−などは、前期方法で作成した後、それぞれ希望の
対イオンＹ−に対応するよう、ＤＥＡＥ−セファデック
スＡ５０かＤＥＡＥセファロースによるイオン交換クロ
マトグラフィー又は透析交換法によって交換できる。
λ）実施例１および２により調製した水性ミセル溶液を
０．０１）ｌカセイソーダ（２０℃）でｐ）１７．０に
調整する。この操作は滴定、または０．０１Ｎのカセイ
ソーダに対して１０時間透析することにより行うことが
できる。ひき続きＩＮの７マレートまたはマレアート溶
液に対して透析を行う、これにはフマール酸とマイレン
酸のナトリウム塩を使用する。
透析は１２時間で完了する。前記抗ウイルス活性物質の
損失はおこならない。
ｂ）実施例１と２で調製した水性ミセル溶液（ｐＨ６，
０）をＤＥＡＥセファデックスＡ５０（１０ｘｌｏｏｃ
ｍ）のカラムを用い０．ＩＮサリチレート溶液の緩衝液
（０，ＯＩＭ　ｋ、ＨＰｏ４緩衡液）で２０℃で流速１
〇−７３０分で溶出する。過剰のサリチレートは、大過
剰の水／エタノール／グリセリン（９０１５１５ｇ／ｇ
）溶液に対して透析することにより除去される。ＤＥＡ
ＥセファデックスＡ５０クロマトグラフィも圧力下で、
同じ溶媒系を用いて向流法によって行うことができる。
（イオン）交換クロマトグラフィー　（ＤＥＡＥセファ
デックスＡ５（１，ＤＥＡＥセファロース２Ｂ、５Ｂ、
ＤＥＡＥ−セルロース、球状）を用いることにより、実
施例１や２で示す標準法を用いて分析できる均一なピー
クが得られる。
ＤＥＡＥセファデックスとＤＥＡＥセルロースは、相当
な量の、ミセルの４級アンモニウム塩基を、精製すると
ともに単分散を試験することができるという利点を持つ
。
実施例４ 実施例１と同様にヘキサデシルピリジニウムクロライド
のミセル溶液は下記の医薬活性物質を用いて調製される
。
１００ｇ溶液は次のものを含有している。
ヘキサデシルピリジニウム　クロライド０．１０ｇアト
ロピン　塩酸塩（±）　　　　　　　　　０．００２゜
塩化亜鉛（Ｕ　）　　　　　　　　　　　　　０．００
４゜グリセリン　　　　　　　　　　　　１０．０ｇエ
タノール　　　　　　　　　　　　　　４．８９４ｇ水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
５．０゜１）　Ｈ６，２ この製剤は、流体力学的半径が３５．０±５．０人でヘ
キサデシルピリジニウムクロライドのモノマーの分子量
が３９３．０に対してＮ：３５の凝集率を宵する。
この直径の各ミセルは、平均１００μｇの亜鉛及び／ま
たは５０μｇのアトロピン（−）を含む。
第９図はこの製剤に幇ける流体力学的半径ＲＨの変動を
示す。また、この図は、この発明により、ラセミ体（±
）のアトロピンの光学対掌体、ヒヨスチアミン（−）へ
の分離を示している。ミセルの大きさの分布は塩化亜鉛
（ＩＩ）によって変わらない。
第１０図は、Ｎ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニウ
ムクロライドとＮ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニ
ウムクロライド＋アトロピン塩酸塩の流体力学的半径の
変動を示している。
実施例５ ４−　（１？−トリトリアコンチル）−Ｎ−メチルピリ
ジニウムクロライド５ｍｇとのアンホテリシンＢ１〜２
．Ｏｍｇを１０ｍ（２のクロロホルム／メタノール混液
（２：１）に窒素気流中、２５℃で溶解し、こノ溶液を
ロータリーエバポレータで濃縮する。フィルム様残渣を
５ｍＱの蒸留水中で５．〜ｌＯ分間振盪する。その後、
乳白色が消えるまで、３分間超音波処理を行う。必要に
応じて、ひきつづきこの溶層を食塩等張のリン酸ａｉ液
の５倍濃度のもの０．５ｍ１２を加えることによりｐＨ
５，５−６，５に調整する。
この方法で調製された溶液を、限外濾過膜の代わりに、
直径が０．０５μｍの直線孔を有するフィルターを備え
、撹拌されている限外濾過セル（例えばアミコンリに導
入し、Ｍｅ”イオンのない状態（Ｍｅ″′・Ｃａ’、”
、Ｍｇ”）に濾過を行う。この時、限外濾過セルの体積
が３０ｍ１２以下にならないようにする。この結果、５
００００Å以下の均一な大きさの小胞が得られる。
その形状、大きさ、および分子量分布は実施例１や２と
同様に測定できる。ピリジニウムアンフィフィル（ａｍ
ｐｈｉｐｈｉｌｅ）は、１０％（ｖ／ｖ）エタノール水
中に塩化銀と対応するヨウ化物を含む溶液から調製され
る。無色の結晶、ｍｐｗ５４℃、アセトンから再結晶す
ると、結晶は１分子の結晶水を含む。
’！（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／Ｍｅ４Ｓｉ）：δ０．９
３．（６Ｈ，ｔ、Ｊ　〜４Ｈｚ）。
１．２８（６０Ｈ，ｍ）、　２．８（１）ｆ、ｑ、Ｊ＜
２Ｈｚ、分解されない）９．７５（３Ｂ、ｓ）、７．７
−９．５（４Ｌｍ）、　ｃｒ　４．４でのＨ叩０依存性
のシグナルは特徴的である。
元素分析　Ｃ＊ＪｔａＮＣ１，ＩＨｔＯ（ｍｖ６１０．
５０）ＣＨＣ−１ 理論値　　７６．７２　１２．５５　５．８１％実測値
　　７６．５３　１２．４３　５．７８％実施例６ 実施例５と同様に１０ｍｇの３．５−ビス（ｎ−へキサ
デシロンキン）カルボニル−Ｎ−メチル−ピリジニウム
　フロラオド（ｍｐ＝１０２．５°）と２．０ｍｇのア
マンチジンまたはりマンチジンとを１０ｍ１２のエタノ
ール−水混液（１：２）に塁素気流中、２０℃で溶解す
る。超音波処理の後（５分、２０℃。
ｌＯクワット、活性物質のアマンナジンまたはリマンタ
ジンで形成された小胞は、セファロース２Ｂで大きさと
分子量により分離することができ、小さな分子が多分散
化した小胞の単一分散溶液が得られる。’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルでは、メチレン（δ＝１．２８）とメチルプロ
トン（δ冨０．８６）のはっきりしたシグナルがみられ
る。
実施例５と６で形成されるこれらの単層ラメラの小胞は
電子顕微鏡で観察することができる。この目的のために
、小胞分散はまずはじめに凍結−破砕法が適用される。
またこれは、ネガティブ染色法により、ホームバー（Ｆ
ｏｒｍｖａｒ）またはカーボングリッド上で２滴下法を
用いることにより行われる。さらに、これらの２つの技
術によって小胞の集団をも見ることができるようにする
ことができる。
実施例１と−２で使用された非弾性光散乱法によってこ
れらの小胞の形状や大きさ、さらにそれらが含有する医
薬活性物質を測定することができる（第１１図）。
３．５−ビスヘキサデシルオキシ　カルボニル−Ｎ−メ
チルピリジニウム　クロライドの物性は次のとおりであ
る。
ｍ　ｐ　＝　１０２．０−１０２．５°　（アセトン）
　　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＭｅＪｉ）：δ０
．８５（６Ｂ、ｔ、Ｊ　、５Ｈｚ）、ＩＪＯ（５６Ｈ，
ｍ）、４．４０（４Ｈ，ｔ、Ｊ＜７Ｈｚ）、５．０３（
３Ｈ，ｓ）９．２０（１１，ｔ、Ｊ＜２Ｈｚ）、ＩＯ，
００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＜２Ｈｚ）。
元素分析［Ｃ４ＪｔｔＮＯ−ＣＩ（ｍｖ６６６．４７）
］ＨＣＩ 理論値　　？２．１０　１０．８８　５４２％実測値　
、、７１．４４　１０，８４　５．２３％実施例７゜ ３ｍＱのゲンタマイシンを実施例１および２と同様に溶
解させるか、あるいは第４級アンモニウム塩基で簗３表
に挙げられているテンサイド含有のｌ−のクロロホルム
／メタノール混液（３：１）に溶解させる。そしてこの
溶液を薄いフィルムが形成されるまで蒸発させる。この
フィルムを１０＋ｎｌ！の水に分散させる。フいてその
液のｐＨを、緩衝液で調整して３〜６．５とする。その
結果透明な溶液が得られる。この透明な溶液は、第３表
において使用されたテンサイドによって、所望の大きさ
と収量のゲンタマイシンの単分散分布したミセルを含有
している（第１２図）。
実施例８ ヘキサデシルピリジニウム　クロライド（セチルピリジ
ニウム）のミセル溶液を実施例１（２０’Ｃ）と同様に
して調製したが、下記の活性物質を含有している。
１００ｇ溶液は次のものを含有しそいる。
七チル［リジニウム　クロライド　　　　　　　　　０
．１０　　ｇ７トロＥン塩酸塩（±）　　　　　０．０
０４ｇシアン化第２水！８０．００４ｇ グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１（１
，８９２ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．０　　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　
８４．０　　ｇｐ＋（、Ｔ＝２９３”　Ｋ　　　　　　
　　　５．７この発明によるこの製剤は、流体力学的半
径が３５．０±１０．０人、凝集数のｎは３５（但しセ
チルピリジニウムクロライドのモノマーの分子量は３９
３．０）である。この直径の各ミセルは平均５μｇｆ）
Ｈｇ（Ｃ／Ｎ）　、及び／又はアトロピン（−）５．０
μｇ以下の値を含有している（第１４図）。この調製で
は、均一の溶液が得られ、その溶液は３０−５０人（Ｒ
ｏ）の大きさのミセルを含む。これは下記第６表に示さ
鶴るようにインフルエンザＡウィルスの発育を阻止する
。
ａ）阻害剤濃縮物が試験管内の細胞培養液１００μＭ中
に加えられる。
ｂ）プラーク測定はケイ、トビタ（Ｋ、Ｔｏｂｉｔａ）
　。
エイ、スギニレ（Ａ、Ｓｕｇｉｎｉｒｅ）、シイ、エナ
モト（Ｃ。
Ｅｎａｍｏｔｏ）およびエム、フシャｖ（１１，Ｆｕｓ
ｉｙａｍａ）　。
Ｍｅｄ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　、　１ｍｍｕｎｏｌ　、
　、　１６２巻、９頁（１９７５年）にしたがって、腎
臓の上皮細胞（イヌ、ＭＤＣＫ）上でトリプシンの存在
下で行われる。
Ｃ）阻害性は次にようにして、阻害剤存在下でのプラー
クの形成単位を阻害剤が存在しない状態でのプラークの
形成単位で割った値の負の常用対数で表される。
一１ｏｇ＋ｏ（阻害剤のｐｆｕ／ｍ＆（ｐｆｕ／ｍ５チ
ｘツク）。
第７図はこの製剤の流体力学的半径ＲＨの変動を示して
いる。また、それは、この発明による上述の分離、すな
わちシアン化水銀の存在下でのアトロピンからその先学
対掌体への分離を示している。
実施例９ 第３表（通常第１．２または４号）に示されているＮ−
４級アンモニウム塩基５ｍｇと２．０ｍｇの５−フルオ
ロウラシルまたは１．５ｍｇの５−フルオロデオキシウ
リジンを１０ｍ１２のクロロホルム／メタノール／エー
テル混液（３／１／１）に溶解し、このマイクロエマル
ジョンを２５℃で２時間激しり振盪することによって分
散させる。これ以降の操作には２つの方法がある。
ａ）得られた懸濁液は（窯素気流中で紫外線から保護さ
れた状態で）蒸発させると薄いフィルムを形成する。次
いでこのフィルム残渣は水または緩衝液のたとえば０．
ＯＩＭから０．００１ＭのＫＨ，ＰＯ，溶液のｐ　Ｈ４
，５−６，５１’ｌｊ整したものに分散させる。収量を
上げるためあらかじめこ、のいくぶん乳白色をした溶液
を超音波処理（１０ワツト、２分間）を行った後、得ら
れた透明なミセル溶液は引き続きボンダーパックｌ−２
５０またはＲＰ１８のカラムを用いた高速液体クロマト
グラフィーによって、存在する活性剤モノマーやミセル
に包含されていない医薬活性物質を除去する。穴の直径
０．０１５μｍのポリカーボネートのフィルターをもっ
た限外濾過セル（アミコンリを用いこれを振盪させて濃
縮を行う。
ｂ）１０％（ｇ／ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｄ＼ｌ
５Ｏ）と２．５％（ｇ／ｇ）のアルギネートを２５℃で
上記で得られた懸濁液に撹拌しながら加える。この結果
ゲルが形成される。Ｘ線小角散乱ダイヤグラムにおいて
ｄ＝１２５人の均一なスペーシングが見出され、これは
アルギネートゲル（ｄ　＝２５．４５人）とは随分異な
っている。このゲルはチキソ−トロピー性の特性を有ｊ
、４５℃で液体になる。このゲルの再形成は４２℃でお
こり、その一定の流動学的パラメーターは２時間後に２
０℃と３７℃においてそれぞれ達成される。
１００ｇの医薬製剤当りの最終濃度は以下のとおりであ
る。
１）ｌｏＯＨの溶液の組成 Ｎ°テンサイド（第３表、第４号）　０．０１８５−フ
ルオロデオキシウリジン　　０．１０ｇグリセリン　　
　　　　　　　１１．８９ｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８８．００ｇ’］’　＝　２９３’に、
ｐＨ＝５．５ｂ）Ｎ”テンサイド（第３表、第２号）　
０．０５ｇ５−フルオロデオキシウリジン　０．０５　
ｇジメチルスルホキシド　　　　　１０．００ｇアルギ
ネート　　　　　　　　　２．５０ｇ水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　＋１１６．５０ｇＴ＝２９３’
に、ｐＨ＝５．５ 実施例１０ １５ｍｇの（０，０２ミリモル）ベンゼトニウム　クロ
ライドと２ｍｇの２−アセトアミド−４−モルホリノ〜
１．３，５−トリアミンを３０ｍ１２の水−エタノール
混液（８０：２０または９０：１Ｇ）に２０℃で溶解し
、窯素気流下で０．０１Ｍ燐酸１カリウム溶液でｐＨ６
，５として超音波処理をする。乳白色の水性相が得られ
る。セフ７Ｃｌ−ス２Ｂカラム（１，５Ｘ１００ｃｍ）
を用いて、水性層のミセルから逆ミセルを分離すること
により均一の単一分散ミセルが形成され、このものは５
０人の流体学的半径を有する。クロマトグラフィーで得
られた溶液は実施例９と同様にして限外濾過法で濃縮で
きる。この溶液は５％（ｖ／ｗ）グリセリンを用いるか
または２％（ｖ／ｖ）のサリチレートを添加することに
より安定化される。
このようにして得られた溶液は、温度範囲１５−４５℃
においては流体力学的半径、比体積または分子量分布が
変化しない。
１００ｉ溶液中の含量は次のとおりである。
ベンゼトニウム　クロライド　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１５ｇ２−７セタミＦ−４
−モルネリ／〜１．３゜５−ドリアシフ　　　　０．０
０６ｇサリチル酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．０５ｇグリセリン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５．００ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　９４．８９４ｇＴ＝２３９″″　Ｘ、　　ｐＨ＝
５．５実施例１１ ３０ｍｇの（０，０２０ミリモル）３．５−ビス［（ｎ
−ヘキサデシルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルピリ
ジニウム　クロライドと１．ｏｍｇ（〜Ｏ，ＱＯ５ミリ
モル）ポリオキシンＡを、２０℃で１ｍｇの第３級ブタ
ノール／メタノール／エタノール（２：１：ｌ）混液を
含むｐＨ６，５の０．ＯＩＭ　ＫＭ！ＰＯ，溶液１０ｍ
＆中に溶解する。この溶液を０℃の水浴中で超音波処理
（２０ワツト、５分間）を行い、その後燐酸塩緩衝液（
ｐＨ７，０）を加えて総量を２０ｍ１２とする。
得られた透明な乳白色でない溶液を、ホスフェートの存
在下室温、ｐＨ７，０でセファロース２Ｂカラムクロマ
トグラフイーに付する。医薬活性物質を含む小胞を直径
０．０５μｍの穴をもつ限外濾過セル（アミコンリを用
いて少し過剰の圧力を加えて濃縮する。０．３−０．５
ｍ１２の濾液が通過した後、３５０人の直径をもつすべ
ての小胞が分散され、上澄分散液をアンプルに導入し治
療試験に使用することができる。第１５図は、ポリオキ
シンＡ濃縮（第１６図フリーズエツチングの図）により
この製剤を添加した後、デイジトニンで処理された細胞
［サブカマイセス・セリビジア（Ｓａｃｃａｍｙｃｅｓ
ｃｅｒｉｖｉｓｉａｅ）およびカンディダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）］中でのキチ
ン　シンターゼの阻害を示している。
実施例１２ 実施例２と同様にして、１０ｍｇのシアン化第２水銀と
４０ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム塩を、ｐＨ７，０
で１０ｍ（ｌの燐酸緩衝液に溶解する。得られた懸濁液
は、０℃で５分間超音波処理を行い、ゆっくり２０℃に
加熱し、１０％（ｗ／ｗ）のグリセリンのリニアーグラ
ジェント法によって分離用遠心機を用い１１００Ｏｘで
６時間遠心分離する（２０℃、ポリアロマ−管）。紫外
線活性フラクションを集め、アミコンフローセルを用い
て濃縮する。ひき続き水銀とアスコルベートを分析した
（ＨＰＬＣ：移動相Ｃ１！、Ｏ）ｌ／水（Ｓｏ１５０）
、Ｎ１〜ジエチルチオカルバメートやヘキサデシルビ１
ｙジニウムクロリド等を用いるＨｇの検出、例えば２５
１ｎｍの紫外線吸収、ｐＨ２，０での２４５ｎｍおよび
ｐＨ７，０での２６５ｎｍの紫外線吸収によるＨ　ｇ　
（ＯＮ　）　＊アスコルベートの検出）。これらのミセ
ルに包含されたＨｇ（Ｃ）ｉ）　ｔとアスコルベート複
合体（ＭＹ〜１．５００）はビイ・サブチリス（Ｂ・５
ｕｂｔｉｌｉｓ）Ｄ　Ｎ　Ｓポリメラーゼｍについて、
下記第５表に示すような代表的な阻害剤濃度を有する。
第５表 阻害濃度は完全阻害の５０％を阻害する濃度で示される
。用いた測定法は、クレメンツ、ジェイ。
（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ、　Ｊ）　、ダンプロジオ、ジェイ
（Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏ、Ｊ）、ブラーウン、エフ、シ
イ。
（Ｂｒｏｗｎ、）ｉ、Ｃ，）　、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｍ、、２５０．５２２（１９７５）と、ライト、シイ、
イー、（買ｒｉｇｈｔ、Ｇ、Ｅ、　）、ブラウン、エフ
、シイ、　　（Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｃ，）　、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、人ｃＬａ、４３２，３７．（１９７６
）と１こよるものである。
薬力学試験 炎症過程における非常に反応性に富む酸素分子（スーパ
ーオキシドラジカルｏ２、過酸化物類Ｈｔ　Ｏｔ、水酸
基ＯＨ，−重項酸素ｌ０７）の重要性は公知である（例
えば、マツコード、ジエイ・エム、（ＭｃＣｏｒｄ　、
　Ｊ　、λ１．）、ケイ・ウォング（ＫＪｏｎｇ）　：
Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｆｒｅ
ｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ：ｒｏｌｅｓｉｎ　ｃｙｔｏｔｏ
ｘｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｉ
ｎ　ＯｘｙｇｅｎＦｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ
　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｄａｍａｇｅ、　ＥｘｃｅｐｔｅｒＭ
ｅｄｉｃａ、アムステルダムーオックスフォードーニュ
ーヨーク、１９７９年、３４３〜３６０頁；Ａｌ１８ｅ
ｍｅｉｎｅｕｎｄ　５ｐｅｚｉｅｌｌｅ　Ｐｈａｒｍａ
ｋｏｌｏｇｉｅ、ヘルグ、ダブリュ。
フォース（ＨｅｒｇＪ、Ｆｏｒｔｈ）、デイ、ヘンシュ
ラ−（Ｄ、Ｈｅｎ５ｃｈｌｅｒ）、ダブリュ、ルンメル
（Ｗ、Ｒｕｍｍｅｌ）、Ｂｉｏｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆ
ｔｌｉｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、１９８３参照）０この
酸素分子はとりわけ活性化された白血球（単球、マクロ
ファージ、多形核で好中球の顆粒球）による食作用の際
に生じ、外因性細胞、細菌、桿菌などを殺すのに使用で
き、そして免疫システムおよび免疫グロブリンＩｇＧま
たは補体第３成分Ｃ３に特異的な食細胞の受容体が正常
に機能している時ある種のウィルスを殺すのに使用でき
る。食作用を営む細胞自身は、数種の酵素系からなるシ
ステムによって、特に活性型の酸素による細胞内の損傷
を防止する。
一般式Ｉおよび■： ［式中、Ｙ−は、ＣＱ−、Ｂ　ｒ−、Ｈｔ　Ｐ　Ｏ４−
のような無機性イオンまたはフマール酸、マレイン酸、
サリチル酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、アルギ
ン酸のような有機性イオンの対イオンであってもよく、
またＨＥＴ　（複素環）は、ピリジン、ピリミジン、ピ
ラジン、イモダゾール、チアゾール、またはプリンのい
ずれであってもよいが、π電子過剰もしくはπ電子不足
の芳香族であっても、これら複素環化合物はすべて、７
．０以下のｐ）ｌ下で、下記反応機構に従って、これら
酸素ラジカルを除去することができる］で表される第四
アンモニウム塩基類が見出されたのである。
Ｈ２ｏ２＋−ｏＨ羊モ２ｏ、Ｈ０＋ｏ□ｐＨ５，０から
６．０の間の炎症の範囲で起る全反応にはｐＨ≦７．０
の範囲が必要であり、このことはこの発明により製造し
た製剤により確実に行われる。生じた攻撃的な酸素ラジ
カルは、酸素ラジカルＯ２″とＨ，Ｏとの衝突から生じ
る、水和した短命な電子のように、セチルピリジニウム
、クロリドのようなＮ−テンサイドによる反応１〜４に
よって妨害される。その結果この発明によるｐ）（≦７
．０の範囲でのＮ−テンサイドは膜−保護作用を有し、
その結果プロスタグランジン機構による炎症反応は起り
得ない。Ｎ−テンサイドの％０２−基の高い捕獲率（ｋ
　＝　５Ｘ　１０”Ｍ−つとそのイオン強度への依存性
は（この高捕獲率はエタノール／グリセロールを添加す
ることによって一定に保持できる）、４級アンモニウム
塩基の静電気的二重層構造によって説明される。
すなわち、この発明は、攻撃的な酸素ラジカルがウィル
スや微生物に基因する炎症性疾患の病原性機構と関係し
ている。方向を誤った溶菌反応を防止するものである。
すなわち、これら攻撃的な・０２−ラジカルによる生成
物の細胞障害作用は、この発明によるセチルピリジニウ
ム　ハライドの実施例が示すようなＮ−テンサイドによ
って妨害され、そしてこの発明はヒアルロン酸、プロテ
オグリカン、コラーゲン、細繊維、細胞骨核などの解重
合反応を妨害する。これは粘膜組織（外表面）にも適応
される。
さらに、式ｌおよび■の化合物が生体外でのヒト細胞へ
の感染を減少させてこの発明によるミセル溶液Ｉと■が
細胞とその外表面の保護することが、前記の方法で作製
した製剤によって見出されたのである。
さらに、この保護はシアン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡお
よび／または抗ウィルス、抗カビおよび抗菌活性物質の
組合わせにより強化されることがわかった。
インフルエンザウィルス（サブグループＡ、および単純
ヘルペスウィルス　ＨＳＶ　　Ｉ−Ｉ［［に生体外で感
染させたベロ（Ｖｅｒｏ）細胞を単層細胞培養すると６
０％以上の細胞が各ウィルスの感染から保護される。
式Ｉと■のＮ゛−テンサイドの生体外での単細胞の機能
に対する保護効果は抗ウイルス活性物質によって強化さ
れない。しかし、抗ウイルス活性物質の例えばシタラビ
ン、ヨードクスウリジン、トリフルオロチミジンによる
阻害濃度は、単純ヘルペスタイプＩらしくはインフルエ
ンザウィルスタイプＡ、が感染した単層細胞に対して、
式ＩとＨの第四アンモニウム塩基を全く含有しない場合
に比べて３０％にまで低下する。すなわち式Ｉと■のＮ
゛−テンサイドの組合わせは、ミセル的に結合した抗ウ
イルス活性物質との組合わせにおいて有効な静ウィルス
作用があることが証明された（第４図）。
さらに適切な対イオンを伴うＮ°塩基は混合ミセルを生
成するため真菌の外膜または菌糸からコレステロールを
抽出することができ、従って再結合した抗カビ活性物質
を真菌の細胞内に注入することができる故に、一般式■
と■のＮ°テンサイドはエコナゾール、クロトリマゾー
ル、ミコナゾール（ｚ３５％）のような抗カビ活性物質
との組合わせで抗カビ作用を強化することが判明した。
さらに、アムホテリシンＢと式■のＮ−テンサイド、好
ましくはヘキサデシルピリジニウム　プロミド、デシル
およびヘキサテンルー１〜ピリジニウムクロリドまた（
さヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム　クロリ
ドによりこれまでの未知の機構により抗カビ効果が１０
倍強化されることが判明した。このことは、この発明に
よって実際には医薬の実質的に低い活性物質濃度で同様
の治療効果を果たすに十分であることを意味する。
とりわけ、式Ｉと■のＮ−テンサイドの特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロリドおよびヘキサデシル−４−ヒド
ロキシ−ピリジニウム　プロミドに、特にそれ自身では
まだ有効でない無機活性薬剤の濃度でＺｎＥＤＴＡおよ
び酸化亜鉛、特にシアン化第二水銀をミセル的に結合さ
せて抗カビ作用が強化されることが判明した。
この発明によれば、Ｎ−テンサイドのミセルは、ｐＨ≦
７．０の水性相で、水およびアルコールに難溶性の過酸
化ベンゾイルの治療量をミセル的に結合できることが判
明した。例えば、過酸化ベンゾイルＩｇは、ベンゼトニ
ウム　クロリド２０＊１２またはヘキサデシルピリジウ
ニム　クロリド２５ｐｆｆに溶解可能であり特に３−ヘ
キサデシルベンゼトニウムプロミドにも溶解できる。局
所投与ではミセル溶液は、チドリツイン（Ｔｅｔｒｉｎ
ｏｉｎ＞と同様に皮膚に剥離作用を生じさせる。過酸化
ベンゾイルとＮ−テンサイドの両者の付加的な強い静菌
性により、この発明によるこの組合わせは、にきび、丘
疹性・ｍ庖性圧電および集籏性圧電のような圧電の炎症
の場合に特に適切である。
シアン化第二水銀、酸化亜鉛、または硫酸亜鉛、ＺｎＥ
ＤＴＡをミセル的に含有する、この発明により製造され
た水性相中のＮ−テンサイドのミセルは細胞培養におい
て、ウィルスＤＮＡポリメラーゼ阻害により単純ヘルペ
スウィルスの生殖を非可逆的かつウィルス特異的に阻害
することが判明した。
未感染の細胞は殆んど影響を受けないため、上記の無機
活性物質を含有させた例えばヘキサデシルビリジウニム
　クロリド、３−ヘキサデシルベンゾチアゾリウム　プ
ロミド（スルフェート）によるこの発明による方法によ
って危険のない治療剤が提供される。ミセルの疎水性コ
ア中では、ａ）例えばシアン化水銀（Ｈｇ（ＣＮ）ｔ）
　（もっと正確にはＨｇｔ（ＣＮ）４）はイオンとして
は分離していないｂ）無機活性物質はその脂質親和性部
分が包含されている、およびＣ）疎水性コアの中には事
実上水は存在しない故、遊離イオンは存在しないことか
ら、シアン化水銀、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡ
は収れん性を示さない。
ウィルスおよびウィルス自身のリン脂質二重膜によって
おかされた細胞膜に対する一般式Ｉと■のＮ−テンサイ
ドの混合ミセルの形成と、その後ヌクレオシドに類似し
たビダラビンおよび５−エチル−２′−デオキシウリジ
ンのような、上述の無機および有機活性物質によるウィ
ルスＤＮＡポリメラーゼに対する抗ウィルス作用との組
合わさった効果が検出され、第４　ａ、４　ｂ図に示し
た。
ライノウィルスおよびインフルエンザウィルスの場合に
この機構を見出すこともできる。しかし、１．１’　　
：　３，３’−ビシクロブタンおよび１．１′：３．３
′　アミノ置換キュパンについては、より低い活性物質
濃度で、他の作用が見出された。
リン脂質ウィルス、アデノウィルスおよび単純ヘルペス
Ｉに対するＮ−テンサイドとミセル的に包含された活性
物質による、強められた抗ウィルス作用は、次の生化学
的機構によって相乗作用的に発現することが分かった。
ａ）ＤＮＡ、ＲＮＡ−形成醇素系への結合、ポリペプチ
ド鎖の変性がＮ−テンサイドで強化される。
ｂ）鋳型結合、例えばダウノマイシンやアドリアマイシ
ン Ｃ）ヌクレオシド類似体、例えばシトシンアラビノシド
の前記アラ−ＣＴＰ−０５’　−トリホスフェート、ア
ザチオプリン　　　□ ｄ）硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化水銀のような無機活
性物質：　（ＮＨ４）＋ａ（ＮａＷｔｔＳｂｓＯａｓ）
１７およびＬｍ（Ｋ’Ｌ＋Ｓｂ＊０ｓｓ）１７のような
タングステン酸アンチモネート； および上記タイプの水銀置換キュパン類の結合。
この発明の方法に用いられるミセルＺこ包含されている
抗ウイルス活性物質の抗ウィルス作用と組合わさって活
性物質だけの場合と比較して生体外のＥ　Ｄ　ａ。が２
０〜５０％まで減少し、その結果同じ分子生物学的作用
が、ミセル効果により２ｏチの投与量で達成されるとい
うことは注目すべきである。
このことは特にヘキサデシルピリジニウムプロミド、ヘ
キサデシルベンゾチアゾリウムクロリドおよびベンゼト
ニウムクロリドの中にミセル的に含有されるルバリシン
に適応できる。これらの例ではＤＮＡウィルスおよびヘ
ルペスウィルスがもっとも鋭敏であり、一方すマンタジ
ン十式Ｉと■のＮ−テンサイドは、主として、生体外で
ＲＮＡウィルスに対して有効である。
さらにこの発明の方法による式１と■の化合物にミセル
的に溶解しているアデノシン−デアミナーゼ阻害剤の例
えばエリスロー９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−
アデノシン、デオキシコホルマイシンの抗腫痕活性は、
１０倍強化されることが見出された。同様のことがアス
パルテートートランスカルバミラーゼ阻害剤にも見出さ
れた。すなわち、ピリミジンの生合成が、アスパルテー
トのカルバミル化を阻害する、ミセルの中に包含された
Ｎ−（ホスホノアセチル）−アスパルテートによって２
０倍強化された。
さらにまた、ミセル中に含有されるシアン化水銀、硫酸
亜鉛、酸化亜鉛またはＺｎＥＤＴＡともに、生体外でト
リフルオロメチルウラシルから生成される５−トリフル
オロメチル−２′　−デオキシウリジンも、ＤＮＡ合成
の鍵酵素であるチミジンシンセターゼを不可逆的に阻害
することがわかった。
ピリミジン生合成は、ミセルに含有され、同時に細胞毒
性が減少した天然の抗生物質のビラシフリンにより２０
％まで阻害される。
テトラサイクリン類やアミノグリコシド類のような抗生
物質に対・する拡散バリヤーは、Ｎｏ−テンサイドをβ
−ラクタム抗生物質（ペニシリン）について適用すると
、イ・コリ細菌（Ｅ、Ｃｏ１１）の場合、ミセル内に包
含された有効物質によって減少することが見出されたの
である。この拡散バリヤーは前記活性物質ノこ対して濃
度依存性であるが、この発明により製造されたＮ−テン
サイドに対してはその依存性はない。これらは、外膜で
は折りたたみプロセスであり、主としてイー、コリの外
膜内のボーリン構造の変化であり、その結果、例えば無
機活性物質、シアン化水銀、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡは
、グラム陰性菌の外細胞膜のペリプラズムの中へ拡散す
ることができる。
ボーリンは膜状の水を満した孔であり、これを通じて親
水性の医薬活性物質は細胞の内部へ拡散することができ
る。疎水性の医薬活性物質は、これらボーリンを通過で
きない。Ｎｏ−テンサイドは特に、一般式ＨＥ　Ｔ　＝
　Ｎ　−（ＣＩ（ｔ）ｘ　−ＣＨ−Ｙ−およびベンゼト
ニウム誘導体でもこれら水を満たした孔を通過できる。
すなわち、ミセルに含有された疎水性（親油性）の医薬
活性物質、特に無機性のものは、Ｎｏ−テンサイドの外
側が親水性あることにより受動的な拡散で細胞内側へ到
達できる。
ついで、Ｎｏ−テンサイドは細胞壁合成酵素と、特にシ
アン化水銀の場合には１０μｇ／ｍｌの濃度で、ＺｎＤ
ＥＴＡでは、５μｇ／ｚ１２の濃度の時に反応する。
ミセル含有活性物質は疎水性が増すにつれて拡散速度は
増加する。通常ではこれは全く逆である。
すなわち、グラム陰性菌に対する拡散速度は疎水性が増
すにつれて減少する。さらに＋の電価はこの拡散を促進
し、またこの発明によって製造されＮ−チンサイドの混
合ミセルの形成を促進する。
この発見の有効性は、膜（ペリプラズム）における種々
の放射能（Ｃ′′）で標識したＮ−テンサイドの拡散と
溶解の速度の研究により濃度の函数であることを証明す
ることができた。
生体外では、チミジル酸シンテターゼ（ＴＳ）（ＥＣ２
，１，１，４５）は、水溶液中のシアン化水銀と、シア
ン化水銀を疎水的に溶解する式ｌと■のＮ−テンサイド
のミセル溶液中のシアン化水銀の両者で阻害される。Ｔ
ＳはｄＵＭＰとＣｕｆｆ−）１４葉酸からｄＴＭＰと８
１葉酸への変換を触媒する。この酵素はｄＴＭ／Ｐの合
成、すなわちＤＮＡ自体の合成に必須であるから、これ
は、悪性形質細胞に対する医薬活性物質の目標を示す。
たとえば、シアン化水銀を疎水的に結合して保持したヘ
キサデシルピリジニウムクロリドのこの発明により製造
された溶液は、第１表に記載したように白血病細胞（Ｌ
　１２１０細胞）に対して細胞増殖抑制作用を有するこ
とも見出された。すなわち、ＴＳ、ｄＬＩＭＰおよび無
機医薬活性物質としてのシアン化水銀は、とりわけセフ
ァデックスＧ−２５とビオゲルＰＩＯのカラムクロマト
グラフィーで単離することができ、下記の（Ａ、Ｂ）の
ような三重複合体を生成することを見出すことができた
。
式Ａで示す複合体の生成時の生成定数は、ヘキサデシル
ピリジニウムクロリドの場合にはに、＝０．５１ｈ−’
であり、ベンゼトニウムクロリドとそのミセルにシアン
化水銀が包含されている場合にはｋ　Ｉ＝０．７０ｈ”
？’ある。解離定数は、ｋ　−、＝Ｏ，０１５ｈ　−’
　（ＣＰＣｆｆ）およびに−、＝０．０２ｈ−”’ｌ？
あり、すなわち両者共複合体の生成と解離はともに非常
に遅い。これに対して弐Ｂで示す二量体の生成は、十分
に速イ：　ＣＰＣＩ２＋、：対しテハ、ｋ　、＝０．０
２ｈ−’とに−。
＝０．０１５ｈ−１で、ベンゼトニウムクロリドに対し
てはに、＝ｏ、０１ｈ”、　ｋ−、＝０．０３ｈ弓であ
る。これは次のことを意味する。即ちＴＳに関して他の
阻害剤が無効であるのに、シアン化第二水銀の疎水的結
合を保持する、ｐＨ≦７．０の式ＩとＨの４級アンモニ
ウム塩基のミセル溶液がゆっくりと成長する腫瘍を治療
することができ、急速に成長する増殖細胞では他の代謝
拮抗物質の正常細胞に対して認められる細胞毒性を減退
させることができることを意味する。
リバビリンは合成の１．２．４−　トリアゾールヌクレ
オシドであり、ＤＮＡウィルスおよびＲＳＡウイルスニ
対して、巾広い抗ウィルス　スペクトルを有する。式（
ＨＥ　Ｔ　＝Ｎ　’　　（ＣＨｔ　）　Ｘ　　ＣＨ３）
Ｙ゛のカチオン　テンサイドにミセル的に含有されたリ
バビリンは、膜障壁を非常に急速に通過し、即ち医薬活
性物質自身よりも急速に通過する。リバビリンのモノ−
、ジー、トリーホスフェートの転換もまた特異的な細胞
酵素により増加する。その結果、ウィルスの核酸生合成
に必要なウィルス誘導酵素の阻害が促進される。リバビ
リン自体は、細胞のＤＮＡ合成に対して中位の効果しか
なく、正常の細胞系に対して、２００〜１０００μｇ／
＋ρの範囲で細胞毒性があるが、これをミセルに含有さ
せて、単純ヘルペス（ＤＮＡウィルス）に感染させた細
胞で測定すると、カチオンミセルの存在で細胞毒性は５
０μ９／１１２（生体外テストで）に減少する。
アマンタジン（１〜アダマンタンアミン−塩酸塩）は、
インフルエンザウィルス（Ａ型）に対して、特別の薬力
学的作用を有する。多くのインフルエンザＡ菌株の複製
は、生体外にて０．２〜０．６μｉｉ　／ｌｌＩＣで阻
害される。カチオンミセルの特に式％式％ のミセル中にミセル的に包含されたアマンタジンは、医
薬活性物質の濃度をアマンタジン０．０５μ９／ｊ１１
２に減少させた。これはヘイデンら（Ｈａｙｄｅｎ　ｅ
ｔａｌ）により測定された（ヘイデンら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｆ。
Ａｇ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　１９８０年、１７巻、８
６５７〜７ｏ頁、　Ｐｌａｑｕｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂ
ｉｌｉｔｙｒｅｓｔｉｎｇ　ｏｒ　１ｎｆｌｕｅｎｚａ
　ｖｉｒｕｓｅｓ　；グルナートら（Ｇｒｕｉｅｒｔ　
ｅｔ　ａｌ）　、（Ｊ、　Ｉｒ＋４．　Ｄｉｓ、　１９
７７年、１３６巻、２９７〜３００頁、５ｅｎｓｉｔｉ
ｖｉｔｙ　ｏｆ　１ｎｆｌｕｅｎｚｑａ＾／ＮｅｗＪｅ
ｒｓｅｙ　１Ｂ／７Ｂ（Ｈｓｖｌ−）ｉｌ）ｖｉｒｕｓ
　ｔｏ　ａｍａｎｔａｄｉｎｅＨｃＱ）。
アマンタジンは、事実上Ｂ型インフルエンザウィルスに
対する活性をもたないが、下記式：ｙ−”フマール酸イ
オン で表される２−ヒドロキシ−５−フルオロ−ヘキサデシ
ルピリジニウムフマレートおよび 下記式： ｙ−＝フマール酸イオン で表される２−ヒドロキシ−５−メチル−６−アミノ−
へキサデシルピリミジニウムフマレートのカチオンテン
サイドのミセル中に含有されたアマンタジンは、０．０
°１重量％の濃度でＢ型インフルエンザウィルスを阻害
する。これに対し医薬活性物質のみの生体外阻害濃度は
０．５μ９　／ＩＩＱである。
上記式の二つのカチオンテンサイドのミセルに包含され
たアマンタジンの驚くべき効果が判明したのである。即
ちＡ型インフルエンザ　ウィルスは生体外で上記包含さ
れたアマンタジンに対して非耐性であるのに、アマンタ
ジン自体には耐性である。
リマンタジン−塩酸塩（α−メチル−１〜アダマンタン
メチルアミン塩酸塩）は生体外でアマンタノンと同じ薬
力学作用を有するが、同じ投与量でより大きな効果を有
する。即ち驚くべきことには、特に二つの前記式のカチ
オンテンサイドのミセルに包含されたリマンタジンは、
この活性物質単独の場合と同じであるが、０．０５μ９
７ｍ（ｌの投与量で生体外効果を有する。
無機医薬活性物質のうち、シアン化水銀（Ｈｇｔ（ＣＮ
）、）およびカチオンミセル中にミセル的に結合したシ
アン化水銀（Ｈｇ（ＣＮ）ｔ）は、驚りべき抗ウイルス
性インターフェロン誘発スペクトルを示す。
式： （式中Ｙ−は塩素イオン） で表されるヘキサデシルピリジニウム　クロリドまたは 式： ％式％） （式中Ｙ−はサリチル酸イオン） で表される２−カルボキサミド−ヘキサデシル−ピラジ
ニウム−サリチレートのカチオンテンサイド［０，１％
（ｇ／ｇ）　］中にミセル的に包含されたシアン化水銀
＜５ｕ９　／ＭＱ　〜１５ｕ９　／１ｆｆ）とともに、
リンパ球および繊維芽細胞の細胞培養をすると、インタ
ーフェロンα１型およびインターフェロンβ型が誘発さ
れることが検出された。インターフェロンα１型の場合
には２０〜５０単位／ＭＱの濃度で見出され、インタフ
ェロンβ型の場合には、１０〜２０単位／ＨＱであった
。シアン化水銀のミセルへの包含によってインターフェ
ロンのα、型の遊離が増すが、特に繊維芽細胞培養の場
合単なるシアン化水銀の緩衝水溶液と比較してインター
フェロンβ型は１０〜１００倍遊離される。
（以下余白） 副作用 頭痛、リンパ球減少症、軽度から中度の吐き気などのイ
ンターフェロンα１に観察される副作用は、特にインフ
ルエンザウィルスとライノウィルスに対して本明細書に
記述されている医薬製剤には存在しないかつ観察されな
かった。この第１の理由はインターフェロンα単独で治
療するよりも、この無機医薬的活性物質によって誘発さ
れるインターフェロンＡの治療への使用量（単位／Ｉｆ
ｆ）の方が実質上少ないという事実による。それゆえ、
胃腸障害、体重減少、脱毛症、末梢の痩れん、感覚異常
症、およびボーンマークデイプレッション（ｂｏｎｅ　
ｍａｒｋ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ）の中毒作用は全く
みられない。しかしこれらの中毒作用は可逆的なもので
ある。
血液学的毒性は、インターフェロンα、の場合では服用
量による（閾投与量３Ｘ１０＠単位１ｉＱ）が、シアン
化第二水銀、リマンタジン、アマンタジンおよびリバビ
リンの医薬製剤を用いた場合には現れない。
（ｂ）ミセル状に包含されたシアン化第二水銀が存在し
、ヘキサデシルピリジニウムクロライドまたはピリニジ
ラム誘導体とヘキサデシルラジカルからなる医薬性剤が
、細胞培養物中にインターフェロンを産出する結果が得
られたのである。これはシアン化第二水銀が、局所的に
高濃度で放出され、しかも４５００という比較的高い分
子量を持った高分子構造を有する［バラディース（ｐａ
ｒａｄｉｅｓ）　。
０１ｉｇｏｍｅｒｉｃ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｍ
ｅｒｃｕｒｙ　ｉｎ　５ｏｌｕｔｉｏｎ。
ドイツ−オーストリア化学会での講演、インスプルツク
、　１９８６年５月］りとによって起ったインターフェ
ロン誘発である。それゆえこの医薬製剤は、合成２重鎖
ＲＮＡのポリ゛Ｉ：ポリＣのような高分子量の、および
１０−カルボキシメチル−９−アクリダノンのような低
分子量の、限定されたインターフェロン誘発物質に属す
。インターフェロン作用の翼厚性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎ
ｅｉｔｙ）にも拘わらず、これは抗ウイルス効果を持つ
。この効果はこの医薬製剤の生物学的検査に使用された
。細胞培養物中の細胞のインターフェロンによる処理が
改変されて、引続いて起こる細胞内でのウィルスの複製
が阻害されるということがいえる。それゆえにインター
フェロンは、その作用機構において、ウィルス自体の代
謝を阻害する静ウィルス剤 （ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃｓ）とは基本的に異なる。イン
ターフェロンは細胞に作用するから、それらが細胞に他
の種々の効果を及ぼすことができるのはおどろくべきこ
とではない。このことは、細胞培養物のみならず完全な
生物にも当てはまるものである。
種々の研究からも知られているようにインターフェロン
は多数のウィルスの複製を阻害する。阻害の程度は、特
定のウィルス系による。それゆえほとんどすべてのウィ
ルスの複製は細胞のインターフェロン処理によって阻害
されることが明らかである。インターフェロンは、種々
の機構で効力を持つことができるようになることは明ら
かである。
だからたとえばレトロウィルスの複製は、発芽の形成す
なわち新しく形成されたウィルス粒子の放出によって影
響される。同様の機構が、ミセル様にシアン化第２水銀
を含んだ医薬製剤にも当てはまるよってある。したがっ
てセチルピリジニウムクロライドとシアン化第二水銀と
からなる医薬製剤を用いた単純ヘルペスウィルス（ＨＳ
ＶＩ−３）の場合（実施例参照）、この発明の範囲に入
るが、誘発されたインターフェロンの効果は、Ｈ９Ｖの
初期にウィルスでコードされた蛋白質、いわゆるβ−蛋
白質の生合成で検出される。ＳＶ４０ウィルスの場合も
、インターフェロンは、複製のごく初期の段階、すなわ
ち第−期の転写よりも前で作用するようである。
この発明による医薬製剤、特に７−ヘキサジシルイミダ
ゾリウム−２，６−ジアミツー［４，５−ｄツーピリミ
ジンクロライド中にミセル様にシアン化水銀を含んだも
のは種々の溶菌ＲＮＡウィルスに対しインターフェロン
−誘導性の阻害作用を示した。
この阻害作用は、ウィルス蛋白質の調節（ｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ）の段階で起こる。これは特定の細胞酵素の誘
導によっておこる。より正確な研究によって、その酵素
が、２°５°−オリゴアデニレートシンテターゼ、２．
５−Ａ−依存性のエンドリボヌクレアーゼとｄｓ　ＲＮ
Ａ依存性プロティンキナーゼを阻害することが分かった
。細胞の突然変異体類の相関関係の研究および特徴付け
によって、前期の２物質がミセル状に結合したシアン化
第２水銀による溶菌ＲＮＡウィルスに対する抗ウィルス
活性に関与していることを証明することができた。
これらの実験で証明された効果の中に、この医薬製剤の
インターフェロンに対する抗増殖作用を検出することが
可能であり、すなわちそれは、種々の方法で、細胞の膜
や、細胞骨格にこの作用を見出すことができる。それ故
、それらはまた多くの重要な遺伝子の発現にも影響を与
える。たとえば主要な組織適合遺伝子座、いわゆる移植
抗原の発現である。それゆえ免疫学的に調節効果もまた
明らかである（インターロイキン−１合成）。これは以
下の治療的、薬力学的見地を与える。すなわちこの医薬
製剤によるインターフェロンの誘発によって、免疫学的
反応において最も重要な役割を果たす細胞表層蛋白質の
発現が増大する。これらがいわゆる移植抗原である。内
因性免疫欠乏系の少なくとも２つの重要な細胞構成物質
が活性化されることには注目すべきである。すなわち、
マクロファージとナチュラルキラー細胞の２つである。
また、特にインターフェロンγに関しては・β−リンホ
サイトの機能はこの医薬製剤によって決定的に影響され
ているようである。
三のようにして、この発明の医薬製剤、特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロライドとミセル状に包含されたシア
ン化水銀または７−ヘキサジシルイミダゾリウム−２，
６−ジアミツー［４，５−ｄ　］　−ピリミジンクロラ
イドまたは同プロミドの場合には、インターフェロンの
誘発がおこるが、これは特別な場合ではない。インター
フェロンが、免疫学的に調節効果を持ち、単に生体外と
生体内で抗ウィルス作用をもっているだけではないこと
はうたがいの余地がない。しかしながら生体内での直接
的な抗ウイルス効果は重要である。すなわち上記説明の
ような、インターフェロン効果に関する生物については
、直接的な抗ウイルス効果も重要であるけれども、他の
間接的な機構は例えば特にインフルエンザウィルスＡと
Ｂの場合のマクロファージの活性に役割を果たす。イン
ターフェロンγがマクロファージを活性化出来るという
事実はまた細菌性、寄生体性感染症に関して重要である
。
なぜならばマクロファージがこれらの感染症に対する防
御に対して重要な役割を果たすからである。
薬量学と治療上の適応症 治療上の適応症および投与量は、医薬学的活性物質のミ
セルに包含された濃度に依存する。
適応症：　　　　・ 主としてインフルエンザとライノ両ウィルスによってお
こる初期および長期のカゼ：ウィルス起源のカタル炎症
；皮膚感染症と感染性皮膚病；創傷の持続的な防腐薬に
よる治療：皮膚真菌症：真菌症；膿皮症や中耳炎のよう
な細菌性皮膚外傷の予防と治療：微生物による、第二次
感染のエクスゼマ（ｅｘｚｅｍａ）　；マクロライド系
抗生物質に対する過敏症゛；座圧電特に丘疹や膿庖を有
する炎症；メクロサイクリン感受性のグラム陽性または
グラム陰性菌によっておこる皮膚の微生物感染症および
二次感性症：尋常性圧電；へそ感染症の防止；外科的お
よび外傷性の創傷：感染症かからの局所保護と抗生物質
感受性微生物に感染された創傷；フルンケル、カルブン
ケル、膿癒：皮膚系状菌、サツカロミセス属細菌、ヒフ
ォミセス属細菌やその他のカビによっておこる皮膚真菌
症およびひこう疹ベルジカラ−（ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ
）　：コルネ（ｃｏｒｎｅ）バクテリアによっておこる
紅色陰癖：皮膚および粘膜のカンジダ症；Ｉ〜ｍ型単純
ヘルペスウィルス症およびヘルペス角膜炎；太陽光角化
症および老化角化症、前悪性変化および表在性基底細胞
腫、または放射性損傷皮膚癌；頭部および頚部の皮膚お
よび粘膜の扁平上皮細胞癌、すなわち皮膚掌上悪性増殖
症など。
投与量は診断結果および、薬学的活性物質によって異な
る。ここで述べられている薬学的活性物質の持続と、最
初の投与量はしられており、これは利用のタイプやガレ
ヌス製剤のたとえばクリーム、生薬、ドロップ、錠剤、
カプセル、リポソーム様カプセルに左右される。この発
明の医薬製剤では、投与量は、包含された医薬活性物質
の濃度に左右されるが、通常の全治療投与量のわずかに
５０％の量だけが必要である。
相乗効果による投与量の減少の概要 水溶液中のミセルおよび疎水性活性物質を包含するミセ
ルは、モノマーのテンサイドと共に動的平衡関係にある
。即ちミセルが形、大きさ水和状態を変える。ある環境
下では、モノマーのカチオンテンサイドは特定のミセル
を放出させ、再び水溶液中のほかのミセルと結合させる
のでテンサイドの濃度がｃｍｃよりはるかに高い場合に
おいても常にある濃度の変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ
）モノマーが存在する。相乗効果混合液を添加すること
により、これらの動力学的平衡は次のように破壊される
。
１）一定の温度と化学的ポテンシャル下では、等方性溶
液の形、大きさ、単分散均一性は維持され、その結果、
ミセルに包含された親油性（疎水性）の医薬活性物質の
損失はない。
２）ミセルの幾何学的形態を不安定化させる効果を持つ
モノマーの濃度は、等方性溶液での°完全”なミセルの
中へのとりこみのために、限定されている。結果として
、ミセルに包含された疎水性医薬活性物質を含むシステ
ムが“瀦洩する。°この現象は、主として次のように防
止される。即ち相乗効果混合物の特にグリセロールとジ
メチルスルホキシドは、ミセルの外表面の水の構造（ト
リジマイト構造）を、氷状の構造と考えられる水分子が
固定した状態に凍結する。
３）生体外での実施例で示したように、グリセロールの
相乗効果によって、医薬製剤の細胞毒性は低下する。即
ちそれはまず第一に感染細胞に損傷を与え、細胞ユニッ
ト中°の健康な細胞にはそれぼど損傷を与えない。
この発明は特に以下のような利点を持つ。
この発明にしたがって製造されたＮ−テンサイドは、こ
の発明の方法によって包含させた活性物質とと°もに、
無機活性物質のたとえば、シアン化第２水銀、（塩化第
２水銀、　Ｈｇ（Ｎｕｔ）Ｃ１２［沈澱物コ。
ＺｎＥＤＴＡおよび一般には亜鉛塩の毒性を著しく減少
させ、場合によって８０％も低下させる。また腎毒性、
耳毒性の抗生物質の特にポリミキシン、エリスロマイシ
ン、ゲンタマイシン、テトラサイクリンを用いた場合も
同様で、この場合約３０％低下させる。その理由は次の
とおりである。
（１）そのミセルと含有活性物質はその大きさのために
吸収されない。
（２）　　ミセルに包含された活性物質は通常は局部的
な領域においてのみその効果を発揮する。その結果、加
えてＮ−テンサイドの相乗効果があるために低濃度の活
性物質で十分である。
かくして、アトロピンの唾液分泌阻害作用が、ヘキサデ
シルピリジニウムクロライドとペンゾチアゾリウムサル
フエイトによって、７．０以上のＰＨでのこの発明の方
法によって調製したＮ−テンサイドのミセルの触媒作用
により１０倍も強められることが見出された。その表面
における増大された効果は、そのラセミ体がＬ（−）ヒ
オスチアミンへとミセル状に分離したことによるもので
ある（第１図参照）。
また、たとえばヘキサデシルベンズチアゾリウムサルフ
エイトは、アトロピンの疎水性分子部分をミセルの中心
に取りこむことによりアトロピンを安定化させる。
上記のことは、また、この明細書に記載の第４級有機ア
ンモニウム塩基の消炎作用にも拡張される。対イオンＹ
−は、大きさ、形、ミセルの安定性に対して、プロセス
固有の影響を持つが、それ自体が医薬活性剤であり、そ
れゆえ、薬剤作用は薬力学的に強めることができる。本
明細書に記載のテンサイドは、それ固有の薬力学的特性
に加えて、それらは環境依存性であり、酸性のｐ）（領
域においてより安定であるという大きな利点を有する。
親油性（疎水性）の医薬活性物質を包含する医薬製剤と
して製造されたミセルは、抗菌性、抗ウイルス性、角質
溶解性、抗カビ性および抗腫瘍性の各活性物質のキャリ
アーとして作用するが、それ自体、抗菌、抗カビ、抗ウ
ィルス、局所性のそれぞれの効果をもっている。
特に、この発明はホスホン酸の塩のみならず、シアン化
第二水銀、亜鉛、タングステン、アンチモン化合物のよ
うな疎水性無機化合物をミセル的に溶解した医薬製剤を
提供するものである。これらの有機化合物は抗ウイルス
性および抗腫瘍性の両方の効果を持つことが見出された
のである。
４並びに３．５−置換ヘキサデシルピリジニウムＹ−の
第４級アンモニウム塩の小胞構造体の形成も、一定の温
度、圧力、イオン強度のもとで、また小胞状（ボイド）
およびミセル状（２重膜として）の両方で結合できる化
学量論的に医薬活性を持つ物質の存在下においても自然
におこる。
特にこの発明は、親油性（疎水性）医薬活性物質を封入
するのに使えるカオチンテンサイドによる多重層脂質小
胞を製造する改良法に関する。
今までに知られているほとんどの方法は、不充分な封入
効果もしくは包含できるタイプの物質の制限またはこれ
ら両方の欠点を持っている。周知のように、これらの方
法のほとんどは、親水性の、物質と医薬活性物質の包含
に限定されており、疎水性医薬活性物質を有効に包含す
ることができない。また対照的に、現在可能なすべての
方法は、バンハンら（ＢａｎｇｈａｎＸＢｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ４４３巻６２９−６３
４頁、　１９７６年）の方法を除いて、オリゴ−多重層
または単層のリポソーム中の生物学的活性物質の封入に
のみ適するものである。
Ｎｏ−テンサイドの小胞構造（νｅｓｉｃｕｌａｒｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ）によるこの医薬製剤の特徴的利点は、
医薬活性剤の疎水的包含である。超音波処理で作られた
大型の小胞と対イオンの特に有利なことは、製剤の小胞
の表層から医薬活性物質が脱離する危険が減少されるか
除去されることである。その結果として、この型の、６
−員複素環に基づいた第４級Ｎ゛−テンサイドは、全身
的効果の代わりに局部的すなわち局所的に限定した効果
を達成するために使用される疎水性医薬活性物質を包含
するために特に使用することができる。
公知のほとんどの方法が親水性活性物質の封入に限定さ
れるのに対して、この発明によれば、疎水性医薬活性物
質を封入することができる。シアン化第二水銀のような
無機親油性医薬活性物質でさえも高効率で包含されうろ
こと、そしてそれらの薬力学的効果は相乗混合液によっ
てより強化されうるということが、試験で示された。
上記不利な点は、一般式Ｈの新規なＮ−テンサイド、新
規なベンゼトニウム化合物およびＮ”−テンサイドによ
る小胞によって、医薬活性物質をミセルに包含させるか
または全ミセルの外側の形態学的形態を保持したままで
活性物質をＮｏ−テンサイドに共有結合させることによ
って解消される。
クロルヘキシジンのグラム陽性およびグラム陰性菌への
殺菌効果は知られているがグラム陰性の桿菌（バチルス
菌）は耐性である。ミセルの中心に２〜４重量％のクロ
ルヘキシジンを疎水的に結合させた式Ｉおよび特に式■
の第四アンモニウム塩基のミセル溶液は、グラム陰性桿
菌の耐性をなくシ、クロルヘキシジン単独にくらべてそ
の治療効果を増すことが見出された。クロルヘキシジン
にみとめられる、接触皮膚炎、局所性の皮膚への影響お
よび皮膚の光感性等の副作用は、この発明の方法によっ
て作られた、式Ｉおよび式■のＮ−テンサイドのミセル
溶液ではおこらない。
本発明の目的は、たとえ相乗溶液の存在下でも、ミセル
の形、大きさの前記不均一性を解消することにある。そ
れゆえカチオン有機アンモニウム塩基の単一分散形が、
その製剤中の医薬活性物質や相乗混合物の存在下におい
てさえも確実に得られる。
この発明によるこれらの有機アンモニウム塩基は、従来
知られている伝統的な逆性せっけんの前述の欠点を除去
している。それゆえ医薬活性物質として、および多数の
型、例えば抗菌性、抗ウイルス性、抗カビ性又は抗腫瘍
性の活性物質の担体として機能し、ならびに活性物質を
ミセルに吸収しうる第四アンモニウム塩基を治療に用い
ることは非常に有利である。それゆえ、これらの化合物
は、主として環境に左右されるという、前期の不利な魔
がない。
第４級アンモニウム塩基をもとにしてＮ、またはＮ、の
位置で共有結合しているたとえばピリミジンやプリン誘
導体のような医薬活性物質は次のような利点をもってい
る。
１、これらのピリミジンまたはプリン系由来のマスクさ
れた代謝拮抗物質は陰イオンまたは陽イオン性のいかな
る分子内相互作用にも参画しない。
それらは中性の電荷を持ち（たとえばりん酸塩によるヌ
クレオチドジアニオンがない）、それゆえ原核細胞また
は真核細胞の中へ無制限に拡散でき、その結果細胞内の
代謝拮抗物質（例えば５−−ヌクレオチド）が高濃度に
なる。
２、胚芽細胞または真核細胞に存在する酵素系による、
Ｎ−Ｃ−加水分解で得られた医薬活性物質・はターゲッ
トの場所かまたは局所的に放出される。
３、Ｎｏ−テンサイドのアルキルもしくはアリール鎖ま
たは基の疎水性が増大すると、膜透過性が増加し、その
ため医薬活性物質は定量的かつ無抵抗に細胞質ゾルには
いり込むことができる。生理学的なｐＨ条件およびイオ
ン強度のもとて膜を通過するのが困難なジアニオンまた
はカチオンにくらべて、上記のことは、この発明のＮｏ
−テンサイドによって無制限に行うことができる。
４、その高い疎水性はまた、ＣＨＣｌ５−Ｈ！０ｐＨａ
、ｏの系において高い分配係数を与える。
５、加えて共有結合によって連結された物質への疎水性
または親水性の医薬活性物質の高濃度吸収により、活性
物質濃度は、胚芽細胞膜、カビ細胞壁（キチンシンテタ
ーゼの阻害）またはウィルスのリン脂質２重膜と、細胞
内−細胞外の濃度勾配をもって通過した後に増大する。
これによってフルーデインゲタイム（ｆｌｏｏｄｉｎｇ
　ｔｉｍｅ）が低下する。
例えば米国特許第３，９９３，７５４号またはヨーロッ
パの特許第０．１０２，３２４号に記載されている医薬
活性物質のキャリアーとしてのリポソームに対比して、
この発明の第４級アンモニウム塩基は次の利点を有する
。
１、これらの塩基は、水不溶性の活性物質を、いわゆる
液体コア（ｌｉｑｕｉｄ　ｃｏｒｅ）中にミセル的に吸
収することができ、その結果、これら水不溶性の活性物
質を、ミセルを開くことによって、局所と腸内の両方に
制御された方法で放出することができる。前記の活性物
質は、たとえばリマンタジン、アマンタジン、トロマン
タジンであり、これらは皮膚や眼のインフルエンザウィ
ルスと単純ヘルペスウィルスに対して有効なものである
。
２、水溶性の活性物質は、スターン層に溶解するととも
に、例えばポリエン化合物、テトラシリン類、アミノグ
リコシド類および次のような芳香族代謝拮抗物質、すな
わちトリフルオロチミジン、ビダラビン、シタラビン、
５−ヨードおよび５−フルオロデオキシウリジン、５−
エチル１．２−デオキシウリジン、エリスロマイシン、
ナリジキシン酸のようなそれ自体疎水性領域をもってい
る場合は、ミセル的に溶解する。
３、この発明のカチオンＮ−テンサイドは高い結合定数
（ＫａＭｌｏ−１５μＭ）と高い結合部！（容量１００
μｇ／ミセル）を持った２つの特異的結合部位を持つて
いる。１つはミセルの液体コアと、活性物質の疎水性領
域との間の疎水的な相互作用（ΔＧ　＝　１５−２０Ｋ
　Ｃａ１１モル）と、またＮ−テンサイドのＮ−複素環
と医薬活性物質との間での前記活性物質のπ−π−相互
作用のためである。２番目の結合部位は非特異的であり
、スターン層と疎水性コアとの間の界面（インターフェ
イス）に局在している。結合定数は、Ｋ　ｓ　−２０ｍ
　Ｍ近傍であり、結合容量は１００−２００μｇ／ミセ
ルである。
この非特異的結合部位は、例外なしにガイ−チャプマン
層内にある。非特異的結合部位の数が実質的に多いリポ
ソームに対比して、非特異的結合部位の数はエタノール
／グリセロールの添加によりなくすことができる。なぜ
ならば、ガイ−チャツプマン層で働く力（作用）は、３
０〜３５重量％までのエタノールとグリセロールの濃度
によって、疎水力（極性と形状（立体配置）のみ）の結
合容量と結合力に影響を与えることなく除去される。
４、この発明は、ミセルに包含もしくは封入された医薬
活性物質は、例えば公知の方法では漏洩してしまうリポ
ソームの場合のようにミセルユニオンを放出しないとい
う利点を有する。ミセル包含された活性物質の本発明に
よる封入は、たとえば放射能で標識を付けてミセルに結
合させたトリフルオロチミジン、シタラビン、ヨードク
スウリジンで検出できる。ヨードクスウリジンは、ヘキ
サデシルピリジニウムまたはベンゼトニウムクロリドの
ミセルに包含させたもとの濃度（２０００μｇ）が２０
０日後に５重量％だけ減少することが見出された。放射
能でマークされたトリフルオロチミジンとシタラビンに
ついての対応する値はそれぞれ２１０日と３００日であ
る（２０℃）。
５、この発明の方法によれば、７．０以下のｐ）（で無
機および有機活性物質を包含させたこれらのミセルは、
対イオンに左右されるが、直径がおよそ５０−１００人
の単純ミセルおよび直径が６００−１００００人の大ミ
セルを含有する水性相中で、過剰な装置経費なしで簡単
な方法によって作ることができる。
加えて、グリセロールとエタノールを水に対して２重量
％：１５重量％含有する混合物によって、異なる大きさ
の両方のミセルの形（球形、半円柱形、棒状、円板状）
とち密度がｃｍｃを下げることにより安定化される。ま
た、外表面での電子密度を小さくして水性相中の全ミセ
ルの自由エネルギーを減少させることによっても上記の
形とち密度が安定化される。小さなミセルは、適当な分
離法、たとえばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー
）、限外濾過、ゲル濾過及び／又は分離用遠心分離によ
りあらかじめ大きいミセルから分離することができる。
６．７．０以下のＩ）Ｈで第４級有機アンモニウム塩基
で作製したこれらのミセルの、温度、封入性、漏洩性お
よび貯蔵に対する安定性、耐久性および貯蔵性は、同じ
Ｙ−を有するが活性物質をもたないミセルと比べて、ミ
瘉ルの疎水性コアの中への医薬活性物質のとりこみによ
って増大する。この場合におけるリポソームに対比して
みると、高温（〉４０℃）での融解は全くおこらない。
すなわち、この発明による製剤は、水力学的条件は６０
℃以上でのみ変化する。温度が上昇すると、この発明の
方法で調製された第４級アンモニウム塩基のミセルは、
水力学的半径が減少する傾向にあるので−層ち密になる
。このタイプのミセルは合成リポソームまたはリポソー
ム＋第４級アンモニウム塩基よりも熱力学的により安定
である。これらの過程は、製造時に、非弾性先分散法に
よる通常の方法により容易に検査することができる。
７、この発明の方法で作られたミセルの疎水性、水分子
のミセルへの浸透性および無機医薬活性物質たとえばシ
アン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡ、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、
タングステン酸、アンモニウム、Ｋｌａ　（ＫＷｔ＋Ｓ
ｂ＊０ｓｓ）　ｌ？と有機物ｉ＋＝よる前記性質に対す
る影響は、ＮＭＲ分光分析法により次のように測定する
ことができる。
８−ケトヘキサデシルピリジニウム　クロライド（８−
ＫＨＰＣＩ）を例にとってみると、この発明による医薬
活性物質のとりこみを示すことができる。０．１モルミ
セルの水溶液に対して１４６．６ｐｐｍの化学置換がお
こり、しかし例えばシアン化第２水銀によって１４７．
２ｐｐ＋ｎにシフトすることが見出された。０．０５モ
ルの８−ＫＨＰＣＩと０．２モルのＣＰＣＩ（セチルピ
リジニウムクロライド）のミセル水溶液は、８−ＫＨＰ
ＣＩの１３０−カルボニルシグナルに対しては１４７．
２ｐｐｍの化学置換を与えた。これらの２つの数値をメ
タノール（１４５，７ｐｐｍ）とアセトニトリル（１４
４，０ｐｐｍ）中での８−ＫＨＰＣＩの置換と比較する
とこのミセル中のカルボニル基は、非常に水性の環境を
とることが明らかとなる。シアン化第二水銀は、生体外
での治療効果をも支配する２つの役割をはたす。すなわ
ち、シアン化第２水銀の疎水性特性はたとえばモノマー
のヘキサデシルピリジニウムクロライドの疎水性コア中
への高い溶解性を有し、ＣＨを鎖の６ｃｍ２７．５ｐｐ
ｍ′３Ｃの３２．５ｐｐａ＋への化学的置換を与えるが
、一方８−ＫＨＰＣ１４セル中では、シアン化第２水銀
は水中のＨｇ　１（ＣＮ）４の濃度は制御される。
第５図はヘキサデシルピリジニウムクロライド中に、ミ
セル的に包含された無機活性物質とＮ−ホスホノ−アセ
チル−し−アスパルテートのエクスティンクシロン（ｅ
ｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）の依存性を示す。
以下にこの発明の変法として、１価のアニオンを有する
カチオンテンサイドと抗ウイルス性要素を有する医薬活
性物質とから成るミセルまたは小胞より作られ、特にウ
ィルス性逆転写酵素を阻害する医薬製剤について述べる
。
技術の現状およびその欠点 有機の第４級アンモニウム化合物の抗菌性と非特異的作
用およびその界面活性作用は、例えばデクオリニウムア
セテート（ｄｅｑｕａｌｉｎｉｕｍ　ａｃｅｔａｔｅ）
、セチルジメチルアンモニウム　プロミド（ＣＴＡＢ）
およびヘキサデシルピリジニム　クロリド（ＣＰＣＬ）
については公知である〔参照、例えばＧｏｏｄｍａｎ　
ａｎｄ　Ｇ１１８＋ａｎ’ｓ、　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、エイ、ジー、グツドマン（Ａ、Ｇ、Ｇｏｏ
ｄｍａｎ）　、エル、ニス、グツドマン（Ｌ、Ｓ。
Ｇｏｏｄｍａｎ）　、ティエイチ、イー、ラール（Ｔｈ
、Ｅ。
Ｒａ１ｌ）、エフ６ムラド（Ｐ、Ｍｕｒａｄ）　１９８
５年、７版・；アットウッド　デイ（Ａｔｔｗｏｏｄ、
Ｄ、）およびフローレンス　エイ、テ４　、（Ｆｌｏｒ
ｅｎｃｅ、Ａ、Ｔ、）、ＳｕｒｆａｃｔａｎｔＳｙｓｔ
ｅｍｓ、　Ｃｈａｐ＋＊ａｎ　ａｎｄ　Ｈａｌｌ、　Ｌ
ｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　ＮｅｗＹｏｒｋ　１９ｇ３年〕。
しかしながら、これらカチオンＮ°−テンサイドの非特
異的界面活性作用によって、予め決定された形、大きさ
及びｃｍｃ（臨界ミセル形成濃度）をを有するミセル溶
液が得られるが、例えば非イオン性洗浄剤の例えば“ト
リトン系“ルブロール（Ｌｕｂｒｏｌ　）などは生物学
的に反応しない故、これらＮ゛テンサイド非特異的界面
活性には、抗菌、角質溶解作用は最初から要求されてい
ない。
逆転写酵素（ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ）の阻害
剤で有機性と無機性の医薬活性物質をミセル内に包含し
、治療上有効な投与量の適切なガレヌス製剤として特殊
な瘉療法を提供する医薬製剤は知られていない。
逆転写酵素およびレトロウィルスの複製の阻害剤として
用いられる有機の医薬活性物質としては、アジドチミジ
ン、Ｃ５−８５，２’，３’°−ジデオキシシトシン、
２゛、３−ジデオキシアデノシン、リバビリン、Ｄ−ペ
ニシラミン、ホスカーネット（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ　）
およびアジメキソン（ａｚｉｍｅｘｏｎ）があり、これ
らは現在の学問の水準で、“エイズ（ＡＩＤ０×後天性
免疫欠乏症候群）病”とみなされる、Ｉ−ＩＴＬＶ−１
１１（成人Ｔ細胞■型ウィルス）およびしＡＶ基（リン
パ節疾患関連ウィルス）とのレトロウィルス群の治療に
６使用される。医薬活性物質としては、例えばＨＰ　Ａ
　−２３（Ｎ１１．）、ａ（ＮａＷｔ＋５ｂｓＯｓｓ）
ｔ、およびＨＰ　Ａ　　３−９　（Ｋｌｔ＋５ｂｓ０１
１１１）＋７のような無機性の“抗エイズ作用物質も含
まれる。また上記有機活性物質は症状や徴候によりエイ
ズまたはエイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ−エイズ関
連コンプレックス）にも使用される。
合成脂質製剤もまた、逆転写酵素にみられる効果なしに
ＨＩＶ感染およびＡＲＣ症状の治療に用いられる。これ
ら脂質混合物は一般に中性グリセリド、ホスファチジル
コリンおよびホスファチジルエタノールアミンの７：２
：１の比で構成され、必ずしもはっきり検出されている
わけではないが、例えばＴ−細胞にＨＩＶウィルスが付
着するのを阻害する内因性膜効果といわれる。
さらに、例えばアジドチミジンの場合では現在の投与形
体および薬用量についての欠点は、半減期が短いこと、
骨髄細胞に対する毒性があり（阻害）、その結果投与量
は限られ、治療期間は短くなり、頭痛と偏頭痛発作とを
伴う貧血症をもたらすということである。
同様の重大な副作用はホスカーネット（ホスホツギ酸三
ナトリウム）およびＣ５−８５にも記載されている。
例えばアンブリゲン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）　、インター
ロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ）、シアン化第二水
銀の二量体）１８！（ＣＮ）４のような免疫調節剤は身
体自身のインターフェロン産生を刺激して、感染、とり
わけＨＩＶによる感染に天然の細胞または細胞膜を抵抗
させるが、Ｄ−ペニシラミン（３−メルカプト−Ｄ−バ
リン）はＴ細胞、およびＢ細胞に対するＴ細胞の比率を
減少させる。Ｂ細胞に対するＴ細胞の比率は有意に減少
するが、Ｂ細胞の数は、一定のままであり、同時に、逆
転写酵素の阻害が起こる。
アジメキソンは、もう一つの有機の免疫機能調節剤であ
るが、連続的治療で溶血作用を有する。
スラミン（Ｃｓ＋ＨｓＪＪａａＯｔｓＳｇ）は実際は、
駆虫に有効な物質であるが、ＨＩＶ逆転写酵素の強力な
阻害剤であるが、一方では例えば解糖、翻訳、膜の方法
およびリン脂質の生合成のような他の生化学反応のサイ
クルの強力阻害剤であり、その重大な第二の作用の故に
ＨＩＶ感染またはＡＲＣ症状の急性治療または長期治療
に何ら臨床上の意味がない。
治療投与量をより大堂に使用する時の毒性作用を考慮し
て、すでに公知の第４級アンモニウム塩基または有機ア
ンモニウム塩基の効力は比較的広範囲でかつ未分化なた
め、医薬用にこれら有機第４級アンモニウム塩基の使用
は制限される。１重量％以上の水性溶液、クリームおよ
び軟膏についてアレルギー性過敏症および局所刺激がみ
られ、その結果、より特異的な治療への使用は限られた
範囲だけになる。
その結果、より特異的治療、特に長期治療に使用される
医薬製剤が要望され、例えば抗ウイルス性の医薬活性物
質をミセル的に含有させ治療に有効な投与量の適切な医
薬製剤（ガレノス製剤）にしたものがある。
これまで公知の第４級アンモニウム塩基の医薬製剤は、
相乗作用のある混合物の存在下で用いられるが、その大
きな欠点はコロイド状ミセル溶液の多分散性である。医
薬製剤の形、ｐＨ値、イオン強度、対イオンＹ−および
温度により、いろいろな形、大きさ、安定性、医薬活性
物質に対する吸収能をもつミセルが医薬製剤中に存在す
る。
Ｎｏ−テンサイドのミセルおよび小胞の生成と形に対す
る対イオンＹ−の影響は、移動度、大きさ及び抗ウイル
ス活性物質の吸収能力について、この発明に対して決定
的に重要なものである。
リン脂質小胞体はリポソームと６呼ばれるが、公知であ
り、多くの用途が文献に記載されている。
その対応する構造と用途は多くの研究の主題となってい
る。ひとつの脂質二重層を有する一重膜リポソームと、
玉ねぎ形に配列された複数の脂質二重層を有する多重′
膜すポソームとは一般に区別されている。これらは電子
顕微鏡で容易に説明できる。
一重膜リポソームは、直径的２００〜ｓｏ、ｏｏｏ人で
あり、好ましくは約２００〜３０，０００人である。球
または楕円状の空所は、例えば両親媒性脂質、ホスファ
チディトレシチンまたはケファリンのようなリン脂質お
よびコレステロールのようなできるだけ中性の脂質のよ
うな脂質成分の二重層よりなる。
この二重層は、水性相を含む内容物を囲んでいる。
実際に、リポソームは、多種の医薬活性物質のキャリヤ
ーとして用いられている。またリポソームは、抗体、酵
素、ホルモン、ビタミンおよびその他の遺伝子のような
蛋白質のキャリヤー、または分析用の標識化合物のキャ
リヤーとして示唆されてきた。米国特許第３，９９３，
７５４号は、キャリヤーとしてリポソームを用い腫瘍細
胞に含ませるための化学療法に関するもので注目すべき
例である。
それ故リン脂質の小胞は、正常と病理学的状態の両方の
生体膜のモデルとして非常に重要である。
一般式Ｉの公知のＮ゛テンサイド、水性および無極性の
溶媒中でミセルと小胞の筒構造を形成しく参照、例えば
ビー、ジェイ、フェンドラ−（Ｂ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ
）　、Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、１９７６年、９巻、
１５３頁；エイチ、エイチ、バラディース（Ｈ，＋！。
Ｐａｒａｄｉｅｓ）　、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、１９８
２年、９４巻、７９３頁；エイチ、エイチ、バラディー
スＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ。
Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、１９８２年、２１巻、７６５頁、補遺
１１９８２年、１６７０〜１６８１頁）、目的により所
定の化学的および生物物理学的反応をミセル的に触媒す
ると考えなければならない。
これに比して、コアの中が置換または未置換の、π電子
過剰またはπ電子不足の芳香族第４級窒素を有するカチ
オンテンサイドはまだ余りよく知られていない。例えば
、ヘキサデシルピリジニウムハライド（セチルピリジニ
ウム　ハライド）（参照、とりわけＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄ
ｅｘ　９巻）：キノリン〔参照、ケイ、リンドナー（Ｋ
、Ｌｉｎｄｎｅｒ）、Ｔｅｎ５１ｄｅＴｅｘｔｉｌｈｉ
ｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　Ｗａｓｃｈｒｏｈｓｔｏｆｆｅ　
１９６４年、１巻、９８７頁〕、およびベンズチアゾリ
ウム塩（ヨーロッパ特許出願第８５．４（１０，８７６
、（１号、１９８７年５月６日、ベルギー特許第６６０
，８０２号、１９６５年７月１日）の種々のアルキル鎖
長と対イオンを有し、写真に用いたり電荷移動鎖体（Ｃ
Ｔ錯体）を適切に形成することによって電子の伝達に用
いるものが記載されている。しかしながらこれらはベン
ゼン環に融合した複素環に炭素数１２〜３０個の種々の
疎水性アルキル鎖長をもつ２−メチルまたは２−置換ベ
ンゾチアゾリウムである。
さらに、従来技術として、２−置換イミダゾリウム塩お
よび２−チアゾリウム化合物が記載されているが（参照
、Ｔｅｎ５ｉｄｅ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ、エイチ。
スターチ（Ｈ，５ｔａｃｈｅ）　、　２版、１９８１年
、８〜９頁）、Ｃｍ　ｅとかミセル性については記載さ
れていない。
同様のことがイミダゾリウム化合物についても開示され
ている（参照、例えばＴｅｎ５　ｉｄｅ−Ｔｅｘｔｉｌ
ｈｉｌｆｓｍｉｔｔｅｌ　Ｙａｓｃｈｒｏｈｓｔｏｆ「
ｅ１ケイ。
リンドナー（Ｋ、Ｌｉｎｄｎｅｒ）　、１９６４年、９
９３頁；Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ　Ｖｅｒ
ｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ。
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）。
芳香族物質としてピリジン環を有し小胞を形成する化合
物としては、第４級窒素原子にメチル基を有する、４お
よび３．５−アルキルまたはアルコキシ化合物だけが記
載されている（参照、例えばストホルタ−ら（Ｓｕｄｈ
ｏｌｔｅｒ　ｅＬ　ａｌ）　、１９８２年、Ｊ。
・Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０４巻、１０６９頁、ス
トホルタ−ら（Ｓｕｄｈｏｌｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ）　、
　１９７９年、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
１０２巻、２４６７頁）。
溶液中でこれまで最もよく知られた小胞は、−重膜およ
び多重膜構造の両方をとるリポソームである。これらは
いろいろの大きさおよび形をもつことができ、天然では
代表的な膜である（カオワイ、ジェイ、　　（Ｋａｏ、
Ｙ’、Ｊ、）、ジュリアノ　アール、エル、　　（Ｊｕ
ｌｉａｎｏ、Ｒ，Ｌ、）　、１９８１年、Ｂｉｏｃｈｉ
ｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　６７７巻、４３３〜４６
１頁；フス　エム。
ジエイ、　　（Ｈｓｕ、Ｍ、Ｊ、）、ジュリアノ　アー
ル、エル、　１９８２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐ
ｈｙ、Ａｃｔａ　７２０巻、４１１〜４１９頁）。これ
ら天然および合成のリポソームも、キャリヤーとして医
薬活性物質を制御して放出するのに用いられてきた〔ジ
ュリアノ　アール。
エル、　　（Ｊｕｌｉａｎｏ、Ｒ，Ｌ、）、レイトン　
デイ。
（Ｌａｙｔｏｎ、　Ｄ）　、１９８０年、Ｌｉｐｏｓｏ
ｍｅｓ　ａｓ　ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅ
ｍｓ、　　Ｉｎ　ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓ
ｔｅｍｓ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ。
Ｅｄ、　１８９〜２３６頁；　０ｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　？１．Ｙ、）。これらリポソーム
製剤の大きな欠点は、重要な活性物質の吸収が不充分な
こと、アレルギー反応をおこす場合があること、密度、
ｐＨ値および塩が不安定なことである。
この明細書に新たに記載した、一般式■のＮ。
テンサイドによる小胞体は、リポソームと同様な構造を
形成し、異なる型もあるが、同様のトランジションおよ
び相転換を示す。それらは相乗効果混合物とともに用い
ると天然のリポソームより安定性が高い。これまで公知
のリポソームと比べて、カチオンテンサイドに基づくこ
れら小胞構造体はその上に薬力学的性質をもっている。
即ちｐＨ条件によって一〇４たはＨｏｔラジカルを捕捉
し、ミセル的触媒作用、エネルギー移動および酵素法お
よび溶菌法の強化のような典型的な界面活性剤様の性質
によって傷ついた病的状態の膜と融合する。
式ＩのＮ゛−テンサイドが薬力学的作用とタマネギ構造
を有するという物理化学的性質を有するということは開
示されている（エイチ、エイチ。
バラディース（１１，１１，Ｐａｒａｄｉｅｓ）、　Ａ
ｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、９４巻、７９３〜７９４頁、１９
８２年；エイチ、エイチ、バラディース（Ｈ，Ｈ，Ｐａ
ｒａｄｉｅｓ）、　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、１９８１年
、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ
ｕｎ　１０１巻、１０２６〜１１１２頁）。
目的： この発明の目的は、特にウィルスの逆転写酵素を阻害す
る抗ウイルス性要素を有する医薬活性物質を、できるだ
け安定な形態で含有する医薬製剤を提供するにある。
この発明の主題： この問題は、一価のアニオンを有するカチオンテンサイ
ドと特にウィルスの逆転写酵素を阻害する抗ウイルス性
要素を有する医薬活性物質がｐＨ７，０〜８．０の溶媒
に分散されてなるミセルまたは小胞から作られ、臨界ミ
セル濃度（ｃｍｃ）が１．ＯＸ　１０−７〜１．５〜１
Ｏ−６モル／Ｑの範囲であることを特徴とするこの発明
の医薬製剤により解決される。
好ましい医薬製剤は、全医薬製剤の１，０〜５．０重量
％ｍの１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドと、全
医薬製剤の０．１〜１．５重量％量の特にウィルスの逆
転写酵素を阻害する抗ウイルス性要素を有する医薬活性
物質とが、全医薬製剤の９３，５〜９８．９重量％の量
のｐＨ７，０〜８．０の溶媒に分散されてなるミセルで
作られ、ｃｍｃが１．ＱＸ　１０−’モル／ｌ〜１．５
Ｘ１０−’モル／Ｉ２であり、ミセルまたは小胞の流体
力学的半径が少なくとも５００〜１，０００人であるこ
とを特徴とするものである。
好ましい医薬製剤は、一価のアニオンを有するカチオン
テンサイドからなり、−重膜または多重膜構造で平均の
流体力学的半径が５００〜１，０００人のリポソーム様
構造体で作製されている。
次の第１．２表においてこの発明によ・る活性物質の化
学式を示す。
第１表は純粋な有機の医薬活性物質を示す。第２表はシ
アン化水銀との錯体を形成した有機および無機の化合物
を示す。
（以下余白） エ上に ２　＋、　３　ｐシニュＹｌ−さｊヒ茎づｆｉ；’ｙ　
　　　　　　　　　２’＋３’−；−ｆ”ｊ”＋７−Ｆ
乃ンＤ−４１ニシラ妃ン 二区口と’Ｌｌ二　　　　　　　　　　　−−一一一−
−−−−−１に 誼企と　　　　　　　１星り区 笠１Ｊヨ シアンイと第二、ｙＫ俣・２Ｄ−次二シラεシＮａＯＰ
　　　　　ＣＯＮａ シ’ｙ＞／ム第二ノに餓°ｌスカーオンＡＨ２ Ｈ９（ＣＮ）２・（Ｈ２Ｏ）２・２［２−３：−ジーテ
２−ｔシアテンシン　］４　、　Ｈｇｔ（ＣＮ）４・４
［２’，３’°、−ジ−デオキシシチジン］５　、　）
Ｉｇｔ（ＣＭ）ａ・２（８１０）ｔ・２［リバビリシ］
６　、　Ｈｇｔ（ＣＩＣ）４・２［３−アジドチミジン
コ純粋な無機物 ７　、　ＩＩｇ＝（ＣＮ）、　；より正確には：　（ｕ
ｇｔ（ｃＮ）＊）ｓ・２Ｈ３０８、ＩＩＰＡ−２３：　
（ＮＨａ）＋５（ＮａＹｔ＋５ｂｓＯｓｓ）＋７９、Ｈ
Ｐ＾−３９；　Ｌｍ（ＫＷｔ＋５ｂｓＯ＊。）１７ここ
に記載のようなテンサイド小胞体が、簡単な両親媒性化
合物を超菩波処理することによって得られ、正常と病的
状態との生体膜用のモデルとして非常に有利に利用でき
るということは、容易に予想できることではない。ここ
に記載のＮ−テンサイドが炎症阻害プロセスに相乗的に
影響するだけでなく、ラジカルを遮断する意味で（スカ
ベンジャー）前記プロセスを停止させる第４級アンモニ
ウム塩である故、前記の予想ができるということは正し
いことではない。
上記のように本明細書に記載されたこの発明によるＮ−
テンサイドは、リポソーム様構造を構築し、キャリヤー
の性質を有するだけでなく薬力学的方法で積極的に役割
を果たす。
この発明によって、Ｎ−テンサイドよりなるこれら小胞
の中に逆転写酵素を阻害する抗ウイルス活性物質のよう
な、特に鋭敏な親水性および／または疎水性活性代謝拮
抗物質を含有させることが可能になる。この発明により
Ｎ−テンサイドを用いて作られる、小内径および大内径
の小胞の特別の利点はバブルスキン（ｂｕｂｂｌｅ　５
ｋｉｎ）から小胞が出て行く危険性が、溶媒の相乗作用
によって著しく減少するかまたは解消される。その結果
、この発明は局所、すなわち全身作用１こ比較して限ら
れた部位に使用する疎水性医薬活性物質、特に抗ウイル
ス活性物質をカプセル化するのに使用できる。この発明
のさらなる利点はＮ−テンサイドよりなるこれら人工の
小胞には、種々の量の抗ウイルス活性物質を小胞をこわ
さずにおよび／または医薬活性物質を逃さずに小胞中に
包含させることができることである。
カプセル化の殆どの公知方法は親水性物質に限られてい
るが、この発明によれば大抵の疎水性および加水分解を
受は易い物質をＮｏ−テンサイドを用いてカプセル化す
ることできる。
Ｎｏ−テンサイドの小胞構造により、この発明は、親水
性物質もしくは疎水性物質、またはこれら両方の物質を
含有させて有利に用いることかできる。疎水性物質の場
合には、カプセル化すべき物質は、Ｎ−テンサイドのフ
ィルムが形成される前に、水性有機溶媒中にＮｏ−テン
サイドと一緒に溶解するが、親水性物質の場合は、カチ
オンテンサイドフィルムの分散に使用される水性液体に
加えるのが好ましい。
抗腫瘍性（代謝拮抗物質）および抗ウイルス性プリンお
よびピリミジンおよびその類似体に細胞内で生化学的方
法を阻害させようとする時、それらは特定のプロティン
キナーゼにより対応する５゜−モノヌクレオチドを細胞
内変換させることが必要であることは公知である。多く
のウィルスの中の特にレトロウィルスに感染した細胞は
、これらモノリン酸化ヌクレオチドの含量は低く、治療
効力は得られない。その結果、これらヌクレオチドがさ
らに血漿酵素（ｐｌａｓｍａ　ｅｎｚｙｍｅ）により脱
リン酸化される故、このヌクレオチドは、比較的化学療
法的に無効である。さらにこの物質は生理的ｐＨにおい
ては二価のアニオンの形をとり、従って膜を通過できな
い。
医薬活性物質、とりわけピリミジンのクラスに属するも
のを第１，２表に示す。これらのうちいくつかは非常に
疎水性であるが、この問題はＮ。
−テンサイドのミセルまたは小胞によって、次のような
理由で解消される。
Ｎｏ−テンサイドは、混合ミセルの形成またはＮｏ−テ
ンサイド小胞との融合によって病的状態または感染した
膜を破り開いて、親水性または疎水性抗ウイルス活性物
質を感染した細胞の中へ放出し、ＤＮＡ生合成を阻害す
ることができる；Ｎｏ−テンサイドは、それ自身の薬力
学的作用を示す。即ち驚くべきことにはまず第一に“損
傷した”膜は攻撃され、“損傷していない健康な膜は攻
撃されず、また例えば毒性の強いラジカル（ラジカル　
スカベンチャー）は捕捉され、従ってマクロファージに
より刺激された炎症過程を阻害する； 薬用剤中の抗ウイルス活性物質の濃度を減少させ、その
結果、副作用の程度や数が減少する；公知のように少量
の放出であればＮ−テンサイドはいかなる毒作用も示さ
ない。
さらに、Ｎｏ−テンサイドは蛋白質に対して特殊な作用
を有する。それらは、感染蛋白質が三次構造をとり、こ
れは特殊のプロテアーゼの作用をさらに受は易くなる（
いわゆるミセルまたは小胞の触媒作用）。特にＴおよび
Ｂ−リンパ球に関する免疫、および細胞の免疫状況は、
Ｎｏ−テンサイドによって影響されず、その結果、医薬
活性物質によってのみ作用が行われる。
および、試験管テストが示すように、ウィルス固有の逆
転写酵素の阻害は医薬活性物質およびＮｏ−テンサイド
によってのみ行われる。
さらなる利点は、特にＨＩＶ、ＡＩＤＳおよびＡＲＣの
治療に用いる際、ウィルスの持続性のためこのタイプの
治療を数カ月間または数年間行うことを予想しなければ
ならないが、ウィルスの逆転写酵素に対する特異性に加
えて、可能な限り副作用がなくて医薬的に適合性である
ことである。
同時に、脳との適合性は保証されなければならない。
宿主微生物の外部ではレトロウィルスが不安定であるこ
とはよく知られている。これはそのエンベロープが非常
に不安定なためで、即ち乾燥、洗浄剤、熱などに敏感で
ある。その遺伝子情報はＲＮＡとして存在するから、こ
れは例えばＤＮＡよりもっと容易に破壊される。しかし
ながら、細胞内では、レトロウィルスは非常に安定であ
る。レトロウィルスは、酵素の助けにより細胞へ感染を
した後、上記の逆転写酵素が、不安定なＲＮＡをＤＮＡ
へ転換する。このことは多くのＨＩＶ−感染者はおそら
くその全生涯がウィルス保持者となるであろうというこ
とを意味する。
さらにリンパ系とは離れて、免疫系に重要な細胞例えば
マクロファージはＨＩＶによって攻撃されることは、公
知である、脳へのＨＩＶの浸透は−恐らく、マクロファ
ージ由来の細胞によって行われると思われる。例えば、
同じ患者中の血液と、脳を髄液とからのウィルスを比較
すると、異なった標的細胞における成長でかなりの差異
がみられる。Ｔリンパ球やマクロファージとは別に、Ｂ
−リンパ球および最近では上皮細胞もＨＩＶに対する標
的細胞として検出されている〔ブリーセンフォン　エイ
チ、　　（Ｂｒｉｅｓｅｎ　ｖｏｎ　Ｈ，）、ダブル。
ビイ、ベラカー（Ｗ、Ｂ、Ｂｅｃｋｅｒ）　、ｘフ、ビ
イ、ヘルム（Ｆ、Ｂ、ｌｌｅｌｍ）、ビイ、エイ、フィ
ッシャー（Ｐ、Ａ、Ｆｉｓｃｈｅｒ）　、ｘイチ、デイ
、ブレード（Ｉｌ、Ｄ。
Ｂｒｅｄｅ）　、エイチ、リブサメンーウエイマン（Ｉ
Ｉ。
Ｒｉｉｂｓａｍｅｎ−Ｗａｉｇｍａｎｎ）　、Ｉｎ　：
ヘルム　エフ、ビイ。
（！Ｉｅ１ｍ　Ｆ、Ｂ、）　、ダブル、ステイル（Ｗ、
５ｔｉｌｌｅ）、イー、バネク（Ｅ、Ｖａｎｅｋ）　　
（ｅｄｓ）　ｒＡＩ　Ｄ　ｓ　ＩＩ　ＪＺｕｃｋｓｃｈ
ｗｅｒｔｅｄ、　Ｍｕｎｉｃｈ　１９ｇ６年、１２０〜
１２５頁；ガードナー　ニス（Ｇａｒｔｎｅｒ　Ｓ、）
、ビイ、マルコヴイッツ（Ｐ、Ｍａｒｋｏｖｉｔｓ　）
　、デイ、エム、マルコヴイッツ（Ｄ、Ｍ、Ｍａｒｋｏ
ｖｉｔｓ）　、エム、エイチ、カブラン（Ｍ、Ｈ，Ｋｅ
ｐｌａｎ）　、アール、シイ、ガロ（Ｒ，Ｃ。
Ｇａ１ｌｏ）　、ｘム、ボボヴイック（Ｍ、Ｐｏｐｏｖ
ｉｃ）、５ｃｉｅｎｃｅ　２３３．２１！ｒ２１９頁（
１９８６年）；ガードナーニス、　　（Ｇａｒｔｎｅｒ
　Ｓ、）、ビイ、マルコヴイッツ（Ｐ。
Ｍａｒｋｏｖｉｔｓ）　、デイ、エム、マルコヴイッツ
（Ｄ、Ｍ。
Ｍａｒｋｏｖｉｔｓ）、アール、エフ、ペッツ（Ｒ，Ｆ
、Ｂｅｔｔｓ）。
エム、ポボヴイック（Ｍ、Ｐｏｐｏｖｉｃ）　、Ｊ、Ａ
ｍ、ｍｅｄ。
＾８８．２５６巻、２３６５〜２３７１頁１９８６年；
ニコルソンジェイ、ケイ、エイ、　　（Ｎｉｃｈｏｌｓ
ｏｎ　Ｊ、に、Ａ、）、シイ、デイ、クロス（Ｇ、Ｄ、
Ｃｒｏｓｓ）、シイ、ニス。
カラウェイ（Ｃ，Ｓ、Ｃａ１ａｖａｙ）、ジエイ、ニス
、マクロドウガル（Ｊ、Ｓ、ＭｃＤｏｕｇａｌ）　、Ｊ
、１ｍｍｕｎｏ１．１３７巻、３２３〜３２９頁（１９
８６年）〕。
この発明による医薬製剤の大きな利点は、それが病的状
態の部位で連続的に完全に放出され、その結果、長期投
薬、ある場合には数年間の投薬が可能なことである。
ここに記載の水性相中の小胞またはミセルは、芳香環構
造の４級窒素を有し、疎水性鎖の長さが例えば１５の−
＜ａＨｔ）−であれば、−重膜小胞の場合には、５００
〜１０００人の平均的流体力学半径で、ミセルの場合に
は、適切なアニオンの存在下、例えば塩素、フマール酸
またはサリチル酸の各アニオンで、１０００人である。
ミセル構造に比して、この発明の小胞は対イオンのタイ
プ、性質およびイオン強度ならびに温度および圧力とは
関係なく、イオン強度が０．１Ｍまでは安定である。
この発明による好ましいカチオンテンサイドは次の一般
式： ％式％ 式中、ＨＥＴＥＮ”が置換もしくは非置換のピリジニウ
ム基または、置換もしくは非置換のピリジニウム基また
は、置換ピラジン−（１，４−ジアゾリニウム）基また
は、置換もしくは非置換のイミダゾリウムラジカル（４
，５−ｄ　）ピリミジン基、または置換もしくは非置換
のベンズイミダゾリウム基であり、 Ｘ＝８〜２０、好ましくは１５で、 Ｙ−＝塩素、サリチル酸、フマール酸、リンゴ酸、ヨー
素、グルコン酸、硫酸水素、エチル硫酸、グルクロン酸
またはＨｌＰＯ，−のアニオンである。
で表される化合物である。
このカチオンテンサイドの好ましい実施態様は次のよう
な化合物である： ！１式： 〔式中、ｐ）１７．０〜８，０でＹ−はサリチル酸、フ
マール酸、エチル硫酸、グルコン酸または臭素のイオン
のようなアニオンを示す〕 で表されるヘキサデシルピリジニウム化合物。
２、式： 〔式中、Ｙ−はｐＨ７，０〜８．０でサリチル酸、フマ
ール酸、エチル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンの
ようなアニオンを示す。〕 で表されるヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム
化合物。
３、式： ％式％ ： 〔式中、ｐＨ７，０〜８．０でサリチル酸、フマール酸
、エチル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンごときア
ニオンを示す〕 で表される２、５，６−置換Ｎ、−アルキルピリジニウ
ム化合物である。
４、式： ％式％ 〔式中、ｐＨ７，０〜８．０でＹ゛がサリチル酸、フマ
ール酸、エチル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンの
ごときアニオンを示す。〕 で表される２、５．６−　Ｎ　、−ヘキサデシルピリジ
ニウム化合物である。
５、式： 〔式中、ｐＨ７，０〜８．０でＹ−がフマール酸、エチ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときアニオ
ンで、Ｘは８〜２０である。〕 で表される４−ｎ−アルキルピラジニウム−２−カルボ
キサミド化合物である。
６、式： 〔式中、Ｙ−はｐＨ７，０〜８．０でフマール酸、エチ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときアニオ
ンを示す。〕 て表される４−へキサデシルピラジニウムー２−カルボ
キサミド化合物である。
７、式・ Ｒ１＝　ＮＨ２，Ｆｔ２＝　）−Ｉ Ｒ１＝　ＮＨ２，Ｒ２＝　Ｎ１〜１２ 〔式中、Ｙ−はｐＨ７，０〜８．０でフマール酸、エチ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときアニオ
ンで、Ｘは８〜２０である。〕 で表される７−ｎ−アルキルイミダゾリウム（４，５−
ｄ）ピリジジン化合物である。
８、式： ％式％ 〔式中、Ｙ−はｐＨ７，０〜８．０でフマール酸、主チ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときアニオ
ンを示す。〕 で表される７−ヘキサジシルイミダゾリウム（４，５−
ｄ）ピリジニウム化合物である。
９、式： 〔式中、Ｙ−はｐＨ７，０〜８．０でフマール酸、エチ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのようなアニオ
ンで、およびｘ＝８〜２０である。・〕で表される３−
ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズイミダゾリウム化合
物である。
１０式： 〔式中、Ｙ−はｐＨ７，０〜８．０でフマール酸、エチ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときアニオ
ン；Ｘは８〜２０である。〕 で表される４−（１，１〜ビス−ｎ−アルキル（、低級
アルキル）−）−Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物
である。
１１、式： 〔式中、Ｙ−はｐＨ７，０〜ｇ、ｏでフマール酸、エチ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときアニオ
ンで、ｘ＝８〜２０である。〕 で表される〔３．５−ビス（ｎ−アルキルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物である
。
１２、式： 〔式中、ＹｏがｐＨ７，０〜８．０でフマール酸、エチ
ル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときアニオ
ン。〕 で表される４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ−メ
チルピリジニウム化合物である。
１３、式： 〔式中、ｙ　−ＬＬｐＨ７，０〜ＬＯテ、フマール酸、
エチル硫酸、グルコン酸または臭素のイオンのごときア
ニオンを示す。〕 で表される３、５−ビス（（ｎ−ヘキサデシルオキシ）
カルボニル）〕−〕Ｎ−メチルピリジニウム化合である
。
化合物（ＩＩＥＴ−Ｎ”−（Ｃ１ｌｚ）Ｘ−Ｃ１１３）
Ｙ−の特定の製法ａ）６員の複素環化合物として、ピリ
ジンまたは置換ピリジンの対応する化合物は、対応する
アルキルプロミドまたはヨー化物からメタノール中３５
℃で合成され、いずれも収率７０％である。
このアルキルプロミドは殆どの６のが市販されているが
、入手後使用する前に高速液体クロマトグラフィ（ＩＩ
ＰＬＣ）で精製を必要とする。対応するモル量のアルキ
ルプロミドをまず［ピリジンの約１０倍過剰量（容量）
のメタノールに溶解し、これに化学量論的量のピリジン
のメタノール溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下
する。７０℃で６時間撹拌しながら加熱還流を続けると
反応収量は殆ど定量的である。すなわち、例えばヘキサ
デシル−４−ヒドロキシ−ピリジニウム　クロリドまた
はプロミドの収量は溶媒としてメタノールの場合は９５
％、エタノールでは８０％およびエーテル／エタノール
ではわずか４０％である。ドデシルピリジニウム　クロ
リドは約７０％収率で得られる。３．５−ジヒドロキシ
ドデシルピリジニウムプロミドは、上記方法により、ド
デシルプロミドと３．５−ジヒドロキシドデシルピリジ
ニウムから沸騰クロロホルム中４時間反応させて定量的
に得られる（ｍｐ　１８０℃）。
対応するピリジニウム化合物の精製法は次のとおりであ
る。
メタノール／エーテルの混合物を用い、最初４０１５０
（ｖ／ｖ）；５０１５０（ｖ／ｖ）そして最終的に９０
／１０（ｖ／ｖ）から再結晶をくり返して、一定の融点
、均一の分子量、および（表面張力の濃度依存性により
測定した）特定の界面活性特性をもつ目的物が得られる
。その上これらの化合物は上記のような輪郭をもつ典型
的な’Ｈ−ＮＭＲシグナルを示す。ＩＲスペクトルには
、多数のＣＨを基およびＣＨｓ基が２９３０　ｃ　ｍ　
−’および２８５０　ｃ　ｍ−’　（メチレン基）に明
らかに可視の吸収を示し、またメチル基に帰属する２９
６０ｃｍ−’（中程度の弱い）、２８７０ｃｍ″′（弱
い）に吸収がある。
ｎ−アルキルピリジニウムハライドを未変化のｎ−アル
キルプロミドとピリジンからすみやかにしかも定量的に
分離するにはＲＰＩ８カラムの分離用高液体クロマトグ
ラフィーに付し、６０％（ｖ／ｖ）メタノール（エタノ
ール）と４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルの溶出混合剤
で、９．５２　ａｔｍのカラム圧をかけて溶離する（　
Ｕ　Ｖ　２６０ｎｍで検出）。
ｂ）ピリミジン化合物 ｌ）ベキサブシルピリミジニウム　プロミド０．０１モ
ル、５−アミノピリミジン（０，９５ｇ）とヘキサデシ
ルプロミド０．０１モルＵ、０５ｇ）を、メタノール２
０　ｍ　１２中ナトリウムアミドを触媒量（０，５ｍｇ
）加えて皇素雰囲気下２０℃で２４時間撹拌する。
得られたＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリミジニウ
ム　プロミドを７６℃でアセトンに溶解し、室温に冷却
すると、Ｎ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウム
プロミドが結晶化する（ｍｐ　１２２℃）。収率３５％
。
このＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウムプロ
ミド０．０１モル（３，２０ｇ）を、水浴で０℃に冷却
したメタノール／水５０１５０（ｖ／ｖ）中に入れて溶
かし亜硫酸ナトリウム１８と濃臭化水素酸０．１ｍ（と
ともにＮ、気流中６時間撹拌する。その後、反応混合物
を室温に戻し、ついでＮ、気流中２時間８゜°Ｃで撹拌
還流する。生じたヘキサデシルピリミジニウムプロミド
を２−エトキシエタノールで抽出すると１０℃で結晶し
始める。収率３ｏ％、ｍｐ１０５°　（プロミド）、１
８９℃（クロリド）。
未変化物もまたピリミジニウム誘導体に記載したものと
同様に高速液体クロマトグラフィで分離される。
２　’）　２，５．６−位を置換したピリミジニウム化
合物は対応するｎ−アルキルプロミドまたはヨー素化物
と置換ピリミジニウム化合物から２−エトキシエタノー
ル中　オートクレーブで加圧下１００　’Ｃで８時間反
応させて得られ、収率は３０〜４０％である。置換した
ピリミジニウム全゛化谷物はクロロホルムから再結晶さ
れる。
未変化物は上に記載と同様に高速液体クロマトグラフィ
で予め分離できる。
３）ピリミジンのＮ、−ｎ−アルキル化合物は、ｎ−ア
ルキル−Ｍ　ｇ　Ｘ　（Ｘ：Ｂｒ、Ｃｌ２）に、１．２
−ジメトキシメタンおよび／またｎ−ベブタンの存在下
、ピリミジンまたは２，６，５．６−置換ピリミジンを
反応させて好収率で得られる。ヘタリン機構（ｈｅｔａ
ｒｉｎｅ）または付加−脱離もしくは脱離−付加機構は
起こらない。
５−フルオロピリミジン０．０１モル（ＬＯｇ）を、Ｎ
、気流下三日フラスコ中、１．２−ジメトキシメタン（
１００ｍ１２）中に撹拌しながら溶解する。ｎ−デシル
マグネシウム　クロリド０．０８モル（上記と同程度の
量）、［ｎ−ヘキサデシルマグネシウムプロミド０．０
９モル（２９，６ｇ）　］をヘヘタ２２２０ｍに溶かし
て滴下ロートより２０℃でゆっくりと滴下する。この溶
液を４０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、滴下ロート
から５０重量％の臭化水素酸２０ｍ１２を一定温度で滴
下する。１時間後、過剰のグリニヤ試薬を反応させる。
０℃に冷却し、まだ残っているグリャ試薬をメタノール
を加えて除き、ついで、４級ＮＩ−ピリミジニウム塩基
を２−エトキシエタノールで抽出する。
まず０℃で、さらに室温でクロロホルム／メタノールか
ら再結晶する。
５−フルオロ−Ｎ１〜デシルピリジニウム　ブロミ　ド
ｍｐ　１９９℃（分解） ５−フルオロ−ヘキサデシルピリミジニウムプロミドｍ
ｐ　１７５℃（分解） Ｃ）？−ｎ−アルキル−イミダゾリウム［４，５−ｄ　
］ピリミジン誘導体（プリン）、例えば７−ヘキサジシ
ルイミダゾリウム−２，６−ジヒドロキシ［４，５−ｄ
］ピリミジン　プロミドの製造 ２．６−ジヒドロキシ　プリン１．５ｇ　（０，０１モ
ル）を口頚フラスコ中３５℃でアセトン１００ｍ１２に
溶解する。Ｎ、気流中撹拌しながら２本の滴下ロートの
１本からトリエチルオキソニウム　ボロン　フルレオリ
ド（Ｅ＋３ｏ−ＢＦ２）をｎ−ヘキサデシル　プロミド
（３，３ｇ、　０．０１モル）に関して３倍過剰量（５
，７ｇ＝０．０３モル）を滴下し、第２の滴下ロートか
ら同時にｎ−ヘキサデシル　プロミドを滴下する。
反応は４０℃で６時間撹拌を続け、ついで６５℃で１０
時間還流する。反応終了後、エタノール１００ｍ１２を
加え、生成した四級アンモニウム塩基をガラスフィルタ
ー（ＩＯ２）でろ過し、２−エトキシエタノール／クロ
ロホルム　ｌ：ｌの混合物から再結晶する。収率：　０
．５ｇ　、　ｍ　ｐ　、　１２２℃。
この化合物は吸湿性でクロロホルム２部との結晶性付加
物を生成する。
ＵＮスペクトルはプリン誘導体の典型的な吸収特性を示
す。これはまたｄ　ａ　−Ｍｅｓｓ（ｌで測定した１１
〜ＮＭＲスペクトルに適用される。
ｄ）ピラゾールの対応する４＠塩はＣ法でも合成できる
。付加−脱離または脱離または脱離−付加機構はいずれ
も起こらない故、ｂ３）もｎ−ヘキシルマグネシウム　
プロミドまたはｎ−アルキルマグネシウム　クロ；ノド
を用いて採用できる。
Ｒ＝Ｃ１，，０１１，１１である４−Ｈ−ピラゾリウム
塩は６０％の高収率で生成する。
ｎ−アルキル基はＮ、とＮ、の両方に位置しうるので、
反応生成物は、ＲＰ−１８カラムを用いアセトシト／ア
セトニトリル混合液で溶離する高速液体クロマトグラフ
ィで常軌のように分離しなければならない。これはまた
対応するｎ−アルキル　ブロミドを封管またはオートク
レーブ中でピラゾール誘導体とピペリジンの存在下１０
０　℃で反応させる時にも必要である。ジ−Ｎ−置換の
ピラゾリウム誘導体とモノーＨ，ｆｊ換ピラゾリウム誘
導体との比は！、５：１である。
ｅ）イミダゾリウム化合物は、Ｎ１〜置換体と、Ｎ　０
．　Ｎ　ｖジ置換体の両方共、対応するピリジニウム化
合物と同様に合成できる。
Ｎ１〜置換イミダゾリウム化合物と同様に合成するため
にはｂ３）に記載の方法が採用される。
収率は３０％である。アセトンは適切な反応溶媒である
。
ｆ）２位が置換している際のピラジンのＨ４における４
級化は、例えば２位にクロール、カルボキサミド（カル
バモイル）基が位置する時５０％の収率で起こる。ｂｌ
）の方法が採用されるならばアルキル基の大きさにより
、２０〜３０％の収率で得られる。ピリジニウム化合物
を合成する公知の方法（ａ）を採用すると、収率は５０
％に増加する。
上述のように通常、Ｘ＝ｌＯ〜２０の（Ｃｌｌｔ）ｘ鎖
は、水溶液中のｃ　ｍ　ｃの大きさを支配する。Ｉ）１
１７．０の水溶液中に生成したミセルの大きさ、形およ
び分子量分布は、対イオンＹ−の性質による。
共有結合した医薬活性物質としては、例えば９−β−ア
ラビノ〜１．４−アデニン、５−フルオロチトンン、ア
ザ−ウリジン、６−メルカプトプリンまたはチオグアニ
ンにまで拡張してもよい。これらはまたＤＮＡ合成を抑
制することにより腫瘍の成育を阻害するチミジン系のヌ
クレオシドまたはヌクレオチドも含む。また抗ウイルス
物質の１．３．５−　トリアジン類、例えば帯状庖疹の
ウィルスの増殖を阻害する２−アセトアミド−４−モル
フイノ〜１．３，５−トリアジンも含まれる。
溶媒として好ましいのは、水および／またはエタノール
および／＊たはグリセロールであり、また水および／ま
たはエタノールおよび／またはジメチルスルホキシドも
好ましいものである。
溶媒のｐＨ値はいずれの場合も７以上でなければならな
い。好ましいｐＨ値は７．５である。
この発明の医薬製剤は次のようにして製造することがで
きる。即ち最初反応容器内にｐＨ７，０〜８．０の溶媒
または緩衝溶媒を入れ、室温で撹拌しながら、これに対
応するカチオンテンサイドを添加、次いて得られた等方
性ミセル溶液に、室温で撹拌しながら抗ウイルス性医薬
活性物質を添加してこの活性物質を完全に溶解する。
形（球形、卵形、長楕円形）と大きさおよび分子量分布
に関し、Ｎテンサイドの単分散した均一な等方性の好ま
しい水溶液を得るためには、疎水性医薬活性物質を含む
溶液は、 ａｌ例えば１分間に１００Ｗで、超音波処理しなければ
ならない。ついで恐らくｂによりす、その後、例えばア
ガロースＡ０．５ｍ、セファロース２　Ｂ　（Ｓｅｐｈ
ａｒｏｓｅ）　、セファデックスＧ２００もしくはＤＥ
ＡＥ−セファロースＣＱ−６Ｂ（ｐＨ６，０）、ウルト
ルゲルＡ　ＣＡ４４（ｐ　Ｈ６，０〜６．５）またはビ
オゲール１．５ｍ　（Ｂｉｏ−Ｇｅｌ）　（ｐ　Ｈ７，
０以下）を用いたカラムクロマトグラフィで精製しなけ
ればならない；または Ｃ１例えば１〜３０Ｍ量％しょ糖の直線的密度勾配で、
Ｓ　Ｗ　−２７０−タ一つき分離用超遠心機で２５００
０回／分、１２時間遠心分離をしなければならない。同
じ勾配を使って（２０℃）　１００００回／分でゾーン
遠心分離を行うとミセルと水泡の大量の均一な集団が分
離できる。
ｄｌ例えばリン酸濃度勾配（全体の溶出ｆｆ１ｌｏ００
村中の０．ＯＩＭＫ”ＨＰＯ、ｐ４　　　Ｈ６，５から
０．０５ＭＫＨＩＰＯ４１０，０５ＭＫｔＨＰＯ−まで
の直線状）によって、ｐＨｓ、ｏ〜６．５　（ｐ　Ｈ≦
７）のＤＥＡＥ−セルロース　カラムクロマトグラフィ
ーにより、ミセルや水泡の望ましい集団が得られるまで
、精製しなければならない。
このようにして、再生産可能な一定の分子量を有し幾何
異性体の形態の医薬的活性物質を包含したミセルまたは
小胞の望ましい均一の集団を得ることでできる。これに
よって、ミセルおよびミセルに含まれていない医薬活性
物質からテンサイドのモノマーを定ｍ的に分離すること
ができる。
この発明の他の好ましい態様 臨界ミセル（小胞）形成濃度は、ミセルの場合、ｐＨが
７．０〜８．０およびイオン強度が０．１Ｍ以下で、１
、ＯＸ　１０−７〜８．５Ｘ１０−７モル／Ｑの範囲が
好ましく、小胞構造の場合イオン強度が０〜０．１Ｍの
範囲では、形、大きさおよび吸収容量に影響しない。
一価のアニオンを有するカチオンサイドは、全医薬製剤
に対して１．０〜５．０重量％含有するのが好ましい。
特によい結果が得られるのは、小胞形のカチオンテンサ
イドを全医薬製剤に対して２．５重量％含有する場合で
ある。
逆転写酵素に対する抗ウイルス要素を有する医薬活性物
質は、全医薬製剤に対して、０．２５重量％の無機活性
物質と組合わせて０．５重量％含有させるのが好ましい
。
好ましい溶媒は、水、水とグリセロールの混合物または
水とグリセロールとエタノールの混合物である。
この発明の医薬製剤は、まず溶媒を反応容器に入れ、室
温で撹拌しながらカチオンテンサイドを添加し、得られ
た等方性ミセル溶液に、室温で撹拌しながら疎水性医薬
活性物質を添加し、撹拌を続けてこれを完全に溶解する
ことによって製造することができる。
特に好ましい結果が得られるのは、前記一般式のＸ＝１
４の場合の即ちアルキル鎖が１５の炭素原子を有するカ
チオンテンサイドである。
これらＮ−テンサイドの直鎖Ｃ０アルキル誘導体は、特
に簡単な化学的製造方法で区別できる。
さらにこれらのテンサイドは、おどろいたことには、最
小のｃｍｃ（約２．５Ｘ１０−’モル／Ｑ）を有する。
さらにこれらのテンサイドはＹ−によって極めて容易に
（形、分子量分布、多分散性）制御され、それらはアル
キル鎖の大きさや医薬活性物質の吸収性によって変化す
る。最後にこれらのテンサイドは容易に結晶化すること
によって区別できる。
水性相中の均一なミセル溶液の製造 水性相は純水であってしよい。しかし一般に、電解質の
水溶液が用いられる。例えばＮａｐ（！またはＣａＣＱ
２（ＭｇＣＬ）の水溶液を用いてもよい。さらに前記タ
イプの医薬活性物質を導入し、次にミセル状に溶解させ
る。この時超音波処理に付してもよい。
殆んどの場合、親水性の活性物質をカプセル化すること
に限られている。この発明によれば、疎水性活性物質の
例えばＨｇ（ＣＮ）ｔ、　ＩＰ−２３などおよび親水性
活性物質の例えばホスカーネット（トリナトリウムホス
ホノホルメート）もしくはＤ−ペニシラミンの両方、ま
たは親水性・疎水性複合体として組合せたものを小胞ま
たはミセルに包含させることができる。
この発明には、親水性物質もしくは親油性物質を含有さ
せて用いてもよくまた両物質を含有させてもよい。抗ウ
イルス性物質の場合、これを、この発明のＮ−テンサイ
ドによって、１５重量％のグリセロール、１５重量％の
エタノールおよび７０重量％の水からなる混合物または
５０重量％エタノールと５０重量％の水との混合物に溶
解し、場合によっては振とうもしくは超音波処理を行い
、その後１００ｇの水に多くとも１５ｇのグリセロール
と５ｇのエタノールを含有する水性相で希釈する。次い
でゲル透過クロマトグラフィまたは分取用ＨＰ　ＣＬに
よって望ましくない物質を除去して均一な等方性溶液を
提供できる。一方線水性物質は、主として、有機相（５
０％）を用い次いで希釈（水）することによって製造さ
れ、親水性医薬活性物質が、ミセル溶液を分散させるの
に用いられる水性液に用いるのが好ましい。必要に応じ
、いずれの容認できない活性物質も、公知の方法、例え
ば透析、遠心分離、ゲル透過クロマトグラフィを用いて
分散物から除去することができる。
Ｎ−テンサイドのミセル溶液の水和の程度、形および大
きさは、とりわけＹ−に影響され、疑いなく疎水性鎖長
（ＣＨｚ）にも−影響されるが、複素環の構造の影響が
少ない。例えば、ブロムイオンまたはサリチレートイオ
ンが存在すると、長さが１００００人で直径が１００〜
５００人のオーダーの太きな棒形のミセルが得られ、一
方塩素イオンが存在すると、５０〜１００人のオーダー
の大きさのミセルが水溶液中に得られる。この場合には
、ミセルの形と大きさは、内部に包含される（ミセルの
）活性物質の濃度を測定し、リポソーム類とは逆に挙動
する。
リポソームで包含する場合と比べたこの発明の利点は次
のとおりである。
１、先に述べた力のため、ミセルに結合した医薬活性物
質を放出できないこれらＮ−テンサイドの密度、および ２、Ｙ−によるミセルの形と大きさの制御と、臨界ミセ
ル濃度に対する複素環の鋭敏な大きな影響なしに、疎水
性および親水性活性物質を吸収する能力の制御。
その結果、水相中のＮ−テンサイドの大小のミセルの生
成は、電子顕微鏡またはＸ線の小角散乱法、動的光散乱
法、該磁気共鳴分光法（１Ｈ１ｘ３Ｃおよび３１Ｐ）下
および透過型電子顕微鏡によって凍結乾燥試料（“凍結
破砕“）を測定するような物理的測定方法により証明す
ることができる。
該磁気共鳴スペクトルにおいて弱いラインワイズ（１ｉ
ｎｅ　ｗｉｄｔｈ）をもった鋭いシグナルかえられ、６
００人より小さい直径のミセルの形成を示している。例
えば、約０．８９ｐＰｍ　（ＣＨｓ）、約１．２８ｐｐ
ｍ（−ＣＨｔ−）および３，２３ｐＩ）ｍ　（Ｎ　−（
ＣＨ３）　ｐ）の鋭いシグナルは、一般式ＩのＮ−テン
サイドミセルの特徴である。Ｎ−テンサイドのこれらミ
セルに含有される活性物質は約０．８７〜０．８９ｐｐ
ｍのメチルシグナルに特徴的であるが、トリブレットに
分裂し、０．８９ｐｐｍにジグレットとして出るメチル
シグナルより巾広くより小さな線であるが、ミセルだけ
を起源とする。
活性物質を含むこの発明のミセルを含有するこれら水相
は、例えば限外ろ過、超遠心機または凍結乾燥によりで
きるだけ濃縮した後、水相に溶解して作製される投与シ
ステムであって、経口（ｐ、ｏ、）または局所投与に適
切である。
経口投与の場合には、水性相のＮ−テンサイドのミセル
と結合した医薬活性物質は、医薬的に中性の賦形剤、担
体または着色料や着香料のような通常の付加剤と混合し
て、シロップ剤またはカプセルの形で投与される。
均質で等方性の小胞水溶液は、前記式のＮ−テンサイド
と好ましくは、翻訳を阻害する抗ウイルス性医薬活性物
質の例えばＨｇ（ＣＮｔ）とリバビリンとで構成され、
これらが０．０５Ｍのイオン強度でグリセロール／エタ
ノールの存在下で分散されている。
この均質混合物はＤＭＳＯ１グリセロールの存在下で、
アルギネートのゲル、セファデックス・プロピルセルロ
ース、プロピルヒドロキシセルロースのようなヒドロゲ
ル中に、実質的に分散することができ、医薬活性物質は
、ミセルまたは小胞に所望の濃度で含有させることがで
きる。
分散は、予め作製された均質な等方性混合物を含有する
水性相を、例えば振動、撹拌または超音波の処理に付す
ることによって行われる。ｐＨ７゜０〜８．０．２０℃
にて、活性物質の包含とミセル構造体の形成とが、同時
に、かつ外部カーら明らかな追加のエネルギー供給なし
に、高率で起こる。一定の化学的ポテンシャルと温度下
でｃｍｃが水性相の場合の少なくとも１０倍の場合は、
Ｎ−テンサイドと包含される化合物の濃度を、増大させ
ることができる。
ｃ　ｍ　ｃは、ｐＨを７．０〜８．０に変動させた場合
の、比体積の水に溶解しうるＮ−テンサイドのモノマー
のｍに対応して変化する。この発明において、ｃ　ｍ　
ｃは、対イオンの性質にはそれほど依存しないが、形だ
けを支配するものであり、操作はこのｃ　ｍ　ｃよりは
るかに高いところで行われるので、対イオン、表面張力
、蒸気圧低下、氷点降下および浸透圧との関連でトラン
スファー細胞を測定する電気化学的方法（導電性、電位
差）；密度、屈折率、弾性および非弾性光散乱（拡散係
数、ストークスの半径）および粘度の測定；ならびにゲ
ルろ適法およびＸ線小角散乱法によって測定することが
できる。さらにナノセカンドの蛍光や、蛍光分極の測定
によって、Ｎ−テンサイドで包含された医薬活性物質例
えばＨｇ（ＣＮ）ｔもしくはタングステン酸の測定かで
きる。活性物質を包含したミセル溶液のポジトロニウム
の消滅の測定も、Ｙ−の性質と濃度によって、包含され
た医薬活性物質の量（濃度）についての情報を与える。
ｐＨ値が７゜Ｏ〜８．０の水性相は、分散の後、遠心分
離される。ｐＨ７，０〜８．０への中和は、Ｎ−テンサ
イド中の複素環ならびに、アルカリ性条件下での活性物
質および／またはミセルの破壊を防止するのに必要であ
る。生理学的に一般的なもので適合性の酸、例えば希釈
された鉱酸の塩酸、硫酸またはリン酸、また酢酸または
プロピオン酸のような低級アルカン酸が用いられる。
非水性相における均一ミセル溶液の製造各溶媒の選択は
、特定の医薬活性物質の溶解度による。適切な溶媒の例
としては、メチレンクロリド、クロロホルム、メタノー
ル、エタノール、およびプロパツールのようなアルコー
ル類、低級脂肪酸エステル類（酢酸エチルエステル）、
エーテルまたはこれら溶媒の混合物が挙げられる。ミセ
ル溶液を製造し、医薬活性物質を加えた後、有機溶媒に
溶解し、次いで前記有機溶媒を前記のａ）〜ｄ）の方法
の又はヘリウムもしくは窒素ガスのような不活性ガスを
吹込むことによって除去する。
ｌユ笠区狡 高度に反応性の酸素分子（スーパーオキシドラジカル、
Ｏｔ−、ペルオキシドＨ２０ｔ、ヒドロキシルラジカル
ＯＨ，−重項酸素１ｏ、）の炎症作用中の意味は公知で
ある［例えば、マツコード・ジエイ・エム（ＭｃＣｏｒ
ｄ、Ｊ、Ｍ、）　、ケイ・ウオン（Ｋ、Ｗｏｎｇ）　、
Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｆｒｅ
ｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ：ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｃｙｔｏｔ
ｏｘｉｃｉｔｙ　’ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
、Ｉｎ：ＯｙｇｅｎＦｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎ
ｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｄａｍａｇｅ、Ｅｘｃｅｐｔｅｒ　
Ｍｅｄｉｃａ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｆｏｒｄ−Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７９年、３４３〜３６０頁：Ａｌ
ｌｇｅｓｅｉｎｅ　ｕｎｄ　５ｐｅｚｉｅｌｌｅ　Ｐｈ
ａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ。
ヘルク、ダブリュ、ホース（ＨｅｒｇＪ、Ｆｏｒｔｈ）
　、デイ、ヘンシュラ−（Ｄ、１ｌｅｎｓｃｈｌｅｒ）
　、ダブリュ。
ルンメル（Ｗ、Ｒｕａ＋ｍｅｌ）　、Ｂｉｏｗｉｓｓｅ
ｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅｒＶｅｒｌａｇ、　１９８３
年参照）。これらは、活性化された白血球類（単球、マ
クロファージ、多形核白血球、好中球）による食作用中
に生成し、外因性細胞、細菌、バチルス菌などを殺すの
に用いたり、ＩｇＧもしくはその相補的要素Ｃ３に特異
的な食細胞の受容体および免疫システムが正常に機能し
ているときにある種のウィルスに用いることができる。
食細胞自体は、いくつかの酵素系からなる系によって上
記の特に活性型の酵素による損傷から細胞内が保護され
ている。
Ｗ：　［ＨＥＴ＝Ｎ”　　（ＣＬ）ｘ　　ＣＬ］Ｙ−（
式中、Ｙ−は例えば塩素、臭素、リン酸水素（１１，Ｐ
Ｏ，つイオンのような無機のイオンの対イオン；複素環
は、７．０以上のｐＨで下記反応機構（１〜５）にした
がって酵素ラジカルを除去することができる、ピリジン
、ピリミジン、ピラジンもしくはプリンまたはπ電子不
足芳香化合物）で表される第四アンモニウム塩基が見出
されたのである。
３）Ｈ２０２＋・Ｏｉ二し２０ＨＯ→０□ｐＨ：！６．
０ ｐＨ５，０〜６．０の炎症部位でＮ−テンサイドで包含
することによる反応はすべて、生成するラジカル、　Ｏ
ｔを補足してアラキドン酸代謝に影響を与えず上記機構
（１〜５）を満たすには１）Ｈを７以上とする必要があ
る。そしてｐＨ７，０〜８．０でこの方法によってＮ−
テンサイドが産生されて、ヒドロペルオキシドおよびヒ
ドロキシラジカルが捕捉される。
一方酸性領域では次の式（６）の反応がおこる。
（６）Ｏ，＋２Ｂ”＋２８＝）１．０．：Ｅ”　＝０．
６８２Ｖ而記Ｎ゛−テンサイド化合物の存在下では正電
位が存在し、下記（７）のアルカリ性領域では負電位を
有する。
（７）Ｏ，＋１１．Ｏ＋２ｅ−＝ＯＨ−＋ＨＯｔ−；Ｅ
”＝−０，０７６Ｖ酸性雰囲気と異なりハイドロペルオ
キシド）１０．−が生成する。このハイドロペルオキシ
ドロは付加脱離機構によって捕捉されるのでプロスタグ
ランジン機構を遮断することはできない。
Ｃ１６１４３コ “生体外試験”において３と４両化合物が検出可能にな
った。したがって下記（９）の通常の付加脱離機構は全
く起こらない。
この反応に必要なＨｏｔ−は、反応式（８）のＲ−有機
化合物として消費され反応媒体から除去される。さらに
ＲＨＯ，″（但しＲはＨ，Ｎａ”、Ｋ”またはり、°）
とアラキトニルラジカルはＯ？−と対応する化合物より
著しく求核性である。
プロスタグランジンまたロイコトリエンの抑制機構によ
る炎症抑制反応の動力学には、式３による１〜５の機構
の速度定数に＝５Ｘ１０−’″Ｍ−’５ｅｃ−’に比べ
てｐＨ７，５８において高い速度定数に＝５．９Ｘ１０
’「ｌ５ｅｃ−’を示す。
水和エレクトロンとＯｌ−ラジカルとが主体の酸性媒体
中の機構に比べて、ヘタリンの中間段階を介しての付加
脱離機構がある。
したがって、強力な酸素ラジカルが微生物とウィルスに
よる炎症の病原機構として働く誤まった方向の溶菌反応
を、この発明が防止するのである。
したがって生成したこれらの強力な０．″ラジカルの細
胞障害効果が、セチルピリジニウム　ハライドの実施例
で示すように、この発明のＮ−テンサイドによって防止
され、特にこの発明はヒアルロン酸、プロテオグリカン
、コラ−ゲルフィブリル、細胞骨核などの解重合を防止
し、このことは粘膜や粘膜組織（外表面）にもあてはま
る。
さらにこの明細書に記載の方法で作製された製剤につい
て、式（１）の化合物は生体外でヒト細胞の感染を減少
させ、その結果この発明によって作製した式（１）の化
合物のミセル溶液が前記細胞とその外表面を保護するこ
とが見出されたのである。
薬量学と治療適応症 治療適応症と投与量は、小胞もしくはミセルに含有され
た特に逆転写酵素を阻害する医薬活性物質の濃度に左右
される。
つまり主としてレトロウィルスが原因のすべての疾病が
適応症である。
特にＨＩ　Ｖ感染によるエイズ（ＡＩＤＳ）およびエイ
ズ関連のコンプレックス（ＡＲＣ）。
特にＨＩ　Ｖ感染による初期免疫の不足に続いておこる
皮膚や粘膜の日和見感染； 弱まった免疫学的状態によって起こるカンジダアルビカ
ンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）感染；カン
シト・マイセチカ（Ｃａｎｄｉｄｏ　ｍｙｃｅｔｉｃａ
）とカンジダ・バラニティス（Ｃａｎｄｉｄａ　ｂａｌ
ａｎｉｔｉｓ）による肛門周辺の間擦疹と腸内カンジダ
症特に長期間の治療におけるＨＩＶ感染後の免疫不足の
フレームワーク内の異型の単純ヘルペス感染症および２
次感染を最小限にするバリツェラ・シスター・ジエネラ
リサタス（Ｖａｒｉｚｅｌｌａ　−ｚｏｓｔｅｒ　ｇｅ
ｎｅｒａｌｉｓａｔｕｓ） 然夏Δ鼠え ウィルスポリメラーゼ即ち特にＲＮＡ依存性ＤＮＡポリ
メラーゼは、ピロホスフェート交換とピロホスフェート
加水分解の触媒作用を含む５°から３゛へのＤＮＡ合成
に関する公知のＤＮＡポリメラーゼに非常によく似てい
る。鋳型として、末端に３’−ヒドロキシドブライマー
が必要であり、即ち４つのデオキシリボヌクレオシド　
トリホスフェートとＭ　ｇ　”°である。ポリＶＡ、オ
リゴｄＴの方がポリｄＡ、オリゴｄＴと比べて明らかに
好ましい。Ｈｇｘ（ＣＮ）４もしくはＨｇ（ＣＮ）ｙと
、２’，３’°−デオキシシチジンとの複合体、特にＤ
−ペニシラミンとの複合体は、逆転写酵素を阻害し、Ｈ
ｇｚ（ＣＮ）ａはＫ　ｉ　＝　１５ｍＭ、　）Ｉｇ　（
ＣＮ）　ｔはＫｉ＝５ｍＭのＫｉ値を有することが見出
された。Ｄ−ペニシラミン（第２表）は２’，３’“−
ジデオキシシチジンと結合してＫｉ＝　１００μπであ
り５０％阻害する。さらにＮ−テンサイドの小胞または
ミセルの存在によるこの阻害は濃度に依存することが分
かった。
生体外での５０％阻害時に測定されたＫｉ値より高い濃
度では１００％阻害され、Ｎ−テンサイドの濃度をｐＨ
７，５５で０．１重量％までさげると、生体外で、逆転
写酵素活性の不可逆的阻害が行われる。
２゛、３’−ジデオキシヌクレオチドは、特定のキナー
ゼによって対応するトリホスフェートに変換される場合
、ＤＮＡ内に徐々に組込まれるが、驚くべきことには、
この組込みは、多分ミセルの触媒作用によると思われる
がＮ−テンサイドの存在で加速される。Ｈｇ（ＣＮ）ｔ
、スラミン、タングステン酸アンチモンおよび前記ホス
ホノホルメートの存在下でのみ、酵素コンプレックスと
しての逆転写酵素がアタックされて不活性化される。こ
のように、ＨＩＶ感染の特徴的な段階、すなわちウィル
スＲＮＡからＤＮＡへの転写が阻害され、それ故、おそ
ら＜ＨＩＶゲノムのいくつかのＤＮＡコピイが宿主細胞
の染色体への組込みが阻害されるであろう。したがって
Ｈｇ　ｔ　（ＣＮ）　４およびアジドチミジンまたはジ
デオキシシチジンからなる組合わせで、ミセル（小胞）
として水溶液に含有させたこの発明の医薬製剤について
は、ウィルスＲＮＡ“バック”のＤＮＡへの転写が、ヌ
クレオシド同族体の阻害剤によって阻害される。
前記タイプのＮ−テンサイドのミセルまたは小胞の溶液
内の適切な濃度のｕｇｚ（ｅＮ）４自体（５０％阻害の
Ｋｉ＝１５ＩＩＩＭ）は、逆転写酵素を競合的に阻害す
る。この阻害はおそらく、疎水性の未知の結合部位で上
記酵素に結合することによると思われ、２０ｍＭ以上の
高濃度で不可逆の阻害が起こる。
また接着、ウィルス複製および翻訳が阻害され、ウィル
ス複製については、逆転酵素か阻害される。
これは宿主細胞に対して重要ではないが、さらに、プロ
ウィルスＤＮＡの転写酵素を誘発しウィルス蛋白質を合
成する、小さな蛋白にレスボンシブルな“ｔ’　ａ　ｔ
”および“ｔｒｓ／ａｒｔ”ヌクレオチドを収納する細
胞ＤＮＡの領域が変性される。
また上記説明のように、インターフェロンの産生が活性
化され、Ｔ４リンパ球細胞はミセルに結合されたＨｇ（
ＣＮ）１の存在下では、ＨＩ　Ｖの攻撃に抵抗するよう
である。上記説明の機構にしたがってすべてのＴ４リン
パ球は、同時にＢ−細胞を同時に刺激するが、Ｔ−サプ
レッサーとＴ−ヘルパーの両者を増大させる。即ちこの
医薬製剤によるインターフェロンの誘発によって、細胞
の免疫学的応答に最も重要な役割をはたす細胞表面の抗
原の発現が増大される。身体自身の防衛の上記過程にお
いて、二つの要素、即ちマクロファージとナチュラルキ
ラー細胞が役割をもっている。γ−インターフェロンに
ついては、Ｂ−リンパ球の機能が明らかに影響され、マ
クロファージが活性化される。
２’，３’°−ジデオキシ−アデノシン　セチルピリジ
ニウム　クロリドとＨｇ（ＣＮ）、からなるコンプレッ
クスの直接的な抗ウイルス効果は実験的に証明でき、こ
れは恐らく細胞質のヌクレアーゼからの細胞ｍＲＮＡの
運搬の増加とＲＮＡ−ポリリポソームの複合体の安定化
によると考えられる。
さらにこの複合体は、驚くべきことには、免疫刺激効果
を有する。マクロファージは、直接活性化され、特にリ
ンホキニンを誘発する。一方、単球細胞は、顆粒球の数
を増加させるモノキニン（Ｃ９Ｆ）を放出する。さらに
増殖、分化およびリンホキニンを介してマクロファージ
を刺激し、細胞の免疫的応答を強化し、ヘルパー細胞の
増殖によってＢ−リンパ球に影響を与えるＴ−リンパ球
の機能が増大し、その結果１８ＧとＩｇＭのレベルが増
大する。
２’，３’’，３’°−ジデスオキシヌクレオチドおよ
びそのシアン化水銀との複合体やタングステン酸アンチ
モンと比べて、アジメクソン（第１表参照）は、ｃ　Ｇ
　Ｍ　Ｐおよび／またはクワニレイト・サイクラーゼ（
ｑｕａｎｙｌａｔｅ　ｃｙｃｌａｓｅ）の影響によって
作用しない。それ故マクロファージとＴ−リンパ球は異
常な増殖を行いさらに活性化がおこる。生体外で１００
μｙ／ｍρの濃度を用いた、ミセル溶液または小胞の場
合にマクロファージとＴ−リンパ球の両者にこの活性化
を検出することができた。
【図面の簡単な説明】
第１図はこの発明の一実施例の医薬製剤のミセルの水力
学的半径の変化を示すグラフ図、第２図と第３図はＮ−
テンサイドにミセル的に包含されたＨｇ　（ＣＮ）、の
電子顕微鏡写真、第４図ａとｂはこの発明の一実施例の
医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドのミセルのウィ
ルスに対する効果を示すグラフ図、 第５図はＮ−テンサイドに各種活性物質をミセル的に包
含させた場合のエクステンンヨン依存性を示すグラフ図
、 第６図はＮ−テンサイドのミセルの水力学的半径の、超
音波処理による変化を示すグラフ図、第７図、第８図、
第１１〜１３図は非弾性光散乱法で測定した医薬活性物
質を包含したＮ−テンサイドのミセルの大きさ（Ｒ１！
（入）〕と温度（’Ｃ）の関係を示すグラフ図、 第９図と第１０図はＮ−テンサイドと、これに活性物質
を包含させたときの水力学的半径ＲＨの変化を示すグラ
フ図、 第１４図はＮ−テンサイドに医薬活性物質を包含させた
場合の水力学的半径の変化を示すグラフ図、 第１５図はこの発明の製剤の特定の酵素に対する阻害状
況を示すグラフ図、 第１６図は医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドの小
胞のフリーズワラクチャ−法による電子顕微鏡写真であ
る。 第２図 第３図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一価のアニオンを有するカチオン界面活性物質（カ
    チオンテンサイド）と疎水性の医薬活性物質が７以下の
    ｐＨ値の溶媒に分散されてなるミセルで作られ、臨界ミ
    セル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×１０＾−＾７〜１．
    ５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲にあることを特徴とす
    る医薬製剤。 ２、全医薬製剤に対して０．０１〜０．１重量％の、一
    価アニオンを有するカチオンテンサイドと、全医薬製剤
    に対して０．００１〜０．５重量％の疎水性医薬活性物
    質とが、全医薬製剤に対して９９．４０〜９９．９８９
    重量％の、ｐＨ値が７以下の溶媒に分散されてなるミセ
    ルで作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×
    １０＾−＾７〜１．５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲に
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤
    。 ３、カチオンテンサイドが、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＝炭素原子数１〜１２のアルキル基または
    アラルキル基；Ｒ＿２＝炭素原子数１〜１２のアルキル
    基またはアラル基；Ｒｎ＝炭素原子数１〜２２の直鎖も
    しくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基、炭素
    原子数８〜２０のアルケニル基、または１〜２個の窒素
    原子と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６
    員芳香族複素環基；Ｒｍ＝炭素原子数１〜２２の直鎖も
    しくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基、炭素
    原子数８〜２０のアルケニル基または１〜２の窒素原子
    と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６員芳
    香複素環基またはキノリン基；およびＹ＾−＝１価のア
    ニオン）で表わされる化合物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項又は第２項の医薬製剤。 ４、Ｒ＿１が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５、Ｒ＿２が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ６、Ｒｎが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ７、Ｒｍが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ８、Ｒｎが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ３項の医薬製剤。 ９、Ｒｍが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ３項の医薬製剤。 １０、Ｒｎが１０個の炭素原子を有する直鎖アルケニル
    基であることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬
    製剤。 １１、ＲｎとＲ＿１とＲ＿２がいずれもメチル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １２、Ｒｎがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １３、Ｒｍがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １４、Ｒｎが２−もしくは４−メチルピリジニウム基又
    は２−もしくは４−エチルピリジニウム基であることを
    特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １５、Ｒｎが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−エ
    チルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第３項の医薬製剤。 １６、Ｒｎが２−メチル−８−クロロキノリニウム基で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤
    。 １７、Ｒｍが２−もしくは４−メチルピリジニウム基又
    は２もしくは４−エチルピリジニウム基であることを特
    徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １８、Ｒｍが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−エ
    チルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第３項の医薬製剤。 １９、Ｒｍが２−メチル−８−クロロキノリニウム基で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤
    。 ２０、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸またはエチル
    硫酸それぞれのイオンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項の医薬製剤。 ２１、カチオンテンサイドが、式： ［ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾−
    （式中、ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置換のピ
    リジニウム基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基
    ；置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置換も
    しくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミジ
    ン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換も
    しくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換の
    チアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチアゾリ
    ウム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾリウム
    基であり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、
    ヨウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイ
    ン酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン
    酸またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表わさ
    れる化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項または第３項の医薬製剤。 ２２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキルピリジニウ
    ムであることを特徴とする前記特許請求の範囲第２１項
    の医薬製剤。 ２３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシルピリジニウ
    ムであることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医
    薬製剤。 ２４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−ア
    ルキルピリミジウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる２，５，６置換Ｎ＿１−
    ヘキサデシルピリミジウム化合物であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ｎ−アルキル−ピラ
    ジニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ヘキサデシルピラジ
    ニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ｎ−アルキルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕−ピリミジンであることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ヘキサデシルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕ピリミジンであることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと
    同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−５，
    ６−置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換ｎ−アルキル−
    ２−ピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換２−ヘキサデシ
    ルピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請求
    の範囲第２１項の医薬製剤。 ３６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ｎ−アルキル−４置
    換イミダゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ヘキサデシル−４置
    換イミダゾニウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｈ； Ｒ＿１＝ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−２，
    ５−置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｈ； Ｒ＿１＝ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−２，
    ５置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，
    ６−置換ベンズチアゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−〔１，１ビスｎ−ア
    ルキル（低級アルキル）〕Ｎ−ヘキサデシルピリジニウ
    ム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２１
    項の医薬製剤。 ４２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項に定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３，５−ビス〔（ｎ−ア
    ルキルオキシ）カルボニル〕Ｎ−ヘキサデシルピリジニ
    ウム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    １項の医薬製剤。 ４３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ＾
    −メチルピリジニウムクロリドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ
    ）カルボニル）］−Ｎ−メチルピリジニウムクロリドで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医薬製
    剤。 ４５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は、非置換のフェニル基であるか、又は
    ４位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換
    されたフェニル基である。 Ｘ＿２は、非置換のフェニル基であるか、又は４位、３
    位と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフ
    ェニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと同じア
    ニオンで表わされる化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４６、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０〜８．５
    ×１０＾−＾７モル／ｌの範囲にあることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４７、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０５〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４８、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０８〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４９、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．０６
    〜０．５重量％含有されていることを特徴とする特許請
    求の範囲第２項の医薬製剤。 ５０、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．００
    １〜０．００５重量％含有されていることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５１、溶媒が水であることを特徴とする特許請求の範囲
    第２項の医薬製剤。 ５２、溶媒が水とグリセロールとの混液であることを特
    徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５３、溶媒が水とグリセロールとエタノールとの混液で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤
    。 ５４、１価のアニオンが、一塩基性もしくは二塩基性の
    脂肪酸の基であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    項の医薬製剤。 ５５、１価のアニオンが、酢酸、プロピオン酸、フマー
    ル酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸又はグル
    タミン酸の各イオンであることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５６、１価のアニオンが、糖の基であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５７、１価のアニオンが、グルコン酸、ガラクチュロン
    酸又はアルギン酸の各イオンであることを特徴とする特
    許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５８、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素又は硫酸
    水素の各イオンであることを特徴とする前記特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５９、疎水性の医薬活性物質が抗微生物活性物質である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６０、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６１、疎水性の医薬活性物質が抗増殖活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６３、疎水性の医薬活性物質が、亜鉛、水銀又はタング
    ステン及び／又はアンチモン原子の無機化合物であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６４、無機化合物がＺｎＳＯ＿４であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６５、無機化合物がＺｎＯであることを特徴とする特許
    請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６６、無機化合物がＨｇ（ＣＮ）＿２であることを特徴
    とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６７、無機化合物の（ＮＨ＿４）＿１＿■（ＮａＷ＿２
    ＿１Ｓｂ＿９Ｏ＿８＿６）＿１＿７であることを特徴と
    する特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６８、無機化合物のリン酸のアルカリ金属塩又はアルカ
    リ土類金属塩［ＲＯＰ（Ｏ）Ｍｅ＿２］であることを特
    徴とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６９、無機化合物のＮ−ホスホノアセチル−アスパラテ
    ートであることを特徴とする特許請求の範囲第６３項の
    医薬製剤。 ７０、疎水性の医薬活性物質が抗生物質であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７１、抗生物質が、ダウノマイシン及び／又はアドリア
    マイシン及び／又はカナマイシン及び／又はゲンタマイ
    シン及び／又はネオマイシン及び／又はポリミキシン及
    び／又はトブラマイシン及び／又はアミカシン及び／又
    はテトラサイクリン及び／又はクロロラムフェニコール
    及び／又はエリスロマイシン及び／又はクリンダマイシ
    ン及び／又はリファンピシン及び／又はバシトラジン及
    び／又はチロトロジンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第７０項の医薬製剤。 ７２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７３、抗ウィルス活性物質が、ヨウドクスリジン及び／
    又は５−エチル−２’−デオキシウリジン及び／又はト
    リフルオロチミジン及び／又はリバビリン及び／又はア
    マンタジン及び／又はリマンタジン及び／又はビダラビ
    ン及び／又は２，６−ジアミノ−クバン及び／又は１，
    １’３，３’−ビス−シクロブタン及び／又はデヒドロ
    クバン及び／又は２，６−ジアミノクバンであることを
    特徴とする前記特許請求の範囲第７２項の医薬製剤。 ７４、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７５、抗真菌活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はクロトリマゾール及び／又はエコナゾール及び／又
    はミコナゾール及び／又はオキシコアゾール（Ｚ型）及
    び／又はアンホテリシンＢ及び／又はナイスタチン及び
    ／又はＺｎＯＥＤＴＡ及び／又はＨｇ＿２（ＣＮ）＿４
    及び／又はポリオキシン類であることを特徴とする特許
    請求の範囲第７４項の医薬製剤。 ７６、疎水性の医薬製剤が抗腫瘍活性物質であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７７、抗腫瘍活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はＨｇ（ＣＮ）＿２及び／又はＨｇ（ＣＮ）＿２・（
    アスコルベート）＿４もしくは又はＨｇ（ＣＮ）＿２・
    （アセチルアセトネート）＿４及び／又はアザウリジン
    及び／又はシタラビン及び／又はアザリビン及び／又は
    ６−メルカプトプリン及び／又はデオキシコホルマイシ
    ン及び／又はアザチオプリン及び／又はチオグアニン及
    び／又はビンブラスチン及び／又はビンクリスチン及び
    ／又はダウノルビシン及び／又はドクソルビシンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第７６項の医薬製剤。 ７８、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はグリセ
    ロールであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の
    医薬製剤。 ７９、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はジメチ
    ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ８０、溶媒のｐＨ値が５であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項の医薬製剤。 ８１、最初に溶媒を反応容器に入れ、次いでこれを室温
    で撹拌しながらカチオンテンサイドを添加し、次に得ら
    れた等方性ミセル溶液を室温で撹拌しながら、これに疎
    水性医薬活性物質を添加し、完全に溶解するまで撹拌を
    続けることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製
    剤を製造する方法。 ８２、下記式： ［ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾−
    （式中、Ｎ＾＋は、置換もしくは非置換のピリジニウム
    基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基または置換
    ピラジン−（１，４−ジアジニウム）基もしくは置換も
    しくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミジ
    ン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換も
    しくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換の
    チアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツイミダゾ
    リウム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾニウ
    ムであり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、
    ヨウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイ
    ン酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン
    酸またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表され
    るカチオンテンサイド。 ８３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキルピリジニウムである
    特許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じア
    ニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウムである特
    許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８６、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるヘキサデシル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−アルキル
    ピリジニウム化合物類である特許請求の範囲第８２項の
    テンサイド。 ８８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウム
    である特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ８９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ｎ−アルキルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９０、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ヘキサデシルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−第は８２項で定義したのと同じアニオン
    ）で表わされる７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム−［
    ４，５−ｄ］−ピリミジンである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される７−ヘキサデシルイミダゾ
    リウム［４，５−ｄ］ピリミジンである特許請求の範囲
    第８２項のテンサイド。 ９３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物類である特許請求の
    範囲第８２項のテンサイド。 ９４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−置換ｎ−アルキル−２
    −ピラゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２項
    のテンサイド。 ９５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ｎ−アルキル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９６、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ヘキサデシル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズチアゾリウム化合物類である特許請求の範
    囲第８２項のテンサイド。 ９８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−［１，１ビスｎ−アル
    キル（低級）］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物で
    ある特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ９９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３，５−ビス［（ｎ−アル
    キルオキシ）カルボニル］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウ
    ム化合物類である特許請求の範囲第８２項のテンサイド
    。 １００、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ−メ
    チル−ピリジニウムクロリドである特許請求の範囲第８
    ２項のテンサイド。 １０１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）
    カルボニル）］−Ｎメチルピリジニウムクロリドである
    特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 １０２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は非置換のフェニル基であるか、又は４
    位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換さ
    れたフェニル基である。 Ｘ＿２は非置換のフェニル基であるか、又は４位、３位
    と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフェ
    ニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したのと同じア
    ニオン）で表されるカチオンテンサイド。 １０３、カチオンテンサイドが式中のＸの値が１４のカ
    チオンテンサイドであることを特徴とする特許請求の範
    囲第２１項の医薬製剤。 １０４、下記式： ［ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）＿１＿４−ＣＨ＿３］
    Ｙ＾−（式中、ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置
    換のピリジニウム基；置換もしくは非置換のピリジニウ
    ム基；置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置
    換もしくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリ
    ミジン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置
    換もしくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置
    換のチアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチア
    ゾリウム基または置換もしくは非置換のベンツイミダゾ
    リウム基であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マイレン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸又はエチル硫
    酸それぞれのイオンである） で表される特許請求の範囲第８２項のカチンテンサイド
    。 １０５、一価のアニオンを有するカチオン界面活性物質
    （テンサイド）と、特にウィルスの逆転写酵素を阻害す
    る抗ウィルス性要素を持つ医薬活性物がｐＨ値７．０〜
    ８．０の溶媒中に分散されてなるミセルまたは小胞から
    作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×１０
    ＾−＾７〜１．５×１０＾−＾５モル／リットルの範囲
    にあることを特徴とする医薬製剤。 １０６、全医薬製剤に対して１．０〜５．０重量％の、
    一価アニオンを有するカチオンテンサイドと、全医薬製
    剤に対して０．１〜１．５重量％の、特にウイルスの逆
    転写酵素を阻害する抗ウィルス性要素を有する医薬活性
    物質とが、全医薬製剤に対して９３．５〜９８．９重量
    ％の、ｐＨ値が７．０〜８．０の溶媒中に分散されてな
    るミセルまたは小胞から作られ、その臨界ミセル形成濃
    度（ｃｍｃ）が１．０×１０＾−＾７モル／リットル〜
    １．５×１０＾−＾５モル／リットルの範囲内にあり、
    ミセルまたは小胞体の水力学的半径が少なくとも５００
    −１０００Åであることを特徴とする特許請求の範囲第
    １０５項の製剤。 １０７、一価のアニオンが塩素、臭素、蟻酸、酢酸、プ
    ロピオン酸、硫酸水素、りんご酸、フマル酸、グルコン
    酸、グルクロン酸、第一リン酸（Ｈ＿２ＰＯ＿４＾−）
    、サリチル酸またはエチル硫酸のそれぞれのイオンであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １０８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈｅｔ≡Ｎ＾＋は置換もしくは非置換ピリジニ
    ウムラジカル、置換もしくは非置換ピリミジニウムラジ
    カル、置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）ラジカル
    、置換もしくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）
    ピリミジンラジカル、置換もしくは非置換ベンズチアゾ
    リウムラジカルまたは、置換もしくは非置換ベンズイミ
    ダゾリウムラジカル；Ｘ＝８〜２０で特に１５；Ｙ＾−
    は、塩素、臭素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素
    、りんご酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、第
    一リン酸（Ｈ＿２ＰＯ＿４＾−）、サリチル酸またはエ
    チル硫酸のそれぞれのイオン）で表わされる化合物であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １０９、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされるヘキサデシル
    ピリジニウムであることを特徴とする特許請求の範囲第
    １０５項の製剤。 １１０、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされるヘキサデシル
    −４−ヒドロキシピリジニウムであることを特徴とする
    特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１１、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝ＯＨ；Ｒ
    ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝
    ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる２，５，６置
    換Ｎ＿１−アルキルピリミジニウム化合物であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１２、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝ＯＨ；Ｒ
    ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝
    ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる２，５，６置
    換Ｎ＿１−ヘキサデシルピリミジニウムであることを特
    徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１３、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる４−ヘキサデ
    シルピラジニウム−２−カルボキサミドであることを特
    徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１４、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる７−ｎ−アル
    キルイミダゾリウム〔４，５−ｄ〕ピリミジンであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１５、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる７−ヘキサデ
    シルイミダゾリウム〔４，５−ｄ〕ピリミジンであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１６、カチオンテンサイドが、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる３−ｎ−アル
    キル−５，６−置換ベンズイミダゾリウム化合物である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１７、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる３−ヘキサデ
    シル−５，６−置換ベンズイミダゾリウム化合物である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１８、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる３−ｎ−アル
    キル−５，６−置換ベンズチアゾリウム化合物であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １１９、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる４−〔１，１
    ビスｎ−アルキル（低級アルキル）〕ｎ−ヘキサデシル
    ピリジニウム化合物であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１０５項の製剤。 １２０、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる３，５−ビス
    〔（ｎ−アルキルオキシ）カルボニル〕Ｎ−ヘキサデシ
    ルピリジニウム化合物であることを特徴とする特許請求
    の範囲第１０５項の製剤。 １２１、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる４−（１７−
    トリトリアコンチル）−Ｎ−メチルピリジニウムクロラ
    イドであることを特徴とする特許請求の範囲第１０５項
    の製剤。 １２２、カチオンテンサイドが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第１０７項で定義した
    のと同じアニオンを表わす）で表わされる３，５−ビス
    〔（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニル）〕−Ｎ−メ
    チルピリジニウムクロライドであることを特徴とする特
    許請求の範囲第１０５項の製剤。 １２３、臨界ミセル形成濃度が１．０〜８．５×１０＾
    −＾７モル／リットルの範囲にあることを特徴とする特
    許請求の範囲第１０５項の製剤。 １２４、一価のアニオンを有するカチオンテンサイドが
    、全医薬製剤に対して１．５〜５．０重量％含有されて
    いることを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤
    。 １２５、一価のアニオンを有するカチオンテンサイドが
    、全医薬製剤に対して１．０〜２．５重量％含有されて
    いることを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤
    。 １２６、抗ウィルス性医薬活性物質が全医薬製剤に対し
    て０．１−１．５重量％含有されていることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １２７、抗ウィルス性医薬活性物質が全医薬製剤に対し
    て０．２−０．５重量％含有されていることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １２８、溶媒が水であることを特徴とする特許請求の範
    囲第１０５項の製剤。 １２９、溶媒が水および／またはグリセロールであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １３０、溶媒が水および／またはグリセロールおよび／
    またはエタノールおよび／またはジメチルスルホオキサ
    イド（ＤＭＳＯ）であることを特徴とする特許請求の範
    囲第１０５項の製剤。 １３１、疎水性医薬活性物質が、水銀またはタングステ
    ンおよび／またはアンチモンの元素の無機化合物である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １３２、無機化合物がシアン化第II水銀であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １３３、無機化合物が（ＮＨ＿４）＿１＿８（ＮａＷ＿
    ２＿１Ｓｂ＿９Ｏ＿８＿６）＿１＿７であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １３４、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質がアジドチミジンであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１０５項の製剤。 １３５、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質が、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−エ
    チルシチジン（ＣＳ−８５）であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１０５項の製剤。 １３６、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質が、２’３’−ジデオキシシチジンであることを特徴
    とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １３７、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質が、２’３’−ジデオキシアデノシンであることを特
    徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １３８、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質が、シアン化第II水銀との２’３’−デオキシアデノ
    シンとの複合体であることを特徴とする特許請求の範囲
    第１０５項の製剤。 １３９、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質が、リバビリンであることを特徴とする特許請求の範
    囲第１０５項の製剤。 １４０、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質が、フォスカーネットであることを特徴とする特許請
    求の範囲第１０５項の製剤。 １４１、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質がＤ−ペニシラミンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第１０５項の製剤。 １４２、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質がＤ−ペニシラミンとシアン化第II水銀との複合体で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の製剤
    。 １４３、逆転写酵素を阻害する抗ウィルス性医薬活性物
    質がアジメキソンであることを特徴とする特許請求の範
    囲第１０５項の製剤。 １４４、抗ウィルス性物質がヨードクスウリジンおよび
    ／または５−エチル−２’−デオキシウリジンおよび／
    またはトリフルオロチミジンおよび／またはリバビリン
    および／またはアマンタジンおよび／またはリマンタジ
    ンおよび／またはビダラビンおよび／または２，６−ジ
    アミノキュバンおよび／または１，１’；３，３’−ビ
    ス−シクロブタンおよび／またはジヒドロキューバンお
    よび／または２，６−ジアミノクバンであることを特徴
    とする特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １４５、溶媒のｐＨ値が７．５であることを特徴とする
    特許請求の範囲第１０５項の製剤。 １４６、最初に反応容器に溶媒を入れ、次に適切な緩衝
    液でｐＨ７．０−８．０に調製し、次に室温で撹拌しな
    がらカチオンテンサイドを加え、その結果得られる等方
    性ミセルまたは小胞の溶液に室温で撹拌しながら疎水性
    医薬活性物質を加え、完全に溶解するまでさらに撹拌す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１０５項の医薬製
    剤の製造方法。 １４７、緩衝液が前述特許請求の範囲第１０７項のいず
    れか１つのアニオンを含むことを特徴とする特許請求の
    範囲第１４６項の製造方法。 １４８、ＨＩＶおよびＨＩＶ複合感染、特にこれらの二
    次感染症を治療することを特徴とする特許請求の範囲第
    １０５項の製剤の用途。 １４９、ＨＩＶ感染による初期免疫不足の和見感染症、
    弱まった免疫学的状態やカンジド・マイセチカ（Ｃａｎ
    ｄｉｄｏｍｙｓｅｔｉｃａ）およびカンジダ・バラニテ
    イス（Ｃａｎｄｉｄａｂａｌａｎｉｔｉｓ）による肛門
    周辺の間擦疹と腸内カンジタ症、特に長期間の治療にお
    けるＨＩＶ感染後の免疫不足のフレームワーク内の異型
    の単純ヘルペス感染症ならびにバリツエラー・ゾスター
    ・ジェネラリサタス（Ｖａｒｉｚｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅ
    ｎｇｅｎｅｒａｌｉｓａｔｕｓ）それぞれ治療するため
    の特許請求の範囲第１０５項の医薬製剤の用途。
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