JPH01104011A - 抗アンドロゲン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬に係り、殊に抗アンドロゲン剤に係る。

（従来の技術） 抗アンドロゲン作用とはテストステロンの男性ホルモン
活性を軽減させる作用であり、これは５α−ジしドロテ
ストステロン（５α−Ｄｌ（Ｔ）とアンドロゲン受容体
との結合を阻害すること、テストステロンを５α−ＤＨ
Ｔに還元する酵素の作用を阻害すること等によりもたら
される。

アンドロゲン依存性疾患例えば多毛症、痙痩、男性型禿
頭、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等の治療及
び予防のために現在用いられている抗アンドロゲン剤は
、主として、ステロイドを母核とする化合物を有効成分
とするものである。

（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的） 従来の抗アンドロゲン剤は、ステロイドを母核とする化
合物を有効成分としているために、その副作用の発現を
抑制する観点から、使用量等にυＩ限を受けているのが
実情である。

従って、本発明の目的は、ステロイドを母核を有してい
ない新規なタイプの抗アンドロゲン剤を提供することに
ある。

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用） 本発明によれば、上記の問題点は１，３．５．８−テト
ラヒドロキシキサントン、！、３，６．８−テトラヒド
ロキシキサントン、１，３．５−）−ジヒドロキシキサ
ントン、１ｊ、６−トラヒドロキシキサントン、１，３
．８−トリヒドロキシキサントン、１．３−ジヒドロキ
シキサントン及び１．６−ジヒドロキシキサントンから
選択された少なくとも１種類の化吾物を有効成分とする
抗アンドロゲン剤により解決され、上記の目的が達成さ
れる。

即ち、本発明者等は、ステロイド型母核を有していない
新規な抗アンドロゲン物質を見い出すために鋭意研究を
重ねた結果、１，３，５．８−テトラヒドロキシキサン
トン、１；３，６．８−テトラヒドロキシキサントン、
１，３．５−トリヒドロキシキサントン、１．３．６−
　）ジヒドロキシキサントン、１，３．８−トリヒドロ
キシキサントン、１．３−ジヒドロキシキサントン及び
１．６−ジヒドロキシキサントンが、このような物質で
あることを確認して発明を完成するに至ったのである。

本発明による抗アンドロゲン剤の有効成分である上記の
各化合物は自体公知であり、成る種の植物に含有されて
おり、この場合には常法による抽出精製により得ること
ができる。例えば、１．３，５．８−テトラヒドロキシ
キサントン（慣用名：デスメチルベリデイフォリン）は
センブリ、ムラサキセンブリ、イヌセンブリ、ニイタカ
センブリ、チレッタ草等に含有されており、これ等を原
料とし、富森等の手法である「薬学雑誌」第８９巻、第
４１０−４１７頁、１９６９年に記載の方法により抽出
精製することができる。

尚、本発明による抗アンドロゲン剤の有効成分である上
記の各化合物は、その構造が比較的簡単であるために化
学合成によって製造することもできる０例えば１．３．
６−トラヒドロキシキサントンはＰ、　Ｋ、　Ｇｒｏｖ
ｃｒ等の方法、即ちｒ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

ＳＯＣ，Ｊ第３９８２−３９８５頁、１９５５年に記載
の方法により、レゾルシノールと　２．４．６−）−リ
ヒドロキシ安息香酸とを、用いて合成することができる
。

（剤型及び投与量） 本発明による抗アンドロゲン剤に剤型的制限はなく錠剤
、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、内服液剤、坐剤
、外皮用剤（リニメント剤、ローション剤、外用クリー
ム剤乃至軟膏剤）等であることができ、この製剤化は常
法により行うことができる。投与量は疾患の種類、症状
、剤型、患者の年齢等により異なるが、成人を対象とす
る場合に、有効成分の投与量として経口投与では０．０
０２−１０　ｍｇ１日、坐剤では０．００５−２５　ｍ
ｇ／日　を１−４回に分けて投与するのが適当である。

又外皮用剤では有効成分をｏ、ｏｏｏｏｔ　−ｏ、を重
量％・含有する製剤となし、これを症状に応じ１日数回
塗布させることにより投与するのが好ましい。

（実施例等） 次に、薬効試験例及び製剤例により、本発明を更に詳細
に説明する。

１立艮１燵（アンドロゲン受容体結合阻害作用） 本試験はＴａｋａｙａｓｕ等の方法であるｒＪ。

５ｔｅｒｏｉｄ　１ｉｏｃｂｅ層ｇ第１９巻、第１１４
１−１１４６頁、１９８３年に記載の方法に準拠して行
った。

ａ）　アンドロゲン受容体溶液の調製 雄性シリアンハムスターを去勢し、１６時間後にＲａｎ
ｋ　ｇｌａｎｄの皮脂腺を摘出し、５０ｍＭ−トリス塩
酸ＭＩ街液（ｐＨ７，４）、１．５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１
ｍＭ−ロＴＴ。

１０ａ＋Ｍ−Ｎａ２Ｍｏ０４及び１０％（Ｗ／Ｖ）グリ
セロールを含有する５−１θ倍容の溶液で上記の皮脂腺
をホモジネートした後に、３０００ｒρｍ、０−４℃で
１０分間遠心して上清を採取し、この上清を更に３００
００ｒｐｍ、０−４℃で１時間遠心して上清を採取した
。この２回目に得られた上清をアンドロゲン受容体溶液
として用いる。

ｂ）アンドロゲン受容体結合阻害活性の測定ｌｎＭ　［
３旧−Ｒ１８８１（メチルトリエノロン、８６．ＯＣｉ
／ｍｍｏｌ）と、ｌμＭトリアムシノロンアセトニドと
、上記ａ）項による受容体溶液と、種々の検体試料との
混合溶液（全量１５０μｍ）を０℃で１６時間インキュ
ベートした後に、０．５％址の活性炭及び０．０５％量
のデキストランＴ−７０を含有する溶液５００μｍを添
加して０℃で１０分間放置し、次いで３０００ｒｐｍで
１０分間遠心して上清を得た。この上清３００μｍを採
取し、液体シンチレーションカクテルと混合した後に、
液体シンチレータを用いて受容体への［３１１］−Ｒ１
８８１の特異的結合量を測定し、得られたデータを次式
に導入し阻害率として阻害活性を求め、この阻害率から
５０％阻害濃度を算出した。

阻害率（％）　□　［（ｃ　−ｓ＞／ｃｌ　ｘ　１００
Ｃ：検体試料を添加しない場合の受容体蛋白と［９１１
１−Ｒ１８８１との特異的結合量Ｓ：検体試料を添加し
た場合の受容体蛋白と［３Ｈ］−Ｒ１川゛との特異的結
合量 Ｃ〉　結果 結果は下記の表に示される通りであった。

検体： Ａ　：　１．３，５．８−テトラヒドロキシキサントン
Ｂ　；　１，３．６．８−テトラヒドロキシキサントン
Ｃ：　１，３．５−トリヒドロキシキサントンＤ　：　
１．３．６−トリヒドロキシキサントンＥ　：　１，３
、８−トリヒドロキシキサントンＦ　、　１．３−ジヒ
ドロキシキサントンＧ　：　１，６−シヒドロキシキサ
ントン製」Ｌ泗」−（リニメント剤） 処方： １．３，５．８−テトラヒドロキシキサントン　２．５
ｍｇトラガント　　　　　　　　　　　　　５０ｇグリ
セリン　　　　　　　　　　　　　　３０ｍ１エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　１００ｍ１全量　　　　
　　１０００＋＊ｌ 乳鉢にエタノールを採取し、１，３，５．８−テトラヒ
ドロキシキサントンを添加して溶解させ、これにトラガ
ントを添加して混合し、次にグリセリンを添加して混合
し、更に精製水５００１を添加しながら混合して糊状物
となし、その後に更に精製水を添加して全量を１０１０
０Ｏとし混合することによりリニメント剤を製造した。

製ＪＬｆＬｌ（ローション剤） 処方： １．３．５．８−テトラヒドロキシキサントン　０．５
ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　Ｉｇマクロ
ゴール４００　　　　　　　　　　１０ｍ１エタノール
　　　　　　　　　　　　　１０１−ｍ−」ＩＬ−− 全量　　　　　　　１００１ １．３，５．８−テトラヒドロキシキサントンをエタノ
ールに溶解させ、マクロゴール４００を添加して充分に
混和し、これにヒドロキシプロピルセルロースを添加し
て混合した後に精製水を添加して全量を１００ｍ１とな
し、次いで真空ホモジナイザーで処理してローション剤
を製造した。

１１眞（製剤用組成物） １．３．５．８−テトラヒドロキシキサントンを　１０
０倍量のエタノールに溶解させ、これに５倍量のデキス
トリンを添加し充分に混和して均−物となし、乾燥させ
て製剤用組成物を得た。

尚、上記の製剤用組成物においては担体としてデキスト
リンが用いられているが、これは自体公知の他の製剤用
担体例えば澱粉、乳糖、軽質無水珪酸、メタ珪酸アルミ
ン酸マグネシウム等に代替１股１ユ（外用クリーム剤乃
至軟膏剤）処方： 製剤用組成物（参考例）　　　　　　　３０　　（ｇ）
セバシン酸ジエチル　　　　　　　　　８鯨蝋　　　　
　　　　　　　　　　　５ポリオキシエチレンオイルエ
ーテル 燐酸ナトリウム　　　　　　　　　　６安息香酸ナトリ
ウム　　　　　　　　０．５ワセリン 全量　　　　１００ 上記の処方で且つ常法により外用クリーム剤乃至軟膏剤
を製造した。

ＬＬＬｉ（坐剤） 処方： 製剤用組成物（参考例）　　　　　　　６０　（ｍｇ）
油ＪＩＩＪ！Ｊｉ側−６０ １個当り　　１７００ 上記の処方で且つ常法により成形して坐剤を製製Ｊ匪Ｕ
（散剤） 処方： 製剤用組成物（参考例）　　　　　　　３０　（ｍｇ）
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　８００コーンス　
−１７０ １包当り　　１０００ 上記の処方で且つ常法により散剤を製造した。

１ｕＬＬｉ（顆粒剤） 処方： 製剤用組成物（参考例）　　　　　　　３０　（ｍｇ）
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　７５４コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　２００見且旦きジプロピルセ
ルロース　　　１６１包当り　　１０００ 上記の処方で且つ常法により顆粒剤を製造した。

１股鮭ユ（錠剤、コーティング錠及び糖衣錠）処方： 製剤用組成物（参考例）　　　　　　　３０　（ｍｇ）
結晶セルロース　　　　　　　　　　４０乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　５２．５コーンスターチ　　　
　　　　　　　３０スーアリン　マグネシウム　　　　
　７．５１錠当り　　　１６０ 上記の処方で且つ常法により錠剤を製造しな。

一方、このようにして得た錠剤の一部について下記のコ
ーティング処方（重量比）で且つ常法により水溶性被膜
コーティング錠となした。

水溶性被膜コーティング処方： ヒドロキシプロピルセルロース　　　１０マクロゴール
６００θ　　　　　　　　ｌＯ酸化チタン　　　　　　
　　　　　　３タルク　　　　　　　　　　　　　　　
　５精製水　　　　　　　　　　　　　９４２更に、上
記の錠剤の一部について下記のサブコーティング処方及
びカラーリング処方（重量比）で且つ常法により糖衣錠
となした。

サブコーティング処方： 白糖　　　　　　　　　　　　　　　　４０ゼラチン　
　　　　　　　　　　　　０・５アラビアゴム　　　　
　　　　　　　　１．４沈降炭酸カルシウム　　　　　
　　　２２タルク　　　　　　　　　　　　　　　　１
５．６精製水　　　　　　　　　　　　　　２０カラー
リング処方： 白糖　　　　　　　　　　　　　　　　ｌＯ酸化チタン
　　　　　　　　　　　　７３レ一キ色素　　　　　　
　　　　　　５６精製水　　　　　　　　　　　　　　
５衷１１１」、（硬カプセル剤） 処方： 製剤用組成物（参考例）　　　　　　　３０　（ｍｇ＞
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１０４コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　４０ヒドロ　ジプロピルセ
ルロース　　　１６１カプセル当り　　　１９０ 製剤用組成物に乳糖とコーンスターチとを添加して混合
し、これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を添
加して練合し、押出し造粒機を用いて常法により顆粒を
製造した。この顆粒をゼラチン硬カプセルに充填して硬
カプセル剤を製造した。

（発明の効果） 本発明による抗アンドロゲン剤の有効成分である　１，
３，５．８−テトラヒドロキシキサントン、１．３，６
Ｊ−テトラヒドロキシキサントン、１，３．５−トリヒ
ドロキシキサントン、１，３．６−トリヒドロキシキサ
ントン、１，３．８−トリヒドロキシキサントン、１．
３−ジヒドロキシキサントン及び１．６−ジヒドロキシ
キサントンは、アンドロゲン依存性疾患の治療及び予防
に従来用いられてきた薬物と異なり、ステロイド型母核
を有していないので、使用安全性が高い。

尚、これ等の化合物自体は公知の化合物であり、種々の
植物から抽出精製することができ、又構造も簡単であり
化学合成も可能であるので、本発明による抗アンドロゲ
ン剤は廉価で提供することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）１，３，５，８−テトラヒドロキシキサントン、
   １，３，６，８−テトラヒドロキシキサントン、１，３
   ，５−トリヒドロキシキサントン、１，３，６−トリヒ
   ドロキシキサントン、１，３，８−トリヒドロキシキサ
   ントン、１，３−ジヒドロキシキサントン及び１，６−
   ジヒドロキシキサントンから選択された少なくとも１種
   類の化合物を有効成分としていることを特徴とする、抗
   アンドロゲン剤。