JPH01104048A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH01104048A
JPH01104048A JP62198990A JP19899087A JPH01104048A JP H01104048 A JPH01104048 A JP H01104048A JP 62198990 A JP62198990 A JP 62198990A JP 19899087 A JP19899087 A JP 19899087A JP H01104048 A JPH01104048 A JP H01104048A
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JP62198990A
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English (en)
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Henrich H Paradies
ヘンリッヒ　ハスコ　パラディース
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Medice Chem Pharm Fab Puetter & Co KG GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬製剤 この発明は医薬製剤、その製剤の成分として公知のカチ
オン界面活性物質（カチオンテンサイド）、同製剤の成
分として特に用いられる新規化合物のカチオンテンサイ
ド、同製剤の製造法および公知および新規のカチオンテ
ンサイドの製造法に関する。
従来の技術およびその問題点 水溶液中で非イオン性、カチオン性およびアニオン性の
ミセル（分子）は既に刊行された多数の文献に記載され
ている。［ミツタル　ケイ、エル。
（Ｍｉｔｔａｌ、に’、Ｌ、）　：　（１９７７年）　
Ｍｉｃｅｌｌｉｚａｔｉｏｎ。
５ｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｉｃｒｏｅ
ｍｕｌｓｉｏｎｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、
；ミツタル　ケイ、エル、：（１９７９年）。
５ｏｌｕｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｕｒ
ｆａｃｔａｎｔｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、
　；メンゴー。エフ、エム（Ｍｅｎｇｅｒ、Ｆ、Ｍ）、
（１９７７年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　Ｉ［１，Ｍａｃｒｏ−ａｎｄＭｕｌｔｉ’ｃｏｍ
ｐｏｎｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅ、Ｅ、ｖａｎ　Ｔａ
ｎｅｌｅｎ、Ｅｄ、）。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、　；メンゴー
。エフ、エム。
（１９７９年）Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、　１２巻１
１１−１１７頁Ｏｎ　ｔｈｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏ
ｆ　Ｍｉｃｅｌｌｅｓ、ニジエイ、エイチ、フェンドラ
−、（Ｊ、Ｈ，Ｆｅｎｄｌｅｒ）イー・ジエイ・フェン
ドラ−（Ｅ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ）　：　（１９７：ｉ
）　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｉｎｍｉｃｅｌｌａｒ　ａｎ
ｄ　ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、
ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ］　、その構造および製剤
的、ガレノス医薬的、工業的用途は多くの研究課題であ
る。すなわち、セチルピリジニウムクロリド、ペンゼト
ニウ。
ム　クロリドおよびベンザルコニウム　クロリドまたは
同プロミドの防腐作用は公知である。これらは低濃度で
大多数のグラム陽性およびグラム陰性菌に生体外で殺菌
作用を示し、特にグラム陰性菌よりグラム陰性菌の方に
より鋭敏に作用することも公知である。ある種のグラム
陰性菌、例えばスートモナス・・セパリア（Ｐｓｅｕｄ
、ｃｅｐａｌ　ｉａ）、マイコバクテリウム・チュバー
キュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔ、ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ）は　これら４級アンモニウム塩基に耐性である
。
通常水性相中のカチオンミセルはさらに脂肪族鎖とその
長さによって主としてきまる疎水性コア中に、水和され
、ある程度まで対イオンを有する疎水性−親水性の境界
層（ステルン層、　５ｔｅｒｎｌａｙｅｒ）を有する。
この境界層の大きさは一般に７〜ｌＯ人である。これら
はまた無帯電的に結合された対イオン例えばＣ（１−、
Ｂｒ−、ＨＳＯ，−および未構造化水（ｕｎｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅｄ　ｗａｔｅｒ）を有する１０〜２０人のガイ
−チャー／ラマン層（Ｇｕｙ−Ｃｈａｐｍａｎｌａｙｅ
ｒ）に囲まれている。一定の温度、圧力、化学ポテンシ
ャルのもとでは、対イオン及びその他のイオンの濃度だ
けが、臨界ミセル形成濃度ｃ　ｍ　ｃを減少させ、対イ
オンの性質によって水性相中のミセルの形と大きさを支
配することができる。しかしこの支配は第４級窒素原子
の近くのステルン層内に位置する対イオンのフラクショ
ンによってのみ行われる。
これまで公知の純粋なカチオン性第四アンモニウム塩基
は公式には、逆性石ケンとも言われ、限定された非特異
的な殺菌作用だけを有する〔例えばダブリュー、フォー
ス（Ｗ、Ｆｏｒｔｈ）　、デイ・ヘンシュラ−（Ｄ、Ｈ
ｅｎ５ｃｈｌｅｒ）　、ダブリュ”ルメル（Ｙ　Ｒｕｍ
ｍｅｌ）　、　　Ａｌｌｇａｍｅｉｎｅ　ａｎｄ　Ｓｐ
ｅｚｉｅｌｌｅＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　ｕｎｄ　
ｔｏｘｉｋｏｌｏｇｉｅ第４版、Ｂ、ｒ。
Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ、１９８３年
、６１６頁参照〕。この理由から例えば医学の手術の分
野又は伝染病棟（防腐剤）における防腐剤又は消毒剤と
しての用途は低毒性にもかかわらず限られている。１９
３５年にドマーク（Ｄｏｍａｒｋ）は、（ウオールハウ
セル、ケイ。
エイチ、　　（ＶａｌｌｈＭｕＢｅｒ、に、Ｈ，）　　
：５ｔｅｒｉｌｉｓａｔｉｏｎ。
Ｄｅｓｉｎｆｅｋｔｉｏｎ、　Ｋｏｎｓｅｒｖｉｅｒｕ
ｎｇ、。
Ｋｅｉｍｉｄｅｎｔｉｆｉｚｉｅｒｕｎｇ、Ｂｅｔｒｉ
ｅｂｓｈｙｇｉｅｎｅ、第２版。
Ｔｈｉｅｍｅ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８年参照）
４級アンモニウム塩基は、その窪素原子の置換基の少な
くとも一つが炭素数８〜１８個の直鎖状アルキル基（最
適の鎖長はＣｌ２−Ｃ１，）である時のみ殺菌効果があ
ると認めている。このクラスの物質で最もよく知られて
いる代表的なものはベンザルコニウム塩（クロリドおよ
びプロミド）である。加えて、ヘキサデシルピリジニウ
ム　クロリドおよびベンゼトニウム　クロリドも公知で
あり、医学的および医薬的に重要な意味をもつようにな
った。もちろん、これら逆性布けんの効果はその環境に
著しく左右される。その効果はそのｐＨが酸性の範囲に
めろので例えば、石けんにより大きく相殺される。血液
、うみ、便および汚物類により不活性化される。
さらにこれらのものは、第四アンモニウム塩界面活性物
質（Ｎ”テンサイド）が低ａ６の時、すなわち１〜２重
量％の水溶液の範囲でもさえも蛋白質沈澱作用をはじめ
ろ。これら公知の界面活性物質の濃度が臨界ミセル濃度
のほんの２〜３倍に達すると、蛋白質沈澱作用（変性）
は起こロナいが、可逆的不活性化が酵素システムに生じ
、活性な三次元構造を展開して蛋白質を支持する（“展
開による活性の消失”）。
４級アンモニウム化合物の抗菌作用および非特異的作用
、並びにデクオーリニウム　アセテート（ｄｅｑｕａｌ
ｉｎｉｕｍ　ａｃｅｔａｔｅ）、セチルジメチルアンモ
ニウム　プロミド（ＣＴＡＢ）およびヘキサデシルピリ
ジニウム　クロリド（ＣＰＣＩ）の界面活性作用も公知
である。［例えば、グツドマンとギルマン（Ｇｏｏｄ　
ｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ）のＴｈｅ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ、増補版；グツドマンら（Ａ、Ｇ、　Ｇｏ
ｏｄｍａｎ　、　Ｌ、Ｓ、　Ｇｏｏｄｍａｎ　、Ｔｈ、
　Ｗ、Ｒａ　ｌ　１　、　Ｆ　、Ｍｕｒａｄ）　。
１９８５年７版Ｃｏ１１ｉｅｒ、ＭａｃＭｉｌｌａｎ出
版会社、　Ｎ、Ｙ、。
９７１頁；Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　１９８５年参照〕
。これら化合物のミセル性はその界面活性および抗菌性
に関連がある［アットウッドら（Ａｔｔ★ｏｏｄ　、　
Ｄ　、およびＦｌｏｒｅｎｃｅ、Ａ、Ｔ）Ｓｕｒｆａｃ
ｌａｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄｆ
ｌａｉｌ、ロンドンおよびＮＹ、１９８３年コ。しかじ
ながろ非イオン性洗剤、例えばＢｒ１ｊＪリドンＸ１０
０、ルブロールなどは反応性にならないから、４級の脂
肪族および芳香族アンモニウム塩基の非特異的界面活性
作用が抗菌、抗真菌、角質溶解作用のために前提要件で
あるとは考えられない。
（Ｒｎ、Ｒｔ、Ｒｔ、Ｒｍ、Ｎ”）Ｙ−１（ＨＥＴＥＮ
”−（ＣＨａ）ｘ−ＣＨ３）Ｙ−及び［（ＨｓＣ）３・
ｃ−ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）ｔ−Ｘｌ−［０−（ＣＨｔ）ｔ
−Ｎ’（ＣＨａ）ｙ−ＣＨａ−Ｘ＊］Ｙ−型の有機４級
アンモニウム塩基は一部だけ公知である。例えばヘキサ
デシルトリメチルアンモニウム　クロリドおよびプロミ
ド（セチルトリメチルアンモニウム）、ヘキサデシルピ
リジニウム　クロリドまたはプロミド（セチルピリジニ
ウム　クロリド）ならびにＮ、Ｎ−−ジメチル−Ｎ−２
２−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェ
ノキシエチルフェニルメタニウム　クロリド（ベンゼト
ニウム　クロリド、メチルベンゼトニウム　クロリド）
及びＣａ　Ｈｌ　？〜Ｃ１５Ｈ３，のアルキル基を有す
るベンザルコニウム　クロリドがある。これら公知のＮ
°テンサイド（界面活性剤）は全て、イオン強度、温度
、圧力及び特異的な誘電率の有機溶媒の付加のような環
境条件により、１０−４〜１０−５モルのような低い臨
界ミセル形成濃度を有する。アニオンＹ−の影響、及び
ミセル界面（シュテルン層）での部分結合やアニオンの
数の影響ならびに、上記の有機４級アンモニウム塩基の
全カチオンミセルの幾何学的形態への影響は今までの所
はとんど研究課題にはなっていない。
このことはまた、グリセロール、ジメチルスルホ千シト
、エタノール、プロパツールのような相乗効果混合物の
存在下での前記テンサイドの形態、これらテンサイドの
温度に対する安定性および疎水性（親油性）の医薬活性
物質に対する吸収能にも当てはまる。この上記のＮ°テ
ンサイドにはいずれも定量化研究はない。
一般式：　（ＨＥＴ三Ｎ’−（ＣＨ２）Ｘ−ＣＨ３）Ｙ
−（但しヘテロ環がベンズイミダゾール、ピリミジン、
イミダゾール、チアゾール、ベンズチアゾールまたはプ
リン基である）で表わされるテンサイドは現在まで記載
されておらず、相乗効果混合物の存在下および不在下で
水溶液中でミセルとしての挙動ら知られていない。この
ことは後記のように水溶液中で特定の大きさと形の水胞
を形成することができる置換ピリジニウム化合物に等し
く当てはまる。
すでに公知の４級有機アンモニウム塩基の比較的広い無
差別な効果の機構および防腐剤としての使用分野及び多
量の治療投与量による毒性によって、これら有機の４級
アンモニウム塩基の医薬としての使用が制限されてきた
。また、１重量％またはそれより高濃度の水溶液、クリ
ームおよび軟膏に対する過敏症、アレルギー性及び局所
刺激が観察され、その結果特別の治療用途は限られた範
囲だけ可能である。
クロールへキシジンの殺菌効果は、グラム陽性菌および
グラム陰性菌の場合に公知であるが、グラム陰性桿菌は
耐性である。
ミセル中に包含される、例えば抗ウィルス、抗真菌、抗
腫瘍性の医薬的活性物質でより特異的な治療効果を上げ
る医薬製剤は、治療に有効な投与量の適切な医薬製剤（
ガレヌス製剤）としては得られていない。
有機の４級アンモニウム塩基のこれまで公知の医薬製剤
の大きな欠点は、相乗作用のある混合物の存在下でも同
様であるが、コロイド状のミセル溶液の多分散現象であ
る。医薬製剤の形、ｐＨ値、イオン強度、対イオンＹ−
及び温度により、医薬製剤中に、種々の形、大きさ、安
定性および医薬活性物質の吸収容量を宵するミセルが存
在していた。
最も広い意味で、ミセルは会合によって形成された溶解
分子の凝集を意味する。より狭い意味では、主に今日用
いられるミセルは特定な温度（クラフト点）以上または
特徴的な裏皮以上の水溶液中のテンサイド分子から形成
される集合体に適用される用語である。この濃度は臨界
ミセル濃度、ｃｍｃと呼ばれる。ｃ　ｍ　ｃを超えると
、モノマー濃度は実際に一定のままで過剰のテンサイド
分子はミセルを形成する。このミセルはテンサイドの化
学的構造および溶液の温度、濃度またはイオン強度によ
り種々の形（球状、棒状、円盤状）になる。このミセル
は通常ごく小さな分布のひろがりをもった特徴的な集合
数を有する。Ｃｍ　Ｃに達すると（ｃ　ｍ　ｃの測定に
利用される）表面傷カニ浸透圧、電導度および粘度に突
然め変化が表われることにより証明される。
ミセルは、熱力学的に安定な、界面活性物質の会合した
コロイドであり、そのモノマーの疎水基が集合体の内部
にあって疎水基同志の相互作用（ファン・デア・ワール
スの力）により集合していて、親水基はの方に向いてお
り、溶媒和作用によりコロイドを溶解させる。
さらにミセルについての情報は（Ｒ６ｍｐｐｓＣｈｅｍ
ｉｅｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｃｈ
ｅＶｅｒｌａｇｓｂｕｃｈｈａｎｄｌｕｎｇ　Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ、１９８５年、２６００頁以下参照）に記載
されている。
この発明の目的は活性物質をできるだけ最も安定な形で
含有し、冬の活性物質が治療部位でできるだけ急速にし
かも完全に放出される医薬製剤を提供することである。
この問題は１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドと
疎水性医薬′活性物質が７以下のｐ）（値の溶媒に分散
されてなるミセルで作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃ　
ｍ　ｃ　）が１．０ＸＩＱ−７〜１．５Ｘ１０−’ｍｏ
ｌ／ｅであることを特徴とするこの発明の医薬製剤で解
決される。
この医薬製剤として好ましいのは、全医薬製剤の０．０
１〜０．１重量％の１価のアニオンを伴うカチオンテン
サイドと全医薬製剤に対して０．０１〜０．５重量％の
疎水性医薬活性物質とが、全医薬製剤の９９．４０〜９
９．９８９重量％のｐ、Ｈ値が７．０以下の溶媒に分散
されてなるミセルで作られ、そのｃｍ’ｃ値が１、ｏｘ
ｌｏ’　〜１．５ｘｌｏ−’モル／ｅのものである。
ここに記載した水性相のミセルは、その芳香環中の４級
窒素を含めて１５の−（ＣＨ，）基の鎖長の疎水基を有
し、対イオンの性質に左右されるが約５０〜１００人の
直径である。
４級アンモニウム塩基の説明と製造法 この発明によるカチオン性テンサイド：よ好ましくは一
般式（Ｉ）； 式中　Ｒ，＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはア
ラルキル基； Ｒｔ＝炭素原子数１〜工２のアルキル基またはアラルキ
ル基； Ｒ，＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分岐状の置換
されていてもよいアル キル基、 炭素原子数８〜２０のアルケニル基、 又は１〜２の窒素原子と任意に硫黄原 子または酸素原子を含有する５〜６員 芳香族複素環基および； Ｒ，＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されていてもよいアルキル 基、炭素原子数８〜２０のアルケニル基または１〜２の
窒素原子と任意に硫黄 原子または酸素原子を含有する５〜６ 員芳香複素環基 Ｙ−＝１価のアニオン の化合物である。
さらに好ましい実施態様は次の通りである：直鎖または
分枝状の置換されていてもよいアルキル基Ｒｎとしては
、Ｃ＊〜Ｃｔ２特にＣＩ　２〜Ｃ２゜の炭素原子数のも
のであり、例えばｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、
３−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、２，２．２
，３．２．４もしくは３，３−ジメチルペンチル、ｎ−
オクチル、４−メチルへブチル、２，２．２，２．２，
４．２，３，３．２．３．４−　トリメチルペンチル、
ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシ
ル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデ
シル、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−ヘプタデシル
、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルまたはｎ−エイコ
シル（アラキニル）か挙げられる。
炭素原子数１０〜２０で偶数の直鎖アルキル基として好
ましいのは、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、
ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシルまたは
ｎ−エイコシルである。それらはすべて、次のような無
機および有機（疎水性）活性物質に対して吸収能を有す
る。例えば無機の抗ウィルス活性物質として、Ｈｇ　（
ＣＮ）ｔ、ＺｎＥＤＴＡ、ＺｎＯ及びに＋５（ＫＷｔ＋
５ｂｅｏａｓ）＋９、および有機活性物質としてアザチ
オプリン、ナイスクチン、アンホテリシン、ヨードクス
リシン、サイタラビンおよびトリフルオロチミジンがあ
る。
Ｒｍがメチル、エチル、ヘキシル基までの基および二重
結合１個を有する例えば９−シス−ドデセニル、９−シ
ス−テトラデセニル、９−シス−へキサデセニル、６−
シス−オクタデセニル、６−ドランスーオクタデセニル
および９−シス−オクタデセニル基の場合、Ｒｎとして
は１２〜２０の炭素原子を有するアルケニル基が好まし
い。
Ｒｒ　、　ＲｔおよびＲｍは例えばメチル、エチルまた
はヘキシルである。
（１）式のＲｎのヘテロ芳香環はｌもしくは２個の窒素
原子、または一つの窒素と一つの硫黄原子を有する６員
芳香環であり、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン
（１，４−ジアジン）、ピラゾール、イミダゾール、チ
アゾールおよびプリン基、（７Ｎ−イミダゾリウム［：
４．５−　ｄ　）ピリミジン）またはベンゾ−縮合チア
ゾールおよびイミダゾール基、例えばＮ、−ベンズイミ
ダゾールまたはベンズチアゾールが挙げられる。
このヘテロ環の置換基は、その窒素原子ではＲｎ基であ
り、Ｃ原子ではメチルもしくはエチルのような低級アル
キル、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシエチル
のようなヒドロキシ低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ
またはクロールもしくはブロムのようなハロゲンである
。
好ましいペテロ環としては、２−もしくは４−メチルま
たは２−もしくは４−エチルピリジニウムのような２−
もしくは４−低級アルキルピリジニウム基；２．６−ジ
メチル、２−メチル−３−エチル、２−メチル−４−エ
チル、２−メチル−５−エチルまたは２−メチル−６−
エチル−６−エチルビリジニウムのようなジー低級アル
キルピリジニウム基；２．３もしくは４−クロロピリジ
ニウムまたは２．３もしくは４−ブロモピリジニウムの
ような２．３もしくは４−ハロゲンピリジニウム基；２
−メチルまたは２−エチルイミダゾリニウム、オキサゾ
リニウムまたはチアゾリニウムのような２−低級アルキ
ルイミダゾリニウム、オキサゾリニウムまたはチアゾリ
ニウム：または２−メチル−８−クロロキノリニウムの
ような２−低級アルキルー８−ハロゲンキノリニウムが
挙げられる。
好ましいＹ−はアニオンであり、好ましいのは塩素、臭
素、ヨー素、エチル硫酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸の
ような低級アルカン酸；硫酸水素（Ｈ９Ｏ，−）、マレ
イン酸もしくはフマール酸、サリチル酸、アルギン酸ま
たはグルコン酸のイオンである。
一般式（Ｉ）の好ましいカオチンテンサイドはＮ−ベン
ジル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２−（２−（４−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エ
トキシツーエチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジル
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２（２−（３−メチル−４−
（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノキシ
）−エトキシツーエチルアンモニウムクロリド（メチル
ベンゼトニウムクロリド）、ｎ−ドデシルトリメチルア
ンモニウムクロリドもしくはプロミド、トリメチル−ｎ
−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはプロミド
、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリドも
しくはプロミド（セチルトリメチルアンモニウムクロリ
ドもしくはプロミド）、トリメチル−ｎ−オクタデジル
アンモニウムクロリドもしくはプロミド、エチル−ｎ−
ドデシルジメチルアンモニウムクロリドもしくはプロミ
ド、エチルジメチル−ｎ−テトラデシルアンモニウムク
ロリドもしくはプロミド、エチル−ｎ−ヘキサデシルジ
メチルアンモニウムクロリボもしくはプロミド、エチル
ジメチル−ｎ−オクタデシルアンモニウムクロリドもし
くはプロミド：ベンジル−ｎ−ドデシルジメチルアンモ
ニウムクロリドもしくはプロミド、ベンジル−ジメチル
−ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはプロ
ミド、ベンジル−ｎ−′ヘキサデシルジメチルアンモニ
ウムクロリドもしくはプロミドまたはベンジル−ジメチ
ル−ｎ−オクタデジルアンモニウムクロリドらしくはプ
ロミドのようなｎ−アルキルーベンジルジメチ・ルアン
モニウムクロリドもしくはプロミド（ベンザルコニウム
クロリドもしくはプロミド）：Ｎ−（ｎ　−デシル）−
ピリジニウムクロリドもしくはプロミド、Ｎ−（ｎ−ド
デシル）−ピリジニウムクロリドもしくはプロミド、Ｎ
−（ｎ−テトラデシル）−ピリジニウムクロリドもしく
はプロミド、Ｎ−（ｎ−ヘキサデシル）−ピリジニウム
クロリドもしくはプロミド（セチルピリジニウムクロリ
ドもしくはプロミド）またはＮ　−、（ｎ−オクタデシ
ル）−ピリジニウムクロリドもしくはプロミドまたは−
これらテンサイドの混合物である。
一般式（Ｉ）ＲｎＮ’（Ｒ＋、Ｒｔ）ＲｍＹ−のカチオ
ンテンサイドとして好ましいのはＲｎ　”＝　Ｒ＋＝　
Ｒｔのもので、例えば式Ｒｎ　Ｎ　”　（ＣＨ３）　ｓ
　Ｙ　−で表されるものであり、例えばｎ−へブチル−
トリメチルアンモニウムクロリド（プロミド）、３−メ
チル−ヘキシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、
ｎ−ノニル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−
ウンデシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−
ヘキサデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−
オクタデシルまたはｎ−エイコシル−トリメチル−アン
モニウムプロミドのような炭素原子数１２〜２０のうち
偶数の基をもつものである。
例えばＤＭＳＯＩＯ％（ｇ／ｇ）以下の存在下のような
マイクロエマルジョンおよび／または軟膏を基準として
、これらＮテンサイドは、非共有結合の医薬活性物質と
同様な抗カビ、抗菌および角質溶解性を有する。
一般式ＲｎＮ’（Ｒ＋、Ｒｔ）ＲｍＹ−のテンサイドは
１イー、ユンゲルマン（Ｅ、Ｊｕｎｇｅｒｍａｎｎ）　
、デツカ−・エフ・ワイ（Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ、Ｙ、）、
１９７０年の”Ｃａｔｉｏｎｉｃ　５ｕｒｆａｃｔａｎ
ｓ”に記載と同様の方法で合成される（“ＭｃＣｕｔｃ
ｈｅｏｎ’ｓ　Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｏ　ａｎｄＤｅｔ
ｅｒｇｅｎｔｓ’というハンドブック毎年、発行λＩａ
ｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ　
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、参照）。他のアルキルピ
リジニウムハライド類は、ピリジン誘導体と長鎖のアル
キルハライドの化学量論的量を反応させると好収率で得
られる。他の製法としては、例えばエフ、ジエイ、フェ
ンドラ−ら（Ｆ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ　ｅｔ　ａｔ）　
、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。
ＰｅｒｋｉｎＩＩ［，１０９７（１９７７）に記載の方
法で、対応する超大型環状窒素化合物（ｕｌｔｒａｃｙ
ｃｌｉｃ　Ｎ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）および１．３−プロ
パンメタンで行われる。同様の良い収率が得られるその
他の製法は、例えばアブトラッド、デイ、　（Ａｔｔｗ
ｏｏｄ、Ｄ、）エルワージイ、ピー。
エイチ、　（Ｅｌｗａｒｔｈｙ、Ｐ、Ｈ，）およびケイ
、ニス、ビイ、　（ｋａｙｅ、　Ｓ、Ｂ、）、　Ｊ、　
Ｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｍ、　７４．３５２９（１９７０）
に記載され、式■の物質の合成にも同様に用いることが
できる。これらの医薬活性物質は市販されている。
一般式Ｒｎ、　Ｒｍ、　Ｌ、　ＲｚＮ″Ｙ−またはＲｎ
。
ＲｍＮ”（ＣＨｓ）ｔＹ−の化合物の合成は、特に次の
手順に従って行われる。
ａ）対応するアルキルハライドまたはプロミドを過剰の
トリメチルアミン（ハライド：アミン＝ｌ：１，４５）
とオートクレーブ中２４時間２０°Ｃに放置すると対応
する４級アンモニウム塩基が合成される。トリメチルア
ミンまたはＲ＋、Ｒｚアルキルアミンで飽和させたメタ
ノール以外の溶媒は用いなかった。反応混合物を５倍容
量のエーテルに入れて撹拌して注入し、２０分間加熱還
流する。冷却後、エーテル中に生成する固形の残渣を炉
取する。
クロロホルムから再結晶する。この結晶を無水エーテル
でくり返し洗浄する。融点が一定になるまで再結晶を活
性炭の存在下エタノール／エーテル（ｌ：１重量％）か
ら行った。結晶をＩ　ｎ＋＋ｎ／Ｈｇの真空で塩化カル
シウム８０℃で一夜乾燥した。
ｂ　）　Ｒｎ、Ｒｍ、Ｒ＋、ＲｔＮ’Ｙ−を合成するた
めに、対応するアミンのＲ，、Ｒ，Ｎ”−アミンを化学
量論的量のＲｎ。
Ｒｍ−ヨーダイトとともに無水エタノール−ヘキサン（
１：２重量％）中で４８時間還流した。その後、冷却し
、反応混合物を５倍過剰のエーテル中に入れ次いで炉取
する。再結晶はａ）の通りに行う。
Ｃ）４級アンモニウムハライドを対応するプロミド、ク
ロリドまたはヨーダイトに、変換するのには次の方法が
可能である： クロリド型のアンバーライトＩＲＡ−４００３００ｇ　
（４ミリ当量／ｇ）をカラム（４５Ｘ５ｃｍ）に入れ、
塩化カリウムまたは臭化カリウムまたはヨウ化カリウム
またはＫＹ−の２０％水溶液１１２で非常にゆっくりし
た通流時間をかけて洗浄した。ついで得られたマトリッ
クスをクロリド、プロミドまたはヨーダイトの反応が起
らなくなるまで、脱イオン水で洗浄した。
その後、カラムマトリックスを１０％臭化アンモニウム
水溶液で満たした。次の溶離は流速１ｍｆ２／ｍｉｎ、
で水で行った。ロータリーエバポレーターで溶出液を濃
縮すると対応する４級アンモニウムプロミドまたはハラ
イドが得られた。再結晶はａ）に記載と同様に行った。
次の第°４表はこの方法により製造したＲｒｌ”（ＣＨ
３）３Ｙ−型のカチオンテンサイドを示す。
一般式（Ｉ）の化合物のサブクラスは次の一般式： の化合物である。
これらは、ベンゼトニウム　ハライドの誘導体である。
ｘｌとＸ、が等しい場合、Ｘ、とＸ、基の置換によりこ
れらの化合物は、すでに米国特許第　　、２．１１５．
２５０号（１９３８年）または米国特許第２，１７０．
１１１号（１９３９年）および第２．２２９，０２４号
（１９４１年）に記載の方法と同様にして製造できる。
これら特別のＮ−テンサイドは、相乗作用のある混合物
の存在下でさえも殊に安定で、驚くべきことに医薬的活
性物質をミセルにに包含する高い吸収能を宵する。
さらに、この方法に従って行う時、これらテンサイドは
環境には左右されない。例えばＹ−は、例えば塩素、臭
素ま１こはヨー素のアニオン：蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸もしくはフマール酸のような低級アルカ
ン酸のアニオン；サリチル酸、アルギン酸もしくはグル
コン酸のアニオンである。
（以下余白） 第４表 Ｒｎ、Ｒｍ、Ｒ＋、Ｒｔ、Ｎ’、Ｙ−（但しＲ，＊Ｒ，
，Ｒｎ４ｔｍ）からＲＮ”（Ｃ）１３）ｓＹ−型の４級
アンモ第４表（つづき） この発明による好ましいカチオンテンサイドは一般式： ％式％） 式中、 ）ＩＥＴ＝置換または非置換のピリジニウム基、置換ま
たは非置換のピリミジニウム基、置換ピラジン−（１，
４−ジアゾニウム）基、置換または非置換のイミダゾリ
ウム （４，５−ｄ　）ピリミジン基、 置換または非置換のイミダゾリウム基、置換または非置
換のピラゾリウム基、 置換または非置換のチアゾリウム基、 置換または非置換のベンズチアゾリウム基または、 置換または非置換のベンズイミダゾリウム基 Ｘ＝８〜２０および Ｙ−＝塩素、臭素、ヨー素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、硫酸水素、マレイン酸、フマール酸、サリチル酸、ア
ルギン酸、グルコン酸まｆ二はエチル硫酸の各イオン の化合物である。
このカチオンテンサイドの好ましい実施態様は次の化合
物である。
次の各実施態様において、Ｙ−は上記の１３種のアニオ
ンのうちの１つを意味する。
式： ％式％ ： 式： のＮ−アルキル−４−ヒトロキシピリノニウム。
式： ％式％： の２，５，６−置換Ｎ、−アルキルピリミジニウム化合
物； Ｒ，＝、Ｆ　　　ｔ　　８２＝Ｏ）（；Ｒ３＝ＨＲ，＝
ＯＨｉ　Ｒ２＝ＯＨ；Ｒ３＝Ｆ ）２．５．６−置換Ｎ、−ヘキサデシルピリミジニウム
化合物； 式： ％式％ の４−へキサデシルピラノニウム−２−カルボキサＲ１
冨ＮＨ２，Ｒ２ＨＨ Ｒ，＝　ＮＨ２，Ｒ，：　ＮＨ。
の７−ｎ−アルキルイミダゾリウム［４，５−ｄ］ピリ
ミジン・ Ｒ，：　ＮＨ２，Ｒ２：　ＮＨ２ の７−ヘキサデンルイミダゾリウムＥ４，５ｄＥピリミ
ジン： の３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズイミダゾリウ
ム化合物； 式： の４−置換２−ヘキサデシルピラゾリウム化合物：の１
−ｎ−アルキル−４−置換イミダゾリウム化合物； 式： の】−へキサテンルー４−置換イミダゾリウム化合物 の３−ｎ−アルキル−５，６−置換チアゾリウム化合物
： の３−ｎ−へキサチンルー２．５−置換チアゾリウム化
合物； Ｒ，：　Ｒ２：　ＣＨ３ の３−ｎ−アルキル−５，６＝置置換ヘンナチアゾリウ
ム化物： の４−［１，１−ビス−ｎ−アルキル（低級アルキル）
］］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物の３，５−ビ
ス［（ｎ−アルキルオキシ）カルボニルコーＮ−ヘキサ
デシルピリジニウムの化合物；の４−　（１７−トリト
リアコンチル）　−ｎ−メチルピリジニウムクロリド： の３．５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニ
ル）コーＮ−メチルピリジニウムクロリド；（以下余白
） 式： （式中、ＸＩは非置換フェニル基、または４位らしくは
３と５位もしくは１，２．４および５位が置換されたフ
ェニル基：Ｘ２は非置換フェニル基、または４位もしく
は３と５位若しくは１，２．４及び５位が置換されたフ
ェニル基：Ｙ°＝特許請求の範囲第２０項のアニオン） で表わされるカチオンテンサイド 化合物ＩＩ　（ＨＥＴＥ　Ｎ−−（Ｃ！ｉｔ）　Ｘ−Ｃ
Ｈ＊）　Ｙ−の製造法の一般的注意 この発明による一般式Ｈのカチオン性テンサイドはヘキ
サデシルピリジニウムハライドを除いて新規である。
一一般式■のカチオン性テンサイドにおいて、好ましい
ＨＥＴＥＮ”−は、置換または非置換ピリジニウム基、
置換または非置換ピリジニウム基、置換ピラジン−（１
，４−ジアジニウム）基、イミダゾリウム［４，５−ｄ
］ピリミジン基、置換または非置換イミダゾリウム基、
置換または非置換のピラゾリウム基、置換または非置換
のチアゾリウム基、。
置換または非置換のベンズチアゾリウム基、または置換
または非置換ベンズイミダゾリウム基である。
これらカチオンテンサイドは、臨界ミセル濃度（ｃｍｃ
）が非常に小さく、約１．５ＸｌＯ−’モルであり、非
常に強い抗菌性及び抗カビ性を有し、無機アニオンまた
は相乗作用のある混合物の存在下で多分散性を示さず、
ある場合にはそれ自体が宿主には毒性を示さない、微生
物の代謝産物（代謝拮抗物質）であるということで特徴
づけられる。
このクラスのカチオンテンサイドの（ＨＥＴ＝　Ｎ−（
ＣＨｚ）ｘ−ＣＨ−）Ｙ−型の塩類様構造の生成は、置
換基の影響を含めて複素環のコアの電子密度分布および
塩基仕度に左右される。この５員と６員の複素環クラス
の４級塩生成の必要条件は、４級塩になる窒素原子の電
子密度が、ＭＯ−ＳＣＦ計算法で得られた値で−０，０
８（例えばピラジン−Ｎ、）〜−０，１５９（例えばイ
ミダゾール−Ｎ１．プリン−Ｎ？）であるということで
ある。さらにまたここに記載の個々の複素環のカチオン
テンサイドの安定性は４級窒素に結合しているアルキル
鎖の長さおよびその対称性にも支配される。
イミダゾール、ベンズイミダゾールの場合、例えば安定
化は、４級窒素Ｎ、が塩を生成し、Ｎ、は孤立電子対を
もちその結果得られた非常に高い対称性によってなされ
る。同様のことがプリンのＮ３−互変異性体に適用され
、その対称的に配置された置換基がＮ、　（−０，１２
４）、Ｎ　３（Ｊ　、　１０８）及びＮ５（−０，１４
９）の負電荷に影響を及ぼしてＮ、の４級化が起こり上
述の順序Ｎｌ−＋Ｎ、−Ｎ、逆転する。
適当な溶媒を選択することにより収量を増加できる。ピ
リジン、ピリミジン、イミダゾール基では、コアにおけ
る対称効果が重要な役割を果たしている故、例えばピラ
ジンの場合には２位の電子効果゛が重要であるが、Ｍ効
果（共鳴）程ではないが、非常に顕著なＩ効果（感応）
もみられる（例　２−アミノ基）。これはピラゾールに
も適応される。
４級窒素原子におけるアルキル鎖の長さは、その融点だ
けでなく、水溶液に生成するカチオンミセルの疎水性を
支配し、その上、鎖の長さが増すにつれて収量は減り、
一方、例えば２−エトキシエタノールのニトロベンゼン
におけるように反応時間は長くなる。
ＣＩ２〜Ｃ１，の場合、対イオンのＹｏがプロミドとク
ロリドであれば、例外なく、安定で容易に結晶化する化
合物が得られる。その他の化合物はアセトンまたはクロ
ロホルムから容易に再結晶できる。対応するヨード化合
物は熱と光に敏感である。
化合物（ＨＥＴ４”−（ＣＨ−Ｘ−ＣＨ８Ｙ−の　　の
製法ａ）６員の複素環化合物として、ピリジンまたは置
換ピリジンの対応する化合物は、対応するアルキルプロ
ミドまたはヨーダイトからメタノール中３５℃で合成さ
れ、いずれも収率７０％である。
このアルキルプロミドは殆どのものが市販されているが
、入手後使用する前に高速液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）で精製を必要とする。対応するモル量のアルキル
プロミドをまず［ピリジンの約１０倍過剰量（容量）］
のメタノールに溶解し、これに化学量論的量のピリジン
のメタノール溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下
する。７０℃で６時間撹拌しながら加熱還流を続けると
反応収量は殆ど定量的である。すなわち、例えばヘキサ
デシル−４−ヒドロキシ−ピリジニウム　クロリドまた
はプロミドの収量は溶媒としてメタノールの場合は９５
％、エタノールでは８０％およびエーテル／エタノール
ではわずか４０％である。ドデシルピリジニウム　クロ
リドは約７０％収率で得られる。３．５−ジヒドロキシ
ドデシルピリジニウム　プロミドは、上記方法により、
ドデシルプロミドと３．５−ジヒドロキシドデシルピリ
ジニウムから沸騰クロロホルム中４時間反応させて定量
的に得られる（＋ｎｐ　１８０℃）。
対応するピリジニウム化合物の精製法は次のとおりであ
る。
メタノール／エーテルの混合物を用い、最初４０／６０
（ｖ／ｖ）　；５０１５０（ｖ／ｖ）そして最終的に９
０／１０（ｖ／ｖ）から再結晶をくり返して、一定の融
点、均一の分子量、および（表面張力の濃度依存性によ
り測定した）特定の界面活性特性をもつ目的物が得られ
る。その上これらの化合物は上記のような輪郭をもつ典
型的な’Ｈ−ＮＭＲシグナルを示す。ＩＲスペクトルに
は、多数のＣＨ２基およびＣＨ３基が２９３０　ｃ　ｍ
−’および２８５０ｃｍ−’（メチレン基）に明らかに
可視の吸収を示し、またメチル基に帰属する２９６０　
ｃ　ｍ”　（中程度の弱い）　、２８７０ｃ　ｍ−’　
（弱い）に吸収がある。
ｎ−アルキルピリジニウムハライドを未変化のｎ−アル
キルプロミドとピリジンからすみやかにしかも定量的に
分離するにはＲＰ１８カラムの分離用高液体クロマトグ
ラフィーに付し、６０％（ｖ／ｖ）メタノール（エタノ
ール）と４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルの溶出混合剤
で、９．５２　ａｔｍのカラム圧をかけて溶離する（　
Ｕ　Ｖ　２６０ｎｍで検出）。
ｂ）ピリミジン化合物 ■）ヘキサデシルピリミジニウム　プロミド０．０１モ
ル、５−アミノピリミジン（０，９５ｇ）とヘキサデシ
ルプロミド０．０１モル（３，０５ｇ）を、メタノール
２０ｍＱ中子トリウムアミドを触媒ｆｆ１（０，５ｍｇ
）加えて富素雰囲気下２０℃で２４時間撹拌する。
得られたＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリミジニウ
ム　プロミドを７６°Ｃでアセトンに溶解シ、室温に冷
却すると、Ｎ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウ
ムプロミドが結晶化する（ｃ＋ｐ　１２２℃）。収率３
５％。
このＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウムプロ
ミド０，０１モル（３，２０ｇ）を、水浴でｏ　℃に冷
却したメタノール／水５０１５０（ｖ／ｖ）中に入れて
溶がし亜硫酸ナトリウム１ｇと濃臭化水素酸０．１ｍｇ
とともにＮ、気流中６時間撹拌する。その後、反応混合
物を室温に戻し、ついでＮ、気流中２時間８０℃で撹拌
還流する。生じたヘキサデシルピリミジニウムプロミド
を２−エトキシエタノールで抽出すると１０℃で結晶し
始める。収率３０％、ｍｐ１０５°　（プロミド）、［
９℃（クロリド）。
未変化物もまたピリミジニウム誘導体に記載したものと
同様に高速液体クロマトグラフィで分離される。
２　）　２．５．６−位を置換したビリミジニ゛ウム化
合物は対応するｎ−アルキルプロミドまたはヨー素化物
と置換ピリミジニウム化合物から２−エトキシエタノー
ル中　オートクレーブで加圧下１００℃で８時間反応さ
せて得られ、収率は３０〜４０％である。置換したピリ
ミジニウム全化合物はクロロホルムから再結晶される。
未変化物は上に記載と同様に高速液体クロマトグラフィ
で予め分離できる。
３）ピリミジンのＮ、−ｎ−アルキル化合物は、ｎ−ア
ルキル−Ｍｇ　Ｘ　（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃ１２）に、１．２−
ジメトキシエタンおよび／またｎ−ヘプタンの存在下、
ピリミジンまたは２，６，５．６−置換ピリミジンを反
応させて好収率で得られる。ヘタリン機構（ｈｅｔａｒ
ｉｎｅ）または付加−脱離もしくは脱離−付加機構は起
こらない。
５−フルオロピリミジン０．０１モル（１，０ｇ）を、
Ｎ、気流下三日フラスコ中、１．２−ジメトキシメタン
（１００ｍ１２）中に撹拌しながら溶解する。ｎ−デシ
ルマグネシウム　クロリド０．０８モル（上記と同程度
のり、［ｎ−ヘキサデシルマグネシウムプロミド０．０
９モル（２９，６，）コをヘプタン２０ｍ（に溶かして
滴下ロートより２０’Ｃでゆっくりと滴下する。この溶
液を４０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、滴下ロート
から５°０重量％の臭化水素酸２０ｍ６を一定温度で滴
下する。１時間後、過剰のグリニヤ試薬を反応させる。
０℃に冷却し、まだ残っているグリャ試薬をメタノール
を加えて除き、ついで、４級ＮＩ−ピリミジニウム塩基
を２−エトキシエタノールで抽出する。
まず０℃で、さらに室温でクロロホルム／メタノールか
ら再結晶する。
５−フルオロ−Ｌ−デシルピリジニウム　ブロミ　ドｍ
ｐ　１９９℃（分解） ５−フルオローヘキサデシルピリミジニウムブフミドｍ
ｐ　ｉｙｓ℃（分解） Ｃ）７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム［４，５−ｄコ
ビリミジン誘導体（プリン）、例えば７−ヘキサジシル
イミダゾリウム−２，６−ジヒドロキシ［４，５−ｄ］
ピリミジン　プロミドの製造 ２．６−ジヒドロキシ　プリン１．５ｇ　（０，０１モ
ル）を口頚フラスコ中３５℃でアセトン１００ｍＱに溶
解する。Ｎｔ気流中撹拌しながら２本の滴下ロートの１
本からトリエチルオキソニウム　ボロン　フルオリド（
Ｅ＋３０−　ＢＦ、）をｎ−ヘキサデシル　プロミド（
３，３ｇ、　０．０１モル）に関して３倍過剰量（５，
７ｇ＝０．０３モル）を滴下し、第２の滴下ロートから
同時にｎ−ヘキサデシル　プロミドを滴下する。
反応は４０℃で６時間撹拌を続け、ついで６５℃で１０
時間還流する。反応終了後、エタノール１００ｍＣを加
え、生成した四級アンモニウム塩基をガラスフィルター
（ＩＯ２）でろ過し、２−エトキシエタノール／クロロ
ホルム　ｌ：１の混合物から再結晶する。収率：　０．
５ｇ　、　ｍ　ｐ　、　１２２℃。
この化合物は吸湿性でクロロホルム２部との結晶性付加
物を助成する。
ＵＮスペクトルはプリン誘導体の典型的な吸収特性を示
す。これはまたｄ　ｓ　−ＭｅｚＳ（Ｌで測定したＨ−
ＮＭＲスペクトルに適用される。
ｄ）特に２位がハロゲン化されると、この方法により対
応するベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾール−ｎ
−アルキル化合物が５０％の収率で生成し、クロロホル
ムから非常に容易に再結晶できる。
ｅ）ピラゾールの対応する４級塩はＣ法でも合成できる
。付加−脱離または脱離または脱離−付加機構はいずれ
も起こらない故、ｂ３）もｎ−ヘキシルマグネシウム　
プロミドまたはｎ−アルキルマグネシウム　クロリドを
用いて採用できる。
Ｒ＝ＣＨ，、ＯＨ，Ｉ（である４−Ｈ−ピラゾリウム塩
は６０％の高収率で生成する。
ｎ−アルキル基はＮｌとＮ、の両方に位置しうるので、
反応生成物は、ＲＰ−１８カラムを用いアセトシト／ア
セトニトリル混合液で溶離する高速液体クロマトグラフ
ィで常軌のように分離しなければならない。これはまた
対応す−るｎ−アルキル　プロミドを封管またはオート
クレーブ中でピラゾール誘導体とピペリジンの存在下１
００℃で反応させる時にも必要である。ジ−Ｎ−置換の
ピラゾリウム誘導体とモノ−Ｎオー置換ビラゾリウム誘
導体との比は１．５：１である。
ｆ）イミダゾリウム化合物は、Ｎ、−置換体と、Ｎ８．
Ｎｔジ置換体の両方共、対応するピリジニウム化合物と
同様に合成できる。
Ｎｔ−置換イミダゾリウム化合物と同様に合成するため
にはｂ３）に記載の方法が採用される。
収率は３０％である。アセトンは適切な反応溶媒である
。
ｇ）２位が置換している際のピラジンのＮ４における４
級化は、例えば２位にクロール、カルボキサミド（カル
バモイル）基が位置する時５０％の収率で起こる。ｂＬ
）の方法が採用されるなら７ばアルキル基の大きさによ
り、２０〜３０％の収率で得られる。ピリジニウム化合
物を合成する公知の方法（ａ）を採用すると、収率は５
０％に増加する。
上述のように通常、Ｘ＝１０〜２０の（ＣＨ２）Ｘ鎖は
、水溶液中のｃ　ｍ　ｃの大きさを支配する。ｐＨ７、
０の水溶液中に生成したミセルの大きさ、形および分子
量分布は、対イオンＹ−の性質による。
共有結合した医薬活性物質としては、例えば９−β−ア
ラビノ−１，４−アデニン、５−フルオロチトシン、ア
ザ−ウリジン、６−メルカプトプリンまたはチオグアニ
ンにまで拡張してもよい。これらはまたＤＮＳ合成を抑
制することにより腫瘍の成育を阻害するチミジン系のヌ
クレオシドまたはヌクレオチドも含む。また抗ウィルス
物質の１．３．５−）リアジン類、例えば帯状庖疹のウ
ィルスの増殖を阻害する２−アセトアミド−４−モルフ
イノ−１，３，５−トリアジンも含まれる。
（以下余白） −−＋、−Ｎ　ｏ　−■　■　ド− マ　　−−−−−−巳！巳　　− ｅＱ　　Ｆニー閃−閃トトＧ　イ ：　　　：　ｇ：−：：：　ｔ：　：：：　　　：次の
第６図は分単位の種々の時間の超音波処理を行った非弾
性的レーザー散乱光で測定した流体力学的半径によるベ
ンゼトニウムクロリドおよびＮ−ヘキサデシル−４−ア
セチルーイミダゾリウムサリンレートの流体力水的半径
の分散を示す。
この発明のさらに好ましい実施態様 この臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）の全範囲は１．ＯＸ　１
０−’から１．５Ｘ　１０−″′モル／ｌであるが、好
ましくは１．０〜１１１．５Ｘ　１０−’モル／ｅの範
囲である。
１価のアニオンを伴うカチオン性テンサイドは、好まし
くは全医薬製剤に対して０．０５〜０．１重量％量を含
有する。
１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドが全医薬製剤
に対して０．０８〜０．１重量％量を含有する時、特に
好結果が得られる。
疎水性医薬活性物質は全医薬製剤に対して０．０６〜０
．５重量％量を含有するのが好ましい。
疎水性医薬活性物質が全医薬製剤に対して０．００１〜
０．００５重量％を含有する時、特に好結果が得られる
。
好ましい溶媒は水、水＋グリセロールまたは水＋グリセ
ロール＋エタノールである。
好ましい１価のアニオンは一塩基性または二塩基性脂肪
酸基である。
好ましい１価のアニオンは、酢酸、プロピオン酸、フマ
ール酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸または
グルタミン酸の各イオンである。
もう一つの好ましい１価アニオンは糖の基である。
さらに好ましい１価のアニオンはグルコン酸、ガラクツ
ロン酸又はアルギン酸のイオンである。
他の好ましい１価のアニオンは塩素、臭素および沃素の
各イオンと硫酸水素イオンである。
好ましい疎水性医薬活性物質は抗菌活性物質または抗真
菌性活性物質または抗増殖性活性物質または抗ビールス
性活性物質である。
好ましい疎水性医薬活性物質は亜鉛、水銀、タングステ
ンおよび／またはアンタモン元素の無機化合物である。
好ましい無機化合物は硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化第
二水銀、（ＮＨ４）　ｔｓ　（ＮａＷ＊＋５ｂｓＯｓｓ
）　Ｉ７、リン酸のアルカリもしくはアルカリ土類塩Ｐ
　ＯＰ　（０）　Ｍ　ｅ　ｔまたはＮ−ホスホノアセチ
ル−１−アスパルテートである。
もう一つの好ましい疎水性医薬活性物質は抗生および抗
ウィルス活性物質、抗真菌活性物質または抗腫瘍活性物
質である。
好ましい溶媒は水および／またはエタノールおよび／ま
たはグリセロールである。さらに好ましいのは、水およ
び／又はエタノールおよび／またはジメチルスルホキシ
ドである。
溶媒のｐＨ値は７以下でなければならないが、好ましい
溶媒のｐＩ（値は５かまたは５の近傍である。
この発明の医薬製剤は本質的に次の方法に従って作製で
きる。まず溶媒を反応容器に入れ、次に室温で撹拌しな
がらカチオン　テンサイドを加え、ついで生じた等方性
ミセル溶液に室温で疎水性医薬活性物質を加え、完全に
溶解するまで撹拌を続ける。
一般式■のカチオンテンサイドでχが１４の時、−例え
ばアルキル鎖の炭素原子が１５個である時特に好ましい
結果が得られる。
Ｎ−テンサイドのこれら直鎖状Ｃ０誘導体は、それらの
簡単な化学的製造法によって特に区別される。さらに、
驚くべきことに、この誘導体はもっとも低いｃ＋ａｃ　
（約２．５Ｘ　１０−’モル／（２）を有する。
さらに、それは、Ｙ−（形、分子量分布、多分散化）に
より非常に容易に制御される。これはまたアルキル鎖の
大きさおよび医薬活性物質の吸収によっても変化しうる
。最後に、これは容易に結晶化できる。
上述のようにヘキサデシルピリジニウム基は（純粋な化
学的化合物として）それ自体公知である。
それに会合したアニオン（Ｙ−）のミセルの大きさおよ
び形に対する影響は知られていない。この出願に開示さ
れた全新規化合物の個々の物質の保護に関して、この発
明の好ましい新規化合物を包含する一般的な名称を下記
に記す。これは「１．２−位、１．３−位もしくは１．
４位に２個のＮ原子または３位にＮ原子で１位にＳ原子
のある５員もしくは６員環を有する等電子数の複素環性
窒素塩基」として示される。
形（球形、卵形、長楕円形）と大きさおよび分子量分布
に関し、Ｎｏ−テンサイドの単分散した均一な等方性の
好ましい水溶液を得るためには、疎水性医薬活性物資を
含む溶液は、 ａｌ例えば１分間に１００Ｗで、超音波処理しなければ
ならない。ついでできればｂを行う。
ｂ、その後、例えばアガロースＡ０．５ｍ１セファロー
ス２　Ｂ　（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）、セファデックスＧ
２００もしくはＤＥＡＥ−セファロースＣＩ２−６Ｂ（
以上いずれもｐＨ６，０）、ウルトルゲルＡＣＡ４４（
ｐＨ６，０〜６．５）またはビオ−ゲル１．５ｍ　（Ｂ
ｉｏ−Ｇｅｌ）（ｐ）１７．０以下）を用いたカラムク
ロマトグラフィで精製しなければならない；または Ｃ０例えば１〜３０重量％しょ糖の直線的密度勾配で、
５Ｗ−２７０−タ一つき分離用超遠心機で２５０００回
／分、１２時間遠心分離をしなければならない。同じ勾
配を使って（２０℃つ１００００回／分でゾーン遠心分
離を行うとミセルと小胞の大量の均一な集団が遠心分離
できる。
ｄｏ例えばリン酸濃度勾配（全体の溶出量１０１００Ｏ
中０．ＯＩＭＫ　Ｈ、Ｐ　Ｏ，１０，ＯＩＭＫ　、ＨＰ
　Ｏ４＋　ｐＨ６，５から０．０５ＭＫＨｚＰＯ−１０
，０５ＭＫｔＨＰＯ４までの直線状）によって、ｐＨ５
，０〜６．５（ｐｌ（≦７）のＤＥＡＥ−セルロース　
カラムクロマトグラフィーにより、ミセルや小胞の望ま
しい集団が得られるまで、精製しなければならない。
このようにして、再生産可能な一定の分子量を有し幾何
異性体の形態の医薬的活性物質を包含したミセルまたは
小胞の望ましい均一の集団を得ることができる。これに
よって、ミセルおよびミセルに含まれていない医薬活性
物質からテンサイドのモノマーを定量的に分離すること
ができる。
水相における均一なミセル溶液の製造 水相は純水であってもよい。しかしながら一般に電解質
の水溶液が用いられる。例えば、ＮａＣｌ２またはＣａ
Ｃｌ２ｇ　（ＭｇＣｈ）の水溶液が用いられてもよい。
さらに、上述した型の医薬活性物質を１人し、さらにミ
セル的に溶解し、できるだけ音波処理を行う。
殆どの方法が親水性物質のカプセル封入に限定されてい
る。この発明によれば、例えば疎水性で例えば親油性の
無機のＨｇ（ＣＮ）ｔおよび有機の活性物質（アンホテ
リシンＢ）をミセルの中に含有させることができる。例
えばサリチル酸イオンのように医薬的に重要な疎水性ア
ニオンもまたＮ−テンサイド（特に式■）の種類によっ
てミセルの外面に含有させることができる。
この発明は親水性または親油性あるいはその両方の物質
を含有させることができる。疎水性活性物質の場合、こ
の物質は、式■とＨのテンサイドで、１５重量％グリセ
リン、１５重量％エタノールおよび７０重量％の水、ま
たは５０重量％エタノールおよび５０重量％水からなる
グリセリン／エタノール混合液に溶解し、できるだけ振
とうするかまたは超音波処理した後、水１００ｇ中に高
々グリセリンを１５ｇ、カタノールを５ｇ含有するグリ
セリン／エタノールの水性相に希釈する。ついでゲル浸
透クロマトグラフィー（ゲルろ過）または分離用ＨＰＬ
Ｃ（高速液クロマト）にかけると望ましくない原料を除
去することができ、均一な等方性の溶液を作ることがで
きる。疎水性物質は主に有機相（５０％）を経て製造さ
れ、ついで（水で）希釈されるが、親水性医薬活性物質
はミセル溶液を分散するのに用いられる水性液体中で使
用するのが好ましい。必要ならば容認できない活性物質
は、透析、遠心分離、ゲルろ過クロマトグラフィーのよ
うな公知技術を用いて分散物から除くことができる。
Ｎ−テンサイドのミセル溶液の水和の程度、形および大
きさは、とりわけＹ−に影響され、疑いなく疎水性鎖長
（ｃＨｔ）ｘにも影響されるが、複素環の構造の影響は
少ない。例えば、ブロムイオンまたはサリチレートイオ
ンが存在すると、長さが１００００人で直径が１００〜
５００人のオーダーの大きな棒形のミセルが得られ、一
方塩素イオンガ存在すると、５０〜１００人のオーダー
の大きさのミセルが水溶液中に得られる。この場合には
、ミセルの形と大きさは、内部に閉じ込められる（ミセ
ルの）活性物質の濃度を規定し、リポソーム類とは逆に
挙動する。
リポソームでカプセル化する場合と比べたこの発明の利
点は次のとおりである。
■、先に述べた力のため、ミセルに結合した医薬活性物
質を放出できない・これらＮ−テンサイドの密度、およ
び ２、　Ｙ−によるミセルの形と大きさの制御と、臨界ミ
セル濃度に対する複素環の鋭敏な大きな影響なしに、疎
水性および親水性活性物質を吸収する能力の制御。
その結果、水相中のＮ−テンサイドの大小のミセルの生
成は、電子顕微鏡またはＸ線の小角散乱法、動的光散乱
法、核磁気共鳴分光法（’Ｈ。
１３Ｃおよび３ＩＰ）下および透過型電子ｗｉ微鏡によ
って凍結乾燥試料（“凍結破砕“）を測定するような物
理的測定方法により証明することができる。
例えば、第２図および第３図はヘキサデシルピリジニウ
ムおよびベンゼトニウムクロリド中ミセル的に含有され
たＨ　ｇ　（ＣＮ　）　！の電子顕微鏡写真である。
該磁気共鳴スペクトルにおいて弱いラインワイズ（ｌｉ
ｎｅ　ｗｉｄｔｈ）をもった鋭いシグナルかえられ、６
００人より小さい直径のミセルの形成を示している。例
えば、約０．ｌｌ１９ｐｐｍ　（ＣＨ３）　、約１．２
８ｐｐｍ（−ＣＨ，−）および３．２３ｐｐｍ（−Ｎ　
　（ＣＨ３）りの鋭いシグナルは、一般式Ｉおよび■の
Ｎ−テンサイドミセルの特徴である。Ｎ−テンサイドの
これらミセルに含有される活性物質は約０．８７〜０．
８９ｐｐｍのメチルシグナルが特徴的であるが、トリブ
レットに分裂し、０．８９ｐｐｍにジグレットとして出
るメチルシグナルより巾広くより小さな線であるが、ミ
セルだけを起源とする。
活性物質を含むこの発明のミセルを含有するこれら水相
は、例えば限外ろ過、超遠心機または凍結乾燥によりで
きるだけ濃縮した後、水性相に溶解して作製される投与
システムであって、経口（ｐ、ｏ、　）または局所投与
に適切である。
経口投与の場合には、水性相のＮ−テンサイドのミセル
と結合した医薬活性物質は、医薬的に中性の賦形剤、担
体または着色料や着香料のような通常の付加剤と混合し
て、シロップ剤またはカプセルの形で投与される。
すなわち、均一な等方性のミセル水溶液は、好ましくは
式Ｉおよび■のＮ−テンサイドと特にシアン化水銀、ま
たは硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡ、ヨードクスウリジン、５
−エチル−２゛−デオキシウリジンまたはトリフルオロ
チミジン、アマンタジン、リマンタジン（α−メチル−
アダマンタン）およびビデラビン（ｖｉｄｅｒａｂｉｎ
ｅ）　　（９−β−アラビノ（１，４）−アデニン）お
よびリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシルー１．２
．４−トリアゾール−３−カルボキサミド）および２．
６−ジアミノ−クバン、１．１−　：３，３−−ビス−
シクロブタンまたは単置換した２、６−ジアミノ化合物
（ＣＦ２．ＣＩ。
ｏｃＨｓ）のような抗ウィルス性活性物質よりなり、グ
リセリン／エタノールの存在または不在下で分散される
（２０℃；イオン強度＜０．２Ｍ）。
均一の等方性ミセル水溶液には、好ましくは抗カビ性活
性物質、好ましくは５−フルオロ−シトシン、クロトリ
マゾール、エコナゾール、ミコナゾールまたはオキシコ
アゾール（Ｚ型）およびアムホテリシンＢ１ナイスタチ
ンおよび無機抗カビ活性物質としてのＺｎＯ，ＥＤＴＡ
を伴った式■及び／又は式■のＮ−テンサイドが存在し
お上びＨｇ　（ＣＨ，）Ｈｇ　（ＣＮ）富かポリマーと
して存在し、そのダイマー（２量体）が基本的な構造（
水溶液中に分散）である。
均一の等方性水溶液は、好ましくは抗腫瘍性活性物質、
特に５−フルオロシアニド、Ｈｇ　（ＣＮ）！。
４（アスコルベートまたはアセチルアセトネート）、ア
ザウリジン、シタラビン、アザリビン、６−メルカプト
プリン、デオキシコホルミシン、アザチオプリン、チオ
グアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノル
ビシン、ドキソルビシンを伴った式Ｉおよび／または式
■のＮ−テンサイドよりなり、これらはグリセリン／エ
タノールの存在または不在右下で分散されている。
均一の等方性水溶液は、好ましくはカナマイシン、ゲン
タマイシン、ネオマイシンなどのようなアミノグルコシ
ド類、または制菌剤（グラム陽性菌の）としてのテトラ
サイクリン、クロラムフェニコールまたはエリスロマイ
シン、または（芽胞でない・嫌気性菌に対して）クリン
ダマイシンまたは殺菌性物質としてリファンピシン、お
よびノくシトラジン、チロトリシンおよびポリミシンを
伴った主として式Ｉまたは式■のＮ−テンサイドよりな
り、これらはグリセリン／エタノールの存在または不在
右下で分散される。
均一な混合物はまたＤＭＳＯ，グリセリンの存在下、セ
ファデックス・アガロース、プロピルセルロース、プロ
ピルヒドロキシセルロースのようなヒドロゲル構造体、
アルギネートに基づくゲル中に分散することができ、医
薬的活性物質は望ましい濃度でミセル中に含有される。
例えば分散は、先に作った均一な等方性混合物を含む水
相を振盪、撹拌または超音波処理して行われる。活性物
質を包含したミセル構造の形成は（２０℃、ｐＨ値が≦
７．０）　、明らかな外部からのエネルギー供給なしで
高速度で自然に起こる。もし、ｃｍｃが一定の化学ポテ
ンシャルおよび温度の水相で少なくとも１０倍過剰であ
れば、式Ｉと式■のＮ−テンサイドおよびこれに含まれ
る化合物の濃度を増加することができる。
このｃｍｃは、７．０以下でｐＨを変動させた場合の、
比容積の水に溶解可能なＮ−テンサイドのモノマーの量
によって変動する。この発明によるｃｍｃは、対イオン
ｄ性質にそれほど左右されず形だけに支配されるが、操
作はｃ　ｍ　ｃよりかなり高い所で行われるから、電気
化学的方法（電動度、電位差滴定法）により、および対
イオンと共に存在する移動セル（小面）、界面張力、蒸
気圧降下、氷点降下および浸透圧の測定、密度、屈折率
、弾性、非弾性の光散乱法（拡散係数、ストークスの半
径）および粘度の測定により、およびゲルろ過とＸ線小
角散乱測定により測定することができる。
１０”分の数秒間のけい光とそのけい光の分極の測定に
よってさらに、式■および式■のＮ−テンサイドに含有
される医薬活性物質が測定される。この場合、例えば消
光剤としてＺｎＥＤＴＡまたはシアン化水銀および補力
剤（１ｎｔｅｎｓｉｆｅｒ）としてのアムホテリシンＢ
が用いられる。含有活性物質について記載されている、
これらミセル溶液についてポジトロニウム脱離の測定は
、Ｙｏの性質と濃度に依有する含有医薬活性物質の量（
濃度）を得るための情報となる。
ｐＨ値が７．０以上の水性相は、分散後、遠心分離にか
けられる。ｐＨを７．０以下に中和することは、塩基性
条件下で、式Ｉの複素環活性物質および／またはミセル
の破壊を防ぐのに必要である。生理学的に一般的で適合
する酸は、例えば鉱酸の希求溶液や塩酸、硫酸またはリ
ン酸または例えば酢酸またはプロピオン酸のような低級
脂肪酸のような有機酸である。通常、式Ｉおよび■のカ
チオンテンサイドめ水性相は、酸と反応して中性になる
が、正確にはセーレンセン緩衝液またはＨＥＰＥＳ、Ｍ
ＯＰＳまたはＭＥＳのような有機で不活性の緩衝液によ
りｐＨ値は３〜７．０にすることができる。
非水性相における均一ミセル溶液の製造各溶媒の選択は
、特定の医薬活性物質の溶解度による。適切な溶媒の例
としては、メチレンクロリド、クロロホルム、メタノー
ル、エタノールおよびプロパツールのようなアルコール
類、低級脂肪酸エステル類（酢酸エチルエステル）、エ
ーテルまたはこれら溶媒の混合物が挙げられる。ミセル
溶液を製造し、医薬活性物質を加えた後、有機溶媒に溶
解し、次いで前記有機溶媒を前記のａ）〜ｄ）の方法の
又はヘリウムもしくは窒素ガスのような不活性ガスを吹
込むことによって除去する。
（以下余白） 実施例１ ヘキサデシルピリジニウムクロライド１０ｍｇを１００
ｍｃの水−エタノール混液ＩＪ５：１５．重量／重量）
に２５°Ｃで撹拌しながら溶解し、１０ｍ１２のグリセ
リンを加える。ｐＨは６．５にすべきであるが、Ｍ　Ｃ
Ｉでもう１つのｐＨ値（７，０）にしてもよい。次いで
この溶液を２０±０　、０１　’Ｃに冷却し、ｌＯワッ
トで２分間超音波処理（Ｂｒｏｎｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉ
ｅｒ、　Ｍａｓｓ、Ｌｌ、Ｓ、Ａ、ブロンソン、ソニフ
ァイヤー）する。ミセル形成を非弾性光散乱とストーク
ス半径ＲＨを用いて拡散（分散）定数を測定することに
より測定し、次いで下記式により計算値を求める。
Ｔ＝摂氏温度＋２７３（絶対温度） η０＝溶液の粘度 に３＝ボルツマン定数 Ｄ０２゜１＝分散定数 Ｙ−とじてのＣＩ−（塩素イオン）の存在下では、それ
は５０人をこえてはならない。また、臭素Ｂｒ−の存在
下ではその値は１０００人をこえてはならない。
特別なサイズのミセルのマイクロエマルジョンを形成す
るために、ロータリーエバポレーターで前記溶液を蒸発
させて得られたフィルム状の残渣は当初の容量のｌ／１
０の中で室温（２０℃）にて１０分間振動させて分散さ
せる。わずかに乳白光を発する水溶液が得られる。医薬
活性物質のたとえば５−フルオロウラシル、シタラビン
（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）あるいはイドクスウリジン（
１ｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）等の物質は、水に難溶性であ
るが、これらの物質を包含させるために、固体の状態あ
るいは水に懸濁した状態で直接導入することができる。
したがって、たとえば、トリフルオルリジン１．０〜３
．０＋＋＋ｇを２０℃で撹拌しながら、マイクロエマル
ジョン（懸濁液）として添加するかあるいは４級アンモ
ニろム塩基水性ミセル溶液中へ直接加える。
前述のヌクレオシドとアデニンヌクレオシド化合物の定
量的投与は透析により達成することができる。即ち前述
の濃度のミセル溶液（緩衝液又は非緩衝液、ｐＨ＝６．
０、イオン強度は変化する、Ｔ＝２９３’Ｋ）を透析チ
ューブ（５ｅｒｖａｎｔ社またはＰｈａｒｍａｃｉａ社
のもの）に入れ、密封し撹拌しながら室温で、前述の特
定濃度のピリジンおよび／またはアデニンヌクレオシド
を含み、ｐＨ≦７．０に設定された溶液に対して、２時
間透析する。透析時間にともなう２６０ｎｍでの吸光度
の減少によって、ヘキサデシルピリジニウムクロライド
の疎水性のコア内に前記活性物質がミセル状に取りこま
れているのを調べることができる（第１表）。
前述の溶液中に小さいミセル構造が形成していることは
、δ＝１．２５（メチレン）、δ＝０．８６（メチル）
のシグナルによるＮＭＲスペクトルで検知できる。前述
の活性物質の取りこみによる疎水性コアの飽和の程度に
よって、ディスプレイスメントが、δ＝１．２５（メチ
レン）に起きるが、δ＝０．８６　（メチル）には起こ
らない。
ミセルの大きさは式（１）にしたがって非弾性光散乱に
より容易に測定することができる（第１表）。均一で単
分散の溶液を得るための大きさと形は、ＨＰＬＣクロマ
トグラフィー、ゲル浸透法、アガロースクロマトグラフ
ィーによって達成される（第７図）。このようにして作
られたミセルの濃度は、規定のあなのおおきさを持つガ
ラスせんいカートリッジを用いて圧力をかけて透析する
ことによって得られる。また、医薬活性物質の規定の濃
度を達成できるミセルの大きさ、凝集率、水和化（溶媒
和）を一定に保つこともできる。なぜならば、ミセルの
融合（中間ミセルの成長）がおこらないからである。こ
のことは、単位容積当たりのミセルの数がそれらに包含
される医薬活性物質（同じ分子量を持つ流体力学的粒子
の濃度）によって増加するが、限外濾過によって分離さ
れるモノマーの凝集速度や数によって増加しないことを
意味する。
実施例２ 実施例１と同様にして、ベンゼトニウムクロライド１５
ｍｇを１５０ｇの水−エタノール混液（８５：１５゜重
量／重量）に２５℃で撹拌しながら溶解し、０．５ｍｌ
のグルセリンを加える。ｐＨは通常４．８−５．５の間
である。透明で、乳白光を発しない溶液を得るために、
得られた液に超音波処理を２０ワツトで２０分間２５℃
で行う。５分後に２０℃に冷却すると所定のおおきさの
ミセルが形成される。前述の抗ウィルス活性物質たとえ
ば、トリフルオロウリジン、イドクスウリジンの封じ込
めには、実施例１で行った手順が適用される ミコナゾールを（Ｚ型）を包含させるために、上記のよ
うにして作られたミセル溶液を所定の濃度のミコナゾー
ルの存在下で音波処理（２分間）を行って分散させ、つ
いでアガロースによるクロマトグラフィーに付し、その
結果Ｚ−ミコナゾールが疎水的に包含されたミセルが均
一な単一の分散ピークとして溶出される。活性物質の大
きさと濃度は非弾性光散乱と紫外線吸収を測定すること
により測定される。（第８図）。
実施例１と同様に、ベンゼトニウムクロライドＬｏｎｇ
と所望濃度のＺ−ミコナゾールとをそれそせれ５ｍ（２
のクロロホルム−メタノール混液（３：１）に溶解し、
中空繊維圧力透析法により轟縮し、ついで、水または所
望の緩衝液で分散する。Ｃ１−の存在下でＲｏが６０−
１１１０人のオーダーか、または活性物質を含有したサ
リチレートの存在下でＲＨ＝１００〜１０００人のオー
ダーのミセルからなる透明の水溶液が得られる。
１％（ｇ／ｇ）のアルギネートおよび／又は５％（ｇ／
ｇ）のジメチルスルホキシドを添加することによって、
前述のような活性物質を包含させたチキソトロープ性の
ゲルも作ることができる。ベンゼトニウムクロライドの
濃度を増加することにより、２％（ｇ／ｇ）までの有効
油脂量の活性物質を含有するものも作ることができる。
実施例３ 実施例１と同様にして、対イオンＹ−すなわちＣＩ−や
Ｂｒ−などは、前期方法で作成した後、それぞれ希望の
対イオンＹ゛に対応するよう、ＤＥＡＥ−セファデック
スＡ５０かＤＥＡＥセファロースによるイオン交換クロ
マトグラフィー又は透析交換法によって交換できる。
ａ）実施例１および２により調製した水性ミセル溶液を
０．０１Ｎカセイソーダ（２０℃）でｐ）１７．０に調
整する。この操作は滴定、または０．０ＩＮのカセイソ
ーダに対して１０時間透析することにより行うことがで
きる。ひき続きＩＮのフマレートまたはマレアート溶液
に対して透析を行う。これにはフマール酸とマイレン酸
のナトリウム塩を使用する。
透析は１２時間で完了する。前記抗ウィルス活性物質の
損失はおこならない。
ｂ）実施例１と２で調製した水性ミセル溶液（ｐＨ６，
０）をＤＥＡＥセブアデックスＡ５０（１０Ｘ１００ｃ
ｍ）のカラムを用い０．ＩＮサリチレート溶液の緩衝液
（０，０１Ｍ　ｋ、ＨＰＯ，緩衝液）で２０℃で流速１
ｆｌｎｆ２／３０分で溶出する。過剰のサリチレートは
、大過剰の水／エタノール／グリセリン（９０１５１５
ｇ／ｇ）溶液に対して透析することにより除去される。
ＤＥＡＥセファデックスＡ５０クロマトグラフィも圧力
下で、同じ溶媒系を用いて向流法によって行うことがで
きる。（イオン）交換クロマトグラフィー　（ＤＥＡＥ
セファデックスＡ５０．ＤＥＡＥセファロース２Ｂ、５
Ｂ、ＤＥＡＥ−セルロース、球状）を用いることにより
、実施例１や２で示す標準法を用いて分析できる均一な
ピークが得られる。
ＤＥＡＥセファデックスとＤＥＡＥセルロースは、相当
な量の、ミセルの４級アンモニウム塩基を、精製すると
ともに単分散を試験することができるという利点を持つ
。
実施例４ 実施例１と同様にヘキサデシルピリジニウムクロライド
のミセル溶液は下記の医薬活性物質を用いて調製される
。
１００ｇ溶液は次のものを含有している。
ヘキサデシルピリジニウム　クロライド０．１０ｇアト
ロビン　塩酸塩（±）　　　　　　　　　０．００２ｇ
塩化亜鉛（Ｉｔ　）　　　　　　　　　　　　　０．０
０４ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　４．８９４ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
５．Ｏｇｐ　Ｈ６，２ この製剤は、流体力学的半径が３５．０±５．０人でヘ
キサデシルピリジニウムクロライドのモノマーの分子量
が３９３．０に対してＮ：３５の凝集率を有する。
この直径の各ミセルは、平均１００μｇの亜鉛及び／ま
たは５０Ｈｇのアトロピン（−）を含む。
第９図はこの製剤における流体力学的半径ＲＨの変動を
示す。また、この図は、この発明により、ラセミ体（±
）のアトロピンの光学対掌体、ヒヨスチアミン（−）へ
の分離を示している。ミセルの大きさの分布は塩化亜鉛
（ＩＩ）によって変わらない。
第１０図は、Ｎ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニウ
ムクロライドとＮ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニ
ウムクロライド士アトロピン塩酸塩の流体力学的半径の
変動を示している。
実施例５ ４−　（１７−）リドリアコンチル）−ＬＮ−メチルピ
リジニウムクロライド５ｍｇとのアンホテリンンＢｌ〜
２．０ｍｇを１Ｏｒ＋１のクロロホルム／メタノール混
液（２：ｌ）に窒素気流中、２５℃で溶解し、この溶液
をロータリーエバポレータで濃縮する。フィルム様残渣
を５ｍＱの蒸留水中で５〜ＩＯ分間振盪する。その後、
乳白色が消えるまで、３分間超音波処理を行う。必要に
応じて、ひきつづきこの溶液を食塩等張のリン酸緩衝液
の５倍蟲度のもの０．５ｍ１２を加えることによりｐ　
Ｈ５，５−［１，５に調整する。
この方法で調製された溶液を、限外濾過膜の代わりに、
直径が０．０５μｍの直線孔を有するフィルターを備え
、撹拌されている限外濾過セル（例えばアミコンジに導
入し、Ｍｅ″＊イオンのない状態（Ｍｅ”・Ｃａ”°、
Ｍｇ”″）に濾過を行う。この時、限外濾過セルの体積
が３０ｍρ以下にならないようにする。この結果、５０
０００Å以下の均一な大きさの小胞が得られる。
その形状、大きさ、および分子量分布は実施例１や２と
同様に測定できる。ビリジニウムアンフィフィル（ａｍ
ｐｈｉｐｈｉｌｅ）は、１０％（ｖ／ｖ）ｚタノール水
中に塩化銀と対応するヨウ化物を含む溶液から調製され
る。無色の結晶、ｍｐ＝６４℃、アセトンから再結晶す
ると、結晶は１分子の結晶水を含む。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／Ｍｅ−６ｉ）　：δ０．９
３．（６Ｈ，ｔ、Ｊ　〜４ｔｌｚ）。
１．２８（６０Ｈ，ｍ）、２．８（ＬＨ，Ｑ、Ｊ＜２Ｈ
ｚ、分解されない）１．７５（３Ｈ，ｓ）、７．７−９
．５（４Ｈ，ｍ）、　ｃｙ　４．４でのＨ，Ｏ依存性の
シグナルは特徴的である。
元素分析　Ｃｓ５ＨｔＪＣ１，ＩＨｔＯ（ｍＷ６１０．
５０）ＣＨＣ１ 理論値　　７６．７２　１２．５５　５．８１％実測値
　　７６．５３　１２．４３　５．７８％実施例６ 実施例５と同様にＩＱｍｇの３．５−ビス（ｎ−ヘキサ
デシロンキシ）カルボニル−Ｎ−メチル−ピリジニウム
　クロライド（ｍ　ｐ　＝　１０２．５°）と２．０ｍ
ｇのアマンチジンまたはりマンチジンとを１０ｍ　（！
のエタノール−水混液（１：２）に窒素気流中、２０℃
で溶解する。超音波処理の後（５分、２０℃。
１０ワツト）、活性物質のアマンナジンまたはりマンタ
ジンで形成された小胞は、セファロース２Ｂで大きさと
分子量により分離することができ、小さな分子が多分散
化した小胞の単一分散溶液が得られる。’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルでは、メチレン（δ＝１．２８）とメチルプロ
トン（δ＝０．８６）のはっきりしたシグナルがみられ
る。
実施例５と６で形成されるこれらの単層ラメラの小胞は
電子顕微鏡で観察することができる。この目的のために
、小胞分散はまずはじめに凍結−破砕法が適用される。
またこれは、ネガティブ染色法により、ホームバー（Ｆ
ｏｒｍｖａｒ）またはカーボングリッド上で２滴下法を
用いることにより行われる。さらに、これらの２つの技
術によって小胞の集団をも見ることができるようにする
ことができる。
実施例１と２で使用された非弾性光散乱法によってこれ
らの小胞の形状や大きさ、さらにそれらが含有する医薬
活性物質を測定することができる（第１１図）。
３．５−ビスヘキサデシルオキシ　カルボニル−Ｎ−メ
チルピリジニウム　クロライドの物性は次のとおりであ
る。
ｍ　ｐ　−，１０２，０−１０２，５°　（アセトン）
　　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ。
／Ｍｅ、Ｓｉ）：δ０．８５（６Ｈ，ｔ、Ｊ　５Ｈｚ）
、１．３０（５６Ｈ，ｍ）、４．４０（４Ｈ，ｔ、Ｊ＜
７Ｈｚ）、５．０３（３Ｈ，ｓ）９．２０（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＜２Ｈｚ）、１０．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＜２Ｈｚ）。
元素分析［Ｃ４ｏＨｔｔＮＯａＣＩ（ｍｗ６６６．４７
）］ＣＨＣ１ 理論値　　７２．１０　１０．８８　５．３２％実測値
　　７１．４４　１０．８４　５．２３％実施例７゜ ３ｍｆｆのゲンタマイシンを実施例１および２と同様に
溶解させるか、あるいは第４級アンモニウム塩基で第３
表に挙げられているテンサイド含有のＩｎ＋＋２のクロ
ロホルム／メタノール混液（３：１）に溶解させる。そ
してこの溶液を薄いフィルムが形成されるまで蒸発させ
る。このフィルムを１０ｍ１２の水に分散させる。つい
でその液のｐＨを、緩衝液で調整して、３〜６．５とす
る。その結果透明な溶液か得られる。この透明な溶液は
、第３表において使用されたテンサイドによって、所望
の大きさと収量のゲンタマイシンの単分散分布したミセ
ルを含有している（第１２図）。
実施例８ ヘキサデシルピリジニウム　クロライド（セチルピリジ
ニウム）のミセル溶液を実施例１（２０℃）と同様にし
て調製したが、下記の活性物質を含有している。
１００ｇ溶液は次のものを含有している。
セチルピリジニウム　クロライＦ　　　　　　　　　　
Ｏ，１０ｇアトロビン　塩酸塩（±）　　　　　　　　
　０．００４ｇシアン化第２水銀　　　　　　０．００
４ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０．８９２ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５．０　　ｇ水　　　　　　　　　　　　
　　　８４．０　　ｇｐＨ，Ｔ＝２９３’″　Ｋ５．７ この発明によるこの製剤は、流体力学的半径が３５．０
＋　１０．０人、凝集数のｎは３５（但しセチルピリジ
ニウムクロライドのモノマーの分子量は３９３．０）で
ある。この直径の各ミセルは平均５μｇのＨｇ（ＣＮ）
　を及び／又はアトロビン（−）５．０μｇ以下の値を
含有している（第１４図）。この調製では、均一の溶液
が得られ、その溶液は３０−５０人（ＲＨ）の大きさの
ミセルを含む。これは下記第６表に示されるようにイン
フルエンザＡウィルスの発育を阻止する。
ａ）阻害剤濃縮物が試験管内の細胞培養液１００μＭ中
に加えられる。
ｂ）プラーク測定はケイ、トビタ（Ｋ、Ｔｏｂｉｔａ）
　。
エイ、スギニレ（＾、ＳＬＩｇｉｎｉｒｅ）、シイ、エ
ナモト（Ｃ。
Ｅｎａｍｏｔｏ）およびエム６フシヤマ（Ｍ、Ｆｕｓｉ
ｙａｍａ）　。
Ｍｅｄ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ　、
　、　１６２巻、９頁（１９７５年）にしたがって、腎
臓の上皮細胞（イヌ、ＭＤＣＫ）上でトリプシンの存在
下で行われる。
Ｃ）阻害性は次にようにして、阻害剤存在下でのプラー
クの形成単位を阻害剤が存在しない状態でのプラークの
形成単位で割った値の負の常用対数で表される。
ｌｏｇ　＋　ｏ　（阻害剤のｐｆｕ／ｍＱ（ｐｆｕ／ｍ
１２チエツク）。
第７図はこの製剤の流体力学的半径ＲＨの変動を示して
いる。また、それは、この発明による上述の分離、すな
わちシアン化水銀の存在下でのアトロピンからその先学
対掌体への分離を示している。
実施例９ 第３表（通常第１．２または４号）に示されているＮ−
４級アンモニウム塩基５ｍｇと２．０ｍｇの５−フルオ
ロウラシルまたは１．５ｍｇの５−フルオロデオキシウ
リジンを１０　ｍ　Ｑのクロロホルム／メタノール／エ
ーテル混液（３／ｌ／１）に溶解し、このマイクロエマ
ルジョンを２５℃で２時間激しく振盪することによって
分散させる。これ以降の操作には２つの方法がある。
ａ）得られた懸濁液は（窒素気流中で紫外線から保護さ
れた状態で）蒸発させると薄いフィルムを形成する。次
いでこのフィルム残渣は水または緩衝液のたとえば０．
ＯＩＭから０．００１ＭのＫ）Ｉ２ＰＯ，溶液のｐ　Ｈ
４，５−６，５に調整したものに分散させる。収量を上
げるためあらかじめこのいくぶん乳白色をした溶液を超
音波処理（１０ワツト、２分間）を行った後、得られた
透明なミセル溶液は引き続きボンダーパックｌ−２５０
またはＲＰ１８のカラムを用いた高速液体クロマトグラ
フィーによって、存在する活性剤モノマーやミセルに包
含されていない医薬活性物質を除去する。穴の直径００
１５μｍのポリカーボネートのフィルターをもった限外
濾過セル（アミコンジを用いこれを振盪させて濃縮を行
う。
ｂ）ｔｏ％（ｇ／ｇ）ノジメチルスルホキシト（ＤＮＩ
ｓＯ）ト２．５％（ｇ／ｇ）のアルギネートを２５℃で
上記で得られた懸濁液に撹拌しながら加える。この結果
ゲルが形成される。Ｘ線小角散乱ダイヤグラムにおいて
ｄ＝１２５人の均一なスペーシングが見出され、これは
アルギネートゲル（ｄ　＝２５．４５人）とは随分異な
っている。このゲルはチキソトロピー性の特性を有し、
４５℃で液体になる。このゲルの再形成は４２℃でおこ
り、その一定の流動学的パラメーターは２時間後に２０
℃と３７℃においてそれぞれ達成される。
１００　ｇの医薬製剤当りの最終濃度は以下のとおりで
ある。
ａ）１００ｇの溶液の組成 Ｎ０テンサイド（第３表、第４号）　０．０１ｇ５−フ
ルオロデオキシウリジン　　０．１０ｇグリセリン　　
　　　　　　　　１１．８９ｇ水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８８．０ＯｇＴ＝２９３’に、ｐＨ
＝５．５ ｂ）Ｎ”テンサイド（第３表、第２号）　０．０５ｇ５
−フルオロデオキシウリジン　０．０５ｇジメチルスル
ホキシド　　　　　１０．００ｇアルギネート　　　　
　　　　　２．５０ｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　８６．５０ｇＴ　＝　２９３’に、ｐＨ＝５
．５ 実施例１０ １５ｍｇの（０，０２ミリモル）ベンゼトニウム　クロ
ライドと２　ｍ　ｇの２−アセトアミド−４−モルホリ
ノ−１，３，５−トリアミンを３０ｍｇの水−エタノー
ル混液（８０：２０または９０：１０）に２０℃で溶解
し、窒素気流下で０．０１Ｍ燐酸ｌカリウム溶液で１）
Ｈ６，５として超音波処理をする。乳白色の水性相が得
られる。セファロース２Ｂカラム（１，５Ｘ１００ｃｍ
）を用いて、水性層のミセルから逆ミセルを分離するこ
とにより均一の単一分散ミセルが形成され、このものは
５０人の流体学的半径を有する。クロマトグラフィーで
得られた溶液は実施例９と同様にして限外濾過法で濃縮
できる。この溶液は５％（ｗ／ｗ）グリセリンを用いる
かまたは２％（ｗ／ｖ）のサリチレートを添加すること
により安定化される。
このようにして得られた溶液は、温度範囲１５−４５℃
においては流体力学的半径、比体積または分子量分布が
変化しない。
１００ｇ溶液中の含量は次のとおりである。
ベンゼトニウム　クロライド　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｏ，１５ｇ２−７セタミドー４
−モルネリノー１．３．５−）リアジン　　　　０．０
０６ｇサリチル酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．０５ｇグリセリン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５．０Ｏｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　９４．８９４ｇＴ＝２３９’　　Ｋ、　　ｐＨ＝
５．５実施例１１ ３０ｍｇの（０，０２０ミリモル）３，５−ビス［（ｎ
−ヘキサデシルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルピリ
ジニウム　クロライドと１．０ｍｇ（〜・ｏ、ｏｏｓミ
リモル）ポリオキシンＡを、２０℃で１ｍＱの第３級ブ
タノール／メタノール／エタノール（２：１：１）混液
を含むｐＨ６，５の０．０１Ｍ　Ｋｌｌ、ＰＯ，溶液１
０ｍ１２中に溶解する。この溶液を０℃の水浴中で超音
波処理（２０ワツト、５分間）を行い、その後燐酸塩緩
衝液（ｐ　Ｈ７，０）を加えて総量を２０ｍ　Ｑとする
。
得られた透明な乳白色でない溶液を、ホスフェートの存
在下室温、ｐＨ７，０でセファロース２Ｂカラムクロマ
トグラフイーに付する。医薬活性物質を含む小胞を直径
０．０５μｍの穴をもつ限外濾過セル（アミコン″）を
用いて少し過剰の圧力を加えて濃縮する。０．３−０．
５ｍ１２の濾液が通過した後、３５０人の直径をもつす
べての小胞が分散され、上澄分散液をアンプルに導入し
治療試験に使用することができる。第１５図は、ポリオ
キシンＡ濃縮（第１６図フリーズエツチングの図）によ
りこの製剤を添加した後、デイジトニンで処理された細
胞［サッカマイセス・セリビジア（Ｓａｃｃａｍｙｃｅ
ｓｃｅｒｉｖｉｓｉａｅ）およびカンディダ・アルビカ
ンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）　］中での
キチン　シンターゼの阻害を示している。
実施例１２ 実施例２と同様にして、１０ｍｇのシアン化第２水銀と
４０ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム塩を、ｐＨ７，０
で１０ｍｇの燐酸緩衝液に溶解する。得られた懸濁液は
、０℃で５分間超音波処理を行い、ゆっくり２０℃に加
熱し、１０％（ｗ／ｗ）のグリセリンのりニア−グラジ
ェント法によって分離用遠心機を用い１１０００Ｘで６
時間遠心分離する（２０℃、ポリアロマ−管）。紫外線
活性フラクションを集め、アミコンフローセルを用いて
濃縮する。ひき続き水銀とアスコルベートを分析した（
ＨＰＬＣ；移動相ＣＨ，ＯＨ／水（５０１５０）、Ｎニ
ージエチルチオカルバメートやヘキサデシルピリジニウ
ムクロリド等を用いるＨｇの検出、例えば２５１ｎｍの
紫外線吸収；ｐＨ２，０での２４５ｎｍおよびｐＨ７，
０での２６５ｎｍの紫外線吸収によるＨｇ（ＣＮ）ｚア
スコルベートの検出）。これらのミセルに包含されたＨ
ｇ（ＣＮ）ｔとアスコルベート複合体（ＭＹ−１、５０
０）はビイ・サブチリス（Ｂ・５ｕｂｔｉｌｉｓ）Ｄ　
Ｎ　Ｓポリメラーゼ■について、下記第５表に示すよう
な代表的な阻害剤濃度を有する。
第５表 阻害濃度は完全阻害の５０％を阻害する濃度で示される
。用いた測定法は、クレメンツ、ジエイ。
（Ｏｌｅｍｅｎｔｓ、　Ｊ）　、ダンプロ’、ｙオ、ジ
エイ（Ｄ’　Ａｍｂｒｏｓｉｏ、Ｊ）　、ブラウン、エ
フ、シイ。
（Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｃ，）　、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、２５０，５２２（１９７５）と、ライト、ジ仁イー
、　　（Ｗｒｉｇｈｔ、Ｇ、Ｅ、）　、ブラウン、エフ
、シイ、　　（Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｃ，）　、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、４３２，３７．（１９７６
）とによるものである。
采力］す（恍 炎症過程における非常に反応性に富む酸素分子（スーパ
ーオキシドラジカルｏｆ、過酸化物類ＨｅＯ＊、水酸基
０Ｈ１−重積酸素１ｏ２）の重要性は公知である（例え
ば、マツコード、ジエイ・エム、　　（ＭｃＣｏｒｄ、
Ｊ、Ｍ、）、ケイ・ウォング（ＫＪｏｎｇ）　：Ｐｈａ
ｇｏｃｙｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｆｒｅｅ　ｒ
ａｄｉｃａｌｓ：ｒｏｌｅｓｉｎ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ
ｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｉｎ　Ｏ
ｘｙｇｅｎＦｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ　Ｔｉ
５ｓｕｅ　Ｄａｍａｇｅ、　ＥｘｃｅｐｔｅｒＭｅｄｉ
ｃａ、アムステルダムーオックスフォードーニューヨー
ク、１９７９年、３４３〜３６０頁；Ａｌ１ｇｅｍｅｉ
ｎｅｕｎｄ　５ｐｅｚｉｅｌｌｅ　Ｐｈａｒｍａｋｏｌ
ｏｇｉｅ、ヘルグ、ダブリュ。
フォース（）ｌｅｒｇＪ、Ｆｏｒｔｈ）、デイ、ヘンシ
ュラ−（Ｄ、Ｈｅｎ５ｃｈｌｅｒ）、ダブリュ、ルンメ
ル（Ｗ、Ｒｕｍｍｅｌ）、Ｂｉｏｗｉｓｓｅｎｓｃｈａ
ｆｔｌｉｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、１９８３参照）。こ
の酸素分子はとりわけ活性化された白血球（単球、マク
ロファージ、多形核で好中球の顆粒球）による食作用の
際に生じ、外因性細胞、細菌、桿菌などを殺すのに使用
でき、そして免疫システムおよび免疫グロブリンＩｇＧ
または補体第３成分Ｃ３に特異的な食細胞の受容体が正
常に機能している時ある種のウィルスを殺すのに使用で
きる。食作用を営む細胞自身は、数種の酵素系からなる
システムによって、特に活性型の酸素による細胞内の損
傷を防止する。
一般式１および■： ［式中、Ｙ−は、ＣＱ−、Ｂｒ−、Ｈ２ＰＯ−のような
無機性イオンまたはフマール酸、マレイン酸、サリチル
酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、アルギン酸のよ
うな有機性イオンの対イオンであってもよく、またＨＥ
Ｔ　（複素環）は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、
イモダゾール、チアゾール、またはプリンのいずれてあ
ってもよいが、π電子過剰もしくはπ電子不足の芳香族
であっても、これら複素環化合物はすべて、７．０以下
のｐＨ下で、下記反応機構に従って、これら酸素ラジカ
ルを除去することができるコで表される第四アンモニウ
ム塩基類が見出されたのである。
Ｈ２Ｏ２＊　−ＯＸ　”　：’ａ、ｏ　２０Ｈ０＊　０
２Ｈ ｐ）Ｉ５．０から６，０の間の炎症の範囲で起る全反応
にはｐＩ−１≦７．０の範囲が必要であり、このことは
この発明により製造した製剤により確実に行われる。生
じた攻撃的な酸素ラジカルは、酸素ラジカル０２−とＨ
ｔ　Ｏとの衝突から生じる、水和した短命な電子のよう
に、セチルピリジニウム、クロリドのようなＮ−テンサ
イドによる反応１〜４によって妨害される。その結果こ
の発明によるｐＨ≦７．０の範囲でのＮ−テンサイドは
膜−保護作用を有し、その結果プロスタグランジン機構
による炎症反応は起り得ない。Ｎ−テンサイドの、０２
−基の高い捕獲率（ｋ＝５Ｘ１０”Ｍ−つとそのイオン
強度への依存性は（この高捕獲率はエタノール／グリセ
ロールを添加することによって一定に保持できる）、４
級アンモニウム塩基の静電気的二重層構造によって説明
される。
すなわち、この発明は、攻撃的な酸素ラジカルがウィル
スや微生物に基因する炎症性疾患の病原性機構と関係し
ている。方向を誤った溶菌反応を防止するものである。
すなわち、これら攻撃的な・０ｆｉ−ラジカルによる生
成物の細胞障害作用は、この発明によるセチルピリジニ
ウム　ハライドの実施例が示すようなＮ−テンサイドに
よって妨害され、そしてこの発明はヒアルロン酸、プロ
テオグリカン、コラーゲン、細繊維、細胞骨核などの解
重合反応を妨害する。これは粘膜組織（外表面）にも適
応される。
さらに、式ＩおよびＨの化合物が生体外でのヒト細胞へ
の感染を減少させてこの発明によるミセル溶液工と■が
細胞とその外表面の保護することが、前記の方法で作製
した製剤によって見出されたのである。
さらに、この保護はシアン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡお
よび／または抗ウィルス、抗カビおよび抗菌活性物質の
組合わせにより強化されることがわかった。
インフルエンザウィルス（サブグループＡ、および単純
ヘルペスウィルス　Ｈ９Ｖ　　Ｉ−Ｉ［ｒに生体外で感
染させたベロ（Ｖｅｒｏ）細胞を単層細胞培養すると６
０％以上の細胞が各ウィルスの感染から保護される。
式Ｉと■のＮｏ−テンサイドの生体外での単細胞の機能
に対する保護効果は抗ウィルス活性物質によって強化さ
れない。しかし、抗ウィルス活性物質の例えばシタラビ
ン、ヨードクスウリジン、トリフルオロチミジンによる
阻害濃度は、単純ヘルペスタイプＩもしくはインフルエ
ンザウィルスタイプＡ、が感染した単層細胞に対して、
式■とＨの第四アンモニウム塩基を全く含有しない場合
に比べて３０％にまで低下する。すなわち式Ｉと■のＮ
ｏ−テンサイドの組合わせは、ミセル的に結合した抗ウ
ィルス活性物質との組合わせにおいて有効な酸ウィルス
作用があることが証明された（第４図）。
さらに適切な対イオンを伴うＮｏ塩基は混合ミセルを生
成するため真菌の外膜または菌糸からコレステロールを
抽出することができ、従って再結合した抗カビ活性物質
を真菌の細胞内に注入することができる故に、一般式■
と■のＮｏテンサイドはエコナゾール、クロトリマゾー
ル、ミコナゾール（２３５％）のような抗カビ活性物質
との組合わせで抗カビ作用を強化することが判明した。
さらに、アムホテリシンＢと式■のＮ−テンサイド、好
ましくはヘキサデシルピリジニウム　プロミド、デシル
およびヘキサデシル−１−ピリジニウムクロリドまたは
ヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム　クロリド
によりこれまでの未知の機構により抗カビ効果が１０倍
強化されることが判明した。このことは、この発明によ
って実際には医薬の実質的に低い活性物質濃度で同様の
治療効果を果たすに十分であることを意味する。
とりわけ、式Ｉと■のＮ−テンサイドの特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロリドおよびヘキサデシル−４−ヒド
ロキシ−ピリジニウム　プロミドに、特にそれ自身では
まだ有効でない無機活性薬剤の濃度でＺｎＥＤＴＡおよ
び酸化亜鉛、特にシアン化第二水銀をミセル的に結合さ
せて抗カビ作用が強化されることが判明した。
この発明によれば、Ｎ−テンサイドのミセルは、ｐＨ≦
７．０の水性相で、水およびアルコールに難溶性の過酸
化ベンゾイルの治療量をミセル的に結合できることが判
明した。例えば、過酸化ベンゾイルＩｇは、ベンゼトニ
ウム　クロリド２０ｍＱまたはヘキサデシルピリジウニ
ム　クロリド２５ｍＱに溶解可能であり特に３−ヘキサ
デシルベンゼトニウムプロミドにも溶解できる。局所投
与ではミセル溶液は、チドリツイン（Ｔｅｔｒｉｎｏｉ
ｎ）と同様に皮膚に剥離作用を生じさせる。過酸化ベン
ゾイルとＮ−テンサイドの両者の付加的な強い静菌性に
より、この発明によるこの組合わせは、にきび、丘疹性
・膿庖性座癒および集籏性座癒のような座癒の炎症の場
合に特に適切である。
シアン化第二水銀、酸化亜鉛、または硫酸亜鉛、ＺｎＥ
ＤＴＡをミセル的に含有する、この発明により製造され
た水性相中のＮ−テンサイドのミセルは細胞培養におい
て、ウィルスＤＮＡポリメラーゼ阻害により単純ヘルペ
スウィルスの生殖を非可逆的かつウィルス特異的に阻害
することが判明した。
未感染の細胞は殆んど影響を受けないため、上記の無機
活性物質を含有させた例えばヘキサデシルピリジウニム
　クロリド、３−ヘキサデシルベンゾチアゾリウム　プ
ロミド（スルフェート）によるこの発明による方法によ
って危険のない治療剤が提供される。ミセルの疎水性コ
ア中では、ａ）例えばシアン化水銀（Ｈｇ（ＣＮ）＝）
　（もっと正確にはＨｇ、（ＣＮ）４）はイオンとして
は分離していないｂ）無機活性物質はその脂質親和性部
分が包含されている、およびＣ）疎水性コアの中には事
実上水は存在しない故、遊離イオンは存在しないことか
ら、シアン化水銀、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡ
は収れん性を示さない。
ウィルスおよびウィルス自身のリン脂質二重膜によって
おかされた細胞膜に対する一般式Ｉと■のＮ−テンサイ
ドの混合ミセルの形成と、その後ヌクレオシドに類似し
たビダラビンおよび５−エチル−２′−デオキシウリジ
ンのような、上述の無機および有機活性物質によるウィ
ルスＤＮＡポリメラーゼに対する抗ウィルス作用との組
合わさった効果が検出され、第４ａ、４ｂ図に示した。
ライノウィルスおよびインフルエンザウィルスの場合に
この機構を見出すこともできる。しかし、１．１’　：
　３．３’　−ピノクロブタンおよび１．１’　：３，
３′　アミノ置換キュパンについては、より低い活性物
質濃度で、他の作用が見出された。
リン脂質ウィルス、アデノウィルスおよび単純ヘルペス
■に対するＮ−テンサイドとミセル的に包含された活性
物質による、強められた抗ウィルス作用は、次の生化学
的機構によって相乗作用的に発現することが分かった。
ａ）ＤＮＡ、ＲＮＡ−形成酵素系への結合、ポリペプチ
ド鎖の変性がＮ−テンサイドで強化される。
ｂ）鋳型結合、例えばダウノマイシンやアドリアマイシ
ン Ｃ）ヌクレオシド類似体、例えばシトシンアラビノシ）
パの前記アラ−ＣＴＰ−Ｃ５’　−）リホスフェート、
アザチオプリン ｄ）硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化水銀のような無機活
性物質；　（ＮＨ４）＋ｅ（ＮａＹｔ＋５ｂＪａｓ）＋
ｔおよびに＋５（ＫＷｚｌＳｂｅＯｓａ）＋７のような
タングステン酸アンチモネート： および上記タイプの水銀置換キュパン類の結合。
この発明の方法に用いられるミセルに包含されている抗
ウィルス活性物質の抗ウィルス作用と組合わさって活性
物質だけの場合と比較して生体外のＥＤ５゜が２０〜５
０％まで減少し、その結果同じ分子生物学的作用が、ミ
セル効果により２０％の投与量で達成されるということ
は注目すべきである。
このことは特にヘキサデシルピリジニウムプロミド、ヘ
キサデシルベンゾチアゾリウムクロリドおよびベンゼト
ニウムクロリドの中にミセル的に含有されるルバリシン
に適応できる。これらの例ではＤＮＡウィルスおよびヘ
ルペスウィルスがもっとも鋭敏であり、一方すマンタジ
ン十式Ｉと■のＮ−テンサイドは、主として、生体外で
ＲＮＡウィルスに対して有効である。
さらにこの発明の方法による式Ｉと■の化合物にミセル
的に溶解しているアデノシン−デアミナーゼ阻害剤の例
えばエリスロー９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−
アデノシン、デオキシコホルマイシンの抗腫痕活性は、
１０倍強化されることが見出された。同様のことがアス
パルテート−トランスカルバミラーゼ阻害剤にも見出さ
れた。すなわち、ピリミジンの生合成が、アスパルテー
トのカルバミル化を阻害する、ミセルの中に包含された
Ｎ−（ホスホノアセチル）−アスパルテートによって２
０倍強化された。
さらにまた、ミセル中に含有されるシアン化水銀、硫酸
亜鉛、酸化亜鉛またはＺｎＥＤＴＡともに、生体外でト
リフルオロメチルウラシルから生成される５−トリフル
オロメチル−２′　−デオキシウリジンも、ＤＮＡ合成
の鍵酵素であるチミジンシンセターゼを不可逆的に阻害
することがわかった。
ピリミジン生合成は、ミセルに含有され、同時、に細胞
毒性が減少した天然の抗生物質のビラシフリンにより２
０％まで阻害される。
テトラサイクリン類やアミノグリコシド類のような抗生
物質に対する拡散バリヤーは、Ｎｏ−テンサイドをβ−
ラクタム抗生物質（ペニシリン）について適用すると、
イ・コリ細菌（Ｅ、Ｃｏ１１）の場合、ミセル内に包含
された有効物質によって減少することが見出されたので
ある。この拡散バリヤーは前記活性物質に対して濃度依
存性であるが、この発明により製造されたＮ−テンサイ
ドに対してはその依存性はない。これらは、外膜では折
りたたみプロセスであり、主としてイー、コリの外膜内
のボーリン構造の変化であり、その結果、例えば無機活
性物質、シアン化水銀、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡは、グ
ラム陰性菌の外細胞膜のペリプラズムの中へ拡散するこ
とができる。
ボーリンは膜状の水を満した孔であり、これを通じて親
水性の医薬活性物質は細胞の内部へ拡散することができ
る。疎水性の医薬活性物質は、これらボーリンを通過で
きない。Ｎｏ−テンサイドは特に、一般式ＨＥ　Ｔ　ミ
Ｎ　−（Ｃ）ＩりＸ　−Ｃ１，Ｙ−およびベンゼトニウ
ム誘導体でもこれら水を満たした孔を通過できる。すな
わち、ミセルに含有された疎水性（親油性）の医薬活性
物質、特に無機性のものは、Ｎｏ−テンサイドの外側が
親水性あることにより受動的な拡散で細胞内側へ到達で
きる。
ついで、Ｎｏ−テンサイドは細胞壁合成酵素と、特にシ
アン化水銀の場合にはｌＯμｇ／ｍｌの濃度で、ＺｎＤ
ＥＴＡでは、５μｇ／ｍＱの濃度の時に反応する。
ミセル含有活性物質は疎水性か増すにつれて拡散速度は
増加する。通常ではこれは全く逆である。
すなわち、グラム陰性菌に対する拡散速度は疎水性が増
す・につれて減少する。さらに十の電価はこの拡散を促
進し、またこの発明によって製造されＮ−テンサイドの
混合ミセルの形成を促進する。
この発見の有効性は、膜（ペリプラズム）における種々
の放射能（Ｃ”）で標識したＮ−テンサイドの拡散と溶
解の速度の研究により濃度の函数であることを証明する
ことができた。
生体外では、チミジル酸シンテターゼ（ＴＳ）（ＥＣ２
，１，１，４５）は、水溶液中のシアン化水銀と、シア
ン化水銀を疎水的に溶解する式Ｉと■のＮ−テンサイド
のミセル溶液中のシアン化水銀の両者で阻害される。Ｔ
ＳはｄＵＭＰとＣＨＩ−Ｉｌ、葉酸からｄＴＭＰとＨ１
葉酸への変換を触媒する。この酵素はｄＴＭＰの合成、
すなわちＤＮＡ自体の合成に必須であるから、これは、
悪性形質細胞に対する医薬活性物質の目標を示す。たと
えば、シアン化水銀を疎水的に結合して保持したヘキサ
デノルビリジニウムクロリドのこの発明により製造され
た溶液は、第１表に記載したように白血病細胞（Ｌ　Ｌ
２１０細胞）に対して細胞増殖抑制作用を有することも
見出された。すなわち、ＴＳ、ｄＵＭＰおよび無機医薬
活性物質としてのシアン化水銀は、とりわけセファデッ
クスＧ−２５とビオゲルＰＩＯのカラムクロマトグラフ
ィーで単離することができ、下記の（Ａ、Ｂ）のような
三重複合体を生成することを見出すことができた。
式Ａで示す複合体の生成時の生成定数は、″ヘキサデシ
ルピリジニウムクロリドの場合にはに、＝０．５ｔｈ−
’であり、ベンゼトニウムクロリドとそのミセルにシア
ン化水銀が包含されている場合にはｋ　、＝０．７０ｈ
−’である。解離定数は、ｋ−、＝０．０１５ｈ−１（
ＣＦＣｌ２）およびに−、＝０．０２ｈ−’テあり、す
なわち両者共複ぎ体の生成と解離はともに非常に遅い。
これに対して弐Ｂで示す二量体の生成は、十分に速い：
　ｃｐｃＱに対しては、ｋ　＋＝０．０２ｈ−’とに−
。
＝　０．０１５ｈ　”で、ベンゼトニウムクロリドに対
してはｋ　＋＝０．０１ｈ　−’、　ｋ　−＋＝０．０
３ｈ−’である。これは次のことを意味する。即ちＴＳ
に関して他の阻害剤が無効であるのに、シアン化第二水
銀の疎水的結合を保持する、ｐＨ≦７．０の式ＩとＨの
４級アンモニウム塩基のミセル溶液がゆっくりと成長す
る腫瘍を治療することができ、急速に成長する増殖細胞
では他の代謝拮抗物質の正常細胞に対して認められる細
胞毒性を減退させることができることを意味する。
リバビリンは合成の１．２．４−　トリアゾールヌクレ
オシドであり、ＤＮＡウィルスおよびＲＮ　Ａウィルス
に対して、巾広い抗ウィルス　スペクトルを宵する。式
（ＨＥＴ三Ｎ”　−（ＣＨｔ）ｘ−ＣＨｓ）Ｙ−のカチ
オン　テンサイドにミセル的に含有されたリバビリンは
、膜障壁を非常に急速に通過し、即ち医薬活性物質自身
よりも急速に通過する。リバビリンのモノ−、ジー、ト
リーホスフェートの転換もまた特異的な細胞酵素により
増加する。その結果、ウィルスの核酸生合成に必要なウ
ィルス誘導酵素の阻害が促進される。リバビリン自体は
、細胞のＤＮＡ合成に対して中位の効果しかなく、正常
の細胞系に対して、２００−１０００μ９／　ＩＩＱの
範囲で細胞毒性があるが、これをミセルに含有させて、
単純ヘルペス（ＤＮＡウィルス）に感染させた細胞で測
定すると、カチオンミセルの存在で細胞毒性は５０μ９
／ＲＱ（生体外テストで）に減少する。
アマンタジン（ｌ−アダマンタンアミン−塩酸塩）は、
インフルエンザウィルス（Ａ型）に対して、特別の薬力
学的作用を有する。多くのインフルエンザＡ菌株の複製
は、生体外にて０．２〜０．６μｇ／ｍρで阻害される
。カチオンミセルの特に式（ＨＥ　Ｔ三Ｎ”　　（ＣＨ
ｔ）ｘ　　ＣＨ３）Ｙ−の化合物のミセル中にミセル的
に包含されたアマンタジンは、医薬活性物質の濃度をア
マンタジン００５μ９／ｍ（ｌに減少させた。これはヘ
イデンら（ｌｌａｙｄｅｎ　ｅＬａｌ）により測定され
た（ヘイデンら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｆ。
Ａｇ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９８０年、１７巻、８６
５７〜７０頁、　Ｐｌａｑｕｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　
ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉ
ｌｉｔｙｒｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　１ｎｆｌｕｅｎｚａ　
ｖｉｒｕｓｅｓ　；グルナートら（Ｇｒｕｎｅｒｔ　ｅ
ｔ　ａｌ）　、（Ｊ、　Ｉｎｆ、　Ｄｉｓ、　１９７７
年、１３６巻、２９７〜３００頁、５ｅｎｓｉｔｉｖｉ
ｔｙ　ｏｆ　１ｎｆｌｕｅｎｚｑａ　Ａ／ＮｅｗＪｅｒ
ｓｅｙ　１８／７６（Ｈｓｗｌ−Ｎｌ）ｖｉｒｕｓ　ｔ
ｏ　ａｍａｎｔａｄｉｎｅＨｃＱ）。
アマンタジンは、事実上Ｂ型インフルエンザウィルスに
対する活性をもたないが、下記式：％式％） ｙ−”フマール酸イオン で表される２−ヒドロキシ−５−フルオロ−ヘキサデシ
ルピリジニウムフマレートおよび 下記式： ｙ−”フマール酸イオン で表される２−ヒドロキシ−５−メチル−６−アミノ−
へキサデシルピリミジニウムフマレートのカチオンテン
サイドのミセル中に含有されたアマンタジンは、０．０
１重量％の濃度でＢ型インフルエンザウィルスを阻害す
る。これに対し医薬活性物質のみの生体外阻害濃度は０
゜５μ９７ＲＱである。
上記式の二つのカチオンテンサイドのミセルに包含され
たアマンタジンの驚くべき効果が判明したのである。即
ちＡ型インフルエンザ　ウィルスは生体外で上記包含さ
れたアマンタジンに対して非耐性であるのに、アマンタ
ジン自体には耐性である。
リマンタジン−塩酸塩（α−メチル−１−アダマンタン
メチルアミン塩酸塩）は生体外でアマンタジンと同じ薬
力学作用を有するが、同じ投与量でより大きな効果を有
する。即ち驚くべきことには、特に二つの前記式のカチ
オンテンサイドのミセルに包含されたりマンタジンは、
この活性物質単独の場合と同じであるが、０．０５μ９
／ｒＩρの投与量で生体外効果を有する。
無機医薬活性物質のうち、シアン化水銀（Ｈｇｚ（ＣＮ
）、）およびカチオンミセル中にミセル的に結合したシ
アン化水銀（Ｈｇ（ＣＮ）、）は、驚く１き抗ウィルス
性インターフェロン誘発スペクトルを示す。
式・ （式中Ｙ−は塩素イオン） で表されるヘキサデシルピリジニウム　クロリドまたは （式中Ｙ−はサリヂル酸イオン） で表される２−カルボキサミド−ヘキサデシル−ピラジ
ニウム−サリチレートのカチオンテンサイド［０，１％
（ｇ／ｇ）　］中にミセル的に包含されたシアン化水銀
（５μ９／ＩＱ〜１５μ９７ＲＱ）とともに、リンパ球
および繊維芽細胞の細胞培養をすると、インターフェロ
ンα１型およびインターフェロンβ型が誘発されること
が検出された。インターフェロンα、型の場合には２０
〜５０単位／１ＲＱの濃度で見出され、インタフェロン
β型の場合には、１０〜２０単位／ＩＩＱであった。シ
アン化水銀のミセルへの包含によってインターフェロン
のα、型の遊離が増すが、特に繊維芽細胞培養の場合単
なるシアン化水銀の緩衝水溶液と比較してインターフェ
ロンβ型は１０〜１００倍遊離される。
（以下余白） 副作用 頭痛、リンパ球減少症、軽度から中度の吐き気などのイ
ンターフェロンα１に観察される副作用は、特にインフ
ルエンザウィルスとライノウィルスに対して本明細書に
記述されている医薬製剤には存在しないかつ観察されな
かった。この第１の理由はインターフェロンα単独で治
療するよりも、この無機医薬的活性物質によって誘発さ
れるインターフェロンＡの治療への使用量（単位／ＩＩ
ＩＱ）の方が実質上少ないという事実による。それゆえ
、胃腸障害、体重減少、脱毛症、末梢の痙れん、感覚異
常症、およびボーンマークデイプレッション（ｂｏｎｅ
　ｍａｒｋ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ）の中毒作用は全
くみら机ない。しかしこれらの中毒作用は可逆的なもの
である。
血液学的毒性は、インターフェロンα１の場合では服用
量による（閾投与ｆｉ３Ｘ　１０”単位！１２）が、シ
アン化第二水銀、リマンタジン、アマンタジンおよびリ
バビリンの医薬製剤を用いた場合には現れない。
（ｂ）ミセル状に包含されたシアン化第二水銀が存在し
、ヘキサデシルピリジニウムクロライドまたはピリニジ
ラム誘導体とヘキサデシルラジカルからなる医薬性剤が
、細胞培養物中にインターフェロンを産出する結果が得
られたのである。これはシアン化第二水銀が、局所的に
高濃度で放出され、しかも４５００という比較的高い分
子量を持った高分子構造を有する［バラディース（ｐａ
ｒａｄｉｅｓ）　。
０１ｉｇｏｍｅｒｉｃ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｍ
ｅｒｃｕｒｙ　ｉｎ　５ｏｌｕｔｉｏｎ。
ドイツ−オーストリア化学会での講演、インスプルツク
、　１９８６年５月］りとによって起ったインターフェ
ロン誘発である。それゆえこの医薬製剤は、合成２重鎖
ＲＮＡのポリＩ：ボリＣのような高分子量の、および１
０−カルボキシメチル−９−アクリダノンのような低分
子量の、限定されたインターフェロン誘発物質に属す。
インターフェロン作用の異原性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ
ｉｔｙ）にも拘わらず、これは抗ウィルス効果を持つ。
この効果はこの医薬製剤の生物学的検査に使用された。
細胞培養物中の細胞のインターフェロンによる処理が改
変されて、引続いて起こる細胞内でのウィルスの複製が
阻害されるということがいえる。それゆえにインターフ
ェロンは、その作用機構において、ウィルス自体の代謝
を阻害する静ウィルス剤 （ｖｉｒｕｓｔａｔ　ｉｃｓ　）とは基本的に異なる。
インターフェロンは細胞に作用するから、それらが細胞
に他の種々の効果を及ぼすことができるのはおどろくべ
きことではない。このことは、細胞培養物のみならず完
全な生物にも当てはまるものである。
種々の研究からも知られているようにインターフェロン
は多数のウィルスの複製を阻害する。阻害の程度は、特
定のウィルス系による。それゆえほとんどすべてのウィ
ルスの複製は細胞のインターフェロン処理によって阻害
されることが明らかである。インターフェロンは、種々
の機構で効力を持つことができるようになることは明ら
かである。
だからたとえばレトロウィルスの複製は、発芽の形成す
なわち新しく形成されたウィルス粒子の放出によって影
響される。同様の機構が、ミセル様にシアン化第２水銀
を含んだ医薬製剤にも当てはまるようである。したがっ
てセチルピリジニウムクロライドとシアン化第二水銀と
からなる医薬製剤を用いた単純ヘルペスウィルス（ＨＳ
ＶＩ−３）の場合（実施例参照）、この発明の範囲に入
るが、誘発されたインターフェロンの効果は、ＨＳＶの
初期にウィルスでコードされた蛋白質、いわゆるβ−蛋
白質の生合成で検出される。ＳＶ４０ウィルスの場合も
、インターフェロンは、複製のごく初期の段階、すなわ
ち第−期の転写よりも前で作用するようである。
この発明による医薬製剤、特に７−ヘキサジシルイミダ
ゾリウム−２，６−ジアミツー［４，５−ｄコービリミ
ジンクロライド中にミセル様にシアン化水銀を含んだも
のは種々の溶菌ＲＮＡウィルスに対しインターフェロン
−誘導性の阻害作用を示した。
この阻害作用は、ウィルス蛋白質の調節（ｒｅｇｕｌａ
ｔ　１ｏｎ）の段階で起こる。これは特定の細胞酵素の
誘導によっておこる。より正確な研究によって、その酵
素が、２°５°−オリゴアデニレートシンテターゼ、２
．５−Ａ＝依存性のエンドリポヌフレアーゼとｄｓ　Ｒ
ＮＡ依存性プロティンキナーゼを阻害することが分かっ
た。細胞の突然変異体類の相関関係の研究および特徴付
けによって、前期の２物質がミセル状に結合したシアン
化第２水銀による溶菌ＲＮＡウィルスに対する抗ウィル
ス活性に関与していることを証明することができた。
これらの実験で証明された効果の中に、この医薬製剤の
インターフェロンに対する抗増殖作用を検出することが
可能であり、すなわちそれは、種々の方法で、細胞の膜
や、細胞骨格にこの作用を見出すことができる。それ故
、それらはまた多くの重要な遺伝子の発現にも影響を与
える。たとえば主要な組織適合遺伝子座、いわゆる移植
抗原の発現である。それゆえ免疫学的に調節効果もまた
明らかである（インターロイキン−１合成）。これは以
下の治療的、薬力学的見地を与える。すなわちこの医薬
製剤によるインターフェロンの誘発によって、免疫学的
反応において最も重要な役割を果たす細胞表層蛋白質の
発現が増大する。これらがいわゆる移植抗原である。内
因性免疫欠乏系の少なくとも２つの重要な細胞構成物質
が活性化されることには注目すべきである。すなわち、
マクロファージとナチュラルキラー細胞の２っである。
また、特にインターフェロンγに関しては、β−リンホ
サイトの機能はこの医薬製剤によって決定的に影響され
ているようである。
このようにして、この発明の医薬製剤、特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロライドとミセル状に包含されたシア
ン化水銀または７−ヘキサジシルイミダゾリウム−２，
６−ジアミツー［４，５−ｄコーピリミジンクロライド
または同プロミドの場合には、インターフェロンの誘発
がおこるが、これは特別な場合ではない。インターフェ
ロンが、免疫学的に調節効果を持ち、単に生体外と生体
内で抗ウィルス作用をもっているだけではないことはう
たがいの余地がない。しかしながら生体内での直接的な
抗ウィルス効果は重要である。すなわち上記説明のよう
な、インターフェロン効果に関する生物については、直
接的な抗ウィルス効果も重要であるけれどら、他の間接
的な機構は例えば特にインフルエンザウィルスＡとＢの
場合のマクロファージの活性に役割を果たす。インター
フェロンγがマクロファージを活性化出来るという事実
はまた細菌性、寄生体性感染症に関して重要である。
なぜならばマクロファージがこれらの感染症に対する防
御に対して重要な役割を果たすからである。
薬量学と治療上の適応症 治療上の適応症および投与量は、医薬学的活性物質のミ
セルに包含された濃度に依有する。
適応症： 主としてインフルエンザとライノ両ウィルスによってお
こる初期および長期のカゼ：ウィルス起源のカタル炎症
：皮膚感染症と感染性皮膚病；創傷の持続的な防腐薬に
よる治療；皮膚真菌症；真菌症；膿皮症や中耳炎のよう
な細菌性皮膚外傷の予防と治療；微生物による、第二次
感染のエクスゼマ（ｅにｚｅｍａ）　；マクロライド系
抗生物質に対する過敏症；座癒、特に丘疹や膿庖を有す
る炎症；メクロサイクリン感受性のグラム陽性またはグ
ラム陰性菌によっておこる皮膚の微生物感染症お上び二
次感性症；尋常性座癒；へそ感染歴の防止；外科的およ
び外傷性の創傷；感染症かからの局所保護と抗生物質感
受性微生物に感染された創傷；フルンケル、カルブンケ
ル、膿瘉；皮膚系状菌、サツカロミセス属細菌、ヒフォ
ミセス属細菌やその他のカビによっておこる皮膚真菌症
およびひこう疹ベルジカラ−（ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ＞
　；コルネ（ｃｏｒｎｅ）バクテリアによっておこる紅
色陰癖；皮膚および粘膜のカンジダ症：■〜■型単純ヘ
ルペスウィルス症およびヘルペス角膜炎；太陽光角化症
および老化角化症、前悪性変化および表在性基底細胞腫
、または放射性損傷皮膚癌；頭部および頚部の皮膚およ
び粘膜の扁平上皮細胞癌、すなわち皮膚掌上悪性増殖症
など。
投与量は診断結果および、薬学的活性物質によって異な
る。ここで述べられている薬学的活性物質の持続と、最
初の投与量はしられており、これは利用のタイプやガレ
ヌス製剤のたとえばクリーム、坐薬、ドロップ、錠剤、
カプセル、リポソーム様カプセルに左右される。この発
明の医薬製剤では、投与量は、包含された医薬活性物質
の濃度に左右されるが、通常の全治療投与量のわずかに
５０％の虫だけが必要である。
相乗効果による投与量の減少の概要 水溶液中のミセルおよび疎水性活性物質を包含するミセ
ルは、モノマーのテンサイドと共に動的平衡関係にある
。即ちミセルが形、大きさ水和状態を変える。ある環境
下では、モノマーのカチオンテンサイドは特定のミセル
を放出させ、再び水溶液中のほかのミセルと結合させる
のでテンサイドの濃度がｃ　ｍ　ｃよりはるかに高い場
合においても常にある濃度の変動（ｆｌｕｃｊｕａｔｉ
ｏｎ）モノマーが存在する。相乗効果混合液を添加する
ことにより、これらの動力学的平衡は次のように破壊さ
れる。
ｌ）一定の温度と化学的ポテンシャル下では、等方性溶
液の形、大きさ、単分散均一性は維持され、その結果、
ミセルに包含された親油性（疎水性）の医薬活性物質の
損失はない。
２）ミセルの幾何学的形態を不安定化させる効果を持つ
モノマーの濃度は、等方性溶液での”完全”なミセルの
中へのとりこみのために、限定されている。結果として
、ミセルに包含された疎水性医薬活性物質を含むシステ
ムが“漏洩する。”この現象は、主として次のように防
止される。即ち相乗効果混合物の特にグリセロールとジ
メチルスルホキシドは、ミセルの外表面の水の構造（ト
リジマイト構造）を、氷状の構造と考えられる水分子が
固定した状態に凍結する。
３）生体外での実施例で示したように、グリセロールの
相乗効果によって、医薬製剤の細胞毒性は低下する。即
ちそれはまず第一に感染細胞に損傷を与え、細胞ユニッ
ト中の健康な細胞にはそれぼど損傷を与えない。
この発明は特に以下のような利点を持つ。
この発明にしたがって製造されたＮ−テンサイドは、こ
の発明の方法によって包含させた活性物質とともに、無
機活性物質のたとえば、シアン化第２水銀、（塩化第２
水銀、　Ｈｇ（ＮＨ，）Ｃ１２［沈澱物］。
ＺｎＥＤＴＡおよび一般には亜鉛塩の毒性を著しく減少
させ、場合によって８０％も低下させる。また腎毒性、
耳毒性の抗生物質の特にポリミキシン、エリスロマイシ
ン、ゲンタマイシン、テトラサイクリンを用いた場合も
同様で、この場合約３０％低下させる。その理由は次の
とおりである。
（１）そのミセルと含有活性物質はその大きさのために
吸収されない。
（２）ミセルに包含された活性物質は通常は局部的な領
域においてのみその効果を発揮する。その結果、加えて
Ｎ−テンサイドの相乗効果があるために低濃度の活性物
質で十分である。
かくして、アトロピンの唾液分泌阻害作用が、ヘキサデ
シルピリジニウムクロライドとペンゾチアゾリウムサル
フエイトによって、７．０以上のｐＨでのこの発明の方
法によって調製したＮ−テンサイドのミセルの触媒作用
により１０倍も強められることが見出された。その表面
における増大された効果は、そのラセミ体がＬ（−）ヒ
オスチアミンへとミセル状に分離したことによるもので
ある（第１図参照）。
また、たとえばヘキサデシルベンズチアゾリウムサルフ
エイトは、アトロピンの疎水性分子部分をミセルの中心
に取りこむことによりアトロピンを安定化させる。
上記のことは、また、この明細書に記載の第４級有機ア
ンモニウム塩基の消炎作用にも拡張される。対イオンＹ
−は、大きさ、形、ミセルの安定性に対して、プロセス
固有の影響を持つが、それ自体が医薬活性剤であり、そ
れゆえ、薬剤作用は薬力学的に強めることができる。本
明細書に記載のテンサイドは、それ固有の薬力学的特性
に加えて、それらは環境依存性であり、酸性のｐ）（領
域においてより安定であるという大きな利点を有する。
親油性（疎水性）の医薬活性物質を包含する医薬製剤と
して製造されたミセルは、抗菌性、抗ウィルス性、角質
溶解性、抗カビ性および抗腫瘍性の各活性物質のキャリ
アーとして作用するが、それ自体、抗菌、抗カビ、抗ウ
ィルス、局所性のそれぞれの効果をもっている。
特に、この発明はホスホン酸の塩のみならず、シアン化
第二水銀、亜鉛、タングステン、アンチモン化合物のよ
うな疎水性無機化合物をミセル的に溶解した医薬製剤を
堤供するものである。これらの有機化合物は抗ウィルス
性および抗腫瘍性の両方の効果を持つことか見出された
のである。
４並びに３．５−置換ヘキサデシルピリジニウムＹ−の
第４級アンモニウム塩の小胞構造体の形成も、一定の温
度、圧力、イオン強度のもとで、また小胞状（ボイド）
およびミセル状（２重膜として）の両方で結合でき６る
化学量論的に医薬活性を持つ物質の存在下においても自
然におこる。
特にこの発明は、親油性（疎水性）医薬活性物質を封入
するのに使えるカオチンテンサイドによる多重層脂質小
胞を製造する改良法に関する。
今までに知られているほとんどの方法は、不充分な封入
効果もしくは包含できるタイプの物質の制限またはこれ
ら両方の欠点を持っている。周知のように、これらの方
法のほとんどは、親水性の、物質と医薬活性物質の包含
に限定されており、疎水性医薬活性物質を有効に包含す
ることができない。また対照的に、現在可能なすべての
方法は、バンハンら（ＢａｎｇｈａｎＸＢｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ４４３巻６２９−６３
４頁、　１９７６年）の方法を除いて、オリゴ−多重層
または単層のリポソーム中の生物学的活性物質の封入に
のみ適するものである。
Ｎ゛−テンサイドの小胞構造（ｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ）によるこの医薬製剤の特徴的利点は、
医薬活性剤の疎水的包含である。超音波処理で作られた
大型の小胞と対イオンの特に有利なことは、製剤の小胞
の表層から医薬活性物質が脱離する危険が減少されるか
除去されることである。その結果として、この型の、６
−員複素環に基づいた第４級Ｎ゛−テンサイドは、全身
的効果の代わりに局部的すなわち局所的に限定した効果
を達成するために使用される疎水性医薬活性物質を包含
するために特に使用することができる。
公知のほとんどの方法が親水性活性物質の封入に限定さ
れるのに対して、この発明によれば、疎水性医薬活性物
質を封入することができる。シアン化第二水銀のような
無機親油性医薬活性物質でさえも高効率で包含されうろ
こと、そしてそれらの薬力学的効果は相乗混合液によっ
てより強化されうるということが、試験で示された。
上記不利な点は、一般式Ｈの新規なＮ−テンサイド、新
規なベンゼトニウム化合物およびＮ”−テンサイドによ
る小胞によって、医薬活性物質をミセルに包含させるか
または全ミセルの外側の形態学的形態を保痺したままで
活性物質をＮ゛−テンサイドに共有結合させることによ
って解消される。
クロルヘキシジンのグラム陽性およびグラム陰性菌への
殺菌効果は知られているがグラム陰性の桿菌（バチルス
菌）は耐性である。ミセルの中心に２〜４重量％のクロ
ルヘキシジンを疎水的に結合させた式Ｉおよび特に式■
の第四アンモニウム塩基のミセル溶液は、グラム陰性桿
菌の耐性をなくし、クロルヘキシジン単独にくらべてそ
の治療効果を増すことが見出された。クロルヘキシジン
にみとめられる、接触皮膚炎、局所性の皮膚への影響お
よび皮膚の光感性等の副作用は、この発明の方法によっ
て作られた、式Ｉおよび式■のＮ−テンサイドのミセル
溶液ではおこらない。
本発明の目的は、たとえ相乗溶液の存在下でも、ミセル
の形、大きさの前記不均一性を解消することにある。そ
れゆえカチオン有機アンモニウム塩基の単一分散形が、
その製剤中の医薬活性物質や相乗混合物の存在下におい
てさえも確実に得られる。
この発明によるこれらの有機アンモニウム塩基は、従来
知られている伝統的な逆性せっけんの前述の欠点を除去
している。それゆえ医薬活性物質として、および多数の
型、例えば抗菌性１、抗ウィルス性、抗カビ性又は抗腫
瘍性の活性物質の担体として機能し、ならびに活性物質
をミセルに吸収しうる第四アンモニウム塩基を治療に用
いることは非常に有利である。それゆえ、これらの化合
物は、主として環境に左右されるという、前期の不利な
点がない。
第４級アンモニウム塩基をもとにしてＮ１またはＮ７の
位置で共有結合しているたとえばビリミジンやプリン誘
導体のような医薬活性物質は次のような利点をもってい
る。
■、これらのピリミジンまたはプリン系由来のマスクさ
れた代謝拮抗物質は陰イオンまたは陽イオン性のいかな
る分子内相互作用にも参画しない。
それらは中性の電荷を待ち（たとえばりん酸塩によるヌ
クレオチドジアニオンがない）、それゆえ原核細胞また
は真核細胞の中へ無制限に拡散でき、その結果細胞内の
代謝拮抗物質（例えば５′−ヌクレオチド）が高濃度に
なる。
２、胚芽細胞または真核細胞に存在する酵素系による、
Ｎ−Ｃ−加水分解で得られた医薬活性物質はターゲット
の場所かまたは局所的に放出される。
３、Ｎｏ−テンサイドのアルキルもしくはアリール鎖ま
たは基の疎水性が増大すると、膜透過性が増加し、その
ため医薬活性物質は定量的かつ無抵抗に細胞質ゾルには
いり込むことができる。生理学的なｐＨ条件およびイオ
ン強度のも々で膜を通過するのが困難なジアニオンまた
はカチオンにくらべて、上記のことは、この発明のＮｏ
−テンサイドによって無制限に行うことができる。
４、その高い疎水性はまた、ＣＨＣｌ３−Ｈ，０ｐＨ８
，０の系において高い分配係数を与える。
５、加えて共有結合によって連結された物質への疎水性
または親水性の医薬活性物質の高濃度吸収により、活性
物質濃度は、胚芽細胞膜、カビ細胞壁（キチンシンテタ
ーゼの阻害）またはウィルスのリン脂質２重膜と、細胞
内−細胞外の濃度勾配をもって通過した後に増大する。
これによってフルーデインゲタイム（Ｎｏｏｄｉｎｇ　
ｔｉｍｅ）が低下する。
例えば米国特許第３，９９３，７５４号またはヨーロッ
パの特許第０．１０２，３２４号に記載されている医薬
活性物質のキャリアーとしてのリポソームに対比して、
この発明の第４級アンモニウム塩基は次の利点を有する
。
１、これらの塩基は、水不溶性の活性物質を、いわゆる
液体コア（ｌｉｑｕｉｄ　ｃｏｒｅ）中にミセル的に吸
収することができ、その結果、これら水不溶性の活性物
質を、ミセルを開くことによって、局所と腸内の両方に
制御された方法で放出することができる。前記の活性物
質は、たとえばリマンタジン、アマンタジン、トロマン
タジンであり、これらは皮膚や眼のインフルエンザウィ
ルスと単純ヘルペスウィルスに対して盲動なものである
。
２、水溶性の活性物質は、スターン層に溶解するととも
に、例えばポリエン化合物、テトラシリン類、アミノグ
リコシド類および次のような芳香族代謝拮抗物質、゛す
なわちトリフルオロチミジン、ビダラビン、シタラビン
、５−ヨードおよび５−フルオロデオキシウリジン、５
−エチル１．２−デオキシウリジン、エリスロマイシン
、ナリジキシン酸のようなそれ自体疎水性領域をもって
いる場合は、ミセル的に溶解する。
３、この発明のカチオンＮ−テンサイドは高い結合定数
（Ｋｓ＝　１０−１５μＭ）と高い結合容量（容量１０
０μｇ／ミセル）を持った２つの特異的結合部位を持っ
ている。１つはミセルの液体コアと、活性物質の疎水性
領域との間の疎水的な相互作用（ΔＧ　＝　１５−２０
Ｋ　Ｃａ１１モル）と、またＮ−テンサイドのｒ〈−複
素環と医薬活性物質との間での前記活性物質のπ−π−
相互作用のためである。２番目の結合部位は非特異的で
あり、スターン層と疎水性コアとの間の界面（インター
フェイス）に局在している。結合定数は、Ｋ　Ｂ＝　２
０　ｒｎ　Ｍ近傍であり、結合容量はｌ０Ｑ−２００μ
ｇ／ミセルである。
この非特異的結合部位は、例外なしにガイ−チャプマン
層内にある。非特異的結合部位の数が実質的に多いリポ
ソームに対比して、非特異的結合部位の数はエタノール
／グリセロールの添加によりなくすことができる。なぜ
ならば、ガイ−チャツプマン層で働く力（作用）は、３
０〜３５重量％までのエタノールとグリセロールの濃度
によって、疎水力（極性と形状（立体配置）のみ）の結
合容量と結合力に影響を与えることなく除去される。
４、この発明は、ミセルに包含もしくは封入された医薬
活性物質は、例え、ば公知の方法では漏洩してしまうリ
ポソームの場合のようにミセルユニオンを放出しないと
いう利点を有する。ミセル包含された活性物質の本発明
による封入は、たとえば放射能で標識を付けてミセルに
結合させたトリフルオロチミジン、シタラビン、ヨード
クスウリジンで検出できる。ヨードクスウリジンは、ヘ
キサデシルピリジニウムまたはベンゼトニウムクロリド
のミセルに包含させたもとの濃度（２０００μｇ）が２
００日後に５重量％だけ減少することが見出された。放
射能でマークされたトリフルオロチミジンとシタラビン
についての対応する値はそれぞれ２１０日と３００日で
ある（２０℃）。
５、この発明の方法によれば、７．０以下のｐＨで無機
および有機活性物質を包含させたこれらのミセルは、対
イオンに左右されるが、直径がおよそ５０−１００人の
単純ミセルおよび直径が６００−１００００人の大ミセ
ルを含有する水性相中で、過剰な装置経費なしで簡単な
方法によって作ることができる。
加えて、グリセロールとエタノールを水に対して２重量
％：１５重量％含有する混合物によって、異なる大きさ
の両方のミセルの形（球形、半円柱形、棒状、円板状）
とち密度がｃｍｃを下げることにより安定化される。ま
た、外表面での電子密度を小さくして水性相中の全ミセ
ルの自由エネルギーを減少させることによっても上記の
形とち密度が安定化される。小さなミセルは、適当な分
離法、たとえばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー
）、限外濾過、ゲル濾過及び／又は分離用遠心分離によ
りあらかじめ大きいミセルから分離することができる。
６．７．０以下のｐｉ（で第４級有機アンモニウム塩基
で作製したこれらのミセルの、温度、封入性、漏洩性お
よび貯蔵に対する安定性、耐久性および貯蔵性は、同じ
Ｙ−を有するが活性物質をもたない、ミセルと比べて、
ミセルの疎水性コアの中への医薬活性物質のとりこみに
よって増大する。この場合におけるリポソームに対比し
てみると、高温（〉４０℃）での融解は全くおこらない
。すなわち、この発明による製剤は、水力学的条件は６
０℃以上でのみ変化する。温度が上昇すると、この発明
の方法で調製された第４級アンモニウム塩基のミセルは
、水力学的半径が減少する傾向にあるので一層ち密にな
る。このタイプのミセルは合成リポソームまたはリポソ
ーム士第４級アンモニウム塩基よりも熱力学的により安
定である。これらの過程は、製造時に、非弾性光分散法
による通常の方法により容易に検査することができる。
７、この発明の方法で作られたミセルの疎水性、水分子
のミセルへの浸透性および無機医薬活性物質たとえばシ
アン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡ、　硫酸亜鉛、酸化亜鉛
、タングステン酸、アンチモネート、Ｋ　１ｓ　（ＫＷ
＊＋　Ｓ　ｂｓｏ　１８）　ｌ？と有機物質による前記
性質に対する影響は、ＮＭＲ分光分析法により次のよう
に測定することができる。
８−ケトヘキサデシルピリジニウム　クロライド（８−
ＫＨＰＣＩ）を例にとってみると、この発明による医薬
活性物質のとりこみを示すことができる。０．１モルミ
セルの水溶液に対して１４６．６ｐｐｍの化学置換がお
こり、しかし例えばシアン化第２水銀によって１４７．
２ｐｐｍにシフトすることが見出された。０，０５モル
の８−ＫＨＰＣＩと０．２モルのＣＰＣｌ（セチルピリ
ジニウムクロライド）のミセル水溶液は、８−ＫＨＰＣ
Ｉのｌ３Ｃ−カルボニルシグナルに対しては１４７．２
ｐｐｍの化学置換を与えた。これらの２つの数値をメタ
ノール（１４５，７ｐｐｍ）とアセトニトリル（１４４
，０ｐｐＩ１１）中での８−ＫＨＰＣＩの置換と比較す
るとこのミセル中のカルボニル基は、非常に水性の環境
をとることが明らかとなる。シアン化第二水銀は、生体
外での治療効果をも支配する２つの役割をはたす。すな
わち、シアン化第２水銀の疎水性特性はたとえばモノマ
ーのヘキサデシルピリジニウムクロライドの疎水性コア
中への高い溶解性を有し、ＣＨｔ鎖のδｃｅ２７．５ｐ
ｐｍ”　Ｃの３２．５ｐｐｍへの化学的置換を与えるが
、一方８−ＫＨＰＣＩミセル中では、シアン化第２水銀
は水中のＨｇ　ｘ（ＯＮ）４の濃度は制御される。
第５図はヘキサデシルピリジニウムクロライド中に、ミ
セル的に包含された無機活性物質とＮ−ホスホノ−アセ
チル−し−アスパルテートのエクスティンクション（ｅ
ｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）の依存性を示す。
次にＮ−アルキル化された第四級窒素を有する複素環構
造を有する化合物に関するこの発明の変形について述べ
る。
技術の現状 下記式（１）で表されるテンサイドの効果を有する第四
アンモニウム塩基は公知である。
式中　Ｒ，＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはア
ラルキル基、 Ｒ７：＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはアラル
キル基、 Ｒｎ＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されてもよいアルキ ル基、 炭素原子数８〜２０のアルケニル基、 又は１〜２の窒素原子と任意に硫黄 原子または酸素原子を含有する５ 〜６員芳香族複素環基および Ｒｍ　＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置
換されてもよいアルキ ル基、炭素原子数８〜２０のアルケ ニル基または１〜２の窒素原子と任 意に硫黄原子または酸素原子を含 有する５〜６員芳香族複素環基 Ｙ−２１価のアニオン この一般式の化合物は一部エイチ、スターナ博士（Ｄｒ
、Ｈ，５ｔａｃｈｅ）著、Ｔｅｎ５１ｄ−Ｔａｓｃｈｅ
ｎｂｕｃｈ　。
Ｃａｒｌ−Ｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｍｕｎｉｃ
ｈ、　Ｖｉｅｎｎａ、　１９８１年。
８〜９頁に記載されている。
これらの化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願第８
３，８１０，３３８．０号、　１９８３年７月２４日の
主題であり、これらテンサイドは、水相中分散させて単
相のリポソームを作製するのに使用される一般式（Ｉ）
の公知のＮ゛−テンサイドは、水溶液および無機性溶媒
中でミセルと小胞の両構造を形成しく参照、例えばジェ
イ、フェンドラ−（Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ）、Ａｃｃ、　
Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｅｓ　１９７Ｂ年、６巻、１５３頁；
エイチ。
エイチ、バラディース（Ｒ，Ｈ，Ｐａｒａｄｉｅｓ）　
、Ｊ、　Ｐｈｙｓ。
Ｃｈｅｍ、　１９８６年、９０巻、　５９５６頁；エイ
チ、エイチ。
バラディース（Ｈ，Ｈ，Ｐａｒａｄｉｅｓ）　、　Ａｎ
ｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ。
１９８２年、１０巻、７３７頁；　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈ
ｅｍ、　［ｎｔ、　Ｅｄ。
Ｅｎｇｌ、　１９８２年、２１巻、７６５頁、補遺編１
９８２年。
１６７０−１６８１頁）、また目的物によるが特定の化
学的および生物物理学的反応をミセル的に触媒する。
これに対して、置換または非置換のπ電子過剰またはπ
電子不足の芳香環内に第４級窒素を有するカチオンテン
サイドは余り知られていない。例えばヘキサデシルピリ
ジニウム　ハライド（セチルピリジニウム　ハライド）
（メルク・インデックス９巻参照）；キノリン、ケイ、
リンドナー（Ｋ、Ｌｉｎｄｎｅｒ）　、（Ｔｅｎｓｉｄ
ｅ−Ｔｅｘｔｉｌｈｉｌｆｓ　５ｔｏｆｆｅ−Ｗａｓｃ
ｈｒｏｈｓｔｏｆｆｅ　１９６４年、１巻、９８７頁）
および種々の長さのアルキル基と対イオンを有し、電子
移動錯体を適切に形成する電子移動や写真に用いるベン
ズチアゾリウム塩（ヨーロッパ特許出願第８５．４００
，８７６．０号、　１９８７年５月６日、ベルギー特許
第６６０．８０２号、　１９６５年３月８日）は開示さ
れている。
しかしながらこれらはベンゼン環にヘテロ環が縮合して
、ヘテロ環が炭素数１２〜３０個のいろいろな長さの疎
水性アルキル鎖をもっ２−メチルまたは２−置換ベンズ
チアゾリウム化合物である。
さらに、従来技術として、２−置換イミダゾリウム塩お
よび２−チアゾリウム化合物が記載されている（参照、
エイチ、スターチ（Ｈ，５ｔａｃｈｅ）　。
Ｔｅｎ５ｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ、　１９８１年
、２版、８〜９頁）、しかしこれにはｃｍｃおよびその
他のミセルの性質を詳細に記載していない。同様のこと
がイミダゾリウム化合物についても記載されている（参
照、例えば、ケイ、リンドナー（Ｋ、Ｌｉｎｄｎｅｒ）
、　Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔｅｘｔｉｌｈｉｌｆｓｍｉｔｔｅ
ｌ−ＷａｓｃｈｒｏｈｓｔｏｆＴｅ、　１９６４年。
９９３頁；　ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ　Ｖ
ｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ。
ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）　。
芳香性物質として、ピリジン環を有する小胞化合物につ
いては、４級窒素にメチル基を有する４および３．５−
アルキルまたはアルコキシル化合物が開示されている（
参照、例えばサツドホルターら（Ｓｕｄｈｏｌｔｅｒ　
ｅｔ　ａｌ、）　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ。
１９８２年、１０４巻、　１０６９頁：サッドホルター
ら（Ｓｕｄｈｏｌｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　Ｊ、　　Ａ
ｍｅｒ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　　１９７９年、
１０２巻、　２４６７頁） 本発明の目的は、新規のＮ−アルキル化第４級窒素を含
むペテロ環化合物を提供することである。
カ＜シてこの発明は、下記式のＮ−アルキル化第４級窒
素含宵ヘテロ環化合物を提供するものである。
Ｘ二Ｎ１−１−５ Ｙ　−Ｎ　−Ｃｌ−１ Ｑ−Ｎ　ｉ　ｃ−ｃ＋−＋３．ｃＨ Ｒ１〒Ｈ；ＯＨ；Ｆ、ＮＨ２ Ｒ２Ｗ　Ｈ；　ＯＨｉ　Ｎ）＋２ （式中ｎは８から２０．Ｚ−は塩素、臭素、ヨー素、マ
イレン酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、りん
ご酸、フマル酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸
、グルクロン酸、ガラクツロン酸、エチル硫酸またはり
ん酸水素の各イオンである） 望ましいのは下記の化合物である。それぞれの構造式に
与えられるＺ−は前述の陰イオン、モしてｎは８〜２０
である。
１、下記式 ％式％ （式中、Ｚ−は前述の１７の陰イオン、ｎは８〜２０を
示す） で表される７−ｎ−アルキルイミダゾリウム〔４，５−
ｄ）−ピリミジン ２、下記式 ％式％ （式中、Ｚ−は前述１７の陰イオンを示す）で表される
７−ヘキサジシルイミダゾリウム〔４，５−ｃ＋）ピリ
ミジン ３、下記式 （式中、Ｚ−は前述の１７の陰イオン、ｎは８〜２０を
示す） で表される３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズイミ
ダゾリウム化合物 ４、下記式 ％式％：０ （式中、Ｚ−は前述の１７の陰イオン、ｎは８〜２０を
表す） で表される３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズチア
ゾリウム化合物 ａ）製造についての一般的事項 これらのカチオンテンサイド類は、次の特徴を有する。
１．ＯＸ　１０−８から１．５Ｘ　１０−’モル／ｌと
いう非常に小さい臨海ミセル形成濃度（ｃ　ｍ　ｃ　）
および、非常に強い抗菌および抗カビ効果を有し、無機
イオンまたは相乗効果混合液の存在下でも多分散性を示
さない。そしである場合には、それら自体が微生物の代
謝産物（代謝拮抗物質）で、宿主細胞へは毒性を示さな
い。
（ＨＥＴＥＮ”　　（ＣＨｔ）ｘ　　Ｃ−Ｈ３）Ｙ−の
形をもつこのクラスのカチオンテンサイドの塩の構造は
、特にヘテロ芳香性核の電子密度分散、それらの塩基性
、及び置換基の影響によって形成される。この５および
６員のヘテロ芳香族化合物の第４級塩の形勢に必要な条
件は、第４級化される窒素原子の電子密度のＭＯ−ＳＣ
Ｆ計算による値が、−０，０８（たとえばピラジン−Ｎ
　４　）から−０，１５９＜たとえばイミダゾール−Ｎ
Ｉ、プリン−Ｎ、）の大きさをもたなければならないこ
とである。この明細書でのべるヘテロ環カチオンテンサ
イドの安定性は、それ自体の対称性と、第４級窒素位置
のアルキル鎖の長さにも依有する。
たとえばイミダゾール、ベンズイミダゾールの場合には
、安定化は塩、第４級窒素原子およびＮ。
位置の自由電子対の形成およびその結果得られた高い対
称性によって行われる。プリンのＨ８−互変異性体と、
その対称的に配列された置換基についても同様なことが
いえる。そしてこの置換基はＮＩ　（０，１２４）　、
Ｎｓ　（−０，１０８）　＋’　Ｎｓ　（０，１４９）
の負の電荷に影響を与え、Ｈ９で第４級化を行う場合は
、前述のＮｌ→Ｎ、→Ｎ、の順位は逆にするのが好まし
い。適切な溶媒の選択により収量は増加できる。一方、
ピリジン、ピリミジンおよびイミダゾールの基に対して
、コアの対称効果は重要な役割をする。たとえばピラジ
ンの場合は２の位置の電子効果は重要である。しかし共
鳴異性体（ｍｅｓｏｍｅｒ　）よりは小さいが明白な誘
導効果（たとえば２−アミノ基）がある。これはピラゾ
ールにもあてはまる。
第４級窒素原子の位置のアルキル鎖の長さは、水溶液中
に形成されるカチオンテンサイドのミセルの融点と疎水
性のみを支配するのではない。加えて、収量は、鎖の長
さが増加するのにしたがって減少し、一方たとえばニト
ロベンゼンまたは２−エトキシエタノール中では反応時
間が増加する。
炭素原子が１２〜１８で対イオンが臭素と塩素イオンの
ときに、安定で容易に結晶化する化合物が得られる。そ
の他の化合物は、アセトンまたはクロロホルムで容易に
再結晶化できる。対応するヨー素化合物は温度感受性、
光感受性である。
ｂ）７−ｎ−アルキルイミダゾリウム（４，５−ｄ　）
ピリミジン塩の製剤の製造についての特別な事項標題の
化合物は２つの異なる合成方法によって製造できる。
１、例えばアデニンを出発原料としてアデニンもしくは
プリンのナトリウム塩を製造し、次いで対応するｎ−ア
ルキルハロゲン化物、特にｎ−アルキルブロマイドによ
ってアルキル化して得られる。
下記式（１）の化合物のナトリウム塩は、（１）式 ％式％ で表される置換または非置換化合物と水素化ナトリウム
とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で製造される。こ
の方法は、特に、上述の置換基の存在下では、９位の対
応する異性体に比較して７位の異性体は、適切な溶媒条
件下ではアルキル化の選択性が増加する。
この合成法によって、置換または非置換の７−（ω−置
換−アルキル）−アデニンや７−（ω−ハロゲン−アル
キル）プリンの７−位置の特異的な置換を行うことがで
きる。
２、下記一般式（ｎ） Ｒ１＝＝　ＮＨ２，Ｒ２＝　Ｈ Ｒ，：　ＮＨ２，Ｒ２：　ＮＨ２ Ｚ−は前記１７の陰イオン で表される化合物は、 前記式（Ｉ）においてＲ，＝Ｈ：ＯＨ；Ｆ；ＮＨ１およ
びＲ＊＝Ｈ；　ＯＨ；　ＮＨｔで表される化合物と、ア
セトンまたはニトロベンゼン中のトリエチル、オキソニ
ウムボロンテトラフルオライド（Ｅ　ｔｗｏ　”Ｂ　Ｆ
　４）とｎ−アルキルブロマイドとを同時に反応させる
ことによって得られる。
収量を上げるためには、この方法を用いる場合、通常の
保護基、たとえばベンジルまたはトリチルラジカルによ
ってヒドロキシ基を保護し、次いて７の位置のｎ−アル
キル基に影響を与えることなしに加水分解する必要があ
る。
ａ）（１）式の化合物の例えばアデニンのナトリウム塩
の製造 ０．２モルの式（Ｉ）の化合物（たとえば２５ｇのアデ
ニン）の懸濁液と０．２２モルの水素化ナトリウム（ア
デニンの場合は５．１ｇの）とを２０°Ｃで撹拌しなが
ら５００ｍｆ２の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの
中に導入する。水素化ナトリウムは無水の鉱物油に分散
させておくのが好ましい。１時間後に（Ｉ）式の化合物
の対応するナトリウム塩が作られる。この方法で作られ
た懸濁液はアルキル化に使用される。
ｂ）アルキル化はニトロベンゼン中で行うのが好ましい
。この前記（ａ）懸濁液に１００ｍ１２の無水ニトロベ
ンゼンを加え、１９０℃の一定の温度に調節しながら、
０．２５モルの７−アルキルブロマイドを滴下する。反
応を撹拌しながら２４時間行う。
対応する７−Ｎ−アルキルイミダゾリウム−〔４゜５−
ｄ〕−ピリミジン塩が反応液を冷却して沈澱させる。再
結晶は無水エタノールまたは無水クロロホルムで行う。
無色の針状結晶かえられる。式（ＩＩ）においてｎｈ＜
１〜２０の化合物の収量は約３５％で、以下の表に示す
融点を侍つ。
８　７−オクチルアデニンブロマイド　　　　２０４９
　７−ツニルアデニンクロライド　　　　　１９４１０
　７−デシルアデニンクロライド　　　　　１６２１５
　７−ベンタゾシルアデニンクロライド　　１６０１６
　７−ヘキサジシルアデニンクロライド　　１３０２０
　７−ドゾシルアデニンクロライド　　　　１２５さら
に新規のプリンのｎ−アルキル化合物が第１表に示され
ている。それらの物理的−化学的特性はＺ−に依存して
おり、Ｚ−は第２表に示されている。
これらの化合物の紫外吸収（ｐ）１７．０）は２７２一
２７４ｎｍにある。すなわち、アデニンクラスの紫外吸
収（＋）Ｈｌ、Ｏ）は２６９ｎｍ、紫外吸収（ｐＨ７，
０）は２７２ｎｍであり、シリカゲル上のエタノール−
クロロホルム混液（１：１）中でのＲｆは０．４６であ
る。
ｃ）？−ｎ−アルキルイミダゾリウム（４，５−ｄ　）
ピリミジン誘導体（プリン）、たとえば７−ヘキサジシ
ルイミダゾリウム−２，６−ジヒドロキシ〔４゜５−ｄ
〕ピリミジンブロマイドの製造 １．５ｇの２．６−シヒドロキシプリン（０，０１モル
）を４つ首フラスコ中の１００ｍ１２アセトンに３５℃
で溶解する。撹拌しながら、２つの滴下ロートから、ト
リエチルオキソニウムボロンテトラフルオライド（５，
７ｇ＝　０．０３ｍｏｌ　　ｎ−ヘキサデシルブロマイ
ドの３倍モル量）とｎ−ヘキサデシルブロマイド（３，
３ｇ、　０．０１ｍｏｌ）とを同時に加える。反応は撹
拌を続けて４０℃で６時間続けられる。そしてそのあと
６５℃で１０時間還流加熱を行う。反応が完結したあと
１００ｍＣのエタノールを加え、形成された第４級アン
モニウム塩基を焼結ガラスフィルター（ＩＧ４）によっ
てろ過する。２−エトキシエタノール／クロロホルム（
１：１）混合物から結晶化する：収量は０．５ｇ、融点
１２２℃ この化合物は吸湿性で、２部のクロロホルム（第１．２
表）を持つ結晶性付加物を形成する。
ＵＶスペクトルは、フリン誘導体に特徴的な吸収特性を
示している。ｄ、−Ｍｅ、Ｓｏ、中で測定された’Ｈ−
ＮＭＲスペクトルでも同様のことが示された。
ｄ）対比するベンゾチアゾールとベンズイミダゾールと
のｎ−アルキル化合物は、特にそれらが２の位置でハロ
ゲン化されると、この方法で５０％の収量で形成し、容
易にクロロホルムで再結晶化される（第１．２表） この発明のすべての７−ｎ−アルキルイミダゾリウムＣ
４，５−ｄ　）ピリミジン塩の特徴は、特にブロマイド
と第１りん酸塩では、’Ｈ−ＮＭＲスペクトル中で、リ
ングプロトン上のＮ（７）での第一番目のメチレン基の
影響である。すなわち、より小さい領域強度への化学シ
フトが第４級窒素Ｎ（７）の形勢によって観察される。
この際Ｃ（８）の位置でのプロトンの著しいデカップリ
ングが起こり、その結果、Ｃ（８）の位置でのδ８．３
ｐｐｍにくらべて６１　、３ｐｐｍのソフトが置換によ
って行われる。それ故これらの塩のＣ（８）の位置での
プロトンのこのピークはメチルスルホオキサイド−ｄ６
溶液中での’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて６９．６ｐ
ｐｍのシングレットのするどいピークとして表れる。加
えて、このＣ（８）プロトンの急速な交換がり、Ｏの添
加後におこるのでδ９　、６ｐｐｍでのピークは消える
。
同様のことが、この発明にしたがって作られた置換ベン
ズイミダゾールとチアゾールのＮ゛−テンサイドに観察
された。
直径が６００人より小さいこのミセルのｐＨ７，０以下
（ｐＨ３，０−５，９）の水溶液中で、典型的なシャー
プなシグナル、即ちδ約０　、８５−０．８９ｐｐｍ（
ＣＨ３）、δ約１．２８−１．３０ｐｌ）＋＋＋　（Ｃ
Ｈｔ　　）およびδ約３．２５ｐｐｍ（ｎ　　ＣＨｔ　
　）が、本発明にしたがって調製された置換および非置
換π過剰芳香族系Ｎ゛テンサイドのプロトンカップリン
グ信号に加えて観察される。
第１表はこの発明のヘテロ環化合物類のいくつかの特徴
的な化合物を示している。
第２表はＺ−に依有する物理的化学的流体力学的半径を
示している。
第２表 調製品の特性 ［４，５−ｄ］−Ｅリミジン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｂｒ−３５０，０＋／−２５．ＯＨ，ＰＯ
，−１０００，０＋／−１００．０７リエート１０００
．０＋／−１００，０３−へＡサデシルベンズイミダゾ
リウム　　　　　　　　　　　　　Ｃ１−１５０，０＋
／−１０，０Ｂｒ−１０００，０＋／−１００，Ｏ Ｈ，Ｐｏ、１０００．０＋／−１００，０７マＶ−ト　
　　　１０００．０’　　　　　　＋／−１００，０３
−へ今すデシル−６−メチルーペンズイミダゾリウムＣ
ｌ−３５０，０＋／−２５，０Ｂｒ−４００，０＋／−
２０，０ ｎ、ｐｏ、−４００，０＋／−２０，０３−Ｆデシル−
６−メチルベンズイミダゾリウムＣｌ−１００，０＋／
−２５，０Ｂｒ−１０００，０＋／−１５０，０ ）１．ＰＯ，−１０００，０＋／−１５０，０３Ａ４？
デシル−５，６−ジしＦＤキシ−ＣＩ−１０００，０＋
／−２５．０ベンズチアゾリウムＢｒ−３５０，０＋／
−２５，０１（、ＰＯ，−１０００，０＋／−１００，
０７７レート１０００．０＋／−１００，０４−Ｆデシ
に−５，６−）ヒトＩＩ＋４シＣド５５．０＋／−１０
，［ｌベンズチアゾリウムＢｒ−１２０，０＋／−１１
，０ＮＯｓ−２９０，０＋／−２０，０ 用　　途 ここに記載した新規化合物は、驚くべきことに、ｐ）（
やイオン強度（＝Ｏ，１Ｍ）とは殆ど無関係に、非常に
小さなｃｍｃ、　１０−５〜１０−７モル／ｉ２を示す
。
さらに、ある場合にはそれ自身代謝拮抗物質であるから
、生化学的および薬力学的作用を有する。
“一価の”カタオンの性質により腫瘍組織の細胞膜に浸
透することができ、ついで機構的には対応するヌクレオ
シドの生成後、遺伝情報の転写および翻訳の際に抑制的
方法でリン酸化が起こって干渉する。このことは上記全
ウィルス性または細菌性（プロファージ−）の伝染性過
程にとって特別の意味がある。
次のこれらＮ′テンサイドの利用には無機性の対イオン
Ｚ−によるコロイド化学的“集合”　（ミセル）の制御
が重要である。水に不溶の他の多くの両親媒性分子に較
べて、これらＮ°テンサイドはその疎水性作用の故に、
水または水溶液中でシート様の二重膜構造をとることが
できる。通常、それは、殆ど対イオンによるが、円柱形
をしている：１級のリン酸イオン（Ｈ２ＰＯ，−）、グ
ルコン酸またはガラクツロン酸イオンの存在では、これ
らのアニオンによって安定化した、非常に高度な方向性
のミセル的フィブリル構造をとる。すなわち、例えば、
ゲル様製剤は、ミセルの円柱状ミセルに基づくラセン構
造をとる。
【図面の簡単な説明】
第１図はこの発明の一実施例の医薬製剤のミセルの水力
学的半径の変化を示すグラフ図、第２図と第３図はＮ−
テンサイドにミセル的に包含されたＨｇ　（ＣＮ）ｔの
電子顕微鏡写真、第４図１とｂはこの発明の一実施例の
医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドのミセルのウィ
ルスに対する効果を示すグラフ図、 第５図はＮ−テンサイドに各種活性物質をミセル的に包
含させた場合のエクステンション依存性を示すグラフ図
、 第６図はＮ−テンサイドのミセルの水力学的半径の、超
音波処理による変化を示すグラフ図、第７図、第８図、
第１１〜１３図は非弾性光散乱法で測定した医薬活性物
質を包含したＮ−テンサイドのミセルの大きさ〔ＲＨ（
人）〕と温度（’Ｃ）の関係を示すグラフ図、 第９図と第１Ｏ図はＮ−テンサイドと、これに活性物質
を包含させたときの水力学的半径Ｒｏの変化を示すグラ
フ図、 第１４図はＮ−テンサイドに医薬活性物質を包含させた
場合の水力学的半径の変化を示すグラフ図、 第１５図はこの発明の製剤の特定の酵素に対する阻害状
況を示すグラフ図、 第１６図は医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドの小
胞のフリーズワラクチャ−法による電子顕微鏡写真であ
る。 第２図 第３図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一価のアニオンを有するカチオン界面活性物質（カ
    チオンテンサイド）と疎水性の医薬活性物質が７以下の
    ｐＨ値の溶媒に分散されてなるミセルで作られ、臨界ミ
    セル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×１０＾−＾７〜１．
    ５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲にあることを特徴とす
    る医薬製剤。 ２、全医薬製剤に対して０．０１〜０．１重量％の、一
    価アニオンを有するカチオンテンサイドと、全医薬製剤
    に対して０．００１〜０．５重量％の疎水性医薬活性物
    質とが、全医薬製剤に対して９９．４０〜９９．９８９
    重量％の、ｐＨ値が７以下の溶媒に分散されてなるミセ
    ルで作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×
    １０＾−＾７〜１．５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲に
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤
    。 ３、カチオンデシサイドが、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＝炭素原子数１〜１２のアルキル基または
    アラルキル基；Ｒ＿２＝炭素原子数１〜１２のアルキル
    基またはアラル基；Ｒｎ＝炭素原子数１〜２２の直鎖も
    しくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基、炭素
    原子数８〜２０のアルケニル基、または１〜２個の窒素
    原子と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６
    員芳香族複素環基；Ｒｍ＝炭素原子数１〜２２の直鎖も
    しくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基、炭素
    原子数８〜２０のアルケニル基または１〜２の窒素原子
    と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６員芳
    香複素環基またはキノリン基；およびＹ＾−＝１価のア
    ニオン）で表わされる化合物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項又は第２項の医薬製剤。 ４、Ｒ＿１が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５、Ｒ＿２が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ６、Ｒｎが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ７、Ｒｍが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ８、Ｒｎが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ３項の医薬製剤。 ９、Ｒｍが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ３項の医薬製剤。 １０、Ｒｎが１０個の炭素原子を有する直鎖アルケニル
    基であることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬
    製剤。 １１、ＲｎとＲ＿１とＲ＿２がいずれもメチル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １２、Ｒｎがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １３、Ｒｍがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １４、Ｒｎが２−もしくは４−メチルピリジニウム基又
    は２−もしくは４−エチルピリジニウム基であることを
    特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １５、Ｒｎが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−エ
    チルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第３項の医薬製剤。 １６、Ｒｎが２−メチル−８−クロロキノリニウム基で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤
    。 １７、Ｒｍが２−もしくは４−メチルピリジニウム基又
    は２もしくは４−エチルピリジニウム基であることを特
    徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １８、Ｒｍが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−エ
    チルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第３項の医薬製剤。 １９、Ｒｍが２−メチル−８−クロロキノリニウム基で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤
    。 ２０、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸またはエチル
    硫酸それぞれのイオンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項の医薬製剤。 ２１、カチオンテンサイドが、式： ［ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾− （式中、ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置換のピ
    リジニウム基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基
    ；置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置換も
    しくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミジ
    ン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換も
    しくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換の
    チアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチアゾリ
    ウム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾリウム
    基であり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、
    ヨウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイ
    ン酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン
    酸またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表わさ
    れる化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項または第３項の医薬製剤。 ２２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキルピリジニウ
    ムであることを特徴とする前記特許請求の範囲第２１項
    の医薬製剤。 ２３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシルピリジニウ
    ムであることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医
    薬製剤。 ２４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−ア
    ルキルピリミジウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる２，５，６置換Ｎ＿１−
    ヘキサデシルピリミジウム化合物であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ｎ−アルキル−ピラ
    ジニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ヘキサデシルピラジ
    ニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ｎ−アルキルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕−ピリミジンであることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ヘキサデシルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕ピリミジンであることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと
    同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−５，
    ６−置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換ｎ−アルキル−
    ２−ピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換２−ヘキサデシ
    ルピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請求
    の範囲第２１項の医薬製剤。 ３６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿Ｈ；ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ｎ−アルキル−４置
    換イミダゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ヘキサデシル−４置
    換イミダゾニウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝Ｈ； Ｒ＿１＝ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−２，
    ５−置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝Ｈ； Ｒ＿１＝ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−２，
    ５置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，
    ６−置換ベンズチアゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−〔１，１ビスｎ−ア
    ルキル（低級アルキル）〕Ｎ−ヘキサデシルピリジニウ
    ム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２１
    項の医薬製剤。 ４２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項に定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３，５−ビス〔（ｎ−ア
    ルキルオキシ）カルボニル〕Ｎ−ヘキサデシルピリジニ
    ウム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    １項の医薬製剤。 ４３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ＾
    −メチルピリジニウムクロリドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ
    ）カルボニル）］−Ｎ−メチルピリジニウムクロリドで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医薬製
    剤。 ４５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は、非置換のフェニル基であるか、又は
    ４位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換
    されたフェニル基である。 Ｘ＿２は、非置換のフェニル基であるか、又は４位、３
    位と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフ
    ェニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと同じア
    ニオンで表わされる化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４６、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０〜８．５
    ×１０＾−＾７モル／ｌの範囲にあることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４７、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０５〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４８、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０８〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４９、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．０６
    〜０．５重量％含有されていることを特徴とする特許請
    求の範囲第２項の医薬製剤。 ５０、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．００
    １〜０．００５重量％含有されていることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５１、溶媒が水であることを特徴とする特許請求の範囲
    第２項の医薬製剤。 ５２、溶媒が水とグリセロールとの混液であることを特
    徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５３、溶媒が水とグリセロールとエタノールとの混液で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤
    。 ５４、１価のアニオンが、一塩基性もしくは二塩基性の
    脂肪酸の基であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    項の医薬製剤。 ５５、１価のアニオンが、酢酸、プロピオン酸、フマー
    ル酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸又はグル
    タミン酸の各イオンであることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５６、１価のアニオンが、糖の基であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５７、１価のアニオンが、グルコン酸、ガラクチュロン
    酸又はアルギン酸の各イオンであることを特徴とする特
    許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５８、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素又は硫酸
    水素の各イオンであることを特徴とする前記特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５９、疎水性の医薬活性物質が抗微生物活性物質である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６０、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６１、疎水性の医薬活性物質が抗増殖活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６３、疎水性の医薬活性物質が、亜鉛、水銀又はタング
    ステン及び／又はアンチモン原子の無機化合物であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６４、無機化合物がＺｎＳＯ＿４であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６５、無機化合物がＺｎＯであることを特徴とする特許
    請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６６、無機化合物がＨｇ（ＣＮ）＿２であることを特徴
    とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６７、無機化合物の（ＮＨ＿４）＿１＿■（ＮａＷ＿２
    ＿１Ｓｂ＿９Ｏ＿８＿６）＿１＿７であることを特徴と
    する特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６８、無機化合物のリン酸のアルカリ金属塩又はアルカ
    リ土類金属塩［ＲＯＰ（Ｏ）Ｍｅ＿２］であることを特
    徴とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６９、無機化合物のＮ−ホスホノアセチル−アスパラテ
    ートであることを特徴とする特許請求の範囲第６３項の
    医薬製剤。 ７０、疎水性の医薬活性物質が抗生物質であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７１、抗生物質が、ダウノマイシン及び／又はアドリア
    マイシン及び／又はカナマイシン及び／又はゲンタマイ
    シン及び／又はネオマイシン及び／又はポリミキシン及
    び／又はトブラマイシン及び／又はアミカシン及び／又
    はテトラサイクリン及び／又はクロロラムフェニコール
    及び／又はエリスロマイシン及び／又はクリンダマイシ
    ン及び／又はリファンピシン及び／又はバシトラジン及
    び／又はチロトロジンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第７０項の医薬製剤。 ７２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７３、抗ウィルス活性物質が、ヨウドクスリジン及び／
    又は５−エチル−２’−デオキシウリジン及び／又はト
    リフルオロチミジン及び／又はリバビリン及び／又はア
    マンタジン及び／又はリマンタジン及び／又はビダラビ
    ン及び／又は２，６−ジアミノ−クバン及び／又は１，
    １’３，３’−ビス−シクロブタン及び／又はデヒドロ
    クバン及び／又は２，６−ジアミノクバンであることを
    特徴とする前記特許請求の範囲第７２項の医薬製剤。 ７４、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７５、抗真菌活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はクロトリマゾール及び／又はエコナゾール及び／又
    はミコナゾール及び／又はオキシコアゾール（Ｚ型）及
    び／又はアンホテリシンＢ及び／又はナイスタチン及び
    ／又はＺｎＯＥＤＴＡ及び／又はＨｇ＿２（ＣＮ）＿４
    及び／又はポリオキシン類であることを特徴とする特許
    請求の範囲第７４項の医薬製剤。 ７６、疎水性の医薬製剤が抗腫瘍活性物質であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７７、抗腫瘍活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はＨｇ（ＣＮ）＿２及び／又はＨｇ（ＣＮ）＿２・（
    アスコルベート）＿４もしくは又はＨｇ（ＣＮ）＿２・
    （アセチルアセトネート）＿４及び／又はアザウリジン
    及び／又はシタラビン及び／又はアザリビン及び／又は
    ６−メルカプトプリン及び／又はデオキシコホルマイシ
    ン及び／又はアザチオプリン及び／又はチオグアニン及
    び／又はビンブラスチン及び／又はビンクリスチン及び
    ／又はダウノルビシン及び／又はドクソルビシンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第７６項の医薬製剤。 ７８、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はグリセ
    ロールであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の
    医薬製剤。 ７９、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はジメチ
    ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ８０、溶媒のｐＨ値が５であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項の医薬製剤。 ８１、最初に溶媒を反応容器に入れ、次いでこれを室温
    で撹拌しながらカチオンテンサイドを添加し、次に得ら
    れた等方性ミセル溶液を室温で撹拌しながら、これに疎
    水性医薬活性物質を添加し、完全に溶解するまで撹拌を
    続けることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製
    剤を製造する方法。 ８２、下記式： ［ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾−
    （式中、Ｎ＾＋は、置換もしくは非置換のピリジニウム
    基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基または置換
    ピラジン−（１，４−ジアジニウム）基もしくは置換も
    しくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミジ
    ン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換も
    しくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換の
    チアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツイミダゾ
    リウム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾニウ
    ムであり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、
    ヨウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイ
    ン酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン
    酸またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表され
    るカチオンテンサイド。 ８３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキルピリジニウムである
    特許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じア
    ニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウムである特
    許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８６、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるヘキサデシル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−アルキル
    ピリジニウム化合物類である特許請求の範囲第８２項の
    テンサイド。 ８８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウム
    である特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ８９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ｎ−アルキルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９０、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ヘキサデシルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｆ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−第は８２項で定義したのと同じアニオン
    ）で表わされる７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム−［
    ４，５−ｄ］−ピリミジンである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される７−ヘキサデシルイミダゾ
    リウム［４，５−ｄ］ピリミジンである特許請求の範囲
    第８２項のテンサイド。 ９３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物類である特許請求の
    範囲第８２項のテンサイド。 ９４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−置換ｎ−アルキル−２
    −ピラゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２項
    のテンサイド。 ９５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ｎ−アルキル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９６、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ヘキサデシル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズチアゾリウム化合物類である特許請求の範
    囲第８２項のテンサイド。 ９８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−［１，１ビスｎ−アル
    キル（低級）］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物で
    ある特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ９９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３，５−ビス［（ｎ−アル
    キルオキシ）カルボニル］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウ
    ム化合物類である特許請求の範囲第８２項のテンサイド
    。 １００、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ−メ
    チル−ピリジニウムクロリドである特許請求の範囲第８
    ２項のテンサイド。 １０１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）
    カルボニル）］−Ｎ−メチルピリジニウムクロリドであ
    る特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 １０２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は非置換のフェニル基であるか、又は４
    位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換さ
    れたフェニル基である。 Ｘ＿２は非置換のフェニル基であるか、又は４位、３位
    と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフェ
    ニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したのと同じア
    ニオン）で表されるカチオンテンサイド。 １０３、カチオンテンサイドが式中のＸの値が１４のカ
    チオンテンサイドであることを特徴とする特許請求の範
    囲第２１項の医薬製剤。 １０４、下記式： ［ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）＿１＿４−ＣＨ＿３］
    Ｙ＾−（式中、ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置
    換のピリジニウム基；置換もしくは非置換のピリジニウ
    ム基；置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置
    換もしくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリ
    ミジン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置
    換もしくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置
    換のチアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチア
    ゾリウム基または置換もしくは非置換のベンツイミダゾ
    リウム基であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マイレン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸又はエチル硫
    酸それぞれのイオンである） で表される特許請求の範囲第８２項のカチンテンサイド
    。 １０５、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ＝ＮＨ；Ｓ Ｙ＝Ｎ；ＣＨ Ｑ＝Ｎ；Ｃ−ＣＨ＿３；ＣＨ Ｒ＿１＝Ｈ；ＯＨ；Ｆ；ＮＨ＿２ Ｒ＿２＝Ｈ；ＯＨ；ＮＨ＿２ （式中ｎは８から２０で特に１５およびＺ＾−は塩素、
    臭素、ヨー素、マイレン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸
    、硫酸水素、リンゴ酸、フマール酸、サリチル酸、アル
    ギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、
    エチル硫酸またはリン酸水素（Ｈ＿２ＰＯ＿４＾−）の
    各イオン） で表されるＮ−アルキル化第４級窒素含有複素環化合物
    。 １０６、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項で定義したの
    と同じアニオン；ｎは８〜２０である）で表される７−
    ｎ−アルキルイミダゾリウム〔４，５−ｄ〕−ピリミジ
    ンである特許請求の範囲第１０５項のカチオンテンサイ
    ド。 １０７、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿ュ＝ＮＨ＿２ （式中Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項で定義したの
    と同じアニオン） で表されるｎ−ヘキサデシルイミダゾリウム〔４，５−
    ｄ〕ピリミジンである特許請求の範囲第１０５項のカチ
    オンテンサイド。 １０８、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中Ｚは特許請求の範囲第１０５項で定義したのと同
    じアニオン；ｎは８から２０である）で表される３−ｎ
    −アルキル−５，６−置換ベンズイミダゾリウム化合物
    である特許請求の範囲第１０５項のカチオンテンサイド
    。 １０９、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項で定義したの
    と同じアニオン；ｎは８から２０） で表される３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズチア
    ゾリウム化合物である特許請求の範囲第１０５項のカチ
    オンテンサイド。 １１０、アルキル化されるべきヘテロ環化合物を適切な
    溶媒に溶解し、ついで撹拌しながら、化学量論的量のｎ
    −アルキルハロゲン化物を加え、その後撹拌しながら、
    還流加熱を充分な時間行い、ここで冷却して最終産物を
    沈澱させることからなることを特徴とする特許請求の範
    囲第１０５項のＮ−アルキル化第４級窒素含有ヘテロ環
    化合物の製造法。 １１１、アルキル化されるべき非置換ヘテロ環化合物を
    適切な溶媒に溶解し、化学量論的量のｎ−アルキルハロ
    ゲン化物を加え、次いで１００℃で加圧下で８時間反応
    させて反応を完了し、冷却して最終産物を沈澱させるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１１０項の製造法。 １１２、アルキル化されるべきプリン化合物を溶媒に溶
    解し、化学量的量のｎ−アルキルマグネシウムハロゲン
    化物含有の適切な溶媒を、撹拌しながら滴下し、４０〜
    ８０℃に加熱さらに１２時間撹拌しながら反応させ、５
    ０重量％の臭化水素酸溶液を加えることにより反応を停
    止させることを特徴とする特許請求の範囲第１１０項の
    製造法。 １１３、溶媒が１，２−ジメチキシエタンおよび／また
    はｎ−ヘプタンであることを特徴とする特許請求の範囲
    第１０５項の製造法。 １１４、アルキル化されるべきプリンの化合物を、適切
    な溶媒に溶解し同時に、トリエチルオキソニウムボロン
    テトラフルオライド（Ｅｔ＿３ＯＢＦ＿４）と対応する
    ｎ−アルキルハロゲン化物とを適当な溶媒に溶解したも
    のを、撹拌しながら滴下法で加え、その後６５〜８０℃
    で撹拌しながら反応を行い、１６時間後に反応を終了し
    、冷却して反応物を沈澱させることを特徴とする特許請
    求の範囲第１０５項の製造法。 １１５、溶媒がアセトンまたはジイソブチルケトンまた
    はイソブチルエチルケトンであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１０５項の製造法。 １１６、反応容器が、撹拌器、滴下装置および加熱器を
    有する反応フラスコかまたは圧力と温度の指示器付きの
    ステンレス鋼製のオートクレーブであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１０５項の製造法。 １１７、極性または無極性溶媒中、特に著しく低いｃｍ
    ｃでミセル状または小胞構造を与えるための特許請求の
    範囲第１０５項の窒素含有複素環化合物の用途。 １１８、極性溶媒または無極性溶媒中、ｐＨ６〜８で疎
    水性医薬活性物質を吸収させるための特許請求の範囲第
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