JPH01106821A - 抗レトロウイルスカスタノスペルミンエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ＨＩＶ感染を含めたレトロウィルス感染の処
置に於けるある種のカスタノスペルミンエステルの使用
に関するものである。

〔従来の技術〕

人及び動物中のウィルス感染に対する治療及び治癒を開
発するために、多くの研究が現在なされている。人に於
けるエイズ（ＡＩＤＳ）及びＡＲＣの症例は、驚くべき
速度で増加している。エイズを有する人の５年間の生存
率は、意気消沈させるものであり、感染によって免疫系
が著しく損われたエイズ患者は、カボジ肉腫及びカリニ
肺炎を含めた数多くの日和見主義的（オボチュニスティ
ック）感染に苦しんでいる。治療方法は知られておらず
、現在の治療法は適当な効果の実証がないものが多く、
数多くの望ましくない副作用を有している。

病気に対する恐怖は病気を有する人又は病気を有するお
それのある人に対する社会的な追放、及び差別を生じて
いる。

レトロウィルスはリボ核酸（ＲＮＡ）ウィルスの一類で
あり、これは逆転写酵素を使用することによって複製さ
れ、相補ＤＮＡ　（ＣＨＩＮＡ）の鎖を形成し、これか
ら二重鎖のプロウィルスＤＮＡが製造される。

このプロウィルスＤＮＡは、次に宿主細胞のクロモワー
ムＤＮＡ中にランダムに挿入され、ウィルスゲノムを含
有する統合化されたＤＮＡが後で翻訳されることによっ
てウィルス複製が可能となる。

多くの既知のレトロウィルスは、発癌性又は腫瘍発生性
である。実際、最初の二つの発見された人レトロウィル
スは、人Ｔｍ胞白血球ウィルス■及び■又はＨＴＬＶ−
１及び■であるが、Ｔリンパ球に感染した後、人の稀な
白血病を生じる。第三のそのような発見された人ウィル
スＨＴＬＶ−ｍは、現在ＨＩＶと呼ばれＴ−リンパ球に
感染した後に細胞死を生し、後天的免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）及びエイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）の原
因物として同定されている。

通常のウィルスカプシドに加えて、レトロウィルスはリ
ビド及び糖蛋白の外側膜であって、通常の細胞膜と似た
ものを有している。実際、レトロウィルス膜のリビドは
おそらくは前に感染した宿主細胞の膜から直接由来して
いるが、ウィルス膜の糖蛋白はウィルス自身に独特であ
り、ウィルスのゲノムによってコードされる。レトロウ
ィルスによる宿主細胞の感染は、最初は宿主細胞表面上
の種々の受容器とウィルスの糖蛋白膜エンベロープとの
相互作用に依存している。その後ウィルスと細胞膜は融
合し、ヴイリオン（ウィルス粒子）の内容物は宿主細胞
の細ＩＩ！！質中に放出される。レトロウィルスの糖蛋
白エンベロープは、ヴイリオンと宿主細胞の最初の相互
作用及びウィルス膜と宿主細胞膜の後の融合の両方に重
要な役割を果す。

ウィルスのエンベロープ糖蛋白の形成を邪魔することは
、最初のウィルスと宿主細胞の相互作用′又はその後の
融合を防止し得るものであり、又はウィルスの膜の完成
に要求される適当な糖蛋白の構築を妨害することによっ
てウィルスの複製を妨害し得る。非特異的グリコジル化
阻害剤である２−デオキシ−Ｄ−グルコース及びβ−ヒ
ドロキシーノルバリンは、ＨＩＶ糖蛋白の表現を阻止し
、シンジチア（５ｙｎｃｙｔｉａ）の形成を封鎖するこ
とが最近報告された。エッチ、ニー、プロー等、Ｂｉｏ
ｃｈｅｗｉｃａｌａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、　＋
４１（１）、３３−３８　（１９８６）。これらの試薬
で処置した旧■−感染細胞のウィルス複製は停止される
が、おそらくはウィルスの膜形成に必要とされる糖蛋白
が入手できない為である。別の報告に於いては、グリコ
ジル化阻害剤２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−マンノ
ースは、ウィルス膜蛋白のグリコジル化を防止すること
によってインフルエンザで感染した細胞に対する抗ウィ
ルス活性を示すことが見出された。

ダブり二一、マクドーウエル等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ。

２４（２７）、８１４５−５２　（１９８５）。この報
告はまた２−デオキシグルコース及び２−デオキシ−２
−フルオログルコースの抗ウィルス活性を研究しており
、各々が異なる機構によってウィルス蛋白グリコジル化
を阻害していることを見出した。多くの他の知られたグ
リコジル化阻害剤が、抗ウィルス活性を有しないことが
見出された。このようにグリコジル化阻害剤が膜を持っ
たウィルス一般に対する抗ウィルス活性を有すること、
そして特に抗レトロウイルス活性を有することは全く予
期されないことである。

カスタノスペルミンは、カスタノスペルマムオーストラ
ーレ（Ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｕｍ　ａｕｓｔｒａｌ
ｅ）の種子から単離されたアルカロイドであり、次の式
系統的に、この化合物は以下の様に幾つかの方法で命名
することができる。［１Ｓ−（Ｉα、６β、７α、８β
。

８ａβ）］−オクタヒドロ−１．６，７．８−インドリ
ジンテトロールは（Ｉｓ、６Ｓ、？Ｒ，８Ｒ，８ａＲ１
１，６，７，８−テトラヒドロキシインドリジジン又は
１．２，４．８−テトラデオキシ−１，４，８−ニトリ
ロ−し−グリセロ−Ｄ−ガラクトーオクチトール、「カ
スタノスペルミン」という用語又は最初の系統名は以下
の議論に於いて使用される。

この化合物の単離及びその構造の決定は、エル。

デイ−、ホッヘンシュッッ等、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ。

２０．８１１　（＋９８１）によって記載されている。

カスタノスペルミンのこの研究の一部として、ホッヘン
シュッツはカスタノスペルミンを非常に大量の無水酢酸
と反応させることによって、カスタノスペルミンテトラ
アセテートを得ているが、この記事にはカスタノスペル
ミンのどのような他のエステルの示唆もされていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者等は、カスタノスペルミンある種のエステルが
）ＩＩＶ又は他のレトロウィルスによフて感染すること
により生じるエイズ及びＡＲＣの治療を含めた種々のレ
トロウィルス感染の治療に有用であることを発見した。

〔課題を解決する手段〕

本発明はカスタノスペルミンのある種のエステル誘導体
に間する。より詳しくは本発明は次の構造式を有する化
合物又は製薬上受は入れられるその化合物の塩に関する
ものである 〔式中Ｒ、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素、ｃ、−
１４アルカノイル、シクロヘキサンカルボニル、任意付
加的にメチル又はハロゲンで置換され得るナフタレンカ
ルボニル、フェニルが任意付加的にメチル又はハロゲン
で置換されていてもよいフェニル（Ｃ２−８アルカノイ
ル）、シナモイル、任意付加的にメチル又はハロゲンで
置換されていてもよいピリジンカルボニル、Ｃｔ−ｔ。

アルキルで任意付加的に置換されていてもよいジヒドロ
ピリジンカルボニル、メチル又はハロゲンで任意付加的
に置換されていてもよいチオフェンカルボニル、又は任
意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよい
フランカルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ１−４アルキル
、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルキルメル
カプト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ’は水素
、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又
はＹと結合し、３．４−メチレンジオキシを与え、Ｙ　
ｌ　ｌは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ
又はハロゲンであり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２はこれらの内の
少なくとも一つが水素であるが、これらの内の二つを越
えるものが水素となることはないように選択される〕。

上に述べられたＣｌ−１４アルカノイル基は、直鎖又は
分枝鎖又は環状であり得、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロパンカル
ボニル、ヘキサノイル、オクタノイル及びデカノイルに
よって例示できる。上に述べた自−６アルコキシアセチ
ルは、メトキシアセチル、エトキシアセチル、及びブト
キシアセチルであり得る。上に述べたハロゲンは、フッ
素、塩素、臭素又はヨウ素によって例示され得る。上に
述べたＣ２−６アルカノイル基は、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、及びヘキサノイルによ
って例示され得る。上に述べたＣ１−４アルキル基であ
って単独のもの又はアルコキシ、アルキルスルホニル又
はアルキルメルカプト基の一部のものとしてのものは、
直鎖又は分枝鎖アルキル基であって、４個までの炭素原
子を含有するものであり得る。そのような種々の基の例
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エ
トキシ、ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、メチルメルカプト及びエチルメルカプトである。

上に述べたフェニル（Ｃ２−６フルカノイル）基は、ベ
ンゼンアセチル及びベンゼンプロピオニルによフて例示
され得る。上に述べた種々のナフタレンカルボニル、ピ
リジンカルボニル、チオフェンカルボニル及びフランカ
ルボニル基は、種々の位置異性体を含んでおり、これら
はナフタレン−１−カルボニル、ナフタレン−２−カル
ボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、Ｎ−メチル
−ジヒドロピリジン−３−カルボニル、チオフェン−２
−カルボニル、チオフェン−３−カルボニル、フラン−
２−カルボニル及びフラン−３−カルボニルによって例
示され得る。

ナフタレン、ピリジン、チオフェン及びフラン基が更に
任意付加的に上に述べたように置換され得る。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、塩基
化合物の任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に適用され
る。適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水
素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な
塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ、及びトリカルボ
ン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グ
リコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸である。

適当な塩を形成する他の有機酸は、スルホン酸、例えば
メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸
である。

これらの塩及び塩基化合物は水和された形態又は実質的
に無水の形態のいずれかで存在し得る。酸塩は遊離塩基
を水溶液又は水性アルコール溶液中に、又は他の適当な
酸を含有する適当な溶媒中に溶解し、溶液を蒸発するこ
とによって単離することによるか、又は遊離塩基を有機
溶媒中で反応させるか等の標準技術によって製造され、
後者の場合には塩は直接分離するか又は溶液の濃縮によ
って得ることが出来る。一般に本発明の化合物の酸付加
塩は、水及び種々の親水有機溶媒中に可溶の結晶性物質
であり、これらはそれらの遊離塩基形態と比較してより
高い融点を示し、より高い溶解度を示す。

本発明の化合物の好ましいものは、Ｒ、Ｒ１及びＲ２が
１又は２アルカノイル又は上に記載されるようにベンゾ
イルがＹＳＹ’及びｙ　ｌ　ｌで置換されているベンゾ
イル基、特にＣ１−４アルカノイルであるか、又は任意
付加的にアルキル又はハロゲンで置換されることもあり
得るベンゾイルである。より好ましいものは、Ｒ，Ｒ１
及びＲ２の一つがアルカノイル又はベンゾイル、特に自
−、アルカノイル又は任意付加的にアルキル又はハロゲ
ンで置換されることもあり得るベンゾイルであって、他
のものが水素である式Ｉの化合物である。より好ましい
ものはＲ，Ｒ１及びＲ２の一つがＣ１−４アルカノイル
又は任意付加的にアルキル又はハロゲン、特にメチル、
ブロモ、クロロ、又はフルオロ基によって置換されるこ
ともあり得るベンゾイルであり、他のものが水素である
式■の化合物である。最も好ましいのはＲ１がＣ１−４
アルカノイル又は任意付加的にアルキル又はハロゲン、
特にメチル、ブロモ、クロロ、又はフルオロ基で、そし
て最も好ましくはバラ位に於けるメチル、ブロモ、クロ
ロ、又はフルオロ基で置換されることもあり得るベンゾ
イルであり、Ｒ及びＲ２が各々水素である式■の化合物
である。

本発明のエステルは、カスタノスペルミンを適当な酸塩
化物又は酸無水物と不活性溶媒中で反応させることによ
って製造される。ハロゲン化物は塩化物又は臭化物であ
り得、無水物には混合無水物が含まれる。酸ハロゲン化
物又は酸無水物の使用される相対量、溶媒の相対量、温
度及び反応時間はすべてアシル化されるヒドロキシル基
の数を最小にするように制御される。従って、限られた
過剰量の酸誘導体のみを使用し、このことは約３倍過剰
までのアシル化剤を意味している。比較的大量の溶媒の
使用は、これらの反応体を希釈するのに役立ち、生成す
る高級アシル化生成物の量を押えるのに役立つ。使用さ
れる溶媒は、好ましくは使用する反応体と反応すること
なしにそれらを溶解するものである。更に、反応の過程
で生成するどんな酸とも反応し、除去してしまう第三級
アミンの存在下で反応を実施するのも好ましい。第三級
アミンは混合物に加えることが出来、又これはそれ自体
過剰量で使用でき、溶媒として役立つ。

この点でピリジンは好ましい溶媒である。上で示したよ
うに時間及び温度は行われるアシル化の量を制限するよ
うに同様に制御される。好ましくは、反応は水浴中で冷
却しながら、約１６時間実施されモノエステルを与える
が、もじりエステルが望まれるならば反応時間はより長
い時間、例えば７日間に延長される。反応は実際は高温
度に於いて実施され、事実、種々の関与する要因が適当
に制御される限り加熱され得る。これは実は反応が上記
の様に実施されたとき、最終反応混合物がまだかなりの
量の未反応カスタノスペルミンを含有しているからであ
る。この未反応物質は、反応混合物から回収され、後の
反応に再循環され、そのようにしてエステルに転換され
るカスタノスペルミンの総括的な量を増加させる。この
再循環は反応がモノエステルの単離に有利な条件下で実
施されるときは、特に重要である。

上記の手順は一般的に６−又は７−モノエステル又は６
，７−又は６，８−ジエステルを与える。他の異性体は
封鎖基を適当に使用することによって得ることが出来る
。例えば、カスタノスペルミンを２−（ジブロモメチル
）ベンゾイルクロライドと反応させ、６．７−ジエステ
ルを得る。このジエステルを次に適当な酸ハロゲン化物
又は無水物と反応させ、対応する８−エステルを得る。

二つの保護基を次に二つのジブロモメチル基を（アセト
ン水溶液中の過塩素酸銀及び２，４．６−コリジン・を
使用して）ホルミルに転換し、続いてモルホリン及びヒ
ドロキシトイオンを使用して得られるホルミル安息香酸
エステルの加水分解をすることによって容易に除去され
る。示された手順はジエステル異性体を与えるのに同様
の方法で使用できる。

本発明のカスタノスペルミンエステル誘導体が抗レトロ
ウィルス剤として作用する能力は、ネズミ白血病ウィル
ス、発癌性レトロウィルスの生育及び複製を阻止するそ
の能力によってインビトロｘＣプラーク検定により決定
されるように実証できる。この検定法はエル、フス等（
Ｊ、　ＶｉｒｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ、　＋９
８０．１．１６フー７７）及びティー、エル。

ボウリン及びエム、アール、プロフィツト（Ｊ。

Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、、　１９８３．３（＋
）、　＋９−３１）によって以前に記載されるようにロ
ー等（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ＋　１９７０゜４２、１１３６
−３９）の方法に従って実施された。マウスの５Ｃ−１
細胞（フィブロプラスト）（ｔｏ５）を６−ウェルクラ
スタープレートの各々のウェル中に（コスタ−＄３５０
６）　４ｍｌ最小必須培地（ＭＥＭ）中でｌＯ％牛脂児
血清（Ｆｅ２）とともに接種した。１８時間の培養期間
（３７℃）に続いて、モロニーネズミ白血病ウィルス（
Ｍｏ’ＬＶ）を予め決めた力価で適用し、ウィルスプラ
ークの最適数（即ち計数可能な数）を得た。

ウィルスの添加２時間前に化合物を加えた。培養基培地
を除去した３８後５Ｃ−１細胞モルイヤー（単一膜）を
紫外線照射にさらしく１８００エルグ）、そしてラッ）
ＸＣ細胞（１０″３）を各ウェル中に４＋ｍｌ　ＭＥＭ
中に接種した。更に３日間の培養の後（３７℃）、これ
らの細胞をエチルアルコール（９５％）で固定し、０．
３％クリスタルバイオレットで染色した。

プラークを次に低倍率下で計数した。種々の本発明の化
合物の抗ウィルス活性を表１に示す。

表　　１ 種々のカスタノスペルミンエステル誘導体ｒ　Ｂ２Ｊは
ベンゾイルを示す。ｒ　ｐ−Ｆ−Ｂ２Ｊはｐ−フルオロ
ベンゾイルを示す。ｒ　２，４−Ｃｌ２−Ｂ２Ｊは２．
４−ジクロロベンゾイルを示す。ｒ　ｐ−（Ｈ３−Ｂ２
Ｊはｐ−メチルベンゾイルを示す。「ρ−ＣＨ５Ｏ−Ｂ
２Ｊはｐ−メトキシベンゾイルを示し、ｒＡｃＪはアセ
チルを示す。

本発明のカスタノスペルミンエステル誘導体は、レトロ
ウィルスによって生じることが知られている数多くの病
気及び症状、例えばネコ白血病ウィルス、ネコ白血病ウ
ィルス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、トリ筋腫ウ
ィルス、人免疫不全ウィルス０ＩＩＶ）、ＨＴＬＶ−１
、及び）ＩＴＬＶ−ＩＩによって生じる病気及び症状を
治療するのに使用することが出来る。この分野の熟達者
は、抗レトロウイルス療法に要求される状況を容易に築
くことが出来る。

発明者は本発明のカスタノスペルミンエステルを人のＨ
ＩＶ感染を治療するのに使用することが最も重要である
と考えている。本発明で「患者」という用語は人を含め
た霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット及びマウス
等の哺乳類を意味するものとする。

投与されるべき式■のカスタノスペルミンエステル誘導
体の量は、使用される特定の投与単位、治療期間、処置
される患者の年齢及び性、処置される病気の性質及び程
度、及び選ばれる特定のカスタノスペルミンエステル誘
導体に従って広く変化し得る。更にカスタノスペルミン
エステル誘導体は、レトロウィルス病の処置に有用であ
ることが知られている他の試薬及びレトロウィルスによ
って生じる病気や症状と関連する症候群、及び併発症の
処置に有用であることが知られている試薬と組み合わせ
て使用することが出来る。式■のカスタノスペルミンエ
ステル誘導体の抗レトロウイルス有効量は、約１Ｓｍｇ
／ｋｇ〜５００＋ｇ／ｋｇの範囲が一般である。単位投
与形は２５〜５０（ｌａｇのカスタノスペルミンエステ
ル誘導体を含有出来、１日当り１又はそれ以上の回数投
与できる。カスタノスペルミンエステル誘導体は、経口
又は非経口の慣用の投与単位を用いて製薬上の担体と共
に投与することが出来る。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のために
はカスタノスペルミンエステル誘導体は、カプセル、丸
薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、
懸濁液、又はエマルジョン等の固体又は液体製剤に処方
できる。固体単位投与形は、通常の硬質又は軟質膜ゼラ
チン型のものであって、例えば表面活性剤、潤滑剤、及
び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、
及びトウモロコシ澱粉を含有しているカプセルであり得
る。別の具体例に於いて本発明の化合物は乳糖、庶糖、
及びトウモロコシ澱粉などの慣用の錠剤基剤をアラビア
ゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンなどの結合剤、
投与の後の錠剤の分解及び溶解を助ける目的の馬鈴薯澱
粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴムな
どの崩壊剤、錠剤顆粒の流れを改良し、打錠機及びパン
チの表面に錠剤物質が付着するのを防止する目的の潤滑
剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸
亜鉛、染料、着色剤、及び錠剤の美的品質を改良し患者
により良く受は入れられるようにする目的の香味剤と組
み合わせて錠剤化することが出来る。経口液体投与形に
於いて使用するのに適した賦形薬には、希釈剤、例えば
水及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコ
ール、及びポリエチレンアルコール類が含まれ、製薬上
受は入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤の添加
と共に又は添加なしに用いられる。

本発明のカスタノスペルミンエステル誘導体は又、非経
口的、即ち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹腔内に製薬上
の担体と共に生理的に受は入れられる希釈剤中の化合物
の注射可能な投与物として投与することが出来、製薬担
体は水、塩水、水性デキストロース及び関連投与液、ア
ルコール、例−えばエタノール、イソプロパツール、又
はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロ
ピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセ
ロールケタール類、例えば２．２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４・メタノール、エステル類、例えばポ
リ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸
エステル又はグルセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセ
リド等の滅菌液体、又は液体の混合物であることが出来
、石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペクチン、カーボッ−
類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、又はカルボキシメチルセルロース等の製薬上受
は入れられる表面活性剤、又は乳化剤及び他の製薬上の
助剤を加えるか又は加えずに投与することが出来る。

本発明の非経口処方剤中に使用することの出来る油の例
は、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、ピーナツ
油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリー
ブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸に
はオレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が
含まれる。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸
エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適当な石
鹸には脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエ
タノールアミン塩が含まれ、そして適当な洗剤には陽イ
オン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハ
ライド、アルキルピリジニウムハライド、及びアルキル
アミンアセテート類、陰イオン性洗剤、例えばアルキル
、アリール、及びオレフィンスルホネートα，アルキル
、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドサルフェ
ート類、及びスルホコハク酸類、非イオン性洗剤、例え
ば脂肪酸アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド
類、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体類
、及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオ
ネート類、及び２−アルキルイミダシリン第四級アンモ
ニウム塩、並びにそれらの混合物が含まれる。本発明の
非経口組成物は、典型的には約０．５〜約２５重量％の
式■のカスタノスペルミンエステル誘導体を溶液中に含
む。防腐剤及び緩衝液も使用するのが有利である。注射
の場所に於ける刺激を最小にするか除去する為にそのよ
うな組成物は、親水−親油バランス（ＨＬＢ）約１２〜
約１７を有する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そ
のような処方剤中の表面活性剤の量は約１Ｓ重量％の範
囲である。表面活性剤は、上記）ＩＬＢを有する単一成
分であり得るか又は所望のＨＬＢを有する２又はそれ以
上の成分の混合物であり得る。

非経口処方剤中に使用される表面活性剤の例は、ポリエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類のもの、例えばソル
ビタンモノオレエート及びプロピレンオキシドとプロピ
レングリコールの縮合によって形成された酸化エチレン
の疎水基剤との高分子量アダクトである。

〔実施例〕

実施例　１ １４０１のピリジン中の４．０ｇのカスタノスペルミン
のスラリーを室温で３０分間本質的にすべての固体が溶
解するまで攪拌した。溶液を氷／水浴中で０℃に冷却し
、１Ｓ１のとリジン中の５．８５ｍ１の塩化ベンゾイル
の溶液を１Ｓ分間にわたって窒素下で滴下した。添加の
後反応物を８℃で一夜攪拌した。

反応混合物を２２５ｍ１の塩化メチレン及び３００１の
水の間に分配した。有機層を分離し、水層を２２５１部
分の塩化メチレンで２回抽出した。−緒にした有機層を
連続して、１Ｓ０１の０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウ
ム、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸
ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると
、２．９８の褐色のガラス状の残留物が得られた。

この物質をクロロホルム中でスラリーにし、白色沈殿が
生成した。これらの固体を単離し、９１０ｍｇの白色粉
末を得た。薄層クロマトグラフィー（８５：１Ｓ、酢酸
エチル：メタノール）分析はこの物質が二つの成分から
構成されていることを示した（Ｒ，０，３３及びＲｆ　
０．２６）。固体混合物を４５１の４＝１酢酸エチル：
メタノール中でスラリーにし、濾過した。残留物を真空
で乾燥し、３５０ｍｇの［Ｉ５−（ｌａ　、６β、１ａ
　、８β、８ａβ）］−オクタヒドロ−１、６　、７．
８−インドリジンテトロール６−ベンゾエートを白色の
粉末状固体として与えた。融点は約２３３〜２３６℃で
分解を伴う。これは混合物のより極性の低い成分に対応
する。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１．５−２．２　（
ｖｌｌ、５）１）、２．９−３．６　（ｎ＋、　４）１
）　、４．１　（倒、ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）　、４゜３　（
ｄ、　Ｉ）Ｉ、　−０Ｈ）　、４．７　（ｄ、　Ｉ）Ｉ
、　−０Ｈ）　、４．８　（セクステット、ＩＨ１Ｃ６
−Ｈ）　、５．１　（ｄ、　ＩＨｌ−ＯＨ）　、７゜６
−８．１　（ｍ、　５Ｈ、アリール）。ＭＳ　（ＣＩ−
Ｃ）Ｉａ）　２９４　（ＭＨ”）　　、２７６　（ＭＨ
”−Ｉ２０）、＋７２　（ＭＨ”−ＰｈＣＯ３Ｈ）。

上記からの濾液を凝縮させ、分離用薄層クロマトグラフ
ィーによって分別しくシリカゲル、８０：２０、酢酸エ
チル：メタノール）、そして１２０Ｂのより極性の成分
、即ち、［Ｉ５−（１α，６β、７α、８β、８ａβ）
］−オクタヒドロ−１．６，７．８−インドリジンテト
ロール７ベンゾエートを白色粉末状固体として得た。融
点約２００〜２０２℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２
０）　１゜５−２．２　（ｍ、５Ｈ）　、２．９−３．
１　（ｍ、２Ｈ）　、３．６−３．８（ｍ。

２）１）　、’４．１（ｍ、　ｌ）ｌ、自−■）、４−
８（ｔ、　ＩＨｌ−Ｃ７−）１）、７．４−８．１　（
ｍ、　５Ｈ，アリール）　、　ＭＳ　（ＣＩ−ＣＨ，ｔ
）　２９４（Ｍ）Ｉ４）　、２７６　（Ｍ）Ｉ“−８２
０）　、＋７２　（ＭＨ″″−ＰｈＣＯ２Ｈ）。

この化合物は次の構造式を有する。

実施例　２ カスタノスペルミン（１，８９ｇ）をＩ（１ｍｌのピリ
ジンの攪拌溶液に加え、水浴中で０℃に冷却した。

塩化ベンゾイル３．０ｇを混合物に滴下し、生じる懸濁
液を７日間Ｏ〜４℃に保った。水１０１を加え、混合物
を真空で蒸発乾固した。生じる残留物をＭＨ水：酢酸エ
チル（１００ｍｌ）中に再溶解し、相を分離した。水相
を再度１００１の酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
一緒にし、シロップに濃縮し、これは８層クロマトグラ
フィーにより二つの主要な成分の混合物であることが示
された（１：ｌ酢酸エチル：ヘキサン、シリカゲル、Ｒ
，＝０．４２及びＲ、＝０．１１）。混合物を分離用高
圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ｌ：１酢酸エ
チル：ヘキサン）によって分離し、１．９ｇ　（４８％
）のより極性の［Ｉ５−（＋（！　、６β、７ａ　、８
β、８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６゜７．８−イン
トリジンテトロール６．７−ジベンシエートを融点約７
９〜８１℃の乾燥発泡物として得た。聞Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄｅ／Ｄ２０）８１．５−２．３　（ｍ、　５Ｈ）　、
３．０−３．４（ｍ、　］Ｉ）　、３．９　（ｔ、ＩＩ
Ｉ）　、４．２　（頂、ＩＨ−Ｃｔ−Ｈ）、５．１Ｓ（
ＩＩＩ、１■、Ｃ，−）１）　　、５．３　（ｔ、！■
、Ｃ７−Ｈ）　　、７．４−８．０　りｍ％ＩＯＨ、ア
リール）　、　ＭＳ　（ＦＡＢ−Ｘｅ）　３９８　（Ｍ
Ｈ”＞　、３８０　（ＭＨ”−Ｈ２Ｏ）　、＋７６（Ｍ
Ｈ”−ＰｈＣＯ２Ｈ）　、　極性がより低い成分（Ｒ，
＝０．４２）を融点的７５〜７８℃の乾燥発泡物として
単離し、これは［１Ｓ−（１α，６β、７α、８β、８
ａβ）］−オクタヒドロ−１．６．７．８−インドリジ
ンテトロール６７．８−トリベンゾエートであった。

実施例　３ カスタノスペルミン及び適当な酸塩化物を使用して実施
例１の手順を繰り返したとき、次の化合物が得られた ［１Ｓ（１ａ　、６β、７α、８β、８ａβ）］−オク
タヒドロ−１゜６．７．８−インドリジンテトロール６
−（４−フルオロベンゾエート）融点的２１６〜２１８
℃。

［：１Ｓ−（＋（！　、６β、７ａ　、８β、８ａβ）
］−オクタヒドロ−１６．７．８−インドリジンテトロ
ール７−（４−フルオロベンゾエート）融点的１９０〜
１９３℃。

［１Ｓ−（１α，６β、７ａ　、８β、８ａβ）］−オ
クタヒドロ−１６．７．８−インドリジンテトロール？
−（２，４−ジクロロベンゾエート）融点的１７９〜１
８１℃。

［１Ｓ−（Ｉａ　、６β、７α，８β、８ａβ）］−オ
クタヒドロ−１゜６．７．８−インドリジンテトロール
６−（４−ブロモベンゾエート）融点的２３４〜２３５
℃。

［１Ｓ−（ｌα、６β、？ａ　、８β、８ａβ）］−オ
クタヒドロ−１６．７．８−インドリジンテトロール６
−（４−メトキシベンゾエート）融点的２２１〜２２４
℃。

実施例　４ カスタノスペルミン及び４−フルオロベンゾイルクロラ
イドを使用して、実施例２の手順を繰り返したとき、得
られた生成物は［１Ｓ−（１α，６β、７α、８β、８
ａβ）］−オクタヒドロ−１．６．７．８−インドリジ
ンテトロール６７−ビス（４−フルオロベンゾエート）
融点的８２〜８４℃であった。

実施例　５ ０℃で３０１のピリジン中の３ｇのカスタノスペルミン
の懸濁液に３８の４−メチルベンゾイルクロライドの溶
液を滴下した。添加の後混合物を室温に暖め、次に５５
℃で２４時間加熱した。反応混合物を１０１の水で希釈
し、真空中で蒸発乾固した。生じる残留物を１Ｓ０１の
１：２水：塩化メチレン混合物中で攪拌した。不溶物質
を濾過によって分離し−で、無定形の灰白色固体を得、
これを６０１の熱いメタノール中に溶解し、０．５ｇの
活性炭で処理し、濾過した。無色の濾液を冷却し、無色
の結晶の［１Ｓ−（１α、６β、７α、８β、８ａβ）
］−オクタヒドロ−１．６，７．８−インドリジンテト
ロール６（４−メチルベンゾエート）融点的２５５〜２
５８℃（分解を伴う）を得た（５８０酬１（、１２％収
率）。

上で得られた二相水／塩化メチレン混合物を蒸発乾固し
、残留物を５０ｍ１のｌ：２メタノール：酢酸エチル混
合物に溶解した。溶液を分離用高圧液体クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、９：１酢酸エチル：メタノール）で
分画し、より極性の高い成分を含有しているフラクショ
ン（即ち、前の節で得られた６・エステルよりも、より
極性のもの）を集め、真空で蒸発し、無色の固体を与え
、これは［１Ｓ−（＋（１，６β、７ａ　、８β、８ａ
β）］−オクタヒドロ−１６．７．８−インドリジンテ
トロール７−（４−メチルベンゾエート）融点的２２０
〜２２３℃（分解を伴う）を与えた（　２１０ｍｇ、４
％収率）。

実施例　６ カスタノスペルミン及び適当な酸塩化物を使用して実施
例５の手順を繰り返したとき、次のエステルが得られた
。

６−（３−メチルベンゾエート）、 ７−（３−メチルベンゾエート）、 ６−（３−）リフルオロメチルベンゾエート）、６−（
４−メチルスルホニルベンゾエート）、６−（４−メチ
ルメルカプトベンゾエート）、６−（３−シアノベンゾ
エート〉、 ６−（４−ジメチルアミノベンゾエート）、６−（３，
４−メチレンジオキシベンゾエート）、６−（３，４，
５−トリクロロベンゾエート）、？−（３，４，５−ト
リクロロベンゾエート）、６−（２，４−ジメチルベン
ゾエート）、６−（２−ナフタレンカルボキシレート）
、７−（２−ナフタレンカルボキシレート）、６−（４
−メチル−２−ナフタレンカルボキシレート）、６−（
ベンゼンアセテート）、 ７−（ベンゼンアセテート）、 ６−（４−クロロベンゼンアセテート）、６−（ベンゼ
ンプロピオネート）、 ６−（シンナメート）、 ７−（シンナメート）、 ６−（シクロヘキサンカルボキシレート）、６−ニコチ
ネート、 ６−イツニコチネート、 ６−（２−チオフェンカルボキシレート）、６−（２−
フランカルボキシレート）融点約２０９〜２１２℃。

実施例　７ カスタノスペルミン（３５０１Ｉｇ）を５１のピリジン
に加え、窒素下で室温で攪拌した。無水酪酸（０゜９７
ｇ）を滴下し、混合物を室温で２４時間保った。

反応混合物を真空で蒸発乾固し、シロップ状残留物を残
した。残留物をエーテル中に溶解し、無色の固体がペン
タンを加えたときに沈殿した。この固体をエーテル及び
石油エーテルの混合物から再結晶したとき、無色の針状
物である［１Ｓ−（１α，６β。

７α、８β、８ａβ］−オクタヒドロ−１，６，７，８
−インドリジンテトロール６．８−ジブタノエート　融
点約１１０〜ｌｌ１℃を与えた（　２２ｍｇ、　４％収
率）　−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７　（ｔ、　１）
１．　Ｃ７−Ｈ）　、４．目ｊ、ＩＨ１Ｃ１−Ｈ）　、
４゜８５　（ｔ、　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）　、５．０　（ｎ
＋、　ＩＨ１Ｃ８−Ｈ）。ＭＳ　（ＣＩ−ＣＨ４）　３
３０　（ｔ’ＨＩ’″）　、３＋２　（ＭＨ“−Ｈ２０
）。

実施例　日 無水酢酸、無水プロピオン酸又は無水カプロン酸を無水
酪酸の代わりに使用して実施例７の手順を繰り返したと
き、対応する６、８−ジエステルが得られた。

実施例　９ １Ｓｍ１のピリジン中の１．５ｇのカスタノスペルミン
の水浴中で０℃に冷却された攪拌された懸濁液に１．０
ｇの塩化ブチリルを滴下した。混合物を室温で３日間攪
拌し、水：塩化メチレンの１：１１合物（４００ｍ１）
に加えた。沈殿の後水相を真空で濃縮し、油状の残留物
を与え、これを放射状の薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、２ｍＩｍ厚みのプレート、２：８エタノール：
クロロホルム）により分画し、６８ｍｇの［Ｈ５−（Ｉ
ａ　、６β、？ａ　、８β、８ａβ）］−オクタヒドロ
−１．６．７．８−インドリジンテトロール６ブタノエ
ートを与え、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２
：８メタノール：クロロホルム、Ｒｆ＝０．５）によっ
て均一であった。５：９５イソプロパツール：ヘキサン
から生成物を再結晶すると無色の固体、融点１１３〜１
１４℃が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　Ｉｓ　　３
゜５−３．８　（２ｔ、２Ｈ，Ｃ７−）１及びＣ３−Ｈ
）　、４．４　（ｍ、　１）１、Ｃ１−ｔｌ）　、４．
９５　（１ｍ、　ＩＨ，Ｃ６−Ｈ）　、　ＭＳ　（ＣＩ
−ＣＨａ）　２６０（ＭＨ”）　、２４２　（ＭＨ”−
Ｈ２０）　、１７２　（Ｍ）１”−Ｃ３ｉ１７ＣＯ２Ｈ
）−同様に上の手順を塩化アセチル又は塩化プロピオニ
ルを使用して繰り返したとき、次のモノエステル類が得
られた。

［ＩＳ’（ｌａ　、６β、７ａ　、８β、８ａβ）］−
オクタヒドロ−１６．７．８−インドリジンテトロール
６−アセテート融点約１８８〜１８９℃。

［Ｈ５（Ｉａ　、６β、７ａ　、８β、８ａβ］−オク
タヒドロ−１゜６．７．８−インドリジンテトロール７
−プロピオネート　融点約１Ｓ３〜１Ｓ５℃。

実施例　１０ 次の組成をそれぞれ有する錠剤が製造される。

澱　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４０ｍｇ滑　　石　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０ｍ３ステアリン酸マグネシウム　
　　　ｌｏｍｇ実施例　１１ 次の組成をそれぞれ有するカプセルが製造される。

滑　　石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４０ｍｇ澱　　粉　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１２０ｍ）（実施例　１２ 各々次の組成を有する注射可能な投与形が製造される。

塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．１２８ｇ注射用
水十分量　　　　　　　　２０．０００ｍ１出願人　メ
レルダウ　ファーマスーティカルズインコーボレーテッ
ド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に水素、Ｃ
   ＿１＿−＿１＿０アルカノイル、シクロヘキサンカルボ
   ニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシアセチル、▲数式、化
   学式、表等があります▼任意付加的にメチル又はハロゲ
   ンで置換され得るナフタレンカルボニル、フェニルが任
   意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよい
   フェニル（Ｃ＿２＿−＿６アルカノイル）、シナモイル
   、任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていても
   よいピリジンカルボニル、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル
   で任意付加的に置換されていてもよいジヒドロピリジン
   カルボニル、メチル又はハロゲンで任意付加的に置換さ
   れていてもよいチオフェンカルボニル、又は任意付加的
   にメチル又はハロゲンで置換されていてもよいフランカ
   ルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、Ｃ＿１＿−＿４アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノで
   あり、Ｙ′は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   −＿４アルコキシ、ハロゲン又はＹと結合し、３，４−
   メチレンジオキシを与え、Ｙ′′は水素、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ又はハロゲンで
   あり、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２はこれらの内の少なくとも
   一つが水素であるが、これらの内の二つを越えるものが
   水素となることはないように選択される〕のカスタノス
   ペルミンエステル又は製薬上受け入れられるその塩の抗
   レトロウイルス有効量を含む患者のレトロウイルス感染
   処置剤。 ２、式中 Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿
   −＿１＿４アルカノイル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシア
   セチル、又は▲数式、化学式、表等があります▼、〔式
   中Ｙは、水素、 Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４アルキ
   ルスルホニル、Ｃ＿１＿−＿４アルキルメルカプト、シ
   アノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ＿１＿
   −＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲン
   であるか又はＹと結合し、３，４−メチレンジオキシを
   与えるものであり、Ｙ′′は水素、Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ又はハロゲンであり、
   Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれらの内の少なくとも一つが
   水素であるけれども、それらの内水素であるものが二つ
   を越えることがない〕である特許請求の範囲第１項のカ
   スタノスペルミンエステル又は製薬上受け入れられるそ
   の塩の抗レトロウイルス有効量を含む患者のレトロウイ
   ルス感染処置剤。 ３、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシア
   セチル、又は任意付加的にアルキル又はハロゲンで置換
   され得るベンゾイルであり、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２がこ
   れらの少なくとも一つが水素であるが、これらが水素で
   あるのは二個を越えることがないように選ばれる特許請
   求の範囲第１項のカスタノスペルミンエステル、又は製
   薬上受け入れられるその塩の抗レトロウイルス有効量を
   含む患者のレトロウイルス感染処置剤。 ４、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシア
   セチル、又は任意付加的にメチル、ブロモ、クロロ、又
   はフルオロで置換され得るベンゾイルであり、Ｒ、Ｒ＿
   １及びＲ＿２がこれらの少なくとも一つが水素であるが
   、これらが水素であるのは二個を越えることがないよう
   に選ばれる特許請求の範囲第１項に記載のカスタノスペ
   ルミンエステル、又は製薬上受け入れられるその塩の抗
   レトロウイルス有効量を含む患者のレトロウイルス感染
   処置剤。 ５、ＲがＣ＿１＿−＿４アルカノイル、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシアセチル、又はアルキル基又はハロゲン基で
   任意付加的に置換されることもあり得るベンゾイルであ
   る特許請求の範囲第１項のカスタノスペルミンエステル
   、又は製薬上受け入れられるその塩の抗レトロウイルス
   有効量を含む患者のレトロウイルス感染処置剤。 ６、Ｒ＿１がＣ＿１＿−＿４アルカノイル、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルコキシアセチル、又は任意付加的にメチル、ブ
   ロモ、クロロ、又はフルオロ基で置換されることもあり
   得るベンゾイルである特許請求の範囲第１項のカスタノ
   スペルミンエステル、又は製薬上受け入れられるその塩
   の抗レトロウイルス有効量を含む患者のレトロウイルス
   感染処置剤。 ７、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−
   オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロー
   ル６−ベンゾエートである特許請求の範囲第１項に記載
   の処置剤。 ８、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−
   オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロー
   ル７−ベンゾエートである特許請求の範囲第１項に記載
   の処置剤。 ９、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−
   オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロー
   ル６−（４−メチルベンゾエート）である特許請求の範
   囲第１項に記載の処置剤。 １０、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］
   −オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロ
   ール７−（４−ブロモベンゾエート）である特許請求の
   範囲第１項に記載の処置剤。 １１、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］
   −オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロ
   ール６，８−ジブタノエートである特許請求の範囲第１
   項に記載の処置剤。 １２、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］
   −オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロ
   ール６−ブタノエートである特許請求の範囲第１項に記
   載の処置剤。 １３、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］
   −オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロ
   ール６−（２−フランカルボキシレート）である特許請
   求の範囲第１項に記載の処置剤。 １４、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ］−
   オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロー
   ル７−（２，４−ジクロロベンゾエート）である特許請
   求の範囲第１項に記載の処置剤。