JPH013126A

JPH013126A - アンドロゲン受容体結合阻害剤

Info

Publication number: JPH013126A
Application number: JP62-157605A
Authority: JP
Inventors: 昌庸黒野; 山川　秀史; 卓也越坂; 英一加藤; 飯田　貴史; 誠子大石; 國夫八木
Original assignee: 株式会社　ビタミン研究所
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1989-01-06
Anticipated expiration: 2012-09-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はアンドロゲン受容体結合阻害剤に係り、殊に生
薬の抽出エキスを有効成分とするアンドロゲン受容体結
合阻害剤に係る。

本発明によるアンドロゲン受容体結合阻害剤は、アンド
ロゲン依存性疾患、例えば多毛症、痙癒、男性型禿頭、
前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等の予防及び治
療に用いることができる。

（従来の技術）上記のアンドロゲン依存性疾患はテストステロンの男性
ホルモン活性過剰により生じる。男性ホルモン活性の軽
減作用、即ち抗アンドロゲン作用は例えばテストステロ
ンを５α−ジしドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に
還元する酵素の活性を阻害するか、或は５α−旧ＩＴと
アンドロゲン受容体との結合を阻害することによりもた
らされる。

各種生薬の抽出エキスが前者の抗アンＩ・ロゲン作用、
即ちテストステロンを５α−旧ＩＴに還元する酵素の活
性を阻害する作用を有していることは既に報告されてい
る（特開昭６０−１４６８２９公報参照）。尚、本発明
者等も、センブリ抽出エキスが還元酵素の活性阻害作用
を示すことを見い出すと共に、該阻害物質がオレアナン
型トリテルペン化合物のオレアノール酸であることを報
告した（特開昭６０−１２６２１８公報参照）。

（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的）前記の２種の抗アンドロゲン作用の内で後者の抗アンド
ロゲン作用、即ち５α−ＤＨＴとアンドロゲン受容体と
の結合を阻害する作用の方が一層効果的なものと考えら
れるが、この結合阻害作用が生薬エキスに存在するか否
かについては、現在まで同等報告されていない。

従って、本発明の目的はアンドロゲン受容体結合阻害作
用を示す生薬を探索し、その抽出エキスを有効成分とし
て用いることにより効果的な抗アンドロゲン剤であるア
ンドロゲン受容体結合阻害剤を提供することにある。

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明者等は各種の生薬からエキスを抽出し、その薬理
作用について鋭意研究を行った結果、或種の生薬の抽出
エキスがアンドロゲン受容体結合阻害作用を有すること
を見い出して本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、センブリ、ムラサキセンブリ、
オウゴン、カンゾウ、ダイオウ、チクセツニンジン、ク
マザサ、チンピ、ビンロウジ、チョウジ、サイコ、ヨク
イニン、センキュウ、シャクヤク、アセンヤク、トウキ
、オンジ、シャゼンシ、カゴソウ、ニガキ、ウィキョウ
、ゲンノショウコ、キササゲ、ソヨウ、ケイガイ、カノ
コソウ、ケンゴシ、センソ、エイジツ及びロジンから選
択された少なくとも一種の生薬の抽出エキスを有効成分
として含有していることを特徴とする、アンドロゲン受
容体結合阻害剤により、上記の問題点が解決されると共
に、上記の目的が達成されるのである。

抽出は、生薬全草の乾燥物、細断物又は粉砕物を抽出溶
媒に浸漬し、濾過又は遠心分離することにより実施する
ことができる。抽出溶媒としてはペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素、メタノール、エタノール等のアルコール、酢酸、
蟻酸等の酸溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ溶液、ジエチルエーテル、石油エーテル等の
エーテル、酢酸エチル等のエステル、アセトン等のケト
ンまたは水を単独で、又は混合して用いることができる
。抽出に際して、ソックスレー抽出器等を用いることが
でき、抽出条件即ち抽出溶媒景、抽出温度、浸漬時間及
び抽出回数は、原料である生薬の種類や抽出溶媒の種類
等を考慮し、予備実験を行って適切なものが設定される
。

一般に、７０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶液を抽出溶媒
として採択し且つ室温下で抽出を行う場合には、約５−
１Ｏ倍量（Ｖ／Ｗ）程度の溶媒を用い、１日乃至１週間
程度浸漬して抽出を行い、この抽出操作を２回程度繰り
返すのが好ましい。得られた抽出液はその侭、或は稀釈
し又は濃縮して、若しくは凍結乾燥させた後に粉末状又
はペースト状になして、本発明によるアンドロゲン受容
体結合阻害剤の有効成分として用いられる。製剤化は常
法により行うことができ、通例は内服剤、坐剤又は外皮
用剤になされ、内服剤としては錠剤、カプセル剤、散剤
、細粒剤、顆粒剤、内服液剤等の剤型になすことができ
、又外皮用剤の剤型としてはりニメント剤、ローション
剤、外用クリーム剤（軟膏剤）等の剤型になすことがで
きる。製剤化に先立ち、抽出液を濃縮し、製剤用担体に
吸着させて製剤用組成物となしておき、この組成物に賦
形剤等を配合して製剤化することもでき、これは有効成
分である抽出エキスの分散性を向上させるのに役立つ。

製剤用担体としては慣用のもの、例えばデキストリン、
澱粉、乳糖、軽質無水珪酸、メタ珪酸アルミン酸マグネ
シウム等を用いることができる。

（実施例等）次に、生薬エキスの抽出例、抽出エキスの薬効試験例及
び製造例としての製剤例に関連して、本発明を更に詳細
に説明する。

１１卸」（生薬エキスの抽出）乾燥センブリ全草の粉砕物９６０ｇ、乾燥ムラサキセン
ブリ全草の粉砕物１０ｇ、乾燥オウガ〉・の粉砕物１５
ｇ、乾燥カンゾウの細断物１５ｇ、乾燥ダイオウの細断
物１５ｇ、乾燥チクセツニンジンの細断物７．５２ｇ、
乾燥クマザサの細断物１５ｇ、乾燥チンとの細断！ｔ！
Ｊ１５ｇ、乾燥ビンロウジの細断物１５ｇを各々１０倍
量（Ｖ／Ｗ）　ノア０％（Ｖ／Ｖ）　エタノール水溶液
に浸漬し、室温下に１−６昼夜放置し、次いで濾過して
一次抽出液をそれぞれ得た。

各抽出残渣に５倍量（Ｖ／Ｗ）の上記溶媒を添加し、上
記と同様に処理して二次抽出液をそれぞれ得た。−次抽
出液と二次抽出液を合併させ、減圧乾燥させることによ
り下記の通りの抽出エキスをそれぞれ得た。

センブリ抽出エキス　　　　　　　２７５ｇムラサキセ
ンブリ抽出エキス　　　　２．７７ｇオウゴン抽出エキ
ス　　　　　　　　５４７ｇカンゾウ抽出エキス　　　
　　　　　２．９０ｇダイオウ抽出エキス　　　　　　
　　５．５１ｇチクセツニンジン抽出エキス　　　　３
．２９ｇクマザサ抽出エキス　　　　　　　　２．１１
ｇチンピ抽出エキス　　　　　　　　　６．２４ｇビン
ロウジ抽出エキス　　　　　　　１．２３ｇ鼾処試験例
（アンドロゲン受容体結合阻害作刷本試験は、Ｔａｋａｙａｓｕ等の方法（ｒ　Ｊ、　Ｓｔ
ｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ第１９巻第１１４１−
１１４６頁、１９８３年）に準拠して行われた。

ａ）アンドロゲン受容体溶液の調製雄性シリアンハムスターを去勢し、１６時間後にｆｌａ
ｎｋ　ｇｌａｎｄの皮脂腺を摘出し、５０ｍＭ　）リス
塩酸緩衝液（ｐｌ（７，４）、１．５ｍＭ　ＥＤＴ＾、
１ｍＭ　ＤＴＴ、］ＯｍＭ　Ｎａ２ＭｏＯ４及び１０％
（Ｗ／Ｖ）グリセロールを含有する５−１００倍量溶液
で上記の皮脂腺をホモシネ−１−した後に、３０００ｒ
ｐｍ、０−４°Ｃで１０分間遠心して」１清を採取し１
，７この上清を更に３００００．４Ｉｒｐｍ、０−４℃で１時間遠心して」１清を採取した。

この２回目に得られた上清をアンドロゲン受容体溶液と
して用いる。

ｂ）アンドロゲン受容体結合阻害活性の測定ＩｎＭ　［
３Ｈ］−ＲＩ８８１　（メチル１ヘリエノロン、８６．
０Ｃ４／ｍｍｏｌ）と、ＩμＭ　トリアムシノロンアセ
Ｉ・ニドと、上記ａ）項による受容体溶液と、種々の濃
度の検体試料（参考例１により得た各抽出エキス）との
混合溶液（全１１５０μｍ）を０℃で１６時間インキュ
ベー１−　した後に、０．５％量の活性炭及び０，０５
％量のデキストランＴ−７０を含有する溶液５００μｍ
を添加して０°Ｃで１０分間放置し、次いで３０００ｒ
ｐｍて　１０分間遠心して」−清を得た。この上清３０
０μｍを採取し、液体シンチレーションカクテルと混合
した後に、液体シンチレータを用いて受容体への［３Ｈ
］−ＲＩ８８１の特異的結合量を測定し、得られたデー
タを次式に導入し阻害率として阻害活性を求める。

阻害率（％）　・［（ｃ　−ｓ）／ｃｌ　ｘ　１００Ｃ
：検体試料を添加しない場合の受容体蛋白と［３Ｈ］−
Ｒ１８８１との特異的結合量Ｓ：検体試料を添加した場
合の受容体蛋白と［”Ｈ］−Ｒ１８８１との特異的結合
量Ｃ）結果結果は下記の表に示される通りであった。

設剤ｌユ（リニメント剤）処方：センブリ抽出液（参考例１）　　　　　３００ｍ１）ヘ
ラガンＩへ　　　　　　　　　　　　　５０ｇグリセリ
ン　　　　　　　　　　　３０ｍ１エタノール　　　　
　　　　　　　　１００ｍ１精製水　　　　　　　　　
　−残１− 全量　１０１００Ｏ乳鉢にエタノールを採取し、トラガントを添加して充分
に攪拌し、これにセンブリ抽出液及びグリセリンを添加
して攪拌し、次いで精製水５００ｍ１を添加しながら充
分に攪拌して糊状となし、この糊状物を攪拌しながら更
に精製水を注加し全量を１０１００Ｏとなすことにより
リニメント剤を製造した。

製Ｕ（ローション剤）処方：センブリ抽出液（参考例１）　　　　　４５ｍ１ヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　１ｇマクロゴール４０
０　　　　　　　　　１０ｍ１精製水　　　　　　　　
　　−一一二殊」全量　　ｌ口Ｏｍｌセンブリ抽出液とマクロゴール４００とを充分に混和し
、この混和物にヒドロキシプロピルセルロースと精製水
とを添加して混和し、真空ホモジナイザーで処理してロ
ーション剤を製造した。

１１鮭ユ（製剤用組成物の製造）参考例１の過程で得たセンブリ抽出液を１７２５量まで
濃縮し、この濃縮物に１０倍量（Ｗ／Ｗ）のデキストリ
ンを添加し混和して均一な組成物を製造した。

１肛匠」（外用クリーム剤乃至軟膏剤）処方：製剤用組成物（参考例２＞　　　　　　　３０ｇセバシ
ン酸ジエチル　　　　　　　　　８ｇ鯨＊　　　　　　
　　　　　　　　　　　５ｇポリオキシエチレンオイル
エーテル燐酸ナトリウム　　　　　　　　　　６ｇ安息香酸ナト
リウム　　　　　　　　　０．５ｇワセリン　　　　　
　　　　−−−二１ｉｌ−全量　　１００ｇ上記の処方で諸成分を配合し、常法により外用クリーム
剤乃至軟膏剤を製造した。

製Ｊけ嚢［」工（坐剤）処方：製剤用組成物（参考例２）　　　　　　６０ｍｇ油脂性
基剤（カカオ脂＞　　　　　　１６４０ｍ１個当り　１
７００ｍｇカカオ脂（高級脂肪酸グリセリド）の溶融物に製剤用組
成物を添加し、攪拌して分散させ、次いで常法により成
型して坐剤を製造した。

製１目引ｊ□（散剤）処方：製剤用組成物（参考例２＞　　　　　　３０ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　８００ｍｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　１７０ｍ１包当り　１０００ｍｇ上記の処方で諸成分を配合し、常法により散剤を製造し
た。

１股蘇」（顆粒剤）処方：製剤用組成物（参考例２）　　　　　　３０ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　７５４ｍｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　２００ｍｇヒドロキシプロピルセ
ルロース　　　１６ｍ１包当り　１０００ｍｇ製剤用組成物と、乳糖と、コーンスターチとを混合し、
この混合物にヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を
添加して練合し、円筒型押出し造粒機を用い、常法によ
り顆粒剤を製造した。

製剤例７（錠剤、コーティング錠及び糖衣錠）処方；製剤用組成物（参考例２）　　　　　　３０Ｂ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　４０ｍｇ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　５２　、５ｍｇコーンスターチ　　
　　　　　　　　　３０ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　７．５ｍ１錠当り　　１６０ｍｇ上記の処方で諸成分を配合し、常法により錠剤を製造し
た。尚、この錠剤に下記処方の水溶性コーティングを常
法により施してコーティング錠を製造し、更に下記処方
のサブコーティング及びカラーリングを常法により施し
て糖衣錠を製造した。

水溶性コーティング処方・ヒドロキシプロピルセルロース　　　４０ｇマクロゴー
ル６０００　　　　　　　　　］Ｏｇ酸化チタン　　　
　　　　　　　　　３ｇタルク　　　　　　　　　　　
　　　　　５ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　９
４２ｇサブコーティング処方：白糖　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇアラビアゴム　
　　　　　　　　　　　　１．４ｇ沈降炭酸カルシウム
　　　　　　　　　２２ｇタルク　　　　　　　　　　
　　　　　　１５６ｇ精製水　　　　　　　　　　　　
　　２０ｇカラーリンク処方：白糖　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ酸化チタ
ン　　　　　　　　　　　　７３ｇレーキ色素　　　　
　　　　　　　　　５６ｇ精製水　　　　　　　　　　
　　　　　５ｇ設剋旧−」（硬カプセル剤）処方：製剤用組成物（参考例２＞　　　　　　３０ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　］００４ｍｇコーンスター
チ　　　　　　　　　４０ｍｇヒドロキシプロピルセル
ロース　　　１６■−１カプセル製剤用組成物と、乳糖と、コーンスターチとを混合し、
この混合物にヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を
添加して練合し、円筒型押出し造粒機を用い、常法によ
り顆粒となした。この顆粒を硬ゼラチンカプセルに充填
して硬カプセル剤を製造した。

（発明の効果）本発明によるアンドロゲン受容体結合阻害剤はアンドロ
ゲン依存性疾患、例えば多毛症、痙痢、男性型禿頭、前
立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等の予防及び治療
に用いることがてきる。

本発明によるアンドロケン受容体結合団害剤の有効成分
はセンブリを初めとして各種の生薬から得ることができ
、従って本発明は原料の入手の面及びコスト面で有利で
ある。

一ー．１：１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）センブリ、ムラサキセンブリ、オウゴン、カンゾ
ウ、ダイオウ、チクセツニンジン、クマザサ、チンピ、
ビンロウジ、チョウジ、サイコ、ヨクイニン、センキュ
ウ、シャクヤク、アセンヤク、トウキ、オンジ、シャゼ
ンシ、カゴソウ、ニガキ、ウイキョウ、ゲンノショウコ
、キササゲ、ソヨウ、ケイガイ、カノコソウ、ケンゴシ
、センソ、エイジツ及びロジンから選択された少なくと
も一種の生薬の抽出エキスを有効成分として含有してい
ることを特徴とする、アンドロゲン受容体結合阻害剤。