JPH075483B2 - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH075483B2
JPH075483B2 JP62198995A JP19899587A JPH075483B2 JP H075483 B2 JPH075483 B2 JP H075483B2 JP 62198995 A JP62198995 A JP 62198995A JP 19899587 A JP19899587 A JP 19899587A JP H075483 B2 JPH075483 B2 JP H075483B2
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Medeitsue Kemu Fuaamu Fuaburiku Putsutaa Unto Co KG GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】 医薬製剤 この発明は医薬製剤、その製剤の成分として公知のカチ
オン界面活性物質（カチオンテンサイド）、同製剤の成
分として特に用いられる新規化合物のカチオンテンサイ
ド、同製剤の製造法および公知および新規のカチオンテ
ンサイドの製造法に関する。
従来の技術およびその問題点 水溶液中で非イオン性、カチオン性およびアニオン性の
ミセル（分子）は既に刊行された多数の文献に記載され
ている。［ミッタル ケイ．エル．（Mittal,K.L.）：
（1977年）Micellization,Solubilization and microem
ulsions,Plenum Press,N.Y.;ミッタル ケイ．エル.:
（1979年）,Solution chemistry of Surfactants,Plenu
m Press,N.Y.;メンガー，エフ．エム（Menger,F.M）；
（1977年）Bioorganic Chemistry III.Macro-and Multi
component Systems（E.E.Van Tanelen,Ed.）.Academic
Press,N.Y.;メンガー，エフ．エム．（1979年）Acc.Che
m.Res,12巻111-117頁 On the Structures of Micelle
s.;ジエイ．エイチ．フェンドラー，（J.H.Fendler）イ
ー・ジエイ・フェンドラー（E.J.Fendler）；（1975）C
atalysis in micellar and macromolecular Systems,Ac
ademic Press］．その構造および製剤的、ガレノス医薬
的、工業的用途は多くの研究課題である。すなわち、セ
チルピリジニウムクロリド、ベンゼトニウム クロリド
およびベンザルコニウム クロリドまたは同ブロミドの
防腐作用は公知である。これらは低濃度で大多数のグラ
ム陽性およびグラム陰性菌に生体外で殺菌作用を示し、
特にグラム陽性菌よりグラム陰性菌の方により鋭敏に作
用することも公知である。ある種のグラム陰性菌、例え
ばスードモナス・セパリア（Pseud.cepalia）、マイコ
バクテリウム・チュバーキュローシス（Mycobact.tuber
culosis）は これら４級アンモニウム塩基に耐性であ
る。
通常水性相中のカチオンミセルはさらに脂肪族鎖とその
長さによって主としてきまる疎水性コア中に、水和さ
れ、ある程度まで対イオンを有する疎水性−親水性の境
界層（ステルン層,Sternlayer）を有する。この境界層
の大きさは一般に７〜10Åである。これらはまた無帯電
的に結合された対イオン例えばCl-,Br-,HSO4 -および未
構造化水（unstructured water）を有する10/20Åのガ
イーチャップマン層（Guy-Chapman layer）に囲まれて
いる。一定の温度、圧力、化学ポテンシャルのもとで
は、対イオン及びその他のイオンの濃度だけが、臨界ミ
セル形成濃度cmcを減少させ、対イオンの性質によって
水性相中のミセルの形と大きさを支配することができ
る。しかしこの支配は第４級窒素原子の近くのステルン
層内に位置する対イオンのフラクションによってのみ行
われる。
これまで公知の純粋なカチオン性第四アンモニウム塩基
は公式には逆性石ケンとも言われ、限定された非特異的
な殺菌作用だけを有する〔例えばダブリュー．フォース
（W.Forth），デイ・ヘンシュラー（D.Henschler），ダ
ブリュ・ルメル（W Rummel）,Allgameine and Speziell
e Pharmakologie und toxikologie第４版、B.I.Wissens
chaftsverlag,1983年、616頁参照〕。この理由から例え
ば医学の手術の分野又は伝染病棟（防腐剤）における防
腐剤又は消毒剤としての用途は低毒性にもかかわらず限
られている。1935年にドマーク（Domark）は、（ウォー
ルハウセル，ケイ．エイチ．（WallhuBer,K.H.）:Ste
rilisation,Desinfektion,Konservierung,,Keimidentif
izierung,Betriebshygiene.第２版,Thieme,Stuttgart,1
978年参照）４級アンモニウム塩基は、その窒素原子の
置換基の少なくとも一つが炭素数８〜18個の直鎖状アル
キル基（最適の鎖長はC12-C16）である時のみ殺菌効果
があると認めている。このクラスの物質で最もよく知ら
れている代表的なものはベンザルコニウム塩（クロリド
およびブロミド）である。加えて、ヘキサデシルピリジ
ニウム クロリドおよびベンゼトニウム クロリドも公
知であり、医学的および医薬的に重要な意味をもつよう
になった。もちろん、これら逆性石せんの効果はその環
境に著しく左右される。その効果はそのpHが酸性の範囲
にあるので例えば、石けんにより大きく相殺される。血
液、うみ、便および汚物類により不活性化される。さら
にこれらのものは、第四アンモニウム塩界面活性物質
（N+テンサイド）が低濃度の時、すなわち1/2重量％の
水溶液の範囲でもさえも蛋白質沈澱作用をはじめる。こ
れら公知の界面活性物質の濃度が臨界ミセル濃度のほん
の２〜３倍に達すると、蛋白質沈澱作用（変性）は起こ
らないが、可逆的不活性化が酵素システムに生じ、活性
な三次元構造を展開して蛋白質を支持する（“展開によ
る活性の消失”）。
４級アンモニウム化合物の抗菌作用および非特異的作
用、並びにデクォーリニウム アセテート（dequaliniu
m acetate）、セチルジメチルアンモニウム ブロミド
（CTAB）およびヘキサデシルピリジニウム クロリド
（CPC1）の界面活性作用も公知である。［例えば、グッ
ドマンとギルマン（Good man and Gilman）のThe Pharm
acological Basis of Therapeutics,増補版；グッドマ
ンら（A.G.Goodman,L.S.Goodman,Th.W.Rall,F.Murad）,
1985年７版Collier,MacMillan出版会社,N.Y.,971頁;Mer
ck Index 1985年参照］。これら化合物のミセル性はそ
の界面活性および抗菌性に関連がある［アットウッドら
（Attwood,D,およびFlorence,A.T）Surfaclant System
s,Chapman and Hall,ロンドンおよびNY,1983年］。しか
しながら非イオン性洗剤、例えばBrij,トリトンＸ 10
0、ルブロールなどは反応性にならないから、４級の脂
肪族および芳香族アンモニウム塩基の非特異的界面活性
作用が抗菌、抗真菌、角質溶解作用のために前提要件で
あるとは考えられない。
（Rn,R1,R2,Rm,N+)Y-、（HEN≡N+-(CH2)x-CH3)Y-及び
［（H3C)3・C-CH2-C(CH3)2-X1-[0-(CH2)2-N+(CH3)2-CH2-
X2]Y-型の有機４級アンモニウム塩基は一部だけ公知で
ある。例えばヘキサデシルトリメチルアンモニウム ク
ロリドおよびブロミド（セチルトリメチルアンモニウ
ム）、ヘキサデシルピリジニウム クロリドまたはブロ
ミド（セチルピリジニウム クロリド）ならびにN,N-−
ジメチル−Ｎ−22−４−（1,1,3,3−テトラメチルブチ
ル）フェノキシエチルフェニルメタニウム クロリド
（ベンゼトニウム クロリド、メチルベンゼトニウム
クロリド）及びC8H17〜C18H37のアルキル基を有するベ
ンザルコニウム クロリドがある。これら公知のN+テン
サイド（界面活性剤）は全て、イオン強度、温度、圧力
及び特異的な誘電率の有機溶媒の付加のような環境条件
により、10-4〜10-5モルのような低い臨界ミセル形成濃
度を有する。アニオンY-の影響、及びミセル界面（シュ
テルン層）での部分結合やアニオンの数の影響ならび
に、上記の有機４級アンモニウム塩基の全カチオンミセ
ルの幾何学的形態への影響は今までの所ほとんど研究課
題にはなっていない。このことはまた、グリセロール、
ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパノールのよ
うな相乗効果混合物の存在下での前記テンサイドの形
態、これらテンサイドの温度に対する安定性および疎水
性（親油性）の医薬活性物質に対する吸収能にも当ては
まる。この上記のN+テンサイドにはいずれも定量化研究
はない。
一般式：（HET≡N+-(CH2)x-CH3)Y-（但しヘテロ環がベ
ンズイミダゾール、ピリミジン、イミダゾール、チアゾ
ール、ベンズチアゾールまたはプリン基である）で表わ
されるテンサイドは現在まで記載されておらず、相乗効
果混合物の存在下および不在下で水溶液中でミセルとし
ての挙動も知られていない。このことは後記のように水
溶液中で特定の大きさと形の水胞を形成することができ
る置換ピリジニウム化合物に等しく当てはまる。
すでに公知の４級有機アンモニウム塩基の比較的広い無
差別な効果の機構および防腐剤としての使用分野及び多
量の治療投与量による毒性によって、これら有機の４級
アンモニウム塩基の医薬としての使用が制限されてき
た。また、１重量％またはそれより高濃度の水溶液、ク
リームおよび軟膏に対する過敏症、アレルギー性及び局
所刺激が観察され、その結果特別の治療用途は限られた
範囲だけ可能である。
クロールヘキシジンの殺菌効果は、グラム陽性菌および
グラム陰性菌の場合に公知であるが、グラム陰性桿菌は
耐性である。
ミセル中に包含される、例えば抗ウィルス、抗真菌、抗
腫瘍性の医薬的活性物質でより特異的な治療効果を上げ
る医薬製剤は、治療に有効な投与量の適切な医薬製剤
（ガレヌス製剤）としては得られていない。
有機の４級アンモニウム塩基のこれまで公知の医薬製剤
の大きな欠点は、相乗作用のある混合物の存在下でも同
様であるが、コロイド状のミセル溶液の多分散現象であ
る。医薬製剤の形、pH値、イオン強度、対イオンY-及び
温度により、医薬製剤中に、種々の形、大きさ、安定性
および医薬活性物質の吸収容量を有するミセルが存在し
ていた。
最も広い意味で、ミセルは会合によって形成された溶解
分子の凝集を意味する。より狭い意味では、主に今日用
いられるミセルは特定な温度（クラフト点）以上または
特徴的な濃度以上の水溶液中のテンサイド分子から形成
される集合体に適用される用語である。この濃度は臨界
ミセル濃度、cmcと呼ばれる。cmcを超えると、モノマー
濃度は実際に一定のままで過剰のテンサイド分子はミセ
ルを形成する。このミセルはテンサイドの化学的構造お
よび溶液の温度、濃度またはイオン強度により種々の形
（球状、棒状、円盤状）になる。このミセルは通常ごく
小さな分布のひろがりをもった特徴的な集合数を有す
る。cmcに達すると（cmcの測定に利用される）表面張
力：浸透圧、電導度および粘度に突然の変化が表われる
ことにより証明される。
ミセルは、熱力学的に安定な、界面活性物質の会合した
コロイドであり、そのモノマーの疎水基が集合体の内部
にあって疎水基同志の相互作用（ファン・デア・ワール
スの力）により集合していて、親水基はの方に向いてお
り、溶媒和作用によりコロイドを溶解させる。
さらにミセルについての情報は（Ｒmpps Chemielexik
on,第８版、Franckh'sche Verlagsbuchhandlung Stutt
gart,1985年,2600頁以下参照）に記載されている。
この発明の目的は活性物質をできるだけ最も安定な形で
含有し、その活性物質が治療部位でできるだけ急速にし
かも完全に放出される医薬製剤を提供することである。
この問題は１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドと
疎水性医薬活性物質が７以下のpH値の溶媒に分散されて
なるミセルで作られ、臨界ミセル形成濃度（cmc）が1.0
×10-7〜1.5×10-4mol/lであることを特徴とするこの発
明の医薬製剤で解決される。
この医薬製剤として好ましいのは、全医薬製剤の0.01〜
0.1重量％の１価のアニオンを伴うカチオンテンサイド
と全医薬製剤に対して0.01〜0.5重量％の疎水性医薬活
性物質とが、全医薬製剤の99.40〜99.989重量％のpH値
が7.0以下の溶媒に分散されてなるミセルで作られ、そ
のcmc値が1.0×107〜1.5×10-4モル/lのものである。
ここに記載した水性相のミセルは、その芳香環中の４級
窒素を含めて15の−（CH2）基の鎖長の疎水基を有し、
対イオンの性質に左右されるが約50〜100Åの直径であ
る。
４級アンモニウム塩基の説明と製造法 この発明によるカチオン性テンサイドは好ましくは一般
式（Ｉ）： 式中 R1＝炭素原子数１〜12のアルキル基またはアラル
キル基； R2＝炭素原子数１〜12のアルキル基またはアラルキル
基； Rn＝炭素原子数１〜22の直鎖もしくは分枝状の置換され
ていてもよいアルキル基、 炭素原子数８〜20のアルケニル基、又は１〜２の窒素原
子と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６員
芳香族複素環基および； Rm＝炭素原子数１〜22の直鎖もしくは分枝状の置換され
ていてもよいアルキル基、炭素原子数８〜20のアルケニ
ル基または１〜２の窒素原子と任意に硫黄原子または酸
素原子を含有する５〜６員芳香複素環基 Y-＝１価のアニオン の化合物である。
さらに好ましい実施態様は次の通りである： 直鎖または分枝状の置換されていてもよいアルキル基Rn
としては、C8〜C22特にC12〜C20の炭素原子数のもので
あり、例えばｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−
メチルヘキシル、３−エチルペンチル、2,2,2,3,2,4も
しくは3,3−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、４−メ
チルヘプチル、2,2,2,2,2,4,2,3,3,2,3,4−トリメチル
ペンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ
−ペンタデジル、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−ヘ
プタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルまたは
ｎ−エイコシル（アラキニル）が挙げられる。
炭素原子数10〜20で偶数の直鎖アルキル基として好まし
いのは、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−
ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシルまたはｎ−
エイコシルである。それらはすべて、次のような無機お
よび有機（疎水性）活性物質に対して吸収能を有する。
例えば無機の抗ウイルス活性物質として、Hg(CN)2、ZnE
DTA、ZnO及びK18(KW21Sb9O86)17、および有機活性物質
としてアザチオプリン、ナイスタチン、アンホテリシ
ン、ヨードクスリシン、サイタラビンおよびトリフルオ
ロチミジンがある。
Rmがメチル、エチル、ヘキシル基までの基および二重結
合１個を有する例えば９−シス−ドデセニル、９−シス
−テトラデセニル、９−シス−ヘキサデセニル、６−シ
ス−オクタデセニル、６−トランス−オクタデセニルお
よび９−シス−オクタデセニル基の場合、Rnとしては12
〜20の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。
R1,R2およびRmは例えばメチル、エチルまたはヘキシル
である。
（Ｉ）式のRnのヘテロ芳香環は１もしくは２個の窒素原
子、または一つの窒素と一つの硫黄原子を有する６員芳
香環であり、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン
（1,4−ジアジン）、ピラゾール、イミダゾール、チア
ゾールおよびプリン基、（7N−イミダゾリウム〔4,5−
ｄ〕ピリミジン）またはベンゾ−縮合チアゾールおよび
イミダゾール基、例えばN3−ベンズイミダゾールまたは
ベンズチアゾールが挙げられる。
このヘテロ環の置換基は、その窒素原子ではRn基であ
り、Ｃ原子ではメチルもしくはエチルのような低級アル
キル、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシエチル
のようなヒドロキシ低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ
またはクロールもしくはブロムのようなハロゲンであ
る。
好ましいヘテロ環としては、２−もしくは４−メチルま
たは２−もしくは４−エチルピリジニウムのような２−
もしくは４−低級アルキルピリジニウム基;2,6−ジメチ
ル、２−メチル−３−エチル、２−メチル−４−エチ
ル、２−メチル−５−エチルまたは２−メチル−６−エ
チル−６−エチルピリジニウムのようなジ−低級アルキ
ルピリジニウム基;2,3もしくは４−クロロピリジニウム
または2,3もしくは４−ブロモピリジニウムのような2,3
もしくは４−ハロゲンピリジニウム基;2−メチルまたは
２−エチルイミダゾリニウム、オキザゾリニウムまたは
チアゾリニウムのような２−低級アルキルイミダゾリニ
ウム、オキサゾリニウムまたはチアゾリニウム；または
２−メチル−８−クロロキノリニウムのような２−低級
アルキル−８−ハロゲンキノリニウムが挙げられる。
好ましいY-はアニオンであり、好ましいのは塩素、臭
素、ヨー素、エチル硫酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸の
ような低級アルカン酸；硫酸水素（HSO4 -）、マレイン
酸もしくはフマール酸、サリチル酸、アルギル酸または
グルコン酸のイオンである。
一般式（Ｉ）の好ましいカオチンテンサイドはＮ−ベン
ジル−N,N−ジメチル−Ｎ−２−〔２−（４−（1,1,3,3
−テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エトキシ〕−
エチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジル−N,N−ジ
メチル−Ｎ−２〔２−（３−メチル−４−（1,1,3,3−
テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エトキシ〕−エ
チルアンモニウムクロリド（メチルベンゼトニウムクロ
リド）、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド
もしくはブロミド、トリメチル−ｎ−テトラデシルアン
モニウムクロリドもしくはブロミド、ｎ−ヘキサデシル
トリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド（セ
チルトリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミ
ド）、トリメチル−ｎ−オクタデシルアンモニウムクロ
リドもしくはブロミド、エチル−ｎ−ドデシルジメチル
アンモニウムクロリドもしくはブロミド、エチルジメチ
ル−ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはブ
ロミド、エチル−ｎ−ヘキサデシルジメチルアンモニウ
ムクロリドもしくはブロミド、エチルジメチル−ｎ−オ
クタデシルアンモニウムクロリドもしくはブロミド；ベ
ンジル−ｎ−ドデシルジメチルアンモニウムクロリドも
しくはブロミド、ベンジル−ジメチル−ｎ−テトラデシ
ルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ベンジル−
ｎ−ヘキサデシルジメチルアンモニウムクロリドもしく
はブロミドまたはベンジル−ジメチル−ｎ−オクタデシ
ルアンモニウムクロリドもしくはブロミドのようなｎ−
アルキル−ベンジルジメチルアンモニウムクロリドもし
くはブロミド（ベンザルコニウムクロリドもしくはブロ
ミド）;N−（ｎ−デシル）−ピリジニウムクロリドもし
くはブロミド、Ｎ−（ｎ−ドデシル）−ピリジニウムク
ロリドもしくはブロミド、Ｎ−（ｎ−テトラデシル）−
ピリジニウムクロリドもしくはブロミド、Ｎ−（ｎ−ヘ
キサデシル）−ピリジニウムクロリドもしくはブロミド
（セチルピリジニウムクロリドもしくはブロミド）また
はＮ−（ｎ−オクタデシル）−ピリジニウムクロリドも
しくはブロミドまたはこれらテンサイドの混合物であ
る。
一般式（Ｉ）RnN+(R1,R2)RmY-のカチオンテンサイドと
して好ましいのはRn＝R1=R2のもので、例えば式RnN+(CH
3)3Y-で表されるものであり、例えばｎ−ヘプチル−ト
リメチルアンモニウムクロリド（ブロミド）、３−メチ
ル−ヘキシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ
−ノニル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ウ
ンデシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ヘ
キサデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−オ
クタデシルまたはｎ−エイコシル−トリメチル−アンモ
ニウムブロミドのような炭素原子数12〜20のうち偶数の
基をもつものである。
例えばDMSO10％（g/g）以下の存在下のようなマイクロ
エマルジョンおよび／または軟膏を基準として、これら
Ｎテンサイドは、非共有結合の医薬活性物質と同様な抗
カビ、抗菌および角質溶解性を有する。
一般式RnN+(R1,R2)RmY-のテンサイドは、イー．ユンゲ
ルマン（E.Jungermann）、デッカー・エヌ・ワイ（Dekk
er,N.Y.）、1970年の“Cationic Surfactans"に記載と
同様の方法で合成される（“McCutcheon's Emulsifiero
and Detergents"というハンドブック毎年、発行 Manu
facturing Confectioner Publishing Co.参照）。他の
アルキルピリジニウムハライド類は、ピリジン誘導体と
長鎖のアルキルハライドの化学量論的量を反応させると
好収率で得られる。他の製法としては、例えばエフ．ジ
ェイ．フェンドラーら（F.J.Fendler et al）、J.Chem.
Soc.,PerkinIII,1097（1977）に記載の方法で、対応す
る超大型環状窒素化合物（ultracyclic N-compound）お
よび1,3−プロパンメタンで行われる。同様の良い収率
が得られるその他の製法は、例えばアットウッド、デ
ィ．（Attwood.D.）エルワージィ，ピーエイチ．（Elwa
rthy,P.H.）およびケイ，エス．ビイ．（kaye,S.B.）,
J.Phys.Chem.74,3529（1970）に記載され、式IIの物質
の合成にも同様に用いることができる。これらの医薬活
性物質は市販されている。
一般式Rn,Rm,R1,R2N+Y-またはRn,RmN+(CH3)2Y-の化合物
の合成は、特に次の手順に従って行われる。
ａ）対応するアルキルイオダイドまたはブロミドを過剰
のトリメチルアミン（ハライド：アミン＝1:1,45）とオ
ートクレーブ中24時間20℃に放置すると対応する４級ア
ンモニウム塩基が合成される。トリメチルアミンまたは
R1,R2アルキルアミンで飽和させたメタノール以外の溶
媒は用いなかった。反応混合物を５倍容量のエーテルに
入れて撹拌して注入し、20分間加熱還流する。冷却後、
エーテル中に生成する固形の残渣を炉取する。クロロホ
ルムから再結晶する。この結晶を無水エーテルでくり返
し洗浄する。融点が一定になるまで再結晶を活性炭の存
在下エタノール／エーテル（1:1重量％）から行った。
結晶を1mm/Hgの真空で塩化カルシウム80℃で一夜乾燥し
た。
ｂ）Rn,Rm,R1,R2N+Y-を合成するために、対応するアミ
ンのR1,R2N+−アミンを化学量論的量のRn,Rm-ヨーダイ
ドとともに無水エタノール−ヘキサン（1:2重量％）中
で48時間還流した。その後、冷却し、反応混合物を５倍
過剰のエーテル中に入れ次いで炉取する。再結晶はａ）
の通りに行う。
Ｃ）４級アンモニウムハライドを対応するブロミド、ク
ロリドまたはヨーダイドに、変換するのには次の方法が
可能である： クロリド型のアンバーライトIRA-400 300g（４ミリ当量
/g）をカラム（45×5cm）に入れ、塩化カリウムまたは
臭化カリウムまたはヨウ化カリウムまたはKY-の20％水
溶液１で非常にゆっくりした通流時間をかけて洗浄し
た。ついで得られたマトリックスをクロリド、ブロミド
またはヨーダイドの反応が起らなくなるまで、脱イオン
水で洗浄した。
その後、カラムマトリックスを10％臭化アンモニウム水
溶液で満たした。次の溶離は流速1ml/min.で水で行っ
た。ロータリーエバポレーターで溶出液を濃縮すると対
応する４級アンモニウムブロミドまたはハライドが得ら
れた。再結晶はａ）に記載と同様に行った。次の第４表
はこの方法により製造したRnN+(CH3)3Y-型のカチオンテ
ンサイドを示す。
一般式（Ｉ）の化合物のサブクラスは次の一般式： の化合物である。
これらは、ベンゼトニウム ハライドの誘導体である。
X1とX2が等しい場合、X1とX2基の置換によりこれらの化
合物は、すでに米国特許第2,115,250号（1938年）また
は米国特許第2,170,111号（1939年）および第2,229,024
号（1941年）に記載の方法と同様にして製造できる。こ
れら特別のＮ−テンサイドは、相乗作用のある混合物の
存在下でさえも殊に安定で、驚くべきことに医薬的活性
物質をミセルに包含する高い吸収能を有する。さらに、
この方法に従って行う時、これらテンサイドは環境には
左右されない。例えばY-は、例えば塩素、臭素またはヨ
ー素のアニオン；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン
酸もしくはフマール酸のような低級アルカン酸のアニオ
ン；サリチル酸、アルギン酸もしくはグルコン酸のアニ
オンである。
この発明による好ましいカチオンテンサイドは 一般式： ［HET≡N+-(CH2)x-CH3]Y- 式中、 HET＝置換または非置換のピリジニウム基、 置換または非置換のピリミジニウム基、 置換ピラジン−（1,4−ジアゾニウム）基、 置換または非置換のイミダゾリウム（4,5−ｄ）ピリミ
ジン基、 置換または非置換のイミダゾリウム基、 置換または非置換のピラゾリウム基、 置換または非置換のチアゾリウム基、置換または非置換
のベンズチアゾリウム基または、 置換または非置換のベンズイミダゾリウム基 Ｘ＝８〜20および Y-＝塩素、臭素、ヨー素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
硫酸水素、マレイン酸、フマール酸、サリチル酸、アル
ギン酸、グルコン酸 またはエチル硫酸の各イオンの化
合物である。
このカチオンテンサイドの好ましい実施態様は次の化合
物である。
次の各実施態様において、Y-は上記の13種のアニオンの
うちの１つを意味する。
式： のＮ−アルキルピリジニウム； 式： のヘキサデシルピリジニウム； 式： のＮ−アルキル−４−ヒドロキシピリジニウム； 式： のヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム； 式： の2,5,6−置換N1−アルキルピリミジニウム化合物； 式： の2,5,6−置換N1ヘキサデシルピリミジニウム化合物； 式： の４−ｎ−アルキルピラジニウム−２−カルボキサミ
ド； の４−ヘキサデシルピラジニウム−２−カルボキサミド 式： の７−ｎ−アルキルイミダゾリウム［4,5−ｄ］ピリミ
ジン： 式： の７−ヘキサデシルイミダゾリウム［4,5−ｄ］ピリミ
ジン； 式： の３−ｎ−アルキル−5,6−置換ベンズイミダゾリウム
化合物； 式： の４−置換２−ヘキサデシルピラゾリウム化合物； 式： の１−ｎ−アルキル−４−置換イミダゾリウム化合物； 式： の１−ヘキサデシル−４−置換イミダゾリウム化合物 式： の３−ｎ−アルキル−5,6−置換チアゾリウム化合物； 式： の３−ｎ−ヘキサデシル−2,5−置換チアゾリウム化合
物； 式： の３−ｎ−アルキル−5,6−置換ベンズチアゾリウム化
合物； 式： の４−［1,1−ビス−ｎ−アルキル（低級アルキル）］
−Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物； 式： の3,5−ビス［（ｎ−アルキルオキシ）カルボニル］−
Ｎ−ヘキサデシルピリジニウムの化合物； 式： の４−（17−トリトリアコンチル）−ｎ−メチルピリジ
ニウムクロリド； 式： の3,5−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニ
ル）］−Ｎ−メチルピリジニウムクロリド； 式： （式中、X1は非置換フェニル基、または４位もしくは３
と５位もしくは1,2,4および５位が置換されたフェニル
基；X2は非置換フェニル基、または４位もしくは３と５
位若しくは1,2,4及び５位が置換されたフェニル基；Y-
＝特許請求の範囲第20項のアニオン） で表わされるカチオンテンサイド 化合物II（HET≡N--(CH2)x-CH3)Y-の製造法の一般的注
意 この発明による一般式IIのカチオン性テンサイドはヘキ
サデシルピリジニウムハライドを除いて新規である。
一般式IIのカチオン性テンサイドにおいて、好ましいHE
T≡N+−は、置換または非置換ピリジニウム基、置換ま
たは非置換ピリジニウム基、置換ピラジン−（1,4−ジ
アジニウム）基、イミダゾリウム［4,5−ｄ］ピリミジ
ン基、置換または非置換イミダゾリウム基、置換または
非置換のピチゾリウム基、置換または非置換のチアゾリ
ウム基、置換または非置換のベンズチアゾリウム基、ま
たは置換または非置換ベンズイミダゾリウム基である。
これらカチオンテンサイドは、臨界ミセル濃度（cmc）
が非常に小さく、約1.5×10-7モルであり、非常に強い
抗菌性及び抗カビ性を有し、無機アニオンまたは相乗作
用のある混合物の存在下で多分散性を示さず、ある場合
にはそれ自体が宿主には毒性を示さない、微生物の代謝
産物（代謝拮抗物質）であるということで特徴づけられ
る。
このクラスのカチオンテンサイドの（HET＝N-(CH2)x-CH
3)Y-型の塩類様構造の生成は、置換基の影響を含めて複
素環のコアの電子密度分布および塩基性度に左右され
る。この５員と６員の複素環クラスの４級塩生成の必要
条件は、４級塩になる窒素原子の電子密度が、MO-SCF計
算法で得られた値で−0.08（例えばピラジン−N4）〜−
0.159（例えばイミダゾール−N1，プリン−N7）である
ということである。さらにまたここに記載の個々の複素
環のカチオンテンサイドの安定性は４級窒素に結合して
いるアルキル鎖の長さおよびその対称性にも支配され
る。
イミダゾール、ベンズイミダゾールの場合、例えば安定
化は、４級窒素N1が塩を生成し、N3は孤立電子対をもち
その結果得られた非常に高い対称性によってなされる。
同様のことがプリンのH9−互変異性体に適用され、その
対称的に配置された置換基がN1（−0.124）、N3（−0.1
08）及びN9（−0.149）の負電荷に影響を及ぼしてN9の
４級化が起こり上述の順序N1→N3→N9逆転する。適当な
溶媒を選択することにより収量を増加できる。ピリジ
ン、ピリミジン、イミダゾール基では、コアにおける対
称効果が重要な役割を果たしている故、例えばピラジン
の場合には２位の電子効果が重要であるが、Ｍ効果（共
鳴）程ではないが、非常に顕著なＩ効果（感応）もみら
れる（例 ２−アミノ基）。これはピラゾールにも適応
される。
４級窒素原子におけるアルキル鎖の長さは、その融点だ
けでなく、水溶液に生成するカチオンミセルの疎水性を
支配し、その上、鎖の長さが増すにつれて収量は減り、
一方、例えば２−エトキシエタノールのニトロベンゼン
におけるように反応時間は長くなる。
C12〜C18の場合、対イオンのY-がブロミドとクロリドで
あれば、例外なく、安定で容易に結晶化する化合物が得
られる。その他の化合物はアセトンまたはクロロホルム
から容易に再結晶できる。対応するヨード化合物は熱と
光に敏感である。化合物（HET＝N+-(CH2)x-CH3)Y--の特
定の製法 ａ）６員の複素環化合物として、ピリジンまたは置換ピ
リジンの対応する化合物は、対応するアルキルブロミド
またはヨーダイドからメタノール中35℃で合成され、い
ずれも収率70％である。このアルキルブロミドは殆どの
ものが市販されているが、入手後使用する前に高速液体
クロマトグラフィ（HPLC）で精製を必要とする。対応す
るモル量のアルキルブロミドをまず［ピリジンの約10倍
過剰量（容量）］のメタノールに溶解し、これに化学量
論的量のピリジンのメタノール溶液を、窒素雰囲気下で
撹拌しながら滴下する。70℃で６時間撹拌しながら加熱
還流を続けると反応収量は殆ど定量的である。すなわ
ち、例えばヘキサデシル−４−ヒドロキシ−ピリジニウ
ム クロリドまたはブロミドの収量は溶媒としてメタノ
ールの場合は95％、エタノールでは80％およびエーテル
／エタノールではわずか40％である。ドデシルピリジニ
ウム クロリドは約70％収率で得られる。3,5−ジヒド
ロキシドデシルピリジニウム、ブロミドは、上記方法に
より、ドデシルブロミドと3,5−ジヒドロキシドデシル
ピリジニウムから沸騰クロロホルム中４時間反応させて
定量的に得られる（mp 180℃）。
対応するピリジニウム化合物の精製法は次のとおりであ
る。
メタノール／エーテルの混合物を用い、最初40/60（v/
v）;50/50（v/v）そして最終的に90/10（v/v）から再結
晶をくり返して、一定の融点、均一の分子量、および
（表面張力の濃度依存性により測定した）特定の界面活
性特性をもつ目的物が得られる。その上これらの化合物
は上記のような輪郭をもつ典型的な1H−NMRシグナルを
示す。IRスペクトルには、多数のCH2基およびCH3基が29
30cm-1および2850cm-1（メチレン基）に明らかに可視の
吸収を示し、またメチル基に帰属する2960cm-1（中程度
の弱い）、2870cm-1（弱い）に吸収がある。
ｎ−アルキルピリジニウムハライドを未変化のｎ−アル
キルブロミドとピリジンからすみやかにしかも定量的に
分離するにはRP18カラムの分離用高液体クロマトグラフ
ィーに付し、60％（v/v）メタノール（エタノール）と4
0％（v/v）アセトニトリルの溶出混合剤で、9.52atmの
カラム圧をかけて溶離する（UV260nmで検出）。
ｂ）ピリミジン化合物 １）ヘキサデシルピリミジニウム ブロミド0.01モル、
５−アミノピリミジン（0.95g）とヘキサデシル ブロ
ミド0.01モル（3.05g）を、メタノール20ml中ナトリウ
ムアミドを触媒量（0.5mg）加えて窒素雰囲気下20℃で2
4時間撹拌する。
得られたN1−ヘキサデシル−５−アミノピリミジニウム
ブロミドを76℃でアセトンに溶解し、室温に冷却する
と、N1−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウムブロミ
ドが結晶化する（mp122℃）。収率35％。
このN1−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウムブロミ
ド0.01モル（3.20g）を氷俗で０℃に冷却したメタノー
ル／水50/50（v/v）中に入れて溶かし亜硫酸ナトリウム
1gと濃臭化水素酸0.1mlとともにN2気流中６時間撹拌す
る。その後、反応混合物を室温に戻し、ついでN2気流中
２時間80℃で撹拌還流する。生じたヘキサデシルピリミ
ジニウムブロミドを２−エトキシエタノールで抽出する
と10℃で結晶し始める。収率30％、mp105℃（ブロミ
ド）、189℃（クロリド）。
未変化物もまたピリミジニウム誘導体に記載したものと
同様に高速液体クロマトグラフィで分離される。
２）2,5,6−位を置換したピリミジニウム化合物は対応
するｎ−アルキルブロミドまたはヨー素化物と置換ピリ
ミジニウム化合物から２−エトキシエタノール中 オー
トクレーブで加圧下100℃で８時間反応させて得られ、
収率は30〜40％である。置換したピリミジニウム全化合
物はクロロホルムから再結晶される。
未変化物は上に記載と同様に高速液体クロマトグラフィ
で予め分離できる。
３）ピリミジンのN1−ｎ−アルキル化合物は、ｎ−アル
キル−MgX（Ｘ＝Br,Cl）に、1,2−ジメトキシエタンお
よび／またｎ−ペプタンの存在下、ピリミジンまたは2,
6,5,6−置換ピリミジンを反応させて好収率で得られ
る。ヘタリン機構（hetarine）または付加−脱離もしく
は脱離−付加機構は起こらない。
５−フルオロピリミジン0.01モル（1.0g）を、N2気流下
三口フラスコ中、1,2−ジメトキシメタン（100ml）中に
撹拌しながら溶解する。ｎ−デシルマグネシウムクロリ
ド0.08モル（上記と同程度の量）、［ｎ−ヘキサデシル
マグネシウムブロミド0.09モル（29.6g）］をヘプタン2
0mlに溶かして滴下ロートより20℃でゆっくりと滴下す
る。この溶液を40℃で12時間撹拌し、反応終了後、滴下
ロートから50重量％の臭化水素酸20mlを一定温度で滴下
する。１時間後、過剰のグリニヤ試薬を反応させる。０
℃に冷却し、まだ残っているグリヤ試薬をメタノールを
加えて除き、ついで、４級N1−ピリミジニウム塩基を２
−エトキシエタノールで抽出する。
まず０℃で、さらに室温でクロロホルム／メタノールか
ら再結晶する。
５−フルオローN1−デシルピリジニウムブロミドmp199
℃（分解） ５−フルオロ−ヘキサデシルピリミジニウムブロミドmp
175℃（分解） Ｃ）７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム［4,5−ｄ］ピ
リミジン誘導体（プリン）、例えば７−ヘキサデシルイ
ミダゾリウム−2,6−ジヒドロキシ［4,5−ｄ］ピリミジ
ン ブロミドの製造 2,6−ジヒドロキシプリン1.5g（0.01モル）を四頚フラ
スコ中35℃でアセトン100mlに溶解する。N2気流中撹拌
しながら２本の滴下ロートの１本からトリエチルオキソ
ニウムボロンフルオリド（E+3O-BF4）をｎ−ヘキサデシ
ルブロミド（3.3g,0.01モル）に関して３倍過剰量（5.7
g＝0.03モル）を滴下し、第２の滴下ロートから同時に
ｎ−ヘキサデシルブロミドを滴下する。反応は40℃で６
時間撹拌を続け、ついで65℃で10時間還流する。反応終
了後、エタノール100mlを加え、生成した四級アンモニ
ウム塩基をガラスフィルター（1G4）でろ過し、２−エ
トキシエタノール／クロロホルム1:1の混合物から再結
晶する。収率:0.5g,mp,122℃。
この化合物は吸湿性でクロロホルム２部との結晶性付加
物を生成する。
UNスペクトルはプリン誘導体の典型的な吸収特性を示
す。これはまたd6−Me2SO4で測定したH-NMRスペクトル
に適用される。
ｄ）特に２位がハロゲン化されると、この方法により対
応するベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾール−ｎ
−アルキル化合物が50％の収率で生成し、クロロホルム
から非常に容易に再結晶できる。
ｅ）ピラゾールの対応する４級塩はＣ法でも合成でき
る。付加−脱離または脱離または脱離−付加機構はいず
れも起こらない故、b3）もｎ−ヘキシルマグネシウムブ
ロミドまたはｎ−アルキルマグネシウムクロリドを用い
て採用できる。
Ｒ＝CH3,OH,Hである４−Ｈ−ピラゾリウム塩は60％の高
収率で生成する。
ｎ−アルキル基はN1とN2の両方に位置しうるので、反応
生成物は、RP−18カラムを用いアセトン／アセトニトリ
ル混合液で溶離する高速液体クロマトグラフィで常軌の
ように分離しなければならない。これはまた対応するｎ
−アルキルブロミドを封管またはオートクレーブ中でピ
ラゾール誘導体とピペリジンの存在下100℃で反応させ
る時にも必要である。ジ−Ｎ−置換のピラゾリウム誘導
体とモノ−N2−置換ピラゾリウム誘導体との比は1.5:1
である。
ｆ）イミダゾリウム化合物は、N1−置換体と、N1,N2ジ
置換体の両方共、対応するピリジニウム化合物と同様に
合成できる。
N1−置換イミダゾリウム化合物と同様に合成するために
はb3）に記載の方法が採用される。収率は30％である。
アセトンは適切な反応溶媒である。
ｇ）２位が置換している際のピラジンのN4における４級
化は、例えば２位にクロール、カルボキサミド（カルバ
モイル）基が位置する時50％の収率で起こる。b1）の方
法が採用されるならばアルキル基の大きさにより、20〜
30％の収率で得られる。ピリジニウム化合物を合成する
公知の方法（ａ）を採用すると、収率は50％に増加す
る。
上述のように通常、Ｘ＝10〜20（CH2）ｘ鎖は、水溶液
中のcmcの大きさを支配する。pH7.0の水溶液中に生成し
たミセルの大きさ、形および分子量分布は、対イオンY-
の性質による。
共有結合した医薬活性物質としては、例えば９−β−ア
ラビノ−1,4−アデニン、５−フルオロチトシン、アザ
ーウリジン、６−メルカプトプリンまたはチオグアニン
にまで拡張してもよい。これらはまたDNS合成を抑制す
ることにより腫瘍の成育を阻害するチミジン系のヌクレ
オシドまたはヌクレオチドも含む。また抗ウイルス物質
の1,3,5−トリアジン類、例えば帯状疱疹のウイルスの
増殖を阻害する２−アセトアミド−４−モルフィノ−1,
3,5−トリアジンも含まれる。
次の第６図は分単位の種々の時間の超音波処理を行った
非弾性的レーザー散乱光で測定した流体力学的半径によ
るベンゼトニウムクロリドおよびＮ−ヘキサデシル−４
−アセチル−イミダゾリウムサリシレートの流体力示的
半径の分散を示す。
この発明のさらに好ましい実施態様 この臨界ミセル濃度（cmc）の全範囲は1.0×10-7から1.
5×10-4モル/lであるが、好ましくは1.0〜8.5×10-7モ
ル/lの範囲である。
１価のアニオンを伴うカチオン性テンサイドは、好まし
くは全医薬製剤に対して0.05〜0.1重量％量を含有す
る。
１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドが全医薬製剤
に対して0.08〜0.1重量％量を含有する時、特に好結果
が得られる。
疎水性医薬活性物質は全医薬製剤に対して0.06〜0.5重
量％量を含有するのが好ましい。
疎水性医薬活性物質が全医薬製剤に対して0.001〜0.005
重量％を含有する時、特に好結果が得られる。
好ましい溶媒は水、水＋グリセロールまたは水＋グリセ
ロール＋エタノールである。
好ましい１価のアニオンは一塩基性または二塩基性脂肪
酸基である。
好ましい１価のアニオンは、酢酸、プロピオン酸、フマ
ール酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸または
グルタミン酸の各イオンである。
もう一つの好ましい１価アニオンは糖の基である。
さらに好ましい１価のアニオンはグルコン酸、ガラクツ
ロン酸又はアルギン酸のイオンである。
他の好ましい１価のアニオンは塩素、臭素および沃素の
各イオンと硫酸水素イオンである。
好ましい疎水性医薬活性物質は抗菌活性物質または抗真
菌性活性物質または抗増殖性活性物質または抗ビールス
性活性物質である。
好ましい疎水性医薬活性物質は亜鉛、水銀、タングステ
ンおよび／またはアンタモン元素の無機化合物である。
好ましい無機化合物は硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化第
二水銀（NH4)18(NaW21Sb9O86)17、リン酸のアルカリも
しくはアルカリ土類塩POP（Ｏ）Me2またはＮ−ホスホノ
アセチル−１−アスパルテートである。
もう一つの好ましい疎水性医薬活性物質は抗生および抗
ウイルス活性物質、抗真菌活性物質または抗腫瘍活性物
質である。
好ましい溶媒は水および／またはエタノールおよび／ま
たはグリセロールである。さらに好ましいのは、水およ
び／又はエタノールおよび／またはジメチルスルホキシ
ドである。
溶媒のpH値は７以下でなければならないが、好ましい溶
媒のpH値は５かまたは５の近傍である。
この発明の医薬製剤は本質的に次の方法に従って作製で
きる。まず溶媒を反応容器に入れ、次に室温で撹拌しな
がらカチオンテンサイドを加え、ついで生じた等方性ミ
セル溶液に室温で疎水性医薬活性物質を加え、完全に溶
解するまで撹拌を続ける。
一般式IIのカチオンテンサイドでｘが14の時、例えばア
ルキル鎖の炭素原子が15個である時特に好ましい結果が
得られる。
Ｎ−テンサイドのこれら直鎖状C15誘導体は、それらの
簡単な化学的製造法によって特に区別される。さらに、
驚くべきことに、この誘導体はもっとも低いcmc（約2.5
×10-7モル/l）を有する。さらに、それは、Y-（形、分
子量分布、多分散化）により非常に容易に制御される。
これはまたアルキル鎖の大きさおよび医薬活性物質の吸
収によっても変化しうる。最後に、これは容易に結晶化
できる。
上述のようにヘキサデシルピリジニウム基は（純粋な化
学的化合物として）それ自体公知である。それに会合し
たアニオン（Y-）のミセルの大きさおよび形に対する影
響は知られていない。この出願に開示された全新規化合
物の個々の物質の保護に関して、この発明の好ましい新
規化合物を包含する一般的な名称を下記に記す。これは
「1,2−位、1,3−位もしくは1,4位に２個のＮ原子また
は３位にＮ原子で１位にＳ原子のある５員もしくは６員
環を有する等電子数の複素環性窒素塩基」として示され
る。
医薬製剤の製造法： 水相の製造に関する一般的注意 形（球形、卵形、長楕円形）と大きさおよび分子量分布
に関し、N+−テンサイドの単分散した均一な等方性の好
ましい水溶液を得るためには、疎水性医薬活性物質を含
む溶液は、 a.例えば１分間に100Wで、超音波処理しなければならな
い。ついでできればｂを行う。
b.その後、例えばアガロースA0.5m、セファロース2B（S
epharose）、セファデックスG200もしくはDEAE−セファ
ロースCl−6B（以上いずれもpH6.0）、ウルトルゲルACA
44（pH6.0〜6.5）またはビオーゲル1.5m（Bio-Gel）（p
H7.0以下）を用いたカラムクロマトグラフィで精製しな
ければならない；または c.例えば１〜30重量％しょ糖の直線的密度勾配で、SW−
27ローターつき分離用超遠心機で25000回／分、12時間
遠心分離をしなければならない。同じ勾配を使って（20
℃）10000回／分でゾーン遠心分離を行うとミセルと小
胞の大量の均一な集団が遠心分離できる。
d.例えばリン酸濃度勾配（全体の溶出量1000ml中0.01MK
H2PO4/0.01MK2HPO4,pH6.5から0.05MKH2PO4/0.05MK2HPO4
までの直線状）によって、pH5.0〜6.5（pH≦７）のDEAE
−セルロースカラムクロマトグラフィーにより、ミセル
や小胞の望ましい集団が得られるまで、精製しなければ
ならない。
このようにして、再生産可能な一定の分子量を有し幾何
異性体の形態の医薬的活性物質を包含したミセルまたは
小胞の望ましい均一の集団を得ることができる。これに
よって、ミセルおよびミセルに含まれていない医薬活性
物質からテンサイドのモノマーを定量的に分離すること
ができる。
水相における均一なミセル溶液の製造 水相は純水であってもよい。しかしながら一般に電解質
の水溶液が用いられる。例えば、NaClまたはCaCl2(MgCl
2)の水溶液が用いられてもよい。さらに、上述した型の
医薬活性物質を導入し、さらにミセル的に溶解し、でき
るだけ音波処理を行う。
殆どの方法が親水性物質のカプセル封入に限定されてい
る。この発明によれば、例えば疎水性で例えば親油性の
無機のHg(CN)2および有機の活性物質（アンホテリシン
Ｂ）をミセルの中に含有させることができる。例えばサ
リチル酸イオンのように医薬的に重要な疎水性アニオン
もまたＮ−テンサイド（特に式II）の種類によってミセ
ルの外面に含有させることができる。
この発明は親水性または親油性あるいはその両方の物質
を含有させることができる。疎水性活性物質の場合、こ
の物質は、式ＩとIIのテンサイドで、15重量％グリセリ
ン、15重量％エタノールおよび70重量％の水、または50
重量％エタノールおよび50重量％水からなるグリセリン
／エタノール混合液に溶解し、できるだけ振とうするか
または超音波処理した後、水100g中に高々グリセリンを
15g、カタノールを5g含有するグリセリン／エタノール
の水性相に希釈する。ついでゲル浸透クロマトグラフィ
ー（ゲルろ過）または分離用HPLC（高速液クロマト）に
かけると望ましくない原料を除去することができ、均一
な等方性の溶液を作ることができる。疎水性物質は主に
有機相（50％）を経て製造され、ついで（水で）希釈さ
れるが、親水性医薬活性物質はミセル溶液を分散するの
に用いられる水性液体中で使用するのが好ましい。必要
ならば容認できない活性物質は、透析、遠心分離、ゲル
ろ過クロマトグラフィーのような公知技術を用いて分散
物から除くことができる。
Ｎ−テンサイドのミセル溶液の水和の程度、形および大
きさは、とりわけY-に影響され、疑いなく疎水性鎖長
（CH2）ｘにも影響されるが、複素環の構造の影響は少
ない。例えば、ブロムイオンまたはサリチレートイオン
が存在すると、長さが10000Åで直径が100〜500Åのオ
ーダーの大きな棒形のミセルが得られ、一方塩素イオン
が存在すると、50〜100Åのオーダーの大きさのミセル
が水溶液中に得られる。この場合には、ミセルの形と大
きさは、内部に閉じ込められる（ミセルの）活性物質の
濃度を規定し、リポソーム類とは逆に挙動する。
リポソームでカプセル化する場合と比べたこの発明の利
点は次のとおりである。
1.先に述べた力のため、ミセルに結合した医薬活性物質
を放出できないこれらＮ−テンサイドの密度、および 2.Y-によるミセルの形と大きさの制御と、臨界ミセル濃
度に対する複素環の鋭敏な大きな影響なしに、疎水性お
よび親水性活性物質を吸収する能力の制御。
その結果、水相中のＮ−テンサイドの大小のミセルの生
成は、電子顕微鏡またはＸ線の小角散乱法、動的光散乱
法、核磁気共鳴分光法（1H13Cおよび31P）下および透過
型電子顕微鏡によって凍結乾燥試料（“凍結破砕”）を
測定するような物理的測定方法により証明することがで
きる。例えば、第２図および第３図はヘキサデシルピリ
ジニウムおよびベンゼトニウムクロリド中ミセル的に含
有されたHg(CN)2の電子顕微鏡写真である。
該磁気共鳴スペクトルにおいて弱いラインワイズ（line
width）をもった鋭いシグナルがえられ、600Åより小
さい直径のミセルの形成を示している。例えば、約0.89
ppm（-CH3）、約1.28ppm（-CH2−）および3.23ppm（−
Ｎ−（CH3)2）の鋭いシグナルは、一般式ＩおよびIIの
Ｎ−テンサイドミセルの特徴である。Ｎ−テンサイドの
これらミセルに含有される活性物質は約0.87〜0.89ppm
のメチルシグナルが特徴的であるが、トリプレットに分
裂し、0.89ppmにシグレットとして出るメチルシグナル
より巾広くより小さな線であるが、ミセルだけを起源と
する。
活性物質を含むこの発明のミセルを含有するこれら水相
は、例えば限外ろ過、超遠心機または凍結乾燥によりで
きるだけ濃縮した後、水性相に溶解して作製される投与
システムであって、経口（p.o.）または局所投与に適切
である。
経口投与の場合には、水性相のＮ−テンサイドのミセル
と結合した医薬活性物質は、医薬的に中性の賦形剤、担
体または着色料や着香料のような通常の付加剤と混合し
て、シロップ剤またはカプセルの形で投与される。
すなわち、均一な等方性のミセル水溶液は、好ましくは
式ＩおよびIIのＮ−テンサイドと特にシアン化水銀、ま
たは硫酸亜鉛、ZnEDTA、ヨードクスウリジン、５−エチ
ル−２′−デオキシウリジンまたはトリフルオロチミジ
ン、アマンタジン、リマンタジン（α−メチル−アダマ
ンタン）およびビデラビン（viderabine）（９−β−ア
ラビノ〔1,4〕−アデニン）およびリバビリン（１−β
−Ｄ−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カ
ルボキサミド）および2,6−ジアミノ−クバン、1,1′:
3,3′−ビス−シクロブタンまたは単置換した2,6−ジア
ミノ化合物（CF3Cl,OCH3）のような抗ウイルス性活性物
質よりなり、グリセリン／エタノールの存在または不在
下で分散される（20℃；イオン強度＜0.2M）。
均一の等方性ミセル水溶液には、好ましくは抗カビ性活
性物質、好ましくは５−フルオローシトシン、クロトリ
マゾール、エコナゾール、ミコナゾールまたはオキシコ
ナゾール（Ｚ型）およびアムホテリシンＢ、ナイスタチ
ンおよび無機抗カビ活性物質としてのZnO,EDTAを伴った
式Ｉ及び／又は式IIのＮ−テンサイドが存在しおよびHg
（CH4）Hg(CN)2がポリマーとして存在し、そのダイマー
（２量体）が基本的な構造（水溶液中に分散）である。
均一の等方性水溶液は、好ましくは抗腫瘍性活性物質、
特に５−フルオロシアニド、Hg(CN)2・４（アスコルベ
ートまたはアセチルアセトネート）、アザウリジン、シ
タラビン、アザリビン、６−メルカプトプリン、デオキ
シコホルミシン、アザチオプリン、チオグアニン、ビン
ブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソ
ルビシンを伴った式Ｉおよび／または式IIのＮ−テンサ
イドよりなり、これらはグリセリン／エタノールの存在
または不在在下で分散されている。
均一の等方性水溶液は、好ましくはカナマイシン、ゲン
タマイシン、ネオマイシンなどのようなアミノグルコシ
ド類、または制菌剤（グラム陽性菌の）としてのテトラ
サイクリン、クロラムフェニコールまたはエリスロマイ
シン、または（芽胞でない嫌気性菌に対して）クリンダ
マイシンまたは殺菌性物質としてリファンピシン、およ
びバシトラシン、チロトリシンおよびポリミシンを伴っ
た主として式Ｉまたは式IIのＮ−テンサイドよりなり、
これらはグリセリン／エタノールの存在または不在在下
で分散される。
均一な混合物またはDMSO、グリセリンの存在下、セファ
デックス・アガロース、プロピルセルロース、プロピル
ヒドロキシセルロースのようなヒドロゲル構造体、アル
ギネートに基づくゲル中に分散することができ、医薬的
活性物質は望ましい濃度でミセル中に含有される。
例えば分散は、先に作った均一な等方性混合物を含む水
相を振盪、撹拌または超音波処理して行われる。活性物
質を包含したミセル構造の形成は（20℃、pH値が≦7.
0）、明らかな外部からのエネルギー供給なしで高速度
で自然に起こる。もし、cmcが一定の化学ポテンシャル
および温度の水相で少なくとも10倍過剰であれば、式Ｉ
と式IIのＮ−テンサイドおよびこれに含まれる化合物の
濃度を増加することができる。
このcmcは、7.0以下でpHを変動させた場合の、比容積の
水に溶解可能なＮ−テンサイドのモノマーの量によって
変動する。この発明によるcmcは、対イオンの性質にそ
れほど左右されず形だけに支配されるが、操作はcmcよ
りかなり高い所で行われるから、電気化学的方法（電動
度、電位差滴定法）により、および対イオンと共に存在
する移動セル（小函）、界面張力、蒸気圧降下、氷点降
下および浸透圧の測定、密度、屈折率、弾性、非弾性の
光散乱法（拡散係数、ストークスの半径）および粘度の
測定により、およびゲルろ過とＸ線小角散乱測定により
測定することができる。109の数秒間のけい光とそのけ
い光の分極の測定によってさらに、式Ｉおよび式IIのＮ
−テンサイドに含有される医薬活性物質が測定される。
この場合、例えば消光剤としてZnEDTAまたはシアン化水
銀および補力剤（intensifer）としてのアムホテリシン
Ｂが用いられる。含有活性物質について記載されてい
る、これらミセル溶液についてポジトロニウム脱離の測
定は、Y-の性質と濃度に依存する含有医薬活性物質の量
（濃度）を得るための情報となる。
pH値が7.0以上の水性相は、分散後、遠心分離にかけら
れる。pHを7.0以下に中和することは、塩基性条件下
で、式Ｉの複素環活性物質および／またはミセルの破壊
を防ぐのに必要である。生理学的に一般的に適合する酸
は、例えば鉱酸の希水溶液や塩酸、硫酸またはリン酸ま
たは例えば酢酸またはプロピオン酸のような低級脂肪酸
のような有機酸である。通常、式ＩおよびIIのカチオン
テンサイドの水性相は、酸と反応して中性になるが、正
確にはセーレンセン緩衝液またはHEPES,MOPSまたはMES
のような有機で不活性の緩衝液によりpH値は３〜7.0に
することができる。
非水性相における均一ミセル溶液の製造 各溶媒の選択は、特定の医薬活性物質の溶解度による。
適切な溶媒の例としては、メチレンクロリド、クロロホ
ルム、メタノール、エタノールおよびプロパノールのよ
うなアルコール類、低級脂肪酸エステル類（酢酸エチル
エステル）、エーテルまたはこれら溶媒の混合物が挙げ
られる。ミセル溶液を製造し、医薬活性物質を加えた
後、有機溶媒に溶解し、次いで前記有機溶媒を前記の
ａ）〜ｄ）の方法の又はヘリウムもしくは窒素ガスのよ
うな不活性ガスを吹込むことによって除去する。
実施例１ ヘキサデシルピリジニウムクロライド10mgを100mlの水
−エタノール混液（85:15,重量／重量）に25℃で撹拌し
ながら溶解し、10mlのグリセリンを加える。pHは6.5に
すべきであるが、HClでもう１つのpH値（7.0）にしても
よい。次いでこの溶液を20±0.01℃に冷却し、10ワット
で２分間の超音波処理（Bronson Sonifier,Mass.U.S.A,
ブロンソン．ソニファイヤー）する。ミセル形成を非弾
性光散乱とストークス半径RHを用いて拡散（分散）定数
を測定することにより測定し、次いで下記式により計算
値を求める。
Ｔ＝摂氏温度＋273（絶対温度） η0＝溶液の粘度 K3＝ボルツマン定数 D0 20W＝分散定数 Y-としてのCl-（塩素イオン）の存在下では、それは50
Åをこえてはならない。また、臭素Br-の存在下ではそ
の値は1000Åをこえてはならない。特別なサイズのミセ
ルのマイクロエマルジョンを形成するために、ロータリ
ーエバポレーターで前記溶液を蒸発させて得られたフィ
ルム状の残渣は当初の容量の1/10の中で室温（20℃）に
て10分間振動させて分散させる。わずかに乳白光を発す
る水溶液が得られる。医薬活性物質のたとえば５−フル
オロウラシル、シタラビン（Cytarabine）あるいはイド
クスウリジン（idoxuridine）等の物質は、水に難溶性
であるが、これらの物質の包含させるために、固体の状
態あるいは水に懸濁した状態で直接導入することができ
る。したがって、たとえば、トリフルオルリジン1.0〜
3.0mgを20℃で撹拌しながら、マイクロエマルジョン
（懸濁液）として添加するかあるいは４級アンモニウム
塩基水性ミセル溶液中へ直接加える。
前述のヌクレオシドとアデニンヌクレオシド化合物の定
量的投与は透析により達成することができる。即ち前述
の濃度のミセル溶液（緩衝液又は非緩衝液、pH＝6.0、
イオン強度は変化する、Ｔ＝293°Ｋ）を透析チューブ
（Servant社またはPharmacia社のもの）に入れ、密封し
撹拌しながら室温で、前述の特定濃度のピリジンおよび
／またはアデニンヌクレオシドを含み、pH≦7.0に設定
された溶液に対して、２時間透析する。透析時間にとも
なう260nmでの吸光度の減少によって、ヘキサデシルピ
リジニウムクロライドの疎水性のコア内に前記活性物質
がミセル状に取りこまれているのを調べることができる
（第１表）。
前述の溶液中に小さいミセル構造が形成していること
は、δ＝1.25（メチレン）、δ＝0.86（メチル）のシグ
ナルによるNMRスペクトルで検知できる。前述の活性物
質の取りこみによる疎水性コアの飽和の程度によって、
ディスプレイスメントが、δ＝1.25（メチレン）に起き
るが、δ＝0.86（メチル）には起こらない。
ミセルの大きさは式（１）にしたがって非弾性光散乱に
より容易に測定することができる（第１表）。均一で単
分散の溶液を得るための大きさと形は、HPLCクロマトグ
ラフィー、ゲル浸透法、アガロースクロマトグラフィー
によって達成される（第７図）。このようにして作られ
たミセルの濃度は、規定のあなのおおきさを持つガラス
せんいカートリッジを用いて圧力をかけて透析すること
によって得られる。また、医薬活性物質の規定の濃度を
達成できるミセルの大きさ、凝集率、水和化（溶媒和）
を一定に保つこともできる。なぜならば、ミセルの融合
（中間ミセルの成長）がおこらないからである。このこ
とは、単位容積当たりのミセルの数がそれらに包含され
る医薬活性物質（同じ分子量を持つ流体力学的粒子の濃
度）によって増加するが、限外濾過によって分離される
モノマーの凝集速度や数によって増加しないことを意味
する。
実施例２ 実施例１と同様にして、ベンゼントニウムクロライド15
mgを150gの水−エタノール混液（85:15,重量／重量）に
25℃で撹拌しながら溶解し、0.5mlのグルセリンを加え
る。pHは通常4.8-5.5の間である。透明で、乳白光を発
しない溶液を得るために、得られた液に超音波処理を20
ワットで20分間25℃で行う。５分後に20℃に冷却すると
所定のおおきさのミセルが形成される。前述の抗ウイル
ス活性物質たとえば、トリフルオロウリジン、イドクス
ウリジンの封じ込めには、実施例１で行った手順が適用
される ミコナゾールを（Ｚ型）に包含させるために、上記のよ
うにして作られたミセル溶液を所定の濃度のミコナゾー
ルの存在下で音波処理（２分間）を行って分散させ、つ
いでアガロースによるクロマトグラフィーに付し、その
結果Ｚ−ミコナゾールが疎水的に包含されたミセルが均
一な単一の分散ピークとして溶出される。活性物質の大
きさと濃度は非弾性光散乱と紫外線吸収を測定すること
により測定される。（第８図）。
実施例１と同様に、ベンゼトニウムクロライド10mgと所
望濃度のＺ−ミコナゾールとをそれそせれ5mlのクロロ
ホルム−メタノール混液（3:1）に溶解し、中空繊維圧
力透析法により濃縮し、ついで、水または所望の緩衝液
で分散する。Cl-の存在下でRHが60-80Åのオーダーか、
または活性物質を含有したサリチレートの存在下でRH＝
100〜1000Åのオーダーのミセルからなる透明の水溶液
が得られる。
１％（g/g）のアルギネートおよび／又は５％（g/g）の
ジメチルスルホキシドを添加することによって、前述の
ような活性物質を包含させたチキソトロープ性のゲルも
作ることができる。ベンゼトニウムクロライドの濃度を
増加することにより、２％（g/g）までの有効油脂量の
活性物質を含有するものも作ることができる。
実施例３ 実施例１と同様にして、対イオンY-すなわちCl-やBr-な
どは、前期方法で作成した後、それぞれ希望の対イオン
Y-に対応するよう、DEAE−セファデックスA50かDEAEセ
ファロースによるイオン交換クロマトグラフィー又は透
析交換法によって交換できる。
ａ）実施例１および２により調製した水性ミセル溶液を
0.01Nカセイソーダ（20℃）でpH7.0に調整する。この操
作は滴定、または0.01Nのカセイソーダに対して10時間
透析することにより行うことができる。ひき続きINのフ
マレートまたはマレアート溶液に対して透析を行う。こ
れにはフマール酸とマイレン酸のナトリウム塩を使用す
る。透析は12時間で完了する。前記抗ウイルス活性物質
の損失はおこならない。
ｂ）実施例１と２で調製した水性ミセル溶液 （pH6.0）をDEAEセファデックスA50（10×100cm）のカ
ラムを用い0.1Nサリチレート溶液の緩衝液（0.01Mk2HPO
4緩衝液）で20℃で流速10ml/30分で溶出する。過剰のサ
リチレートは、大過剰の水／エタノール／グリセリン
（90/5/5g/g）溶液に対して透析することにより除去さ
れる。DEAEセファデックスA50クロマトグラフィも圧力
下で、同じ溶媒系を用いて向流法によって行うことがで
きる。（イオン）交換クロマトグラフィー（DEAEセファ
デックスA50,DEAEセファロース2B,5B,DEAE−セルロー
ス、球状）を用いることにより、実施例１や２で示す標
準法を用いて分析できる均一なピークが得られる。DEAE
セファデックスとDEAEセルロースは、相当な量の、ミセ
ルの４級アンモニウム塩基を、精製するとともに単分散
を試験することができるという利点を持つ。
実施例４ 実施例１と同様にヘキサデシルピリジニウムクロライド
のミセル溶液は下記の医薬活性物質を用いて調製され
る。
100g溶液は次のものを含有している。
ヘキサデシルピリジニウムクロライド 0.10g アトロピン塩酸塩（±） 0.002g 塩化亜鉛（II） 0.004g グリセリン 10.0g エタノール 4.894g 水 85.0g pH 6.2 この製剤は、流体力学的半径が35.0±5.0Åでヘキサデ
シルピリジニウムクロライドのモノマーの分子量が393.
0に対してN:35の凝集率を有する。この直径の各ミセル
は、平均100μｇの亜鉛及び／または50μｇのアトロピ
ン（−）を含む。
第９図はこの製剤における流体力学的半径RHの変動を示
す。また、この図は、この発明により、ラセミ体（±）
のアトロピンの光学対掌体、ヒヨスチアミン（−）への
分離を示している。ミセルの大きさの分布は塩化亜鉛
（II）によって変わらない。第10図は、Ｎ−ヘキサデシ
ル−４−メチルピリジニウムクロライドとＮ−ヘキサデ
シル−４−メチルピリジニウムクロライド＋アトロピン
塩酸塩の流体力学的半径の変動を示している。
実施例５ ４−（17−トリトリアコンチル）−Ｎ−メチルピリジニ
ウムクロライド5mgとのアンホテリシンB1〜2.0mgを10ml
のクロロホルム／メタノール混液（2:1）に窒素気流
中、25℃で溶解し、この溶液をロータリーエバポレータ
ーで濃縮する。フィルム様残渣を5mlの蒸留水中で５〜1
0分間振盪する。その後、乳白色が消えるまで、３分間
超音波処理を行う。必要に応じて、ひきつづきこの溶液
を食塩等張のリン酸緩衝液の５倍濃度のもの0.5mlを加
えることによりpH5.5-6.5に調整する。
この方法で調製された溶液を、限外濾過膜の代わりに、
直径が0.05μｍの直線孔を有するフイルターを備え、撹
拌されている限外濾過セル（例えばアミコンR）に導入
し、Me2+イオンのない状態（Me2+=Ca2+,Mg2+）に濾過を
行う。この時、限外濾過セルの体積が30ml以下にならな
いようにする。この結果、50000Å以下の均一な大きさ
の小胞が得られる。
その形状、大きさ、および分子量分布は実施例１や２と
同様に測定できる。ピリジニウムアンフィフィル（amph
iphile）は、10％（v/v）エタノール水中に塩化銀と対
応するヨウ化物を含む溶液から調製される。無色の結
晶、mp＝64℃、アセトンから再結晶すると、結晶は１分
子の結晶水を含む。1 H-NMR(CDCl3/Me4Si)：δ0.93,（6H,t,J〜4Hz）,1.28
（60H,m）,2.8（1H,q,J＜2Hz,分解されない）,.75（3H,
s）,7.7-9.5（4H,m）．σ4.4でのH2O依存性のシグナル
は特徴的である。
元素分析C39H74NCl.1H2O(mw610.50) Ｃ Ｈ Cl 理論値 76.72 12.55 5.81％ 実測値 76.53 12.43 5.78％ 実施例６ 実施例５と同様に10mgの3.5−ビス（ｎ−ヘキサデシロ
ンキシ）カルボニル−Ｎ−メチル−ピリジニウムクロラ
イド（mp＝102.5°）と2.0mgのアマンチジンまたはリマ
ンチジンとを10mlのエタノール−水混液（1:2）に窒素
気流中、20℃で溶解する。超音波処理の後（５分,20℃,
10ワット）、活性物質のアマンナジンまたはリマンタジ
ンで形成された小胞は、セファロース2Bで大きさと分子
量により分離することができ、小さな分子が多分散化し
た小胞の単一分散溶液が得られる。1H−NMRスペクトル
では、メチレン（δ＝1.28）とメチルプロトン（δ＝0.
86）のはっきりしたシグナルがみられる。
実施例５と６で形成されるこれらの単層ラメラの小胞は
電子顕微鏡で観察することができる。この目的のため
に、小胞分散はまずはじめに凍結−破砕法が適用され
る。またこれは、ネガティブ染色法により、ホームバー
（Formvar）またはカーボングリット上で２滴下法を用
いることにより行われる。さらに、これらの２つの技術
によって小胞の集団をも見ることができるようにするこ
とができる。
実施例１と２で使用された非弾性光散乱法によってこれ
らの小胞の形状や大きさ、さらにそれらが含有する医薬
活性物質を測定することができる（第11図）。
3.5−ビスヘキサデシルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
ピリジニウムクロライドの物性は次のとおりである。
mp＝102.0−102.5°（アセトン）；1H-NMR(CDCl3/Me4S
i）：δ0.85（6H,t,J 5Hz）,1.30（56H,m）,4.40（4H,
t,J＜7Hz）,5.03（3H,s）9.20（1H,t,J＜2Hz）,10.00
（2H,d,J＜2Hz）． 元素分析［C40H72NO4Cl（mw666.47）］ Ｃ Ｈ Cl 理論値 72.10 10.88 5.32％ 実測値 71.44 10.84 5.23％ 実施例７ 3mlのゲンタマイシンを実施例１および２と同様に溶解
させるか、あるいは第４級アンモニウム塩基で第３表に
挙げられているテンサイド含有の1mlのクロロホルム／
メタノール混液（3:1）に溶解させる。そしてこの溶液
を薄いフィルムが形成されるまで蒸発させる。このフィ
ルムを10mlの水に分散させる。ついでその液のpHを、緩
衝液で調整して３〜6.5とする。その結果透明な溶液が
得られる。この透明な溶液は、第３表において使用され
たテンサイドによって、所望の大きさと収量のゲンタマ
イシンの単分散分布したミセルを含有している（第12
図）。
実施例８ ヘキサデシルピリジニウムクロライド（セチルピリジニ
ウム）のミセル溶液を実施例１（20℃）と同様にして調
製したが、下記の活性物質を含有している。
100g溶液は次のものを含有している。
セチルピリジニウムクロライド 0.10g アトロピン塩酸塩（±） 0.004g シアン化第２水銀 0.004g グリセリン 10.892g エタノール 5.0g 水 84.0g pH,T＝293°Ｋ 5.7 この発明によるこの製剤は、流体力学的半径が35.0±1
0.0Å，凝集数のｎは35（但しセチルピリジニウムクロ
ライドのモノマーの分子量は393.0）である。この直径
の各ミセルは平均５μｇのHg(CN)2及び／又はアトロピ
ン（−）5.0μｇ以下の値を含有している（第14図）。
この調製では、均一の溶液が得られ、その溶液は30-50
Å（RH）の大きさのミセルを含む。これは下記第６表に
示されるようにインフルエンザＡウイルスの発育を阻止
する。
ａ）阻害剤濃縮物が試験官内の細胞培養液100μＭ中に
加えられる。
ｂ）プラーク測定はケイ．トビタ（K.Tobita），エイ．
スギニレ（A.Suginire），シイ．エナモト（C.Enamot
o）およびエム．フシヤマ（M.Fusiyama）,Med,Microbio
l.Immunol.,162巻,9頁（1975年）にしたがって、腎臓の
上皮細胞（イヌ、MDCK）上でトリプシンの存在下で行わ
れる。
ｃ）阻害性は次にようにして、阻害剤存在下でのプラー
クの形成単位を阻害剤が存在しない状態でのプラークの
形成単位で割った値の負の常用対数で表される。
−log10（阻害剤のpfu/ml（pfu/mlチェック）。
第７図はこの製剤の流体力学的半径RHの変動を示してい
る。また、それは、この発明による上述の分離、すなわ
ちシアン化水銀の存在下でのアトロピンからその光学対
掌体への分離を示している。
実施例９ 第３表（通常第１、２または４号）に示されているＮ−
４級アンモニウム塩基5mgと2.0mgの５−フルオロウラシ
ルまたは1.5mgの５−フルオロデオキシウリジンを10ml
のクロロホルム／メタノール／エーテル混液（3/1/1）
に溶解し、このマイクロエマルジョンを25℃で２時間激
しく振盪することによって分散させる。これ以降の操作
には２つの方法がある。
ａ）得られた懸濁液は（窒素気流中で紫外線から保護さ
れた状態で）蒸発させると薄いフィルムを形成する。次
いでこのフィルム残渣は水または緩衝液のたとえば0.01
Mから0.001MのKH2PO4溶液のpH4.5-6.5に調整したものに
分散させる。収量を上げるためあらかじめこのいくぶん
乳白色をした溶液を超音波処理（10ワット、２分間）を
行った後、得られた透明なミセル溶液は引き続きボンダ
ーパックＩ−250またはRP18のカラムを用いた高速液体
クロマトグラフィーによって、存在する活性剤モノマー
やミセルに包含されていない医薬活性物質を除去する。
穴の直径0.015μｍのポリカーボネートのフィルターを
もった限外濾過セル（アミコンR）を用いこれを振盪さ
せて濃縮を行う。
ｂ）10％（g/g）のジメチルスルホキシド（DMSO）と2.5
％（g/g）のアルギネートを25℃で上記で得られた懸濁
液に撹拌しながら加える。この結果ゲルが形成される。
Ｘ線小角散乱ダイヤグラムにおいてｄ＝125Åの均一な
スペーシングが見出され、これはアルギネートゲル（ｄ
＝25.45Å）とは随分異なっている。このゲルはチキソ
トロピー性の特性を有し、45℃で液体になる。このゲル
の再形成は42℃でおこり、その一定の流動学的パラメー
ターは２時間後に20℃と37℃においてそれぞれ達成され
る。
100gの医薬製剤当りの最終濃度は以下のとおりである。
ａ）100gの溶液の組成 N+テンサイド（第３表、第４号） 0.01g ５−フルオロデオキシウリジン 0.10g グリセリン 11.89g 水 88.00g Ｔ＝293°K,pH＝5.5 ｂ）N+テンサイド（第３表、第２号） 0.05g ５−フルオロデオキシウリジン 0.05g ジメチルスルホキシド 10.00g アルギネート 2.50g 水 86.50g Ｔ＝293°K,pH＝5.5 実施例10 15mgの（0.02ミリモル）ベンゼトニウムクロライドと2m
gの２−アセトアミド−４−モルホリノ−1,3,5−トリア
ミンを30mlの水−エタノール混液（80:20または90:10）
に20℃で溶解し、窒素気流下で0.01M燐酸１カリウム溶
液でpH6.5として超音波処理をする。乳白色の水性相が
得られる。セファロース2Bカラム（1.5×100cm）を用い
て、水性層のミセルから逆ミセルを分離することにより
均一の単一分散ミセルが形成され、このものは50Åの流
体学的半径を有する。クロマトグラフィーで得られた溶
液は実施例９と同様にして限外濾過法で濃縮できる。こ
の溶液は５％（w/w）グリセリンを用いるかまたは２％
（w/w）のサリチレートを添加することにより安定化さ
れる。
このようにして得られた溶液は、温度範囲15-45℃にお
いては流体力学的半径、比体積または分子量分布が変化
しない。
100g溶液中の含量は次のとおりである。
ベンゼトニウムクロライド 0.15g ２−アセタミド−４−モルホリノ−1,3,5−トリアジン
0.006g サリチル酸 0.05g グリセリン 5.00g 水 94.894g Ｔ＝239°K,pH＝5.5 実施例11 30mgの（0.020ミリモル）3.5−ビス［（ｎ−ヘキサデシ
ルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルピリジニウムクロ
ライドと1.0mg（〜0.005ミリモル）ポリオキシンＡを、
20℃で1mlの第３級ブタノール／メタノール／エタノー
ル（2:1:1）混液を含むpH6.5の0.01MKH2PO4溶液10ml中
に溶解する。この溶液を０℃の氷浴中で超音波処理（20
ワット,5分間）を行い、その後燐酸塩緩衝液（pH7.0）
を加えて総量を20mlとする。得られた透明な乳白色でな
い溶液を、ホスフェートの存在下室温、pH7.0でセファ
ロース2Bカラムクロマトグラフィーに付する。医薬活性
物質を含む小胞を直径0.05μｍの穴をもつ限外濾過セル
（アミコンR）を用いて少し過剰の圧力を加えて濃縮す
る。0.3-0.5mlの濾液が通過した後、350Åの直径をもつ
すべての小胞が分散され、上澄分散液をアンプルに導入
し治療試験に使用することができる。第15図は、ポリオ
キシンＡ濃縮（第16図フリーズエッチングの図）により
この製剤を添加した後、デイジトニンで処理された細胞
［サッカマイセス・セリビジア（Saccamyces cerivisia
e）およびカンディダ・アルビカンス（Candida albican
s）］中でのキチンシンターゼの阻害を示している。
実施例12 実施例２と同様にして、10mgのシアン化第２水銀と40mg
のアスコルビン酸ナトリウム塩を、pH7.0で10mlの燐酸
緩衝液に溶解する。得られた懸濁液は、０℃で５分間超
音波処理を行い、ゆっくり20℃に加熱し、10％（w/w）
のグリセリンのリニアーグラジエント法によって分離用
遠心機を用い1000×ｇで６時間遠心分離する（20℃、ポ
リアロマー管）。紫外線活性フラクションを集め、アミ
コンフローセルを用いて濃縮する。ひき続き水銀とアス
コルベートを分析した（HPLC;移動相CH3OH／水（50/5
0）、Na−ジエチルチオカルバメートやヘキサデシルピ
リジニウムクロリド等を用いるHgの検出、例えば251nm
の紫外線吸収;pH2.0での245nmおよびpH7.0での265nmの
紫外線吸収によるHg(CN)2アスコルベートの検出）。こ
れらのミセルに包含されたHg(CN)2とアスコルベート複
合体（MW-1,500）はビイ・サブチリス（Ｂ・subtilis）
DNSポリメラーゼIIIについて、下記第５表に示すような
代表的な阻害剤濃度を有する。
阻害濃度は完全阻害の50％を阻害する濃度で示される。
用いた測定法は、クレメンツ，ジェイ．（Clements,
J）、ダンブロシオ，ジェイ（D'Ambrosio,J）、ブラウ
ン，エヌ．シイ．（Brown,N.C.）、J.Biol.Chem..250,5
22（1975）と、ライト，ジィ．イー．（Wright,G.
E.）、ブラウン，エヌ．シイ．（Brown,N.C.）、Bioche
m.Biophys.Acta.432,37,（1976）とによるものである。
薬力学試験 炎症過程における非常に反応性に富む酸素分子（スーパ
ーオキシドラジカルO2、過酸化物類H2O2水酸基OH、一重
頃酸素1O2）の重要性は公知である（例えば、マッコー
ド、ジェイ・エム．（McCord,J.M.）、ケイ・ウォング
（K.Wong）:Phagocytosis-produced free radicals:rol
es in cytotoxicity and inflammation;In Oxygen Free
Radicals and Tissue Damage,Excepter Medica,アムス
テルダム−オックスフォード−ニューヨーク、1979年、
343〜360頁;Allgemeine und spezielle Pharmakologie,
ヘルグ．ダブリュフォース（Herg.W.Forth）、デイ．ヘ
ンシュラー（D.Henschler）、ダブリュ．ルンメル（W.R
ummel）、Biowissenschaftlicher Verlag,1983参照）。
この酸素分子はとりわけ活性化された白血球（単球、マ
クロファージ、多形核で好中球の顆粒球）による食作用
の際に生じ、外因性細胞、細菌、桿菌などを殺すのに使
用でき、そして免疫システムおよび免疫グロブリンIgG
または補体第３成分C3に特異的な食細胞の受容体が正常
に機能している時ある種のウイルスを殺すのに使用でき
る。食作用を営む細胞自身は、数種の酸素系からなるシ
ステムによって、特に活性型の酸素による細胞内の損傷
を防止する。
一般式ＩおよびII: ［式中、Y-は、Cl-,Br-,H2PO4 -のような無機性イオンま
たはフマール酸、マレイン酸、サリチル酸、酢酸、プロ
ピオン酸、グルコン酸、アルギン酸のような有機性イオ
ンの対イオンであってもよく、またHET（複素環）は、
ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イモダゾール、チア
ゾール、またはプリンのいずれであってもよいが、π電
子過剰もしくはπ電子不足の芳香族であっても、これら
複素環化合物はすべて、7.0以下のpH下で、下記反応機
構に従って、これら酸素ラジカルを除去することができ
る］で表される第四アンモニウム塩基類が見出されたも
のである。
pH5.0から6.0の間の炎症の範囲で起る全反応にはpH≦7.
0の範囲が必要であり、このことはこの発明により製造
した製剤により確実に行われる。生じた攻撃的な酸素ラ
ジカルは、酸素ラジカルO2 -とH2Oとの衝突から生じる、
水和した短命な電子のように、セチルピリジニウム、ク
ロリドのようなＮ−テンサイドによる反応１〜４によっ
て妨害される。その結果この発明によるpH≦7.0の範囲
でのＮ−テンサイドは膜−保護作用を有し、その結果プ
ロスタグランジン機構による炎症反応は起り得ない。Ｎ
−テンサイドの、O2 -基の高い捕獲率（ｋ＝５×10
12M-1)とそのイオン強度への依存性は（この高捕獲率は
エタノール／グリセロールを添加することによって一定
に保持できる）、４級アンモニウム塩基の静電気的二重
層構造によって説明される。
すなわち、この発明は、攻撃的な酸素ラジカルがウイル
スや微生物に基因する炎症性疾患の病原性機構と関係し
ている。方向を誤った溶菌反応を防止するものである。
すなわち、これら攻撃的な・O2 -ラジカルによる生成物
の細胞障害作用は、この発明によるセチルピリジニウム
ハライドの実施例が示すようなＮ−テンサイドによって
妨害され、そしてこの発明はヒアルロン酸、プロテオグ
リカン、コラーゲン、細繊維、細胞骨核などの解重合反
応を妨害する。これは粘膜組織（外表面）にも適応され
る。
さらに、式ＩおよびIIの化合物が生体外でのヒト細胞へ
の感染を減少させてこの発明によるミセル溶液ＩとIIが
細胞とその外表面の保護することが、前記の方法で作製
した製剤によって見出されたのである。
さらに、この保護はシアン化第二水銀、ZnEDTAおよび／
または抗ウイルス、抗カビおよび抗菌活性物質の組合わ
せにより強化されることがわかった。
インフルエンザウイルス（サブグループA2および単純ヘ
ルペスウイルス HSV Ｉ−IIIに生体外で感染させたベ
ロ（Vero）細胞を単層細胞培養すると60％以上の細胞が
各ウイルスの感染から保護される。
式ＩとIIのN+−テンサイドの生体外での単細胞の機能に
対する保護効果は抗ウイルス活性物質によって強化され
ない。しかし、抗ウイルス活性物質の例えばシタラビ
ン、ヨードクスウリジン、トリフルオロチミジンによる
阻害濃度は、単純ヘルペスタイプＩもしくはインフルエ
ンザウイルスタイプA2が感染した単層細胞に対して、式
ＩとIIの第四アンモニウム塩基を全く含有しない場合に
比べて30％にまで低下する。すなわち式ＩとIIのN+−テ
ンサイドの組合わせは、ミセル的に結合した抗ウイルス
活性物質との組合わせにおいて有効な静ウイルス作用が
あることが証明された（第４図）。
さらに適切な対イオンを伴うN+塩基は混合ミセルを生成
するため真菌の外膜または菌糸からコレステロールを抽
出することができ、従って再結合した抗カビ活性物質を
真菌の細胞内に注入することができる故に、一般式Ｉと
IIのN+テンサイドはエコナゾール、クロトリマゾール、
ミコナゾール（35％）のような抗カビ活性物質との組
合わせで抗カビ作用を強化することが判明した。
さらに、アムホテリシンＢと式IIのＮ−テンサイド、好
ましくはヘキサデシルピリジニウムブロミド、デシルお
よびヘキサデシル−１−ピリジニウムクロリドまたはヘ
キサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム クロリドに
よりこれまでの未知の機構により抗カビ効果が10倍強化
されることが判明した。このことは、この発明によって
実際には医薬の実質的に低い活性物質濃度で同様の治療
効果を果たすに十分であることを意味する。
とりわけ、式ＩとIIのＮ−テンサイドの特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロリドおよびヘキサデシル−４−ヒド
ロキシ−ピリジニウムブロミドに、特にそれ自身ではま
だ有効でない無機活性薬剤の濃度でZnEDTAおよび酸化亜
鉛、特にシアン化第二水銀をミセル的に結合させて抗カ
ビ作用が強化されることが判明した。
この発明によれば、Ｎ−テンサイドのミセルは、pH≦7.
0の水性相で、水およびアルコールに難溶性の過酸化ベ
ンゾイルの治療量をミセル的に結合できることが判明し
た。例えば、過酸化ベンゾイル1gは、ベンゼトニウムク
ロリド20mlまたはヘキサデシルピリジウニムクロリド25
mlに溶解可能であり特に３−ヘキサデシルベンゼトニウ
ムブロミドにも溶解できる。局所投与ではミセル溶解
は、テトリノイン（Tetrinoin）と同様に皮膚に剥離作
用を生じさせる。過酸化ベンゾイルとＮ−テンサイドの
両者の付加的な強い静菌性により、この発明によるこの
組合わせは、にきび、丘疹性・膿疱性座瘡および集簇性
座瘡のような座瘡の炎症の場合に特に適切である。
シアン化第二水銀、酸化亜鉛、または硫酸亜鉛、ZnEDTA
をミセル的に含有する、この発明により製造された水性
相中のＮ−テンサイドのミセルは細胞培養において、ウ
イルスDNAポリメラーゼ阻害により単純ヘルペスウイル
スの生殖を非可逆的かつウイルス特異的に阻害すること
が判明した。未感染の細胞は殆んど影響を受けないた
め、上記の無機活性物質を含有させた例えばヘキサデシ
ルピリジウニムクロリド、３−ヘキサデシルベンゾチア
ゾリウムブロミド（スルフェート）によるこの発明によ
る方法によって危険のない治療剤が提供される。ミセル
の疎水性コア中では、ａ）例えばシアン化水銀(Hg(C
N)2)（もっと正確には(Hg2(CN)4)はイオンとしては分離
していない ｂ）無機活性物質はその脂質親和性部分が
包含されている、およびｃ）疎水性コアの中には事実上
水は存在しない故、遊離イオンは存在しないことから、
シアン化水銀、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、ZnEDTAは収れん性
を示さない。
ウイルスおよびウイルス自身のリン脂質二重膜によって
おかされた細胞膜に対する一般式ＩとIIのＮ−テンサイ
ドの混合ミセルの形成と、その後ヌクレオシドに類似し
たビダラビンおよび５−エチル−２′−デオキシウリジ
ンのような、上述の無機および有機活性物質によるウイ
ルスDNAポリメラーゼに対する抗ウイルス作用との組合
わさった効果が検出され、第4a,4b図に示した。
ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスの場合に
この機構を見出すこともできる。しかし、1,1′:3,3′
−ビシクロブタンおよび1,1′:3,3′アミノ置換キュバ
ンについては、より低い活性物質濃度で、他の作用が見
出された。
リン脂質ウイルス、アデノウイルスおよび単純ヘルペス
Ｉに対するＮ−テンサイドとミセル的に包含された活性
物質による、強められた抗ウイルス作用は、次の生化学
的機構によって相乗作用的に発現することが分かった。
ａ）DNA,RNA−形成酵素系への結合、ポリペプチド鎖の
変性がＮ−テンサイドで強化される。
ｂ）鋳型結合、例えばダウノマイシンやアドリアマイシ
ン ｃ）ヌクレオシド類似体、例えばシトシンアラビノシド
の前記アラーCTP−C5′−トリホスフェート、アザチオ
プリン ｄ）硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化水銀のような無機活
性物質；(NH4)18(NaW21Sb9O86)17およびK18(KW21Sb
9O86)17のようなタングステン酸アンチモネート； および上記タイプの水銀置換キュバン類の結合。
この発明の方法に用いられるミセルに包含されている抗
ウイルス活性物質の抗ウイルス作用と組合わさって活性
物質だけの場合と比較して生体外のED50が20〜50％まで
減少し、その結果同じ分子生物学的作用が、ミセル効果
により20％の投与量で達成されるということは注目すべ
きである。このことは特にヘキサデシルピリジニウムブ
ロミド、ヘキサデシルベンゾチアゾリウムクロリドおよ
びベンゼトニウムクロリドの中にミセル的に含有される
ルバリシンに適応できる。これらの例ではDNAウイルス
およびヘルペスウイルスがもっとも鋭敏であり、一方リ
マンタジン＋式ＩとIIのＮ−テンサイドは、主として、
生体外でRNAウイルスに対して有効である。
さらにこの発明の方法による式ＩとIIの化合物にミセル
的に溶解しているアデノシン−デアミナーゼ阻害剤の例
えばエリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−
アデノシン、デオキシコホルマイシンの抗腫痕活性は、
10倍強化されることが見出された。同様のことがアスパ
ルテート−トランスカルバミラーゼ阻害剤にも見出され
た。すなわち、ピリミジンの生合成が、アスパルテート
のカルバミル化を阻害する、ミセルの中に包含されたＮ
−（ホスホノアセチル）−アスパルテートによって20倍
強化された。
さらにまた、ミセル中に含有されるシアン化水銀、硫酸
亜鉛、酸化亜鉛またはZnEDTAともに、生体外でトリフル
オロメチルウラシルから生成される５−トルフルオロメ
チル−２′−デオキシウリジンも、DNA合成の鍵酵素で
あるチミジンシンセターゼを不可逆的に阻害することが
わかった。
ピリミジン生合成は、ミセルに含有され、同時に細胞毒
性が減少した天然の抗生物質のピラゾフリンにより20％
まで阻害される。
テトラサイクリン類やアミノグリコシド類のような抗生
物質に対する拡散バリヤーは、N+−テンサイドをβ−ラ
クタム抗生物質（ペニシリン）について適用すると、イ
・コリ細菌（E.Coli）の場合、ミセル内に包含された有
効物質によって減少することが見出されたのである。こ
の拡散バリヤーは前記活性物質に対して濃度依存性であ
るが、この発明により製造されたＮ−テンサイドに対し
てはその依存性はない。これらは、外膜では折りたたみ
プロセスであり、主としてイー．コリの外膜内のポーリ
ン構造の変化であり、その結果、例えば無機活性物質、
シアン化水銀、硫酸亜鉛、ZnEDTAは、グラム陰性菌の外
細胞膜のペリプラズムの中へ拡散することができる。
ポーリンは膜状の水を満した孔であり、これを通じて親
水性の医薬活性物質は細胞の内部へ拡散することができ
る。疎水性の医薬活性物質は、これらポーリンを通過で
きない。N+−テンサイドは特に、一般式HET≡N-(CH2)X-
CH3Y-およびベンゼトニウム誘導体でもこれら水を満た
した孔を通過できる。すなわち、ミセルに含有された疎
水性（親油性）の医薬活性物質、特に無機性のものは、
N+−テンサイドの外側が親水性あることにより受動的な
拡散で細胞内側へ到達できる。ついで、N+−テンサイド
は細胞壁合成酵素と、特にシアン化水銀の場合には10μ
g/mlの濃度で、ZnDETAでは、５μg/mlの濃度の時に反応
する。ミセル含有活性物質は疎水性が増すにつれて拡散
速度は増加する。通常ではこれは全く逆である。すなわ
ち、グラム陰性菌に対する拡散速度は疎水性が増すにつ
れて減少する。さらに＋の電価はこの拡散を促進し、ま
たこの発明によって製造されＮ−テンサイドの混合ミセ
ルの形成を促進する。この発見の有効性は、膜（ペリプ
ラズム）における種々の放射能（C14）で標識したＮ−
テンサイドの拡散と溶解の速度の研究により濃度の函数
であることを証明することができた。
生体外では、チミジル酸シンテターゼ（TS）（EC2.1.1.
45）は、水溶液中のシアン化水銀と、シアン化水銀を疎
水的に溶解する式ＩとIIのＮ−テンサイドのミセル溶液
中のシアン化水銀の両者で阻害される。TSはdUMPとCH2-
H4葉酸からdTMPとH2葉酸への変換を触媒する。この酵素
はdTMPの合成、すなわちDNA自体の合成に必須であるか
ら、これは、悪性形質細胞に対する医薬活性物質の目標
を示す。たとえば、シアン化水銀を疎水的に結合して保
持したヘキサデシルピリジニウムクロリドのこの発明に
より製造された溶液は、第１表に記載したように白血病
細胞（L1210細胞）に対して細胞増殖抑制作用を有する
ことも見出された。すなわち、TS、dUMPおよび無機医薬
活性物質としてのシアン化水銀は、とりわけセファデッ
クスＧ−25とビオゲルP10のカラムクロマトグラフィー
で単離することができ、下記の（A,B）のような三重複
合体を生成することを見出すことができた。
式Ａで示す複合体の生成時の生成定数は、ヘキサデシル
ピリジニウムクロリドの場合にはk1=0.51h-1であり、ベ
ンゼトニウムクロリドとそのミセルにシアン化水銀が包
含されている場合にはk1=0.70h-1である。解離定数は、
k-1=0.015h-1（CPCl）およびk-1=0.02h-1であり、すな
わち両者共複合体の生成と解離はともに非常に遅い。こ
れに対して式Ｂで示す二量体の生成は、十分に速い:CPC
lに対しては、k1=0.02h-1とk-1=0.015h-1で、ベンゼト
ニウムクロリドに対してはk1=0.01h-1，k-1=0.03h-1で
ある。これは次のことを意味する。即ちTSに関して他の
阻害剤が無効であるのに、シアン化第二水銀の疎水的結
合を保持する、pH≦7.0の式ＩとIIの４級アンモニウム
塩基のミセル溶液がゆっくりと成長する腫瘍を治療する
ことができ、急速に成長する増殖細胞では他の代謝拮抗
物質の正常細胞に対して認められる細胞毒性を減退させ
ることができることを意味する。
リバビリンは合成の1,2,4−トリアゾールヌクレオシド
であり、DNAウイルスおよびRNAウイルスに対して、巾広
い抗ウイルススペクトルを有する。式（HET≡N+-(CH2)X
-CH3)Y-のカチオンテンサイドにミセル的に含有された
リバビリンは、膜障壁を非常に急速に通過し、即ち医薬
活性物質自身よりも急速に通過する。リバビリンのモノ
ー、ジー、トリーホスフェートの転換もまた特異的な細
胞酵素により増加する。その結果、ウイルスの核酸生合
成に必要なウイルス誘導酵素の阻害が促進される。リバ
ビリン自体は、細胞のDNA合成に対して中位の効果しか
なく、正常の細胞系に対して、200〜1000μg/mlの範囲
で細胞毒性があるが、これをミセルに含有させて、単純
ヘルペス（DNAウイルス）に感染させた細胞で測定する
と、カチオンミセルの存在で細胞毒性は50μg/ml（生体
外テストで）に減少する。
アマンタジン（１−アダマンタンアミン−塩酸塩）は、
インフルエンザウイルス（Ａ型）に対して、特別の薬力
学的作用を有する。多くのインフルエンザＡ菌株の複製
は、生体外にて0.2〜0.6μg/mlで阻害される。カチオン
ミセルの特に式（HET≡N+-(CH2)X-CH3)Y-の化合物のミ
セル中にミセル的に包含されたアマンダシンは、医薬活
性物質の濃度をアマンタジン0.05μg/mlに減少させた。
これはヘイデンら（Hayden etal）により測定された
（ヘイデンら、Antimicrof.Ag.Chemother.1980年、17
巻、8657〜70頁,Plaque inhibiton assay for drug sus
ceptibility resting of influenza viruses;グルナー
トら（Grunert et al）、（J.Inf.Dis.1977年、136巻、
297頁〜300頁、Sensitivity of influenzqa A/New Jer
sey 18/76（Hswl−Nl）virus to amantadineHCl）。ア
マンタジンは、事実上Ｂ型インフルエンザウイルスに対
する活性をもたないが、下記式： で表される２−ヒドロキシ−５−フルオローヘキサデシ
ルピリジニウムフマレートおよび 下記式： で表される２−ヒドロキシ−５−メチル−６−アミノ−
ヘキサデシルピリミジニウムフマレートのカチオンテン
サイドのミセル中に含有されたアマンタジンは、0.01重
量％の濃度でＢ型インフルエンザウイルスを阻害する。
これに対し医薬活性物質のみの生体外阻害濃度は0.5μg
/mlである。
上記式の二つのカチオンテンサイドのミセルに包含され
たアマンダジンの驚くべき効果が判明したのである。即
ちＡ型インフルエンザウイルスは生体外で上記包含され
たアマンダシンに対して非耐性であるのに、アマンタジ
ン自体には耐性である。
リマンタジン−塩酸塩（α−メチル−１−アダマンタン
メチルアミン塩酸塩）は生体外でアマンタジンと同じ薬
力学作用を有するが、同じ投与量でより大きな効果を有
する。即ち驚くべきことには、特に二つの前記式のカチ
オンテンサイドのミセルに包含されたリマンタジンは、
この活性物質単独の場合と同じであるが、0.05μg/mlの
投与量で生体外効果を有する。
無機医薬活性物質のうち、シアン化水銀(Hg2(CN)4)およ
びカチオンミセル中にミセル的に結合したシアン化水銀
(Hg(CN)2)は、驚くべき抗ウイルス性インターフェロン
誘発スペクトルを示す。
式： （式中Y-は塩素イオン） で表されるヘキサデシルピリジニウムクロリドまたは 式： （式中Y-はサリチル酸イオン） で表される２−カルボキサミド−ヘキサデシル−ピラジ
ニウム−サリチレートのカチオンテンサイド［0.1％（g
/g）］中にミセル的に包含されたシアン化水銀（５μg/
ml〜15μg/ml）とともに、リンパ球および繊維芽細胞の
細胞培養をすると、インターフェロンα1型およびイン
ターフェロンβ型が誘発されることが検出された。イン
ターフェロンα1型の場合には20〜50単位/mlの濃度で見
出され、インタフェロンβ型の場合には、10〜20単位/m
lであった。シアン化水銀のミセルへの包含によってイ
ンターフェロンのα1型の遊離が増すが、特に繊維芽細
胞培養の場合単なるシアン化水銀の緩衝水溶液と比較し
てインターフェロンβ型は10〜100倍遊離される。
副作用 頭痛、リンパ球減少症、軽度から中度の吐き気などのイ
ンターフェロンα1に観察される副作用は、特にインフ
ルエンザウイルスとライノウイルスに対して本明細書に
記述されている医薬製剤には存在しないかつ観察されな
かった。この第１の理由はインターフェロンα単独で治
療するよりも、この無機医薬的活性物質によって誘発さ
れるインターフェロンＡの治療への使用量（単位/ml）
の方が実質上少ないという事実による。それゆえ、胃腸
障害、体重減少、脱毛症、末消の痙れん、感覚異常症、
およびボーンマークディプレッション（bone mark depr
essions）の中毒作用は全くみられない。しかしこれら
の中毒作用は可逆的なものである。
血液学的毒性は、インターフェロンα1の場合では服用
量による（閾投与量３×106単位ml）が、シアン化第二
水銀、リマンタジン、アマンタジンおよびリバビリンの
医薬製剤を用いた場合には現れない。
（ｂ）ミセル状に包含されたシアン化第二水銀が存在
し、ヘキサデシルピリジニウムクロライドまたはピリニ
ジウム誘導体とヘキサデシルラジカルからなる医薬性剤
が、細胞培養物中にインターフェロンを産出する結果が
得られたのである。これはシアン化第二水銀が、局所的
に高濃度で放出され、しかも4500という比較的高い分子
量を持った高分子構造を有する［パラディース（paradi
es）,Oligomeric Structure of Mercury in Solution,
ドイツ−オーストリア化学会での講演，インスブルッ
ク,1986年５月］ことによって起ったインターフェロン
誘発である。それゆえこの医薬製剤は、合成２重鎖RNA
のポリI:ポリＣのような高分子量の、および10−カルボ
キシメチル−９−アクリダノンのような低分子量の、限
定されたインターフェロン誘発物質に属す。インターフ
ェロン作用の異原性（heterogeneity）にも拘わらず、
これは抗ウイルス効果を持つ。この効果はこの医薬製剤
の生物学的検査に使用された。細胞培養物中の細胞のイ
ンターフェロンによる処理が改変されて、引続いて起こ
る細胞内でのウイルスの複製が阻害されるということが
いえる。それゆえにインターフェロンは、その作用機構
において、ウイルス自体の代謝を阻害する静ウィルス剤
（virustatics）とは基本的に異なる。インターフェロ
ンは細胞に作用するから、それらが細胞に他の種々の効
果を及ぼすことができるのはおどろくべきことではな
い。このことは、細胞培養物のみならず完全な生物にも
当てはまるものである。種々の研究からも知られている
ようにインターフェロンは多数のウイルスの複製を阻害
する。阻害の程度は、特定のウイルス系による。それゆ
えほとんどすべてのウイルスの複製は細胞のインターフ
ェロン処理によって阻害されることが明らかである。イ
ンターフェロンは、種々の機構で効力を持つことができ
るようになることは明らかである。だからたとえばレト
ロウイルスの複製は、発芽の形成すなわち新しく形成さ
れたウイルス粒子の放出によって影響される。同様の機
構が、ミセル様にシアン化第２水銀を含んだ医薬製剤に
も当てはまるようである。したがってセチルピリジニウ
ムクロライドとシアン化第二水銀とからなる医薬製剤を
用いた単純ヘルペスウイルス（HSV1−３）の場合（実施
例参照）、この発明の範囲に入るが、誘発されたインタ
ーフェロンの効果は、HSVの初期にウイルスでコードさ
れた蛋白質、いわゆるβ−蛋白質の生合成で検出され
る。SV40ウイルスの場合も、インターフェロンは、複製
のごく初期の段階、すなわち第一期の転写よりも前で作
用するようである。
この発明による医薬製剤、特に７−ヘキサデシルイミダ
ゾリウム−2,6−ジアミノ−［4,5−ｄ］−ピリミジンク
ロライド中にミセル様にシアン化水銀を含んだものは種
々の溶菌RNAウイルスに対しインターフェロン−誘導性
の阻害作用を示した。この阻害作用は、ウイルス蛋白質
の調節（regulation）の段階で起こる。これは特定の細
胞酵素の誘導によっておこる。より正確な研究によっ
て、その酵素が、２′５′−オリゴアデニレートシンテ
ターゼ、2,5−Ａ−依存性のエンドリボヌクレアーゼとd
sRNA依存性プロテインキナーゼを阻害することが分かっ
た。細胞の突然変異体類の相関関係の研究および特徴付
けによって、前期の２物質がミセル状に結合したシアン
化第２水銀による溶菌RNAウイルスに対する抗ウイルス
活性に関与していることを証明することができた。
これらの実験で証明された効果の中に、この医薬製剤の
インターフェロンに対する抗増殖作用を検出することが
可能であり、すなわちそれは、種々の方法で、細胞の膜
や、細胞骨格にこの作用を見出すことができる。それ
故、それらはまた多くの重要な遺伝子の発現にも影響を
与える。たとえば主要な組織適合遺伝子座、いわゆる移
植抗原の発現である。それゆえ免疫学的に調節効果もま
た明らかである（インターロイキン−１合成）。これは
以下の治療的、薬力学的見地を与える。すなわちこの医
薬製剤によるインターフェロンの誘発によって、免疫学
的反応において最も重要な役割を果たす細胞表層蛋白質
の発現が増大する。これらがいわゆる移植抗原である。
内因性免疫欠乏系の少なくとも２つの重要な細胞構成物
質が活性化されることには注目すべきである。すなわ
ち、マクロファージとナチュラルキラー細胞の２つであ
る。また、特にインターフェロンγに関しては、β−リ
ンホサイトの機能はこの医薬製剤によって決定的に影響
されているようである。
このようにして、この発明の医薬製剤、特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロライドとミセル状に包含されたシア
ン化水銀または７−ヘキサデシルイミダゾリウム−2,6
−ジアミノ−［4,5−ｄ］−ピリミジンクロライドまた
は同ブロミドの場合には、インターフェロンの誘発がお
こるが、これは特別な場合ではない。インターフェロン
が、免疫学的に調節効果を持ち、単に生体外と生体内で
抗ウイルス作用をもっているだけではないことはうたが
いの余地がない。しかしながら生体内での直接的な抗ウ
イルス効果は重要である。すなわち上記説明のような、
インターフェロン効果に関する生物については、直接的
な抗ウイルス効果も重要であるけれども、他の間接的な
機構は例えば特にインフルエンザウイルスＡとＢの場合
のマクロファージの活性に役割を果たす。インターフェ
ロンγがマクロファージを活性化出来るという事実はま
た細菌性、寄生体性感染症に関して重要である。なぜな
らばマクロファージがこれらの感染症に対する防御に対
して重要な役割を果たすからである。
薬量学と治療上の適応症 治療上の適応症および投与量は、医薬学的活性物質のミ
セルに包含された濃度に依存する。
適応症： 主としてインフルエンザとライノ両ウィルスによってお
こる初期および長期のカゼ；ウィルス起源のカタル炎
症；皮膚感染症と感染性皮膚病；創傷の持続的な防腐薬
による治療；皮膚真菌症；真菌症；膿皮症や中耳炎のよ
うな細菌性皮膚外傷の予防と治療；微生物による、第二
次感染のエクスゼマ（exzema）；マクロライド系抗生物
質に対する過敏症；座瘡、特に丘疹や膿疱を有する炎
症；メクロサイクリン感受性のグラム陽性またはグラム
陰性菌によっておこる皮膚の微生物感染症および二次感
染症；尋常性座瘡；へそ感染症の防止；外科的および外
傷性の創傷；感染症かからの局所保護と抗生物質感受性
微生物に感染された創傷；フルンケル、カルブンケル、
膿瘡；皮膚系状菌、サッカロミセス属細菌、ヒフォミセ
ス属細菌やその他のカビによっておこる皮膚真菌症およ
びひこう疹ベルジカラー（versicolor）；コルネ（corn
e）バクテリアによっておこる紅色陰癖；皮膚および粘
膜のカンジダ症;I〜III型単純ヘルペスウィルス症およ
びヘルペス角膜炎；太陽光角化症および老化角化症、前
悪性変化および表在性基底細胞腫、または放射性損傷皮
膚癌；頭部および頸部の皮膚および粘膜の扁平上皮細胞
癌、すなわち皮膚学上悪性増殖症など。
投与量は診断結果および、薬学的活性物質によって異な
る。ここで述べられている薬学的活性物質の持続と、最
初の投与量はしられており、これは利用のタイプやガレ
ヌス製剤のたとえばクリーム、坐薬、ドロップ、錠剤、
カプセル、リポソーム様カプセルに左右される。この発
明の医薬製剤では、投与量は、包含された医薬活性物質
の濃度に左右されるが、通常の全治療投与量のわずかに
50％の量だけが必要である。
相乗効果による投与量の減少の概要 水溶液中のミセルおよび疎水性活性物質を包含するミセ
ルは、モノマーのテンサイドと共に動的平衡関係にあ
る。即ちミセルが形、大きさ水和状態を変える。ある環
境下では、モノマーのカチオンテンサイドは特定のミセ
ルを放出させ、再び水溶液中のほかのミセルと結合させ
るのでテンサイドの濃度がcmcよりはるかに高い場合に
おいても常にある濃度の変動（fluctuation）モノマー
が存在する。相乗効果混合液を添加することにより、こ
れらの動力学的平衡は次のように破壊される。
１）一定の温度と化学的ポテンシャル下では、等方性溶
液の形、大きさ、単分散均一性は維持され、その結果、
ミセルに包含された親油性（疎水性）の医薬活性物質の
損失はない。
２）ミセルの幾何学的形態を不安定化させる効果を持つ
モノマーの濃度は、等方性溶液での“完全”なミセルの
中へのとりこみのために、限定されている。結果とし
て、ミセルに包含された疎水性医薬活性物質を含むシス
テムが“漏洩する。”この現象は、主として次のように
防止される。即ち相乗効果混合物の特にグリセロールと
ジメチルスルホキシドは、ミセルの外表面の水の構造
（トリジマイト構造）を、氷状の構造と考えられる水分
子が固定した状態に凍結する。
３）生体外での実施例で示したように、グルセロールの
相乗効果によって、医薬製剤の細胞毒性は低下する。即
ちそれはまず第一の感染細胞に損傷を与え、細胞ユニッ
ト中の健康な細胞にはそれぼど損傷を与えない。
この発明は特に以下のような利点を持つ。
この発明にしたがって製造されたＮ−テンサイドは、こ
の発明の方法によって包含させた活性物質とともに、無
機活性物質のたとえば、シアン化第２水銀、（塩化第２
水銀，Hg(NH2)Cl［沈澱物］,ZnEDTAおよび一般には亜鉛
塩の毒性を著しく減少させ、場合によって80％も低下さ
せる。また腎毒性、耳毒性の抗生物質の特にポリミキシ
ン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、テトラサイク
リンを用いた場合も同様で、この場合約30％低下させ
る。その理由は次のとおりである。
（１）そのミセルと含有活性物質はその大きさのために
吸収されない。
（２）ミセルに包含された活性物質は通常は局部的な領
域においてのみその効果を発揮する。その結果、加えて
Ｎ−テンサイドの相乗効果があるために低濃度の活性物
質で十分である。
かくして、アトロピンの唾液分泌阻害作用が、ヘキサデ
シルピリジニウムクロライドとベンゾチアゾリウムサル
フェイトによって、7.0以上のpHでのこの発明の方法に
よって調製したＮ−テンサイドのミセルの触媒作用によ
り10倍も強められることが見出された。その表面におけ
る増大された効果は、そのラセミ体がＬ（−）ヒオスチ
アミンへとミセル状に分離したことによるものである
（第１図参照）。
また、たとえばヘキサデシルベンズチアゾリウムサルフ
ェイトは、アトロピンの疎水性分子部分をミセルの中心
に取りこむことによりアトロピンを安定化させる。
上記のことは、また、この明細書に記載の第４級有機ア
ンモニウム塩基の消炎作用にも拡張される。対イオンY-
は、大きさ、形、ミセルの安定性に対して、プロセス固
有の影響を持つが、それ自体が医薬活性剤であり、それ
ゆえ、薬剤作用は薬力学的に強めることができる。本明
細書に記載のテンサイドは、それ固有の薬力学的特性に
加えて、それらは環境依存性であり、酸性のpH領域にお
いてより安定であるという大きな利点を有する。親油性
（疎水性）の医薬活性物質を包含する医薬製剤として製
造されたミセルは、抗菌性、抗ウイルス性、角質溶解
性、抗カビ性および抗腫瘍性の各活性物質のキャリアー
として作用するが、それ自体、抗菌、抗カビ、抗ウイル
ス、局所性のそれぞれの効果をもっている。
特に、この発明はホスホン酸の塩のみならず、シアン化
第二水銀、亜鉛、タングステン、アンチモン化合物のよ
うな疎水性無機化合物をミセル的に溶解した医薬製剤を
提供するものである。これらの有機化合物は抗ウイルス
性および抗腫瘍性の両方の効果を持つことが見出された
のである。
４並びに3,5−置換ヘキサデシルピリジニウムY-の第４
級アンモニウム塩の小胞構造体の形成も、一定の温度，
圧力，イオン強度のもとで、また小胞状（ボイド）およ
びミセル状（２重膜として）の両方で結合できる化学量
論的に医薬活性を持つ物質の存在下においても自然にお
こる。
特にこの発明は、親油性（疎水性）医薬活性物質を封入
するのに使えるカチオンテンサイドによる多重層脂質小
胞を製造する改良法に関する。
今までに知られているほとんどの方法は、不充分な封入
効果もしくは包含できるタイプの物質の制限またはこれ
ら両方の欠点を持っている。周知のように、これらの方
法のほとんどは、親水性の、物質と医薬活性物質の包含
に限定されており、疎水性医薬活性物質を有効に包含す
ることができない。また対照的に、現在可能なすべての
方法は、バンハンら（Banghan）（Biochem.Biophys.Act
a443巻 629−634頁,1976年）の方法を除いて、オリゴ
ー多重層または単層のリポソーム中の生物学的活性物質
の封入にのみ適するものである。
N+−テンサイドの小胞構造（vesicular structure）に
よるこの医薬製剤の特徴的利点は、医薬活性剤の疎水的
包含である。超音波処理で作られた大型の小胞と対イオ
ンの特に有利なことは、製剤の小胞の表層から医薬活性
物質が脱離する危険が減少されるか除去されることであ
る。その結果として、この型の、６−員複素環に基づい
た第４級N+−テンサイドは、全身的効果の代わりに局部
的すなわち局所的に限定した効果を達成するために使用
される疎水性医薬活性物質を包含するために特に使用す
ることができる。
公知のほとんどの方法が親水性活性物質の封入に限定さ
れるのに対して、この発明によれば、疎水性医薬活性物
質を封入することができる。シアン化第二水銀のような
無機親油性医薬活性物質でさえも高効率で包含されうる
こと、そしてそれらの薬力学的効果は相乗混合液によっ
てより強化されうるということが、試験で示された。
上記不利な点は、一般式IIの新規なＮ−テンサイド、新
規なベンゼトニウム化合物およびN+−テンサイドによる
小胞によって、医薬活性物質をミセルに包含させるかま
たは全ミセルの外側の形態学的形態を保持したままで活
性物質をN+−テンサイドに共有結合させることによって
解消される。
クロルヘキシジンのグラム陽性およびグラム陰性菌への
殺菌効果は知られているがグラム陰性の桿菌（バチルス
菌）は耐性である。ミセルの中心に２〜４重量％のクロ
ルヘキシジンを疎水的に結合させた式Ｉおよび特に式II
の第四アンモニウム塩基のミセル溶液は、グラム陰性桿
菌の耐性をなくし、クロルヘキシジン単独にくらべてそ
の治療効果を増すことが見出された。クロルヘキシジン
にみとめられる、接触皮膚炎、局所性の皮膚への影響お
よび皮膚の光感性等の副作用は、この発明の方法によっ
て作られた、式Ｉおよび式IIのＮ−テンサイドのミセル
溶液ではおこらない。
本発明の目的は、たとえ相乗溶液の存在下でも、ミセル
の形、大きさの前記不均一性を解消することにある。そ
れゆえカチオン有機アンモニウム塩基の単一分散形が、
その製剤中の医薬活性物質や相乗混合物の存在下におい
てさえも確実に得られる。
この発明によるこれらの有機アンモニウム塩基は、従来
知られている伝統的な逆性せっけんの前述の欠点を除去
している。それゆえ医薬活性物質として、および多数の
型、例えば抗菌性、抗ウイルス性、抗カビ性又は抗腫瘍
性の活性物質の担体として機能し、ならびに活性物質を
ミセルに吸収しうる第四アンモニウム塩基を治療に用い
ることは非常に有利である。それゆえ、これらの化合物
は、主として環境に左右されるという、前期の不利な点
がない。
第４級アンモニウム塩基をもとにしてN1またはN7の位置
で共有結合しているたとえばピリミジンやプリン誘導体
のような医薬活性物質は次のような利点をもっている。
1.これらのピリミジンまたはプリン系由来のマスクされ
た代謝拮抗物質は陰イオンまたは陽イオン性のいかなる
分子内相互作用にも参画しない。それらは中性の電荷を
持ち（たとえばりん酸塩によるヌクレオチドジアニオン
がない）、それゆえ原核細胞または真核細胞の中へ無制
限に拡散でき、その結果細胞内の代謝拮抗物質（例えば
５′−ヌクレオチド）が高濃度になる。
2.胚芽細胞または真核細胞に存在する酵素系による、Ｎ
−Ｃ−加水分解で得られた医薬活性物質はターゲットの
場所かまたは局所的に放出される。
3.N+−テンサイドのアルキルもしくはアリール鎖または
基の疎水性が増大すると、膜透過性が増加し、そのため
医薬活性物質は定量的かつ無抵抗に細胞質ゾルにはいり
込むことができる。生理学的なpH条件およびイオン強度
のもとで膜を通過するのが困難なジアニオンまたはカチ
オンにくらべて、上記のことは、この発明のN+−テンサ
イドによって無制限に行うことができる。
4.その高い疎水性はまた、CHCl3-H2OpH8.0の系において
高い分配係数を与える。
5.加えて共有結合によって連結された物質への疎水性ま
たは親水性の医薬活性物質の高濃度吸収により、活性物
質濃度は、胚芽細胞膜、カビ細胞壁（キチンシンテター
ゼの阻害）またはウイルスのリン脂質２重膜と、細胞内
−細胞外の濃度勾配をもって通過した後に増大する。こ
れによってフルーディングタイム（flooding time）が
低下する。
例えば米国特許第3,993,754号またはヨーロッパの特許
第0,102,324号に記載されている医薬活性物質のキャリ
アーとしてのリポソームに対比して、この発明の第４級
アンモニウム塩基は次の利点を有する。
1.これらの塩基は、水不溶性の活性物質を、いわゆる液
体コア（liquid core）中にミセル的に吸収することが
でき、その結果、これら水不溶性の活性物質を、ミセル
を開くことによって、局所と腸内の両方に制御された方
法で放出することができる。前記の活性物質は、たとえ
ばリマンタジン、アマンタジン、トロマンタジンであ
り、これらは皮膚や眼のインフルエンザウイルスと単純
ヘルペスウイルスに対して有効なものである。
2.水溶性の活性物質は、スターン層に溶解するととも
に、例えばポリエン化合物、テトラシリン類、アミノグ
リコシド類および次のような芳香族代謝拮抗物質、すな
わちトリフルオロチミジン、ビダラビン、シタラビン、
５−ヨードおよび５−フルオロデオキシウリジン、５−
エチル1,2−デオキシウリジン、エリスロマイシン、ナ
リジキシン酸のようなそれ自体疎水性領域をもっている
場合は、ミセル的に溶解する。
3.この発明のカチオンＮ−テンサイドは高い結合定数
（KB=10-15μＭ）と高い結合容量（容量100μg/ミセ
ル）を持った２つの特異的結合部位を持っている。１つ
はミセルの液体コアと、活性物質の疎水性領域との間の
疎水的な相互作用（ΔＧ＝15−20KCal/モル）と、また
Ｎ−テンサイドのＮ−複素環と医薬活性物質との間での
前記活性物質のπ−π−相互作用のためである。２番目
の結合部位は非特異的であり、スターン層と疎水性コア
との間の界面（インターフェイス）に局在している。結
合定数は、KB＝20mM近傍であり、結合容量は100−200μ
g/ミセルである。この非特異的結合部位は、例外なしに
ガイ−チャプマン層内にある。非特異的結合部位の数が
実質的に多いリポソームに対比して、非特異的結合部位
の数はエタノール／グリセロールの添加によりなくすこ
とができる。なぜならば、ガイ−チャップマン層で働く
力（作用）は、30〜35重量％までのエタノールとグリセ
ロールの濃度によって、疎水力（極性と形状（立体配
置）のみ）の結合容量と結合力に影響を与えることなく
除去される。
4.この発明は、ミセルに包含もしくは封入された医薬活
性物質は、例えば公知の方法では漏洩してしまうリポソ
ームの場合のようにミセルユニオンを放出しないという
利点を有する。ミセル包含された活性物質の本発明によ
る封入は、たとえば放射能で標識を付けてミセルに結合
させたトリフルオロチミジン、シタラビン、ヨードクス
ウリジンで検出できる。ヨードクスウリジンは、ヘキサ
デシルピリジニウムまたはベンゼトニウムクロリドのミ
セルに包含させたもとの濃度（2000μｇ）が200日後に
５重量％だけ減少することが見出された。放射能でマー
クされたトリフルオロチミジンとシタラビンについての
対応する値はそれぞれ210日と300日である（20℃）。
5.この発明の方法によれば、7.0以下のpHで無機および
有機活性物質を包含させたこれらのミセルは、対イオン
に左右されるが、直径がおよそ50−100Åの単純ミセル
および直径が600−10000Åの大ミセルを含有する水性相
中で、過剰な装置経費なしで簡単な方法によって作るこ
とができる。加えて、グリセロールとエタノールを水に
対して２重量％:15重量％含有する混合物によって、異
なる大きさの両方のミセルの形（球形、半円柱形、棒
状、円板状）とち密度がcmcを下げることにより安定化
される。また、外表面での電子密度を小さくして水性相
中の全ミセルの自由エネルギーを減少させることによっ
ても上記の形とち密度が安定化される。小さなミセル
は、適当な分離法、たとえばHPLC（高速液体クロマトグ
ラフィー）、限外濾過、ゲル濾過及び／又は分離用遠心
分離によりあらかじめ大きいミセルから分離することが
できる。
6.7.0以下のpHで第４級有機アンモニウム塩基で作製し
たこれらのミセルの、温度、封入性、漏洩性および貯蔵
に対する安定性、耐久性および貯蔵性は、同じY-を有す
るが活性物質をもたないミセルと比べて、ミセルの疎水
性コアの中への医薬活性物質のとりこみによって増大す
る。この場合におけるリポソームに対比してみると、高
温（＞40℃）での融解は全くおこらない。すなわち、こ
の発明による製剤は、水力学的条件は60℃以上でのみ変
化する。温度が上昇すると、この発明の方法で調製され
た第４級アンモニウム塩基のミセルは、水力学的半径が
減少する傾向にあるので一層ち密になる。このタイプの
ミセルは合成リポソームまたはリポソーム＋第４級アン
モニウム塩基よりも熱力学的により安定である。これら
の過程は、製造時に、非弾性光分散法による通常の方法
により容易に検査することができる。
7.この発明の方法で作られたミセルの疎水性、水分子の
ミセルへの浸透性および無機医薬活性物質たとえばシア
ン化第二水銀、ZnEDTA、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、タングス
テン酸、アンチモネート、K18(KW21Sb9O86)17と有機物
質による前記性質に対する影響は、NMR分光分析法によ
り次のように測定することができる。
８−ケトヘキサデシルピリジニウムクロライド（８−KH
PCl）を例にとってみると、この発明による医薬活性物
質のとりこみを示すことができる。0.1モルミセルの水
溶液に対して146.6ppmの化学置換がおこり、しかし例え
ばシアン化第２水銀によって147.2ppmにシフトすること
が見出された。0.05モルの８−KHPClと0.2モルのCPCl
（セチルピリジニウムクロライド）のミセル水溶液は、
８−KHPClの13C−カルボニルシグナルに対しては147.2p
pmの化学置換を与えた。これらの２つの数値をメタノー
ル（145.7ppm）とアセトニトリル（144.0ppm）中での８
−KHPClの置換と比較するとこのミセル中のカルボニル
基は、非常に水性の環境をとることが明らかとなる。シ
アン化第二水銀は、生体外での治療効果をも支配する２
つの役割をはたす。すなわち、シアン化第２水銀の疎水
性特性はたとえばモノマーのヘキサデシルピリジニウム
クロライドの疎水性コア中への高い溶解性を有し、CH2
鎖のδc827.5ppm13Cの32.5ppmへの化学的置換を与える
が、一方８−KHPClミセル中では、シアン化第２水銀は
水中のHg2(CN)4の濃度は制御される。
第５図はヘキサデシルピリジニウムクロライド中に、ミ
セル的に包含された無機活性物質とＮ−ホスホノ−アセ
チル−Ｌ−アスパルテートのエクスティンクション（ex
tinction）の依存性を示す。
次いで、この発明の変形について記載する。すなわち、
この発明はことに、ミセルおよび小胞から作られ、各々
が１価アニオンを有するカチオン性テンサイドと疎水性
の環状もしくは直鎖状ペプチドからなり、pH値が７〜８
の溶媒に分散されており、臨界ミセル濃度が1.0×10-7
〜7.0×10-5モル/lの範囲にある医薬製剤に関する。
（技術状態とその欠点） ポリペプチド系抗生物質の中には、ことにポリミキシン
類、チロシジンＡ〜Ｅ、環状および線状グラミシジン
（ＳとＤ）、バシトラシン、アンホマイシン、ならびに
カプレオマイシンがある。
ペプチド系抗生物質ではないが、直鎖状ペプチドのトフ
トシン（tuftsin）は、マクロファージ刺激効果を有
し、そのためこのテトラペプチドの食作用と抗新生物効
果が生体外と生体内で検出された。
このトフトシンを除けば、これらのポリペプチド系抗生
物質は、適合性の乏しい抗生物質であり、このことは特
にポリミキシンにあてはまり、このものは局所治療用の
みか、または全身機能の観点では例外なしに“予備”抗
生物質として用いることができるものである。この観点
でもそうであるが、これらは通常の生理環境下で溶け難
く、表面活性効果や特殊な吸収を奏さないことからこれ
らの抗生物質の治療上の意義が常に減少させていた。
チロスロシンは、塩基性チロシジン（80％Ａ、20％Ｂ−
Ｅ）と直鎖状グラミシジン（Ｄ）の混合物で中性のpKを
有し、バシルスズブチリスから作られている一方、トフ
トシンは、食細胞の天然活性剤であり、眞核由来であ
る。ことに、トフトシンは、マクロファージを活性化
し、従って免疫上調整された炎症過程に介在するのみな
らず、抗新生物および免疫回復過程にも介在する。ポリ
ミキシンは、水に殆んど溶けない塩基性デカペプチドで
ある。
これらは、環状ヘプタペプチドと側鎖としてのトリペプ
チドで、その末端にアルファ、ガンマー−ジアミノ酪酸
が存在するものである。この構造のものには13の抗生物
質が知られ、類似の化学構造の抗生物質にポリミキシン
−Ｆ（パーケットら、ジャーナル アンテビオティクス
30巻、767頁（1977年）がある。ポリミキシンとポリミ
キシーＦに共通する性質は、側鎖に５−６アルファー・
ガンマージアミノ酪酸基を有し及び／又は末端に（＋）
−６−メチルオクタノン酸又はイソオクタン酸でアシル
化された酸を含む強い塩基性の環線状ペプチドであるこ
とである。有効スペクトルがグラム陰性菌で、効果はシ
ュードモナス、E.コリ、クレブシエラ・エンテロバクタ
ー、サルモネラ、シゲラおよびヘモフィラス・インフル
エンザと２〜３のプロセラに限られ、ポリマイキシン
は、プロテウス、ゴノコキイ−及びメニンゴコキイには
非感応である（ボクラーら：エクスペリエンテア17巻22
3頁（1961年）、ボゲルら：ヘルベチカ・シミカ・アク
タ46巻2823頁（1963年）。
その作用機序は、細菌プラズマ膜の酸性燐脂質、たとえ
ばホスファチジルグリセロール、カルジオリピン及びホ
スファチジルエタノールアミンへの相互作用に基づいて
おりポリミキシンはこれらの膜フラグメントへの結合と
同時に細胞を破壊して膜透過性とフラクトイティ（fluc
tuity）の変化をさす。結果として細菌の細胞へのかつ
からの運搬機構が分解される。そのため、ポリマイキシ
ン分子は細胞内に入り、そこで主に膜蛋白と燐脂質の生
合成を阻害する。ポリマイキシンの脂質−抗生物質作用
をコントロールする力は、静電かつ疎水性相互作用の双
方である（W.ハンドマンら.Biochem.Biophys.Acta 51
0,1924（1978））。加えて、ポリミキシンは、細菌の細
胞外膜のホスホリパーゼを活性化する証拠がある（ブラ
ウンとツサング.J.Antibiot.30,194（1977））。
ポリマイキシンには、耐性が殆んど観察されていない。
耐性が生ずるとすれば、ポリミキシン関での完全な交叉
耐性である。薬理学的観点から、非常に小さな内部吸収
で区別される。プラズマ半減期は、３時間でポリミキシ
ンＢは4.5時間である。これらは、体液を含む組織中に
それ自体ごく僅かに分布し、約60％が腎臓から尿で排泄
される。
これらのポリミキシンとポリミキシンＦの欠点は副作用
である。腎毒性が尿細管損害となる。一般にこの毒性は
可逆性ではあるが、用量によって非可逆性となる。その
頻度は治療の用量や期間による。さらにこのポリミキシ
ンの欠点は、神経毒性で多種の症状を表わす。ことに不
規則性機能抗進、運動失調、言語障害がある。アミノグ
リコシドでみられるような耳毒性がポリミキシンＦのみ
に観察されている。対照的に、呼吸停止を伴う筋神経遮
断が報告されている。同様にこれらの神経毒症状は、可
逆性で、通常、比較的大量投与するか、腎臓の不全によ
る蓄積によってのみ起こる。
チロシジン、バシトラシンとアンホマイシンの非経口投
与は毒性ことに腎毒性に関して、強く、チロスロシンと
アンホマイシンは加えて溶血がある。反対に適切なチロ
シジン（Ａ−Ｅ）と環状グラミシジンならびにトフトシ
ンは、溶血をしないことが、以外にも見出されている。
これから、特に線状グラミシジン（Ｄ）の親イオン性が
この望ましくない副作用の原因であると結論付けうる。
一方、良好な局所摘発性が、アレルギー反応を起こさな
いことがよく知られている。これらの環状及び線状ペプ
チドは、経口投与後、ポリメリ化し、次いで水に不溶が
酢酸やギ酸のような濃弱酸にのみ溶解するようになるの
で吸収されない。H.H.パラディース:Biophys,Res.Comm.
88,810（1979）．これら３つのポリペプチド（環状又は
非環状）の有効スペクトルは、ペニシリンＧのそれ、す
なわちグラム陽性病原菌に有効と実質的に相当する。作
用タイプは、殺菌的であるが作用機序は異なる。チロシ
ジン（Ａ−Ｅ）は、ポリミキシンのように、細菌の細胞
質膜を損傷するが、しかしポリミキシンと異なる場所
で、ことに細胞壁の生合成を干渉することが見出されて
いる。これらの環状ペプチド系抗生物質の耐性はまれで
あり、これはペニシリン使用の場合と対照的である。
これらの環状ペプチド系抗生物質の治療への使用が知ら
れ、主に皮膚・粘膜感染症に同様に用いられているが、
チロシジンをグラミシジンＤ（チロスリシン）との複合
物でのど、鼻、咽頭に用いられているが、抗ウィルス・
分子生物効果の研究は知られていない。
米国特許第2,472,640号及び英国特許第633,175号（共に
1949年）には、セチルブロミドおよびセチルトリメチル
アンモニウムブロミド中0.020％および0.025％のチロス
ロシンと、安定性と貯蔵性に関する溶解剤としての0.05
％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの製剤
を開示している。チロシジン（Ａ−Ｅ）及び／又は直鎖
状グラミシジン（Ｄ）の分子生物作用、例えば真菌と酵
母への転写とイオン滲透に関しての個々の薬理学効果の
関係は知られておらずかつ抗ウイルス効果も知られてい
ない。
非イオン界面活性剤、及びカチオン及びアニオン界面活
性剤の両者の水溶液中でのミセルの構造が多数の文献で
記載されている（例えば、K.L.ミタルとB.リンドマン:S
urfactants in Solution（Plenum Press,New York）198
4;K.L.ミタル:Solution,Chemistry of Surfactants
（Plenum Press,New York）1979）。これらのミセル
の安定性ならびに動的構造と熱力学、さらに特殊な製
剤、医薬及び技術への使用が多くの研究対象にされてい
る。かくして、セチルピリジニウムクロリド、ベンゼト
ニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリドの防腐効果
が知られ、また生体外での多数のグラム陽性及びグラム
陰性菌に対する殺菌効果も知られている。感受性に関し
ては、グラム陽性菌より、グラム陰性菌がより意義があ
る。また、あるグラム陰性菌例えば、シュードモナス・
セパリア、マイコバクテリウムチューバークロシスこれ
らの４級アンモニウム塩に耐性である。
通常、水相中のカチオン性ミセルは、主に脂肪鎖とその
長さに支配される疎水性コアと、水和されある程度カウ
ンターイオンを蓄積する疎水−親水の境界層（ステーン
層）を含む。この境界層の大きさは、一般に７〜10Åで
ある。またこれらのミセルは、非静電的に結合したカウ
ンターイオン、例えばCl-、Br-、HSO4 -と非構造化水を
含有する10〜20Åのゲイ−チヤプマン層で囲まれてい
る。カウンターイオン及び他のイオンの濃度が、定温、
定圧及び化学電位下での臨界ミセル濃度（cmc）に減少
を来たし、カウンターイオンの性質が水溶液でのミセル
の形と大きさを支配できる。しかしこれは、４級窒素の
近辺でステン層に存在したカウンターイオン区分によっ
てのみなされる。
純粋なこれまで公知のカチオン４級アンモニウム塩基
（公式には逆性石鹸とも呼ばれる）は、限定された非特
異性の抗菌効果のみを有する（例えば、W.Forth,D.Hens
chler,W.Rummel;Allgemeineund spezielle Pharmakolog
ie und Toxikologie（Wissenschaftsverlag,4版）616頁
（1983年））。この理由のため、例えば医療分野や感染
病棟での防腐剤や滅菌剤としての用途は、低毒性である
のにもかかわらず限定されている。ドマークは1935年に
４級アンモニウム塩基は、窒素原子の置換分の少なくと
も１つが、８〜18の炭素原子（最適はC12〜C16）を有す
る直鎖状アルキルからなるときのみ殺菌的に有効である
と認めている（号照:K.H.WallhuBer:Sterilisation,D
esinfektion,Konservierung,Keimidentifizierung,Betr
iebshygiene（Thieme,Stuttgart,2版）1978年）。これ
らの物質の中で公知の最良の代表例は、ベンサルコニウ
ム塩（クロリド、ブロミド）である。ヘキサデシルピリ
ジニウムクロリドやベンゼトニウムクロリドも知られ、
医学薬学上の意義が認められている。これらの逆性石鹸
の効果は、その環境に大きく依存することは勿論であ
る。例えば、酸性pHではこれらの石鹸の効果は大きく低
下する。血液、膿、大便やごみなども不活性にする。そ
の上、これらは、蛋白沈澱作用を有し、この作用はN+界
面活性剤の低濃度、すなわち水溶液中１〜２重量％の範
囲でも進行する。これらの公知の界面活性剤は、臨界ミ
セル濃度のほんの２〜３倍の濃度で、蛋白沈澱（変性）
効果は起らないが、可逆性の不活化が酵素系で行われ、
活性な３次限構造を開いて（開くことを通して活性の消
失）蛋白を支持する。
４級アンモニウム化合物の抗菌及び非特異性効果ならび
にデクアリニウムアセテート、セチルトリメチルアンモ
ニウムブロミド（CTAB）及びヘキサデシルピリジニウム
クロリド（CPCL）の界面活性効果も知られている（例え
ばGoodman and Gilman′ｓ The Pharmacological
Basis of Therapeutics,EDS.A.G.Goodman,L.S.Goodman,
Th.W.Rall,F.Murad,1985,7th Edition,Collier,MacMill
an Publishing Company,N.Y.,p.971;Merck Index,198
5）．これらの化合物のミセルの性質は表面活性と抗菌
性に関係していると報告されている（Attwood,D,and Fl
orence,A.T.,Surfactant Systems,Chapman and Hall,Lo
ndon and New York,1983）。しかし、これらの脂肪族及
び芳香族の４級アンモニウム塩基の非特異性表面活性
が、抗細菌、抗真菌及び角質溶解効果の第一の必須要件
とみなすことはできない。それは、非イオン洗剤例えば
ブリジ（Brij）、トリトンX100、レブロールなどが反応
性にならないからである。
有機４級アンモニウム塩基として、 (Rn,R1,R2,Rm,N+)Y-、(HET-N+-(CH2)x-CH3)Y-、[(CH3)3-
C-CH2-C(CH3)2-X1-(O-(CH2)2-N+(CH3)2-CH2-X2]Y-タイ
プのものがごく一部知られ、例えば、ヘキサデシルトリ
メチルアンモニウム（セチルトリメチルアンモニウム）
クロリド又はブロミド、ヘキサデシルピリジニウム（セ
チルピリジニウム）クロリド又はブロミド、N.N′−ジ
メチル−Ｎ−2,2−４−（1,1,3,3,−テトラメチルブチ
ル）フェノキシエチルフェニルメタニウムクロリド（ベ
ンゼトニウムクロリドまたはメチルベンゼトニウムクロ
リド）及びC8H17〜C18H37のアルキル基を有するベンザ
ルコニウムクロリドがある。これらの公知のN+界面活性
剤は全て、pH4.0〜6.0で10-4〜10-5モルの範囲の小さな
臨界ミセル形成定数を有する。
しかし、これはイオン強度、温度、圧力や特定の誘電率
有機溶媒の添加のような環境条件で変わる。上記有機４
級アンモニウム塩基について、アニオンY-、分別した結
合、ミセル表面（ステーン層）でのアニオン数および全
カチオンミセルの幾何学形などの影響は、殆んど研究さ
れていない。これは、上記の表面活性剤が、グリセロー
ル、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパノール
のような強化混合物の存在下での状態や、温度安定性、
疎水性医薬の吸収能につしても同じことで、殆んど研究
されていない。すなわち、上記のN+界面活性剤について
定量的研究はないのである。
一般式（HET≡N+-(CH2)x-CH3)Y-（式中HETはベンズイミ
ダゾール、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、ベ
ンズチアゾヘル又はプリン基）の界面活性剤は知られて
おらず、強化混合物（Potentiating mixture）の存在
下又は非存在下における水溶液でのミセル挙動も知られ
ていない。このことは、置換ピリジニウム化合物（後述
するように、〜1.5×10-7モル／リットルの臨界ミセル
濃度で特定の大きさと形の水溶液小胞を形成できるもの
である）についても同様に当てはまることである。
これらの有機アンモニウム塩基の医薬への使用は、公知
の有機アンモニウム塩基が比較的広範な画一的な作用機
序と、そのため消毒剤としての使用及び高い治療用量で
の毒性のために制限されてきた。また水溶液、クリー
ム、軟膏中１重量％またはそれより高い濃度では、過敏
なアレルギー性局所刺激がみられるので、限られた程度
のみ特定の治療上の利用が可能であった。
医薬、たとえば抗ウイルス、抗真菌、抗新生物性や殺菌
効果を有するペプチド類似活性物質をミセルとして含有
させ治療有効量で適切な製剤でより特異的治療ができる
医薬製剤は知られていない。このことは、環状チロシジ
ン（Ａ−Ｅ）の誘導体、グラミシジンやその類似体、免
疫上有効なトフトシンやその類似体にもあてはまる。
公知の医薬製剤の主な欠点としては次のものがある。
環状及び線状ペプチド系抗生物質とその同族体、特にチ
ロシジン（Ａ−Ｅ）は、水にとけないため、高い投与量
を必要とする。
サイズ（分子量分布）・形（多分散性）について単一性
を欠くため、これらの物質は生理的pH範囲で水に対して
溶解性が低い。
結果として製剤の安定性と貯蔵性の問題がある。
これらは生体外及び生体内での生体利用性や吸収性が低
い。
これらは生体内で高濃度（1mg以上）でのみ殺菌効果が
出る。
単に細胞膜に対する溶解で、蛋白成分過程を阻害しな
い。
胞子形成の知見に欠けかつ抗ウイルス性の点で非特異的
微生物作用である。
１部投与量により副作用がある。
好ましくない自体の表面活性と非特異的性質、例えば好
ましくない条件下でミセル凝集体が形成される（Willam
ら:Biochemistry11,170（1972）;H.H.Paradies:Biochem
Biophys.Res.Commun,88,810（1979参照）。
公知の有機４級アンモニウム塩基の医薬製剤の大きな欠
点には、これは強化混合物が存在しても同様であるが、
コロイド性ミセル溶液の多分散性である。
医薬製剤の型、pH値、イオン強度、カウンターイオンY-
や温度により、各種の形や大きさ、医薬に対する安定性
と吸収性をもつミセルが存在した。
広義で、ミセルは会合によって形成された溶解分子の凝
集体を意味するのに用いられる。主に今日用いられてい
る狭義では、ミセルは特異温度（クラフト点）又は特有
の濃度で、水溶液中の界面活性分子から形成される凝集
体に適用される用法である。この特有濃度は臨界ミセル
濃度、cmcと呼ばれる。cmcを越えると、モノマー濃度は
実際上一定に止まり、過剰界面活性分子がミセルを形成
する。界面活性剤の化学構造、溶液の温度、濃度やイオ
ン強度により各種の形（球状、棒状、皿状）が生じう
る。ミセルは、普通ごく小さな分布巾で特有の凝集数を
もつ。cmcに達すると、表面張力（cmcの測定に用いられ
る）、滲透圧、電導度及び粘度の突然の変化が現れる。
ミセルは、界面活性物質の熱力学的に安定な会合コロイ
ドである。モノマーの疎水基が凝集体内に存在し、疎水
性相互作用（ファンデルワールスカ）によって一緒に保
持される。そして親水性基が水に面し、溶媒化でコロイ
ドに溶解性を与えている。
ミセルについてのより詳しい情報は、刊行物が参照され
る（Roempps Chemielexikon,8版、Franckh′sche Verla
gsbuchhandlung（Stuttgart）,1985年2600頁参照）。
一般式Ｉの公知のN+界面活性剤は、水性及び非極性溶媒
中にミセル構造及び小胞構造の両方を形成し（例えばB.
J.Fendler;Acc.Chem.Res,9,153（1976）;H.H.Paradies;
Angew.Chem,94,793（1982）;H.H.Pardies:Angew.Chem.I
nt.Ed.Engl.,21,765（1982）同 supplement 1982,1670
〜1681）、かつ目的物により、ミセル的に限定された化
学及び生体物理反応を触媒することを考慮に入れる必要
がある。
対照的に、凡過剰又は凡欠損芳香族で核が置換又は非置
換のものに、４級窒素を有するカチオン界面活性剤はあ
まり知られていない。電荷伝達コンプレックスを適当に
形成し写真や電子伝達に用いるため異なるアルキル鎖や
カウンターインを持ったものとして、例えばヘキサデシ
ルピリジニウムハライド（セチルピリジニウムハライド
（Merck Index ９版 quinoline,K.Linder:Tenside−
Textilhifsstoffe−Waschrohstoffe １巻 987頁（196
4年）参照）、ベンズチアゾリウム塩（ヨーロッパ特許
出願854008760（1987年５月６日公開）、ベルギー特許
第660,802号（1965年７月１日）についての記載があ
る。さらにベンゼン環に縮合した複素環に各種の疎水性
アルキル鎖（12〜30の炭素）を有する２−メチル又は２
−置換ベンズチアゾリウム化合物が知られている。
さらに、２−置換イミダゾリウム塩と２−チアゾリウム
化合物が文献に報告（H.Stache.Tensid−Taschenbuck
２版、1981年８〜９頁参照）されているが、cmcや他の
ミセルの性質は特定されていない。イミダゾリウム化合
物に対する記載が、例えばK.Lindner:Tensid−Textilhi
lfsmittel−Waschrohstoffe（wissenschaftliche Verla
gsgesellschaft,Stuttgart）993,（1964）にある。
芳香性物質としてピリジン環を有する小胞化合物が、４
及び3.5−アルキル又はアルコキシ体で、４級窒素にメ
チル基を有するものが知られている（Sudholterら:J.A
m.Chem.Soc 104,1069（1982）、同102,2467（1979）参
照）。
現在知られている最良の溶液中の小胞（単層又は多層）
は、リポゾームである。これらは、各種の大きさと形を
有し、天然の古典的膜と考えられる（KaO,Y.J.Juliano,
R.L.:Biochim.Biophys.Acta 677,433〜461（1981）;Hs
u.M.J.Julino,R.L.:Biochem.Biophys.Acta 720,411〜4
19（1982）参照）。天然及び合成リポゾームは、また医
薬担体として、医薬活性物質の調節放出に用いられてい
る（R.L.Julino,D.Layton.Indrug Delivery Systems:ha
racteristics and biomedical Application（Oxford Un
iv Press,New York,1980）189〜236“Liposomes as dru
g delivery systems参照）。このリポゾーム製剤の欠点
は、活性物質の吸収性が適切ではなく、またアレルギー
反応を起こしたり、濃度pH、塩不安定性などに満足すべ
きものではことである。
ここに新たに記載する一般式IIのN+界面活性剤に基づく
小胞（vesicles）はリポゾームと類似の構造を形成し、
タイプは異なるが類似の転移及び粗変化をする。しか
し、強化混合物と組合すと天然リポゾームより安定性が
高い。公知のリポゾームに比較し、カチオン界面活性剤
に基づくこれらの小胞構造はさらに薬力学的性質を有す
る。すなわちpH条件により、O2 -又はH2O-基を捕獲し、
損傷病的膜と好ましい融合をし、ミセル触媒作用、エネ
ルギー伝達、酵素及び融解工程の強化のような典型的な
洗剤様性質を示す。
（発明の目的） この発明の目的は、活性物質として、線状及び環状のペ
プチド系抗生物質（ペプチド類似体）特にチロシジンＡ
−Ｅ、グラミシジン（直鎖状又は環状）及びトフトシン
を含有し、これらの活性物質が安定かつ単量体として含
まれ、水溶液で安定かつ単量体を残存し、生理的pH条件
下で薬力学的効果を奏することができ、病系過程の部位
でできるだけ速かにかつ完全に遊離される医薬製剤を提
出することにある。
（発明の対象） 上記の問題は、この発明により、ミセル又は小胞が構成
され、それらは１価アニオンを有するカチオン界面活性
剤と疎水性活性物質がpH値が7.0〜8.0の間にある溶媒に
分散され、臨界ミセル濃度（cmc）が1.0×10-7〜1.0×1
0-6モル／リッターの範囲にあることを特徴とする医薬
製剤で解決される。
この医薬製剤は、１価アニオンを有するカチオン界面活
性剤が全製剤に対し0.1〜1.0重量％の量で、グラミシジ
ン、チロシジン（Ａ−Ｉ）やトフトシンのような疎水性
環状又は直鎖状ペプチドが全製剤に対し0.001〜0.1重量
％の量で、全製剤中98.9〜99.899重量％の量でpHが7.0
〜8.0の溶媒中に分散され、臨界ミセル濃度が1.0×10-7
〜1.0×10-6モル／リッターの範囲にあるものからなる
ミセル又は小胞から構成されるのが好ましい。
pH7〜８の水性緩衝液に用いられるミセルは、４級窒素
を含有する疎水性の15のメチレ基の鎖を有し、流体力学
的半径が少なくとも80〜100Åのものが好ましい。カウ
ンターイオンの性質がミセルの形（球状、棒状又は楕円
状）を支配するのが40〜50Åの流体力学半径を有するの
が好ましい。
４級アンモニウム塩基の説明と製造法 この発明によるカチオン性テンサイドは好ましくは一般
式（Ｉ）： 式中 R1＝炭素原子数１〜12のアルキル基またはアラル
キル基； R2＝炭素原子数１〜12のアルキル基またはアラルキル
基； Rn＝炭素原子数１〜22の直鎖または分岐状の置換されて
いてもよいアルキル基、 炭素原子数８〜20のアルケニル基、又は１〜２の窒素原
子と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６員
芳香族複素環基および； Rm＝炭素原子数１〜22の直鎖もしくは分岐状の置換され
ていてもよいアルキル基、炭素原子数８〜20のアルケニ
ル基または１あるいは２個の窒素原子と任意に硫黄原子
または酸素原子を含有する５〜６員芳香族複素環基 Y-＝１価のアニオン の化合物である。
さらに好ましい実施態様は次の通りである： 直鎖または分岐状の置換されていてもよいアルキル基Rn
としては、C6〜C22特にC12〜C20の炭素原子数のもので
あり、例えばｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−
メチルヘキシル、３−エチルペンチル、2,2,2,3,2,4も
しくは3,3−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、４−メ
チルヘプチル、2,2,2、2,2,4、2,3,3、2,3,4−トリメチ
ルペンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシ
ル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシ
ル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、
ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル
またはｎ−エイコシル（アラキニル）が挙げられる。
炭素原子数10〜20で偶数の直鎖アルキル基として好まし
いのは、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−
ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシルまたはｎ−
エイコシルである。
ここに挙げたミセルはすべて、直鎖状および環状の抗生
物質、ペプチド、チロシジン（Ａ−Ｅ）、ゲママシジン
ならびにトフトシンやポリミキシンに結合および吸収能
を有する。
Rmがメチル、エチル、ヘキシル基までの基および二重結
合１個を有する例えば９−シス−ドデセニル、９−シス
−テトラデセニル、９−シス−ヘキサデセニル、６−シ
ス−オクタデセニル、６−トランス−オクタデセニルお
よび９−シス−オクタデセニル基の場合、Rnとしては12
〜20の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。
R1,R2およびRmは例えばメチル、エチルまたはヘキシル
である。
（Ｉ）式のRn,Rmの複素芳香環は１もしくは２個の窒素
原子、または一つの窒素と一つの硫黄原子を有する６員
芳香環であり、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン
（1,4−ジアジン）、ピラゾール、イミダゾールまたは
ベンゾー縮合チアゾールおよびイミダゾール基、例えば
N3−ベンズイミダゾールまたはベンズチアゾールが挙げ
られる。
この複素環の置換基は、その窒素原子ではRn基であり、
Ｃ原子ではメチルもしくはエチルのような低級アルキ
ル、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシエチルの
ようなヒドロキシ低級アルキル、オキソ、ヒドロキシま
たは塩素もしくは臭素のようなハロゲンである。
好ましい複素環としては、２−もしくは４−メチルまた
は２−もしくは４−エチルピリジニウムのような２−も
しくは４−低級アルキルピリジニウム基;2,6−ジメチ
ル、２−メチル−３−エチル、２−メチル−４−エチ
ル、２−メチル−５−エチルまたは２−メチル−６−エ
チル−ピリジニウムのようなジ−低級アルキルピリジニ
ウム基； 2,3もしくは４−クロロピリジニウムまたは2,3もしくは
４−ブロモピリジニウムのような2,3もしくは４−ハロ
ゲンピリジニウム基;2−メチルまたは２−エチルイミダ
ゾリニウム、オキサゾリニウムまたはチアゾリニウムの
ような２−低級アルキルイミダゾリニウム、オキサゾリ
ニウムまたはチアゾリニウム；または２−メチル−８−
クロロキノリニウムのような２−低級アルキル−８−ハ
ロゲンキノリニウムが挙げられる。
好ましいY-はアニオンであり、好ましいのは塩素、臭
素、ヨー素、エチル硫酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸の
ような低級アルカン酸；硫酸水素（HSO4 -）、マレイン
酸もしくはフマール酸、サリチル酸、アルギン酸または
グルコン酸の各イオンである。
一般式（Ｉ）の好ましいカオチンテンサイドはＮ−ベン
ジル−N,N−ジメチル−Ｎ−２−〔２−（４−（1,1,3,3
−テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エトキシ〕−
エチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジル−N,N−ジ
メチル−Ｎ−２−〔２−（３−メチル−４−（1,1,3,3
−テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エトキシ〕−
エチルアンモニウムクロリド（メチルベンゼトニウムク
ロリド）、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリ
ドもしくはブロミド、トリメチル−ｎ−テトラデシルア
ンモニウムクロリドもしくはブロミド、ｎ−ヘキサデシ
ルトリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド
（セチルトリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロ
ミド）、トリメチル−ｎ−オクタデシルアンモニウムク
ロリドもしくはブロミド、エチル−ｎ−ドデシルジメチ
ルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、エチルジメ
チル−ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくは
ブロミド、エチル−ｎヘキサデシルジメチルアンモニウ
ムクロリドもしくはブロミド、エチルジメチル−ｎ−オ
クタデシルアンモニウムクロリドもしくはブロミド；ベ
ンジル−ｎ−ドデシルジメチルアンモニウムクロリドも
しくはブロミド、ベンジル−ジメチル−ｎ−テトラデシ
ルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ベンジル−
ｎ−ヘキサデシルジメチルアンモニウムクロリドもしく
はブロミドまたはベンジル−ジメチル−ｎ−オクタデシ
ルアンモニウムクロリドもしくはブロミドのようなｎ−
アルキル−ベンジルジメチルアンモニウムクロリドもし
くはブロミド（ベンザルコニウムクロリドもしくはブロ
ミド）;N−（ｎ−デシル）−ピリジニウムクロリドもし
くはブロミド、Ｎ−（ｎ−ドデシル）−ピリジニウムク
ロリドもしくはブロミド、Ｎ−（ｎ−テトラデシル）−
ピリジニウムクロリドもしくはブロミド、Ｎ−（ｎ−ヘ
キサデシル）−ピリジニウムクロリドもしくはブロミド
（セチルピリジニウムクロリドもしくはブロミド）また
はＮ−（ｎ−オクタデシル）−ピリジニウムクロリドも
しくはブロミドまたはこれらテンサイドの混合物であ
る。
一般式（Ｉ）RnN+(R1,R2)RmY-のカチオンテンサイドと
して好ましいのはRn＝R1=R2のもので、例えば式RnN+(CH
3)3Y-で表されるものであり、例えばｎ−ヘプチル−ト
リメチルアンモニウムクロリド（ブロミド）、３−メチ
ル−ヘキシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ
−ノニル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ウ
ンデシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ヘ
キサデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−オ
クタデシルまたはｎ−エイコシル−トリメチル−アンモ
ニウムブロミドのような炭素原子数12〜20のうち偶数の
基をもつものである。
たとえば１％までのDMSOの存在下のようなマイクロエマ
ルジョンおよび／または軟膏を基準として上記のN+テン
サイドは、前述の環状および直鎖状ペプチドの存在下で
（抗生物質のペプチド）、非共有結合の医薬活性物質を
単独に使用する場合よりも、より高い抗カビ、抗細菌、
抗芽胞の効果を持つ。
一般式RnN+(R1,R2)RmY-のテンサイドは、イー．ユンゲ
ルマン（E.Jungermann）、デッカー・エヌ・ワイ（Dekk
er,N.Y.）、1970年の“Cationic Surfactans"に記載と
同様の方法で合成される（“McCutcheon′s Emulsifier
o and Detergents"というハンドブック毎年、発行Manuf
acturing Confectioner Publishing Co.参照）。他のア
ルキルピリジニウムハライド類は、ピリジン誘導体と長
鎖のアルキルハライドの化学量論的量を反応させると高
収率で得られる。他の製法としては、例えばエフ．ジェ
イ．フェンドラーら（F.J.Fendler et al）、J.Chem.So
c.,PerkinIII,1097（1977）に記載の方法で、対応する
超大型環状窒素化合物（ultracyclic N−compound）お
よび1,3−プロパンメタンで行われる。同様の良い収率
が得られる。その他の製法は、例えばアットウッド、デ
ィ．（Attwood.D.）エルワージィ，ピー．エイチ．（El
warthy,P.H.）およびケイ，エス．ビィ．（Kaye,S.
B.）,J.Phys.Chem.74,3529（1970）に記載され、式IIの
物質の合成にも同様に用いることができる。これらの医
薬活性物質は市販されている。
一般式Rn,Rm,R1,R2N+Y-またはRn,RmN+(CH3)2Y-の化合物
の合成は、特に次の手順に従って行われる。
ａ）対応するアルキルイオダイドまたはブロミドを過剰
のトリメチルアミン（ハライド：アミン＝1;1,45）とオ
ートクレーブ中24時間20℃に放置すると対応する４級ア
ンモニウム塩基が合成される。トリメチルアミンまたは
R1,R2アルキルアミンで飽和させたメタノール以外の溶
媒は用いなかった。反応混合物を５倍容量のエーテルに
入れて撹拌して注入し、20分間加熱還流する。冷却後、
エーテル中に生成する固形の残渣を炉取する。クロロホ
ルムから再結晶する。この結晶を無水エーテルでくり返
し洗浄する。融点が一定になるまで再結晶を活性炭の存
在下エタノール／エーテル（1:1重量％）から行った。
結晶を1mm/Hgの真空で塩化カルシウム上で80℃で一夜乾
燥した。
ｂ）Rn,Rm,R1,R2N+Y-を合成するために、対応するアミ
ンのR1,R2-N+−アミンを化学量論的量のRn,Rm−イオダ
イドとともに無水エタノール−ヘキサン（1:2重量％）
中で48時間還流した。その後、冷却し、反応混合物を５
倍過剰のエーテル中に入れ次いで炉取する。再結晶は
ａ）の通りに行う。
ｃ）４級アンモニウムハライドを対応する臭素、塩素ま
たはヨー素に、変換するのには次の方法が可能である： クロリド型のアンバーライトIRA−400 300g（４ミリ当
量/g）をカラム（45×5cm）に入れ、塩化カリウムまた
は臭化カリウムまたはヨウ化カリウムまたはKY-の20％
水溶液１で非常にゆっくりした通流時間をかけて洗浄
した。ついで得られたマトリックスを塩素、臭素または
ヨー素の反応が起らなくなるまで、脱イオン水で洗浄し
た。
その後、カラムマトリックスを10％臭化アンモニウム水
溶液で満たした。次の溶出は流速1ml/min.で水で行っ
た。ロータリーエバポレーターで溶出液を濃縮すると対
応する４級アンモニウムブロミドまたはハライドが得ら
れた。再結晶はａ）に記載と同様に行った。次の第４表
はこの方法により製造したRnN+(CH3)3Y-型のカチオンテ
ンサイドを示す。
一般式（Ｉ）の化合物のサブクラスは次の一般式： の化合物である。
上記の化合物は、ベンゼトニウムハライドの誘導体であ
る。X1とX2は同一でもよく、これらの化合物は米国特許
第2,115,250号（1938年）、同第2,170,111号（1939年）
又は同第2,229,024号（1941年）に記載の方法によって
同様に作ることができる。
これらの特殊なＮ−界面活性剤は、強化混合物の存在で
も安定であり、医薬をミセルに含めると高い吸収能が意
外にもある。なお、これを用いるときは、環境に左右さ
れ難い。
Ｙθはアニオンで、例えば、塩素、臭素もしくはヨー素
のようなハロゲンイオン、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
マレイン酸もしくはフマール酸のような低級アルカン
酸、サリチル酸、アルギン酸又はグルコン酸の各イオン
が挙げられる。
X1とX2は、後述の定義参照。
この発明の一般式（Ｉ）に属する界面活性剤として、好
ましい群は次の一般式の化合物である。
〔HET≡N+-(CH2)X-CH3〕Y- 式中、 Het≡N+は、置換又は非置換のピリジニウム基、置換
（ことに２置換）又は非置換ピラジニウム基、置換又は
非置換のイミダゾニウム又はピラゾリウム基、置換又は
非置換のベンズチアゾリウム又はベンズイミダゾリウム
基、 Ｘは８〜20 Y-は塩素、臭素、ヨー素、酢酸、プロピオン酸、硫酸水
素、マレイン酸、グルコン酸、蟻酸、アルギン酸、又は
エチル硫酸の各イオン、 上記の一般式に含まれる好ましい化合物は次の通りであ
る。
1.次式のＮ−アルキルピリジニウム化合物 式中Ｘは０〜20、Y-は上記のような11のアニオン 2.次式のヘキサデシルピリジニウム化合物 式中Y-は上記のような11のアニオン 3.N−アルキル−４−ヒドロキシピリジニウム化合物 式中Ｘは８〜20、Y-は上記のような11のアニオン 4.ヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム化合物 式中Y-は上記のような11のアニオン 5.4−ｎ−アルキルピラジニウム−２−カルボキサミド
化合物 式中ＸとY-は上記と同じ意味 6.4−ヘキサデシルピラジニウム−２−カルボキサミド
化合物 式中Y-は上記と同じ意味 7.3−ヘキサデシル−5,6−置換ベンズイミダゾリウム化
合物 Y-は上記と同じ意味、R1はOH 8.4−置換ｎ−アルキル−２−ピラゾリウム化合物 式中ＲはH,CH3又はOH、他は上記と同じ意味 9.4−置換２−ヘキサデシルピラゾリウム化合物 式中ＲはH,CH3又はOH、他は上記と同じ意味 10.1−ｎ−アルキル−４−置換イミダリウム化合物 式中ＲはＨ又はCH3、他は上記と同じ意味 11.1−ヘキサデシル−４−置換イミダゾリウム化合物 ＲはＨ又はCH3、他は上記と同じ 12.3−ｎ−アルキル−5,6−置換ベンゾチアゾリウム化
合物 R1とR2は同一又は異なってＨ、CH3又はOH、他は上記と
同じ 13.4−［1,1−ビス−ｎ−アルキル（低級アルキル）］
Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物 Y-とＸは上記と同じ 14.3.5−ビス［（ｎ−アルコキシ）カルボニル）］−Ｎ
−ヘキサデシルピリジニウム化合物 式中ＸとY-は上記と同じ 15.4−（17−トリトリアコンチル）−Ｎ−メチルピリジ
ニウム化合物 式中Y-は上記と同じ 16.3,5−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニ
ル）］−Ｎ−メチルピリジニウム化合物 Y-は上記と同じ 17.次式のカチオン界面活性剤 式中X1とX2は、フェニル基又は、４位、3,5位又は1,2,
4,5位で置換されたフェニル基 Y-は上記と同一意味 （HET≡N+-(CH2)XCH3)Y-について 上記の化合物は、ヘキサデシルピリジニウムハライドを
除いて新規である。
式HET≡N+−は、置換又は非置換のイミダゾリウム、ピ
ラゾリウム、ベンズチアゾニウム又はベンズイミダゾニ
ウム基であるのが好ましい。
これらのカチオン界面活性剤は、非常に小さい臨界ミセ
ル濃度（cmc）、すなわちほぼ1.5×10-7モルを有し、抗
微生物、抗真菌性か非常に高く、無機イオンや強化混合
品の存在下で多分散性を示さず、かつある場合は、ホス
ト細胞に毒でない微生物代謝産生物（抗代謝物）である
という特徴を有する。
このタイプの化合物の塩様構造は、ことに芳香族複素核
の電子密度分布と塩基性（置換基の影響を含む）によっ
て形成される。この５員又は６員の複素芳香環基が４級
塩を形成するのに必要な条件は、４級塩化する窒素の電
子密度が、MO−SCF計算によって−0.08（例えばピラジ
ン−N4）〜−0.159（例えばイミダゾール−N1）の大き
さを有することである。ここに記載した複素環基カチオ
ン界面活性剤の個々の安定性は対称性と４級窒素におけ
るアルキル基の長さに支配される。
例えば、イミダゾール又はベンズイミダゾールの場合に
は、その安定性は、４級窒素N1とN3での遊離電子対とが
塩を形成することによる。その結果、対称性の高いもの
が得られる。これは、プリンのH9 -互変異性体にもあて
はまる。N1（−0.124）、N3（−0.108）及びN9（−0.14
9）での負電荷に影響する置換分がN9での４級化が行わ
れるように対称的に配置されると、上記の順位N1→N3→
N5は逆になる。
なお、上記の化合物の製造時に適当な溶媒を選択すると
収率を高めることができる。
ピリジン、ピリミジン及びイミダゾール基について、そ
の核での対称効果は重要な役割をし、ピラジンの場合で
は、２位の電子効果が主要であるが例えば２アミノ基で
顕著な誘電効果があり、しかしメゾ型化合物より小さ
い。これはピラゾールにも当てはまる。
４級窒素原子のアルキル鎖の長さは、融点のみならず、
水性溶液で形成されるカチオン性ミセルの疎水性も支配
する。また、アルキル鎖が長くなるにつれ収率が低下す
るが、反応時間はニトロベンゼンや２−エトキシエタノ
ール中で行えば短くなる。
炭素数C12〜C18の化合物は、安定で易結晶性のものとし
て得ることができる。その際のカウンターイオンY-はブ
ロミドやクロリド等でよい。これらはアセトンやクロロ
ホルムから再結晶できる。なお、対応するヨード化合物
は熱と光に弱い。
（HET≡N+-(CH2)X-CH3)Y-化合物の特別な製法（表２と
３参照） ａ）ピリジン又は置換ピリジンの第４級化合物は、ピリ
ジン又は置換ピリジンと、対応するアルキルブロミド又
は置換ピリジンと対応するアルキルブロミド又はイオジ
ットをメタノール中で反応させると、約70％の収率で得
ることができる。
より具体的には、例えばアルキルブロミド（市販品がほ
とんど利用できるか、予め高速液体クロマトグラフィで
精製する必要がある）をメタノール（ピリジンの10倍
量）に溶解し、次に窒素気流中、化学当量のピリジン又
は置換ピリジン（同じくメタノールに溶解）を撹拌下に
滴下する。この混合物を70℃で６時間加熱還流する。収
率はほとんど定量的である。例えばヘキサデシル−４−
ヒドロキシピリジニウムクロリド又はブロミドの収率
は、メタノール触媒で95％、エタノール溶媒で80％、エ
ーテル／エタノールでは40％である。一方、ドデシルピ
リジニウムクロリドは約70％の収率で得られる。さら
に、3,5−ジヒドロキシドデシルピリジニウムブロミド
は、ドデシルブロミドと3,5−ジヒドロキシピリジンを
クロロホルム中４時間煮沸して、定量的に得られる（そ
の融点は180℃）。
これらのピリジニウム化合物の精製は、例えば、メタノ
ール／エーテルの混合物（40:60、50:50及び90:10v/v）
で順次再結晶することによって行うことができる。所望
の化合物は、一定融点、均一分子量及び特定表面活性
（表面張力の濃度依存で測定）を示す。加えて上記の1H
-NMBで特異シグナルを示す。さらに、IRスペクトルで、
多数のメチレン基とメチル基は明瞭な吸収を示す。2930
cm-1と2850cm-1（メチレン基）、2960cm-1と2870cm-1に
強いバンド（メチル基によるものといえる）。
未反応のｎ−アルキルハライド及びピリジン類からの第
４級化合物の分離は、分取用高速液体クロマトグラフィ
ー（RR18カラム、メタノール（又はエタノール）とアセ
トニトリル（6:4）の溶出液、9.52atm カラム圧;260nm
でUV検出）に付すことにより速やかに定量的に行うこと
ができる。
ｂ）N1−置換及びN1，N2−ジ置換のイミダゾリウム化合
物は、上記のピリジニウム化合物の場合と同様に作るこ
とができる。
N1−置換イミダゾリウム化合物は、b3）での方法が適用
される。アセトンが溶媒として適し、収率は約30％であ
る。
ｃ）ピラジンで、２位に塩素原子又はカルボキサミド基
が置換されている場合、N4で４級化が行われる。収率は
約50％である。b1）の方法によると、収率は、アルキル
鎖によるが20〜30％である。ピリジニウム化合物の製法
（ａ）の方法を用いると50％に向上する。
(CH2)X鎖は10〜20で、これがミセルの大きさやcmcに影
響する。また水溶液（pH7.0〜8.0）中のミセルの大き
さ、形、分子量分布は、カウンターイオンY-の性質に影
響される。
（好ましい具体例） 塩界ミセル濃度は1.0×10-7〜1.0×10-5モル／リットル
の範囲が適し、1.0〜2.0×10-7モル／リットルが好まし
い。
１価アニオンを有するカチオン界面活性剤は、試薬製剤
の全体に対し0.1〜1.0重量％の量を含めるのが好まし
い。ことに、上記界面活性剤は、医薬製剤の全体に対し
1.0重量％含めるのが良好な結果を与える。
環状又は直鎖状ペプチドの疎水性活性物質は、全医薬製
剤に対し0.1重量％含めるのが好ましい。
その例として、図20〜24に示す塩基性・疎水性ペプチド
系抗生物質、図25に示すマクロファージ刺激テトラペプ
チド“トフトシン”があげられる。これらは、全て直鎖
状又は環状ペプチドであり、また２次及び３次構造では
なく１次構造を有する。
この発明の製剤に使用する溶媒は、水、水とグリセリン
又は水とグリセリンとエタノールが好ましい。また水及
び／又はエタノール及び／又はジメチルスルホキシドが
好ましい。溶媒のpHは≧７であり、7.5が好ましい。
この発明の製剤における１価アニオンを有するカチオン
界面活性剤における１価アニオンは、 １塩基性又は２塩基性脂肪酸残基、例えば酢酸、プロピ
オン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、アスパラ
ギン酸またはグルタミン酸であるのが好ましい。
糖残基、例えばグルコン酸、ガラクトロン酸又はアルギ
ン酸であるのが好ましく、かつ 無機酸残基、例えば塩素、臭素、ヨー素又は硫酸水素
（HSO4 -）の各イオンであるのが好ましい。
この発明に用いる疎水性活性物質としては、疎水性ペプ
チド系抗生物質、例えば環状チロシジンＡ−Ｅ、直鎖状
チロシジンＡ−Ｅ、オルニチル基（２位）でホルミル又
はアセチル基で置換された環状チロシジンＡ−Ｅ類似
体、図23に示されたチロシジン類似体、環状グラミシジ
ンＳ、図22で示された線状グラミシジン類、エタノール
アミン基にホルミル化された直鎖状グラミシジン類、エ
タノールアミン基にアセチル化された直鎖状グラミシジ
ン類が好ましい。
また、別の好ましい疎水性活性物質は、疎水性・線状テ
トラペプチドの形の抗新生物及びマクロファージ活性化
因子、例えば抗新生物・マクロファージ刺較ペプチド、
ことにトフトシン、そのＬ−Lys（２位）又はＬ−Lys
（４位）にホルミル化又はアセチル化されたトフトシン
誘導体（図25参照）である。
この発明の医薬製剤は、反応容器に溶媒又は緩衝溶媒
（pH70.〜8.0の間）を入れ、次いで、室温で撹拌下にカ
チオン性界面活性剤を入れ、得られる等張ミセル液に疎
水性活性物質（線状又は環状の疎水性ペプチド系抗生物
質）を室温で加え、完全に溶解するまで撹拌することに
より作ることができる。
カチオン界面活性剤として一般式II（HET≡N+-(CH2)XCH
3Y-でＸ＝14、すなわちアルキル鎖が15の炭素原子を有
するものを用いると特に好ましい結果が得られる。
これらのC15の直鎖状アルキル基を有するカチオン界面
活性剤は、簡単な化合物方法で作り得ることに特徴があ
る。加えて、これらは意外にも最低のcmc（約0.8×10-7
モル／リットル）を有する。さらに、形、分子量分布、
多分散性がY-によって容易に調整できる。アルキル鎖の
長さによって変わるが、医薬活性物質の吸収を増加す
る。なお、これらのカチオン界面活性剤は容易に結晶化
できる。
上述のように、ヘキサデシルピリジニウム基それ自体は
純品として公知である。しかし、その会合アニオン
（Y-）とミセルサイズとミセルの型に関する影響は知ら
れていない。この発明で開示した新規化合物の物質特許
保護に関聨して、開示を行う。なお、一般式（II）のカ
チオン界面活性剤における異項環基は、1,2位、1,3位又
は1,4位のいずれかに２つの窒素原子を含有する５また
は６員環の等電性複素環塩基からなっている。
医薬製剤の製法、ことに水性相における製法の一般的注
意事項 形（球形、卵形、など）サイズならびに分子量分布につ
いて、Ｎ−界面活性剤の単分散系均一かつ等張の水溶液
を得るのには、疎水性直鎖状又は環状のペプチド系抗生
物質を含有する溶液は、次の処理を必要とする。
a.超音波処理例えば100ワットで１分間、できれば次い
でｂも行う。
b.カラムクロマトグラフィー、例えばアガロースA0.5
m、セファロース2B、セファデックスG200、DEAE−セフ
ァロースC1−6B（pH6.0）、ウルトラゲルACA44（pH6.0
〜6.5）又はバイオゲル1.5m（pH≦7.0〜８）を用いる。
c.線密度勾配での遠心分離、例えば分取超遠心分離（１
〜30重量％のシュークロース使用、SW−27ローターで25
000rpm、12時間）。同じ勾配（20℃）を用い、ゾーン遠
心分離を10000rpmで行うと、均一な集団のミセル又は小
胞が大量に遠心分離できる。
d.精製はpH7.0〜8.0でDEAE−セルロースのカラムクロマ
トグラフィに付して行われミセルもしくは小胞の所望の
集団が得られる。例えばリン酸緩衝液による線状勾配溶
離（0.01M KH2PO4/0.01M K2HPO4からpH7.5までの0.05M
KH2PO4/0.05M K2HPO4；溶出液量 1000ml）が行われ
る。
かくして、医薬活性物質が再現できる定分子量と幾何学
的配置の形で含まれたミセル又は小胞の所望な均一集団
を得ることができる。
核磁気共鳴スペクトルで、弱い線幅をもつシャープなシ
グナルで出、600Å以下の直径を有するミセルの生成が
示される。一般式（Ｉ）と（II）のＮ−界面活性剤のミ
セルの特性として、δ値が約0.89ppm（-CH3）、約1.28p
pm（-CH2）及び約3.23ppm（-N-(CH3)2）にシャープなシ
グナルを示す。
医薬活性物質として、特に直鎖状チロシジン、環状チロ
シジン（Ａ−Ｅ）、トフトシンとその類似体、グラミシ
ジン（ＤとＳ）、及びポリミキシン類を含有されたもの
は、代表敵なNMRシグナルを示すのに加えて、これらの
環状又は直鎖状ポリペプチドの疎水性ミセルのコア中の
２次又はモノマー構造の特性を示す。加えて、ペプチド
シグナルのシフトとは独立して、δ値約0.81−0.89ppm
でメチルのシグナル特性があるが、これはトリプレツト
に分かれ0.89ppmのシグレットから出かつミセルからは
み出るメチルシグナルより実質的に小さな線を有する。
従って、環状又は直鎖状ペプチドから由来するものと、
ミセルから由来するメチルシグナルとを同時にNMRシグ
ナルで知ることができる。
この発明による医薬活性物質を含有させたミセルは、で
きれば濃縮（例えば超濾過、超遠心分離又は凍結乾燥に
よる）した後、水相に溶解される。得られる液は経口ま
たは局所投与するのに適する。
経口投与の場合、Ｎ−界面活性剤で医薬活性物質（ペプ
チド系抗生物質）をミセル的に結合させたものは、医薬
的に中性の希釈剤又は賦形剤、ならびに通常の添加剤
（例えば着色剤や香味剤）と混合され、シロップ又はカ
プセルとして投与される。
かくして、均一で等張のミセル水性液としては、一般式
II又はＩのＮ−界面活性剤と抗微生物性のペプチド特に
チロシジン（Ａ−Ｅ）、直鎖状チロシジン（Ａ−Ｅ）、
ホルミルチロシジン（Ａ−Ｅ）、アセチルチロシジン
（Ａ−Ｅ）、ポリミキシン類、又は図３のグラミシジン
類からなり、これらが（オルニチンを介して）共有結合
され、グリセリン／エタノールの存在又は非存在下に水
に（20℃、イオン強度≦0.2M）分散されたものが好まし
い。
均一のミセル水性液は、また一般式II又はＩのＮ−界面
活性剤と抗菌活性物質（好ましくは環状及び直鎖状チロ
シジン類）とからなるのが好ましい。
別の好ましい均一のミセル水性液は、一般式II又はＩの
Ｎ−界面活性剤と抗新生物活性物質（特にトフトシン又
はその類似体（図６参照））からなる。この場合もグリ
セリン／エタノールの存在又は不存在で水に分散され
る。
次いで、均一な混合物は、またアルギン酸塩のゲル、DM
SO及び／又はグリセロールの存在下におけるセファデッ
クス、アガロース又はプロピルセルロース、プロピルヒ
ドロキシセルロースのハイドロゲル中に、医薬活性物質
が所望濃度でミセル的に含まれるように、分散できる。
分散は、上記の予め作られた均一な等張混合物を含有す
る水性相を振盪、撹拌又は超音波処理して行うことがで
きる。含有させた医薬活性物質のミセル構造の形成がpH
7.0〜8.0、20℃で、他に特別の外的エネルギーを付さな
くとも、高い割合で瞬時に起こる。一般式Ｉ及びIIのＮ
−界面活性体及び医薬活性物質（ペプチド−５−抗生物
質）の濃度は、水相において定化学ポテンシャル及び温
変で、cmcが少なくとも10倍になるとき増加させること
ができる。
cmcは、特定量の水（但しpH7.0〜8.0）に溶解されるＮ
−界面活性剤のモノマーの量に対し変動する量である。
cmcは、この発明によればカウンターイオンの性質にあ
まり従属せず、操作がcmcよりかなり上で行われるので
形のみを支配する。そしてcmcは多くの公知の方法によ
って測定できる。たとえば、電気化学的方法（導電率、
電位差測定）、カウンターイオンを会合したトランスフ
ァーセルの測定、さらに表面張力、蒸気圧、凝固点降
下、浸透圧、密度、屈折率、弾性及び非弾性散乱（拡散
係数、ストーク半径）、粘度などの測定、ゲル濾過とＸ
線小角散乱（Ｘ−raysmall angle scattering）測定が
挙げられる。
分散後、pH≧7.0を有する水相は遠心分離される。pH7.0
〜8.0への中和は、ペプチド系抗生物質をミセル内に最
大に吸収させ、その抗生物質及び／又はミセルを塩基性
下で薬効を奏するために必要である。生理的に受容な通
常の酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のような鉱酸の
希水溶液、酢酸、プロピオン酸のような低級脂肪酸で代
表される有機酸が中和のために用いることができる。一
般にリン酸緩衝液を用いるのが推奨される。通常、一般
式Ｉ又はIIのカチオンＮ−界面活性剤は、酸と反応して
中性となるが、ゼーレンセン緩衝液や有機の不活性な緩
衝液（HEPES,MOPS又はMES）で正確にpHを7.0と8.0の間
に（20℃で）すべきである。
直鎖状又は環状のペプチド系抗生物質がミセル的に含ま
れた製剤を作るこの発明の方法の本質的特徴として、こ
れらのペプチド系抗生物質がミセル中に単量形で存在
し、その疎水性により高溶解性を有することが強調され
る。従って、水性溶液中でペブチド系抗生物質は、不溶
のポリマーとして、又は懸濁あるいは微懸濁として存在
しないのである。
水相での均一なミセル液の製造 水相は、純水であってもよい。しかし一般水相はpH7〜
８に緩衝される。例えば、NaCl又はCaCl2の水溶液が使
用できるが、そのpHは７と８の間にあるべきである。次
に直鎖状又は環状のグラミシジン又はチロシジン、又は
トフトシンのようなペプチド抗生物質を、水相に加えミ
セル様に溶解される。次いで、できれば越音波処理に付
される。
公知の殆んどの方法は、親水性活性物質のカプセル化に
限定されている。しかし、この発明は、疎水性活性物
質、特に特殊なオーダーの大きさである疎水性の直鎖状
及び環状ペプチドを、生体外並びに生体内に活性なよう
に、ミセル的又は小胞的に含めることが可能である。
この発明は、直鎖状及び環状ペプチドの親水性又は親油
性の何れかの物質をも含めるのに用いることもできる。
薬力学試験 高度に反応性の酸素分子（スーパーオキシドラジカル．
O2 -、ペルオキシドH2O2、ヒドロキシラジカルOH、一重
項酸素1O2）の炎症過程中の意味は公知である（例え
ば、マッコード・ジエイ・エム（（MoCord,J.M.）、ケ
イ・ウオン（K.Wong）,Phagocytosis−produced free r
adicals:roles in ytoloxicity and inflammation,In;O
ygen Free Radicals and Tissue Damage,Excepter Medi
ca,Amsterdam−Oxford−New York,1979年,343〜360頁;A
llgemeine and spezielle Pharmakologie,ヘルク．ダブ
リユ ホース（Herg.W.Forth）、ディ．ヘンシュラー
（D.Henschler）、ダブリュ．ルンメル（W.Rummel）,Bi
owissensehafllicher Verlag,1983年参照）。これら
は、活性化された白血球類（単球、マクロファージ、多
形核白血球、好中球）による食作用中に生成し、外因性
細胞、細菌、バチルス菌などを殺すのに用いたりIgGも
しくはその相補的要素C3に特異的な食細胞の受容体およ
び免疫システムが正常に機能しているときにある種のウ
イルスに用いることができる。食細胞自体は、いくつか
の酵素系からなる系によって上記の特に活性型の酸素に
よる損傷から細胞内が保護されている。
式I: 式II:［HET≡N+-(CH2)X-CH3]Y-（式中、Y-は例えば塩
素、臭素、リン酸水素（H2PO4 -）イオンのような無機の
イオンの対イオン；複素環は、7.0以上のpHで下記反応
機構（１〜５）にしたがって酸素ラジカルを除去するこ
とができるピリジン、ピリミジン、ピテジンもしくはプ
リンまたはπ電子不足芳香族系化合物） で表される第四アンモニウム塩基が見出されたのであ
る。
pH5.0〜6.0の炎症部位でＮ−界面活性剤で包含すること
による反応はすべて、生成するラジカル．O2を捕捉して
アラキドン酸代謝に影響を与えず上記機構（１−５）を
満たすにはpHを７以上とする必要がある。そしてpH7.0
〜8.0でこの方法によってＮ−界面活性剤が産生されて
ヒドロペルオキシドおよびヒドロキシラジカルが捕捉さ
れる。
一方酸性領域では次の式（６）の反応が起こる。
（６）O2+2H++2e=H2O2;Ｅ°＝0.682V 前記N-界面活性剤の存在下では正電位が存在し、下記
（７）のアルキル性領域では負電位を有する。
（７）O2+H2O+2e-＝OH-+HO2 -;E°＝0.076V 酸性雰囲気と異なりハイドロペルオキシドが生成する。
このハイドロペルオキシドは付加脱離機構によって捕捉
されるのでプロスタグランジン機構を遮断することはで
きない。
“生体外試験”において３と４の両化合物が検出可能に
なった。したがって下記（９）の通常の付加脱離機構は
全く起こらない。
この反応に必要なHO2 -は、反応式（８）のR-有機化合物
として消費され反応触媒から除去される。さらにRHO2 -
（但しＲはH,Na+,K+またはL1 +）とアラキドニルラジカ
ルはO2 2-と対応する化合物より著しく求核性である。
プロスタグランジンまたはロイコトリエンの抑制機構に
よる炎症抑制反応の動力学は、式３による１〜５の機構
の速度定数Ｋ＝５×10-12M-1sec-1に比べてpH7.58にお
いて高い速度定数Ｋ＝5.9×107M-1sec-1を示す。
水和エレクトロンとO2 -ラジカルが主体の酸性媒体中の
機構に比べて、ヘタリンの中間段階を介しての付加脱離
機構がある。
したがって、強力な酸素ラジカルが微生物とウイルスに
よる炎症の病原機構として働く誤った方向の溶菌反応
を、この発明が防止するのである。したがって生成した
これらの強力な．O2 -ラジカルの細胞障害効果が、セチ
ルピリジニウムハライドの実施例で示すように、この発
明のＮ−界面活性剤によって防止され、特にこの発明は
ヒアルロン酸、プロテオグリカン、コラーゲンフィブリ
ル、細胞骨核などの解重合を防止し、このことは粘膜や
粘膜組織（外表面）にもあてはまる。
なお、上記したようなこの発明によって作られた製剤に
関し、一般式ＩおよびIIのカチオン界面活性剤が生体外
でヒト細胞の感染を減少させ、従って、これらカチオン
界面活性剤のミセル溶液は細胞及びその外表面の保護を
しそのため環状及び直鎖状チロシジン類による攻撃から
守ることが見出された。
環状及び直鎖状チロシジン（Ａ−Ｅ）、直鎖状及び環状
グラミシジンは、塩基性で、ある場合は不溶な化合物で
あることも、加えて副作用があり、グラム陽性病原菌に
のみ効き、また抗ウイルス効果もないことから治療への
使用には大きく制約されていた。
ここに、単量体のチロシジンが、転写に特異の効果を示
し、胞子形成を包む細菌及び微生物の蛋白合成を通常の
低濃度（μg/ml）でも阻止することを見出した。この効
果はチロシジンの単量体又は直鎖状チロシジンでのみ得
られ、第４級アンモニウム塩基より強化される。炎症阻
止過程を有利にかつ拮抗的に行うには、pH≦7.0である
必要がある。そして、O2ラジカルに原因する炎症の阻止
に、適切なN+ミセルが利用できるように水性媒体の緩衡
能をあまり高めないようにすべきである。
加えて、これらのペプチド系抗生物質は細菌、真菌又は
ウイルスの表面膜のみに影響を及ぼし、転写機序に作用
する。しかしヒト細胞の生きた完全な表面（上皮など）
には作用しない。
この知見に基づき、pH7.0〜8.0の間にあるこの発明によ
る製剤が、これまで上記の環状及び直鎖状ペプチド系抗
生物質では不可能とされた内部感染に対して投与できる
ことになる。
その上、“感染（infectious）"DNA又はRNAはイオン滲
透性の助けでO2 -ラジカル特性で分離され、従ってそれ
らの複製と転写の生化学及び化学的性質が失われること
を見出した。
従って、感染メカニズム、すなわちウイルスまたは細菌
の感染DNA及びRNAが、特にチミジン基の部位又はRNAの
アデニン−リツチの部位で選択的に、活性化O2ラジカル
によつて酸化されることが見出された。
生体外テストで、この発明の製剤が存在する際、DNA又
はRNAはpH7.0〜8.0におけるミセル触媒作用及び直鎖状
及び環状ペプチド系抗生物質のイオン滲透効果の助け
で、O2及びHO2 -で酸化され、その塊りがより小さなシン
グル及びダブルストランドになることを見出した。この
より小さなDNS及びRNSストランドは、酵素的又は生物学
的に活性なストランドに再び再合成できない。
環状チロシジン（Ａ−Ｅ）はDNAとコンプレックスを形
成するので、生体内でのDNA従属DNA合成が阻止されるこ
とを見出した。これはRNAポリメラーゼが存在しても存
在しなくても起る。チャンクラバテーら（T.Chankrabor
ty et al,;Eur.J.Biochem,90,261（1978）及びSchazsch
neider et al:Nature 249,757（1974））の結果に反
し、この阻止は、N+界面活性剤の濃度〔２μｇ（６μ
Ｍ）以上〕に従属せず（第17図参照）、DNA従属RNAポリ
メラーゼの転写転速度に関して異なる速度論を有する。
一且進行した転写は、チロシジンで阻止されず10〜20分
後にのみ完全に停止されるが、RNAポリメラーゼは、チ
ロシジン（Ａ−Ｅ）とＮ界面活性剤で直ちに阻止され
る。これは、転写の開始が単量体のチロシジン（Ａ−
Ｅ）とN+界面活性剤からなりpH7.0〜8.0のこの発明の医
薬製剤によって直ちに非可逆的に阻止されることを意味
する（第18図参照）。
チロシジン（Ａ−Ｅ）を活性物質として含むこの発明の
製剤の生体外効果は次のように顕著である。
DNAのシングルストランド及びダブルストランドのチロ
シジンによる保護は、分子塩（例えばKCl、MgCl2）濃度
に従属しない（第19図）。
RNAポリメラーゼの転写開始に必要なDNAの全ての特異結
合部位がチロシジン（Ａ−Ｅ）で覆れる。
この特異結合部位は、意外にも塩に感受性ではない。
チロシジン（Ａ−Ｅ）による効果の増大は、DNA複製を
生体内で阻止しており、Ｎ−界面活性剤によるポーラス
セルの形成によって説明される。複製機構のポールＩは
感染細菌セルから拡散でき、回復機構が遮断されるがポ
ールA-のストレインで観察されたATP従属スルヒドリル
合成はされないことも見出された。
遮断された複製は、チロシジン（Ａ−Ｅ）又はグラミシ
ジンＳ又はＤの存在下この発明のＮ−界面活性剤によっ
て回復されないが、非イオン界面活性剤のトリトン×10
0やルブロールWXによって回復される。
ペプチド系抗生物質、ことに直鎖状又は環状チロシジン
（Ａ−Ｅ）、グラミシジン類（特に環状）、及びポリミ
キシン類は、これらの非水溶性モノマー形が上記の濃度
のＮ−界面活性剤と疎水性相互作用により、膜（生合
成）及びその複製機構に相剰的影響をもたらす。
例えばバシルス・ブレビスや他の胞子形成細菌での胞子
形成が、チロシジン（Ａ−Ｅ）、グラミシジン（直鎖状
又は環状、他の類似体（図22参照）を含有する製剤によ
り防止される。
ホルミル基を介してオルニチン部位に修飾されたチロシ
ジン（Ａ−Ｅ）は強い効果が得られる。このホルミルチ
ロシジン（図23）は、水に殆んど溶解しないが、Ｎ−界
面活性剤の存在下非常によくとけ、150μg/μｌの濃度
までの製剤にすることができる。なおこの濃度は治療目
的への使用に適さない溶媒であるヘキサン又はクロロホ
ルム中で達し得たものである。
さらに、直鎖状グラミシジンはもっぱら、DNAとDNA従属
RNAポリメラーゼの初期コンプレックスの形成に阻止作
用を有し、この作用はチロシジンと比較して直鎖状グラ
ミシジンの高濃度でのみ起こることが見出された。
チロシジンと反対し、この阻止作用は塩−感受性であ
る。
グラミシジンＤとは反対し、直鎖状チロシジン（図23参
照）を含むチロシジン（Ａ−Ｅ）は、この発明の製剤に
より塩−従属性を失ったDNAの（dA＋dT）−リッチ部位
に結合する。このDNAの（dA＋dT）部位へのチロシジン
（Ａ−Ｅ）の特異アタックは、急にプロモーターシーク
エンスに影響し、生体内での抑圧を導き、また胞子形成
に影響する。
チロシジン（Ａ−Ｅ）はこの発明の医薬製剤中１〜100
μg/mlの量でＮ−界面活性剤の存在下特異的に結合する
リプレッサーとして作用し、これはDNA従属RNAポリメラ
ーゼとの初期コンプレックス中のDNAのシングルストラ
ンド部分が単量体のチロシジン（Ａ−Ｅ）で覆れるとい
う特徴が見出された。得られる鋳型の形態変換が、mRNA
形成用初期コンプレックスの生成の阻止に作用する。
さらに、前述の方法で作られた一般式ＩおよびIIの化合
物は生体外でヒト細胞の感染を減少させるのでこの発明
にしたがって作られたＩおよびIIのミセル溶液は細胞ま
たは細胞の外表面に対する保護作用を示す。
単純ヘルペスDNAポリメラーゼ（HSV）（構造は公知のE.
ユリのDNAポリメラーゼ又は他のウイルス誘因ポリメラ
ーゼに相当）が直鎖状チロシジン10〜15μＭ（Ki）又は
環状チロシジン20μＭ（Ki）で阻止されることを意外に
も見出した。この阻止は、上記したミセル結合したチロ
シジンとＮ−界面活性剤によってのみ起こる。ポリdAオ
リゴdTに比較してポリrAオリゴdTに明らかに選択性が変
わることが分かった。チロシジンやその類似体とピロリ
ン酸結合部位との相互作用はないが、上記したようにDN
Aストランド及びDNTPに意合阻止がある。直鎖状及び環
状グラミシジン及びその類似体にはこの現象を現さな
い。HSVポリメラーゼの活性はポリーdCすなわちdG12-18
鋳型によって支持されるが、シングルストランドに特異
的に結合する蛋白により刺戟される。SDSポリアクリル
アミドゲル電気泳動により、この特異蛋白がＮ−界面活
性剤で変性され、感染過程になくなる。
ベロセルの単層セル培養物を、インフルエンザウイル
ス、単純ヘルペスウイルス（HSVI−II）で生体外で感染
させたが、セルの60％以下がそれぞれのウイルス感染か
ら保護されることを見出した。単層セルについて、抗ウ
イルス剤のチロシジン及びその類似体による防御効果は
一般式Ｉ及びIIのＮ−界面活性剤で増加されないが、単
純ヘルペスウイルスＩ型を感染させた単層セルの場合
に、抗ウイルス剤のチロシジン及びその類似体の阻止濃
度は、Ｎ−界面活性剤を含めず用いた場合に比較して、
40％減少した。従って、一般式Ｉ及びIIのＮ−界面活性
剤をミセル結晶させたチロシジン（Ａ−Ｅ）と組合すこ
とは、単純ヘルペス感染に有効な剤であることが証明さ
れた。
これはチロシジン類のHSVポリメラーゼ阻止に基づく抗
ウイルス作用を初めて証明するものである。
一般式ＩとIIのＮ−界面活性剤は、グラミシジン又はチ
ロシジン又はその類似体と組合わすと、、イオン滲透特
性により抗真菌作用が増強されることを見出した。その
時、適当なカウンターイオンを有するＮ−界面活性剤
は、カビ又は菌糸の外膜からコレステロールを抽出して
混合ミセルを形成し、ミセル結合されている抗菌剤（チ
ロシジン又はグラミシジン）をカビの細胞内に入れるこ
とができ、従って抗菌作用が増加される。
チロシジンやグラミシジン又はその類似体（特にホルミ
ルチロシジン）のこの作用は、前記の第４級アンモニウ
ム塩基すなわちＮ−界面活性剤との組合せでのみ可能で
ある。
抗真菌作用は、直鎖状チロシジン特にホルミルチロシジ
ンと一般式IIのＮ−界面活性剤ことにヘキサデシルピリ
ジニウムクロリド、デシル・ヘキサデシル−１−ピリジ
ニウムクロリド又はヘキサデシル−４−ヒドロキシピリ
ジニウムクロリドにより、未知のメカニズムにより約12
倍増大する。これは、上記の疎水性ペプチド系抗生物質
を実質的に少ない濃度で同じ治療効果が得られることを
意味する。
細菌の場合でペプチド系抗生物質〔チロシジン（Ａ−
Ｅ）並びに（直鎖状チロシジンや、ホルミルチロシジ
ン、図24の２量体に対する拡散障壁は、これらの活性物
質をミセル的に含ませたものに対して、ある時間後減少
する。この拡散障壁は、上記の活性物質に濃度依存する
が、Ｎ−界面活性剤を組合可となり、その上、ペプチド
系抗生物質、特に直鎖状チロシジン及び直鎖状グラミシ
ジンのイオン滲透性によって阻止される活性トランスポ
ートがＮ−界面活性剤で増強される。これは、細菌の外
膜のひだ形成過程を含むが、主に細菌特にE.コリの膜内
のポーリンの構造変化をさせる。従って例えば環状のペ
プチド系抗生物質はイオン滲透効果に加え、グラム陽性
菌の細胞外膜のペリプラズマに拡散できる。このこと
は、ペプチド系抗生物質ことにチロシジン（Ａ−Ｅ）と
Ｎ−界面活性剤とからなる医薬製剤が、これらのペプチ
ド抗生物質のグラム陽性菌の作用メカニズムをカバーす
ることが可能になるので重要である。
ポーリンは膜状水が充填されたポーアであり、そこを通
して、親水性活性物質が細胞内に拡散できるものであ
る。疎水性活性物質はそのポーリンを通過できないが、
特に一般式IIのＮ−界面活性剤は通過できる。
その上、抗新生物マクロファージ刺激テトラペプチド
（図25）及びその類似体は、ヒト多形核細胞（PMN）と
マクロファージの食作用を体外で刺激することを見出し
た（J.Matinezら:Annals New York,Acad,Science,419,2
3（1983）。この刺激は、表４に示されるように、Ｎ−
界面活性剤の性質により、Ｎ−界面活性剤によって30〜
40％増加される。
次に第17〜19図について説明する。
第17図 ミセル的に結合したチロシジン（濃度）のpH7.5におけ
る機能に、DNAアーゼＩ消化に対するRNA合成の阻止とDN
A保護の比較 上部：転写を、ミセル的に結合したチロシジン（ミセ
ル：ヘキサデシルピリジニウムクロリド、pH7.5）の濃
度増加で行い、RNAの生成は0.05M（□−□）、0.07M
（△−△）と0.10M（●−●）のKClの存在下、37℃で30
分間の培養後測定した。
下部：反応混合物125μＬ中、〔3H〕DNAの0.65μｇに、
各種濃度のチロシジンとDNAアーゼＩの存在下、及び0.0
05M KCl（□→□）、0.01M KCl（○→○）、0.015M
KCl（※−※）、0.020M KCl（□→□）、0.025M KCl
（●−●）、0.03M KCl（△→△）の添加に、37℃で30
分培養した。ミセル的に結合したチロシジン（μｇ）に
対する未消化DNSを示す。
第18図 ミセル結合したチロシジン（pH7.55）とＮ−界面活性剤
（II）なしのチロシジンの存在下、0.05M KCl中RNS合
成の時間変動。
I:対照 II:チロシジン２μｇ但しＮ−界面活性剤無添加での転
写開始 III: 〃 〃 但しＮ−界面活性剤添加（pH7.55）
で開始 IV: 〃 〃 但しＮ−界面活性剤無添加でのRNS合
成 第19図 シングルストランド及びダブルストランドDNAのチロシ
ジン（ミセル結合したチロシジン）に対する保護機能に
ついてイオン強度（例えばKClモル濃度）への従属性。D
NAのダブルストランド（●−●）、DNAのシングルスト
ランド 及びＮ−界面活性剤（４−ヒドロキシオクチルピリジニ
ウムH2PO4、pH7.55）の存在下DNAダブルストランド（△
−△）、DNAのシングルストランド（□→□） 薬量学と治療上の適応症 ミセル的に含有された濃度の医薬学的活性物質について
の適応症と服用量 主としてインフルエンザとライノ両ウイルスによってお
こる初期および長期のカゼ；ウイルス由来のカタル炎
症；皮膚感染症と感染性皮膚病；創，傷の持続的な防腐
薬による治療；皮膚真菌症；真菌症；膿皮症や中耳炎の
ような細菌性皮膚外傷の予防と治療；微生物による、第
二次感染のエクスゼマ（exzema）；マクロライド系抗生
物質に対する過敏症；メクロサイクリン感受性のグラム
陽性またはグラム陰性菌によっておこる皮膚の微生物感
染症および二次感染症；へそ感染症の防止；外科的およ
び外傷性の創傷；感染症からの局所保護と抗生物質感受
性微生物に感染された創傷；フルンケル、カルブンケ
ル、膿瘡；皮膚系状菌、サッカロミセス属細菌、ヒフォ
ミセス属細菌やその他のカビによっておこる皮膚真菌症
およびひこう疹ベルジカラー（versicolor）；コルネ
（corne）バクテリアによっておこる紅色陰癬；皮膚お
よび粘膜のカンジダ症;I〜III型単純ヘルペスウイルス
症およびヘルペス角膜炎： 投与量は診断結果および薬学的活性物質によって異な
る。
【図面の簡単な説明】
第１図はこの発明の一実施例の医薬製剤のミセルの水力
学的半径の変化を示すグラフ図、 第２図と第３図はＮ−テンサイドにミセル的に包含され
たHg(CN)2の電子顕微鏡写真、 第４図はこの発明の一実施例の医薬活性物質を包含した
Ｎ−テンサイドのミセルのウイルスに対する効果を示す
グラフ図、 第５図はＮ−テンサイドに各種活性物質をミセル的に包
含させた場合のエクステンション依存性を示すグラフ
図、 第６図はＮ−テンサイドのミセルの水力学的半径の、超
音波処理による変化を示すグラフ図、 第７図，第８図，第11〜13図は非弾性光散乱法で測定し
た医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドのミセルの大
きさ〔RH（Å）〕と温度（℃）の関係を示すグラフ図、 第９図と第10図はＮ−テンサイドと、これに活性物質を
包含させたときの水力学的半径RHの変化を示すグラフ
図、 第14図はＮ−テンサイドに医薬活性物質を包含させた場
合の水力学的半径の変化を示すグラフ図、 第15図はこの発明の製剤の特定の酵素に対する阻害状況
を示すグラフ図、 第16図は医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドの小胞
のフリーズフラクチャー法による電子顕微鏡写真、 第17図はＮ−テンサイドにミセル的に包含された医薬活
性物質の濃度と、DNアーゼＩの消化作用に対するRNA合
成とDNAの保護の阻害との比較を示すグラフ図、 第18図はＮ−テンサイドにミセル的に包含された医薬活
性物質と、医薬活性物質のみとの場合のRNA合成の時間
による変化を示すグラフ図、 第19図はＮ−テンサイドにミセル的に包含された医薬活
性物質とイオン強度とに対する、一重鎖DNAと二重鎖DNA
の保護機能の依存性を示すグラフ図、 第20図はポリミキシン類とその類似体の構造を示す図、 第21図はグラミシジンＳの構造を示す図、 第22図は線状グラミシジンＡ−Ｃの構造を示す図、 第23図はタイロシジンＡ−Ｅとその類似体の構造を示す
図、 第24図はコハク酸基で結合したタイロシジンの二量体の
構造を示す図、 第25図はトフトシンとその類似体の構造を示す図であ
る。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１価アニオンを有するカチオン界面活性物
    質（カチオンテンサイド）と疎水性の医薬活性物質が、
    pH7.0〜8.0の溶媒に分散されてなるミセル又は小胞で作
    られ、臨界ミセル濃度（cmc）が1.0×10-7〜1.0×10-5
    モル／リットルの範囲内にあり、カチオン界面活性剤
    が、 一般式 ［HET≡N+-(CH2)x-CH3]Y- （式中、HET≡N+は２−置換のピラジニウム基、置換又
    は非置換のピリジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウ
    ム、ベンズチアゾリウム又はベンズイミダゾリウム基で
    あり、Ｘは８〜20、Y-はアニオンである） の化合物であることを特徴とする医薬製剤。
  2. 【請求項２】全製剤に対して0.1〜1.0重量％の１価アニ
    オンを有するカチオン界面活性剤と、全製剤に対して0.
    001〜0.1重量％のグラミシジン、タイロシジン（Ａ−
    Ｅ）又はトフトシンのような疎水性環状又は線状ペプチ
    ド系抗生物質とが、全製剤の98.9〜99.899重量％、pH7.
    0〜8.0の溶媒に分散されてなるミセル又は小胞で作ら
    れ、臨界ミセル濃度が1.0×10-7〜1.5×10-5モル／リッ
    トルの範囲にある特許請求の範囲第１項による医薬製
    剤。
  3. 【請求項３】カチオン界面活性剤が （式中ＸとY-は前記と同じ意味） のＮ−アルキルピリジニウム化合物、 （式中Y-は前記と同じ意味） のヘキサデシルピリジニウム化合物、 （式中ＸとY-は前記と同じ意味） のＮ−アルキル−４−ヒドロキシピリジニウム化合物、 （式中Y-は前記と同じ意味） のＮ−ヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム化合
    物、 （式中ＸとY-は前記と同じ意味） の４−ｎ−アルキル−ピラジニウム−２−カルボキサミ
    ド化合物、 （式中Y-は前記も同じ意味） の４−ヘキサデシルピラジニウム−２−カルボキサミド
    化合物、 （式中R1はOH、Y-は前記と同じ意味） の３−ヘキサデシル−5,6−置換ベンゾイミダゾニウム
    化合物、 （式中Ｒは、水素、メチル又はOH、ＸとY-は前記と同じ
    意味） の４−置換−ｎ−アルキル−２−ピラゾリウム化合物、 （式中ＲとY-は前記と同じ意味） の４−置換−２−ヘキサデシルピラゾリウム化合物、 （式中Ｒは水素又はメチル、ＸとY-は前記と同じ意味） の１−ｎ−アルキル−４−置換イミダゾリウム化合物、 （式中ＲとY-は前記と同じ意味） の１−ヘキサデシル−４−置換イミダゾリウム化合物、 （式中R1とR2は同一又は異なって水素、メチル又はOH、
    ＸとY-は前記と同じ意味） の３−ｎ−アルキル−5,6−置換ベンゾチアゾリウム化
    合物、 （式中Y-とＸは前記と同じ意味） の４−［1,1−ビス−ｎ−アルキル（低級アルキル）］
    −Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物、 （式中ＸとY-は前記と同じ意味） の3,5−ビス［（ｎ−アルコキシ）カルボニル］−Ｎ−
    ヘキサデシルピリジニウム化合物、 （式中Y-は上記と同じ意味） の４−（17−トリトリアコンチル）−Ｎ−メチルピリジ
    ニウム化合物、 （式中Y-は前記と同じ意味） の3,5−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニ
    ル）］−Ｎ−メチルピリジニウム化合物、 （式中、X1は、非置換フェニレン、又は４位、3,5位又
    は1,2,4,5位で置換されたフェニレン基、X2は非置換フ
    ェニレン、又は４位、3,5位又は1,2,4,5位で置換された
    フェニレン基、Y-は上記と同じ意味） の化合物から選ばれた１以上のカチオン界面活性物質で
    ある特許請求の範囲第１又は２項のいずれかによる医薬
    製剤。
  4. 【請求項４】一価のアニオンであるY-が塩素、臭素、ヨ
    ウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫化水素、アルギン
    酸、グルコン酸又はエチル硫酸から選ばれたアニオンで
    ある特許請求の範囲第１から３項のいずれかに記載の医
    薬製剤。
  5. 【請求項５】臨界ミセル濃度が5.0〜1.0×10-6モル／リ
    ットルの範囲である特許請求の範囲第１から４項のいず
    れかに記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】カチオン界面活性剤が全製剤中0.5〜1.0重
    量％含まれている特許請求の範囲第１から５項のいずれ
    かによる医薬製剤。
  7. 【請求項７】カチオン界面活性剤が全製剤中0.8〜1.0重
    量％含まれている特許請求の範囲第１から６項のいずれ
    かによる医薬製剤。
  8. 【請求項８】疎水性の医薬活性物質がホルミルチロシジ
    ンで、0.6〜1.0重量％含まれている特許請求の範囲第１
    から７項のいずれかによる医薬製剤。
  9. 【請求項９】疎水性の医薬活性剤物質がサクシニルジタ
    イロシジン（Ａ−Ｅ）で、全製剤中0.5〜1.0重量％含ま
    れている特許請求の範囲第１から８項のいずれかによる
    医薬製剤。
  10. 【請求項１０】溶媒が、水、グリセリン、エタノール及
    びジメチルスルホキシド（DMSO）から選ばれた１以上の
    溶媒である特許請求の範囲第１から９項のいずれかによ
    る医薬製剤。
  11. 【請求項１１】疎水性の医薬活性物質が、環状タイロシ
    ジン（Ａ−Ｅ）、線状タイロシジン（Ａ−Ｅ）、環状又
    は線状のホルミル化タイロシジン、オルニチル基にコハ
    ク酸基が結合されたタイロシジンの２量体、環状又は非
    環状ポリミキシン類又はグラミシジン類である特許請求
    の範囲第１から10項のいずれかによる医薬製剤。
  12. 【請求項１２】疎水性の医薬活性物質が、抗ウイルス性
    物質の線状又は環状タイロシジン（Ａ−Ｅ）である特許
    請求の範囲第１から11項のいずれかによる医薬製剤。
  13. 【請求項１３】疎水性の医薬活性物質が、抗真菌性物質
    の線状又は環状タイロジンである特許請求の範囲第１か
    ら12項のいずれかによる医薬製剤。
  14. 【請求項１４】疎水性の医薬活性物質が、抗悪性腫瘍活
    性物質のトフトシン又はその類似体である特許請求の範
    囲第１から13項のいずれかによる医薬製剤。
  15. 【請求項１５】溶媒がpH7.5である特許請求の範囲第１
    から14項のいずれかによる医薬製剤。
  16. 【請求項１６】反応容器にまず、溶媒を入れ、適当な緩
    衝剤でpH7.0〜8.0に調節し、室温で撹拌下に１価アニオ
    ンを有するカチオン界面活性剤を加え、次いで得られる
    等張のミセル又は小胞の溶液に室温で撹拌下に疎水性の
    医薬活性物質を加え、完全に溶解するまで撹拌すること
    により、 １価アニオンを有するカチオン界面活性物質（カチオン
    テンサイド）と疎水性の医薬活性物質が、pH7.0〜8.0の
    溶媒に分散されてなるミセル又は小胞で作られ、臨界ミ
    セル濃度（cmc）が1.0×10-7〜1.0×10-5モル／リット
    ルの範囲内にあり、カチオン界面活性剤が、 一般式 ［HET≡N+-(CH2)x-CH3]Y- （式中、HET≡N+は２−置換のピラジニウム基、置換又
    は非置換のピリジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウ
    ム、ベンズチアゾリウム又はベンズイミダゾリウム基で
    あり、Ｘは８〜20、Y-はアニオンである）の化合物であ
    る医薬製剤を製造する方法。
  17. 【請求項１７】緩衝剤が特許請求の範囲第１項に記載し
    たアニオンの１つを含む特許請求の範囲第16項による方
    法。
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