JPH0640931A - 自己免疫疾患治療効果増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 副腎皮質ホルモンによる自己免疫疾患治療効
果の増強剤を提供することを目的とする。 【構成】 人参（２．０〜４．０重量部）、当帰（３．
０〜５．０重量部）、芍薬（１．０〜５．０重量部）、
地黄（３．０〜５．０重量部）、白朮（３．０〜５．０
重量部）、茯苓（３．０〜５．０重量部）、桂皮（１．
５〜３．５重量部）、黄耆（０．５〜３．５重量部）、
陳皮（１．０〜３．５重量部）、遠志（０．５〜３．０
重量部）、五味子（０．５〜２．５重量部）および甘草
（０．５〜２．５重量部）よりなる人参養栄湯エキスを
有効成分とする、副腎皮質ホルモンの自己免疫疾患治療
効果増強剤。 【効果】 人参養栄湯を有効成分とする本発明の薬剤は
自己免疫疾患において副腎皮質ホルモンと相乗効果を示
し優れた治療効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は副腎皮質ホルモンの自己
免疫疾患治療効果を増強させる薬剤に関する。さらに詳
しくは、人参養栄湯の抽出エキスを有効成分とする、副
腎皮質ホルモンの自己免疫疾患治療効果増強剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】自己免疫疾患は、自己の体構成成分（自
己抗原）に対して特異性を有する抗体あるいは免疫担当
細胞が作用した結果、組織障害又は機能障害が生じる疾
患である。自己免疫疾患に分類される疾患には、全身性
エリテマトーデスや慢性関節リューマチ等の全身性疾患
から、橋本病、糸球体腎炎、アレルギー性脳炎、潰瘍性
大腸炎、自己免疫性溶血性貧血、シェーグレン症候群等
の臓器特異的なものまで多種多様である。

【０００３】副腎皮質ホルモンは各種の自己免疫疾患の
対症療法剤としてその有用性が認められているが、大量
の長期連続投与では誘発感染症、続発性副腎皮質機能不
全、消化性潰瘍、糖尿病等の重篤な副作用が現れること
があるため、治療に用いうる投与量には限界がある。

【０００４】一方、人参養栄湯は従来、病後の体力低
下、疲労倦怠、食欲不振、寝汗、及び貧血に対して有効
であることが知られている。又、テガフールの制癌作用
を増強することも知られている（特開昭６１ー１９４０
３１号参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、自己
免疫疾患の治療において、副腎皮質ホルモンの用量を増
量することなくこの治療効果を増強させる補助剤を提供
することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は人参養栄湯
エキスが副腎皮質ホルモンの自己免疫疾患治療効果を増
強させることを見い出し、この知見に基づき本発明を完
成した。

【０００７】本発明に於ける人参養栄湯の構成（質量
比）は、人参（２．０〜４．０）、当帰（３．０〜５．
０）、芍薬（１．０〜５．０）、地黄（３．０〜５．
０）、白朮（３．０〜５．０）、茯苓（３．０〜５．
０）、桂皮（１．５〜３．５）、黄耆（０．５〜３．
５）、陳皮（１．０〜３．５）、遠志（０．５〜３．
０）、五味子（０．５〜２．５）および甘草（０．５〜
２．５）であり、好ましくは人参（３．０）、当帰
（４．０）、芍薬（２．０〜４．０）、地黄（４．
０）、白朮（４．０）、茯苓（４．０）、桂皮（２．０
〜２．５）、黄耆（１．５〜２．５）、陳皮（２．０〜
２．５）、遠志（１．５〜２．０）、五味子（１．０〜
１．５）および甘草（１．０〜１．５）である。

【０００８】人参養栄湯エキスは以下のようにして製造
することが出来る。まず、人参養栄湯に対し、重量比で
５〜２５倍、好ましくは８〜２０倍の抽出溶剤を加え、
これを通常８０〜１００℃で３０分〜２時間加熱して抽
出液を得る。抽出溶剤には、水、水溶性有機溶剤あるい
はこれらの混合溶剤を使用する。水溶性有機溶剤として
はエタノールが好ましい。

【０００９】次に、抽出液を濾過あるいは遠心分離して
不溶物を除去し、次いで、通常の濃縮手段、例えば減圧
濃縮し濃縮エキスとするか、又はさらに通常の乾燥手
段、例えば減圧乾燥、噴霧乾燥もしくは凍結乾燥により
乾燥エキス末とする。

【００１０】本発明の自己免疫疾患治療効果増強剤（以
下、本発明薬剤という）は上記の濃縮エキス、乾燥エキ
ス末およびこれらを含有するカプセル剤、顆粒剤、錠
剤、細粒剤、散剤あるいは液剤などの各種製剤を包含す
る。これら各種製剤は、必要に応じて賦形剤、崩壊剤な
どの通常の医薬品添加物、例えば乳糖、でんぷん、結晶
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸マ
グネシウムなどを加えて常法により製造することができ
る。

【００１１】本発明薬剤は自己免疫疾患患者に対して副
腎皮質ホルモンの治療効果を増強する目的でこれと同時
に、又は、この投与前もしくは投与後に経口投与され
る。本発明薬剤の投与量は、患者の病態、年齢、体重な
どによって一定しないが、通常、成人に対して１日当り
乾燥エキス末として０．３〜１０g を一度にまたは２〜
３回に分けて経口投与する。尚、本発明薬剤と併用する
副腎皮質ホルモン、例えばプレドニゾロンの場合は、１
日５〜６０mgを１度に又は２〜４回に分けて投与され
る。

【００１２】

【発明の作用効果】本発明薬剤は、自己免疫疾患の治療
において副腎皮質ホルモンと併用すると相乗効果を示し
優れた治療効果を示す。

【００１３】本発明薬剤の効果は、例えば自己免疫疾患
モデルマウス（MRL/lprマウス）の発症予防効果により
確認される。即ち、副腎皮質ホルモンであるプレドニゾ
ロンの無作用用量と本発明薬剤を併用すると、MRL/lpr
マウスに特徴的な４種の自己免疫症状（リンパ節腫脹、
尿蛋白値、脱毛、皮膚炎）の発症を抑制し、それぞれ単
独で用いるよりも相乗的な効果が認められた（後記試験
例１参照）。一方、本発明薬剤の毒性は低い（試験例２
参照）。従って、本発明薬剤は副腎皮質ホルモンの自己
免疫疾患治療効果を増強させる薬剤として有効かつ安全
に使用することができる。

【００１４】以下に本発明の効果を試験例を挙げてさら
に詳細に説明する。 〔試験例１〕 自己免疫症状発症に対する抑制効果 （１）検体 本発明薬剤の人参養栄湯乾燥エキス末（実施例１）及び
プレドニゾロン末（半井薬品製）を用いた。 （２）試験方法 (2-1)投与方法 ６週齢の雌性MRL/lprマウス（日本クレアより購入）を
(a)対照群、(b)プレドニゾロン投与群、(c)人参養栄湯
乾燥エキス末投与群及び(d)プレドニゾロン及び人参養
栄湯乾燥エキス末の併用投与群の４群に分けて試験し
た。検体は50％プロピレングリコール／リン酸緩衝液中
に溶解又は懸濁させ、投与液量が０．２mlとなるよう
に、マウスの体重に応じて検体濃度を設定した。(a)群
には50％プロピレングリコール／リン酸緩衝液のみを、
(b)群にはプレドニゾロンを、(c)群には人参養栄湯乾燥
エキス末を、(d)群にはプレドニゾロン及び人参養栄湯
乾燥エキス末を同時にそれぞれ経口投与した（表１参
照）。検体の投与は６週齢より開始し、週６回投与を行
った。

【００１５】

【表１】

【００１６】(2-2)自己免疫症状発症マウス出現率の測
定方法 MRL/lprマウスに特徴的な自己免疫症状として、腋下リ
ンパ節腫脹、蛋白尿、耳部皮膚炎、脱毛の４項目を選択
し、以下に示す〜の基準に従って自己免疫症状の発
症を観察し、個々のマウスについていずれかの症状の発
症が認められたマウスを自己免疫症状発症マウスと判定
した。そして、自己免疫症状発症と判定されたマウスの
匹数の割合（％）を自己免疫症状発症マウス出現率とし
た。 腋下リンパ節腫脹 リンパ節の直径が７mm以上を自己免疫症状陽性とした。 蛋白尿 和光純薬製プレテスト３Ａによる半定量試験で尿中蛋白
量が３００mg/dl以上を自己免疫症状陽性とした。 耳部皮膚炎 耳部位に発生するアトピー様の皮膚炎の有無を観察し、
皮膚炎が認められた場合を自己免疫症状陽性とした。 脱毛 マウスの顔あるいは背の部位の脱毛が認められた場合を
自己免疫症状陽性とした。

【００１７】(2-3)検定方法 対照群の自己免疫症状発症マウスの出現率と検体投与群
の自己免疫症状発症マウスの出現率とをフィッシャーの
直接確率計算方法によって検定した。

【００１８】（３）試験結果 検体投与群及び対照群のマウスについて自己免疫症状の
出現率の経時的な変化を図１に示す。プレドニゾロン投
与群の自己免疫症状発症マウスの出現率は対照群と差が
認められなかった。人参養栄湯乾燥エキス末投与群の自
己免疫症状発症マウスは、１８および２０週齢で対照群
よりもその出現率が有意に抑制された。プレドニゾロン
に人参養栄湯乾燥エキス末を併用すると、各々の単独投
与よりも相乗的に効果が増強され、１８〜３０週齢の全
ての週齢で発症マウスの出現率が対照群よりも有意に抑
制された。以上の結果からプレドニゾロンの有する自己
免疫症状の発症抑制作用が人参養栄湯乾燥エキスにより
増強されたことは明らかである。

【００１９】〔試験例２〕急性毒性試験 （１）検体及び試験方法 実施例１の人参養栄湯エキス末を０．５(W/V)％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁（濃度１
０００mg/ml）してddYマウス（６週齢、体重２６〜２９
g 、１群１０匹）に１０g/kg宛て経口投与し、投与後２
週間までの死亡数を観察した。 （２）試験結果 投与後２週間までに全く死亡例を認めなかった。従っ
て、本発明薬剤はきわめて毒性が低い。

【００２０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例１ 人参養栄湯乾燥エキス末の製造 人参３．０kg、当帰、地黄、白朮、茯苓の各４．０kg、
芍薬、陳皮、遠志の各２．０kg、桂皮２．５kg、黄耆
１．５kg、および五味子、甘草の各１kgからなる混合生
薬に水３１０リットルを加えて加熱し、１００℃で１時間抽
出した。抽出液を濾過し、約３０リットルまで減圧濃縮後、
噴霧乾燥して、題記の乾燥エキス末６．７kgを得た。

【００２１】実施例２ 人参養栄湯乾燥エキス末の製造 実施例１の場合と同一の混合生薬にエタノール／水混合
溶剤〔２０：８０(V/V)〕２４８リットルを加えて３０分間
加熱還流して抽出した。抽出液を濾過し溶剤を減圧下に
留去した。残査を減圧乾固した後、粉砕して乾燥エキス
末５．７kgを得た。

【００２２】実施例３ 細粒剤の製造 （処方） 主薬（実施例１の乾燥エキス末） ８９．３重量部 乳糖 ４．７重量部 無水ケイ酸 ５．０重量部 ステアリン酸マグネシウム １．０重量部 （操作）上記の各成分を充分混合し、この混合物を圧縮
成形機により板状物とした後、オシレーターで粉砕粒状
とし、整流篩別して１ｇ中に主薬８９３mgを含む細粒剤
を得た。

【００２３】実施例４ 錠剤の製造 （処方） 主薬（実施例１の乾燥エキス末） ６０重量部 乳糖 １８重量部 トウモロコシでんぷん ５重量部 合成ケイ酸アルミニウム ９重量部 カルボキシメチルセルロースカルシウム ７重量部 ステアリン酸マグネシウム １重量部 （操作）上記の各成分を充分混合し、この混合物を１錠
３００mgに打錠して、１錠中に主薬１８０mgを含む錠剤
を得た。

【００２４】実施例５ カプセル剤の製造 （処方） 主薬（実施例１の乾燥エキス末） ９２．８重量部 合成ケイ酸アルミニウム ５．０重量部 ステアリン酸マグネシウム ２．２重量部 （操作）上記の各成分を充分混合し、この混合物の３６
０mg宛てをカプセルに充填してカプセル中に主薬３３４
mgを含むカプセル剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１に自己免疫疾患モデルマウスを用いた試験
結果を示す。折れ線Ｃ、Ｐ、Ｎ、Ｐ＋Ｎはそれぞれ次の
ものを表わす。 折れ線Ｃ：対照群マウスの自己免疫症状発現率 折れ線Ｐ：プレドニゾロン投与群マウスの自己免疫症状
発現率 折れ線Ｎ：人参養栄湯乾燥エキス末投与群マウスの自己
免疫症状発現率 折れ線Ｐ＋Ｎ：プレドニゾロン及び人参養栄湯乾燥エキ
ス末併用投与群マウスの自己免疫症状発現率 又、試験例１(2-3)に記載の検定法により対照群マウス
の自己免疫症状発現率に対して有意差検定を実施し、そ
の結果を * 印又は ** 印で示した。 * 印 Ｐ＜０．０５ 、 ** 印 Ｐ＜
０．０１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 人参養栄湯エキスを有効成分とする、副
   腎皮質ホルモンの自己免疫疾患治療効果増強剤。