JPH01110626A - ナフチリジン抗嫌気菌用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ナフチリジン誘導体の新規な用途に１薊する
もので６６る。これらの誘導体は抗菌性を有し、特に予
想外かつ優秀な抗嫌気性の性質を有する。

−成る種のナフチリジン化合物は抗菌特性を示す　　　
□ことが知られ、特に　１−１ブルー６−フルレオｌ−
１−１，４−ジヒド１」−４−オキソ−７−ビベラジン
ー１−イル−１，８−犬フチーリジン−３−カルボン酸
としてのエノキサシンがある。しかしながら、この化合
物およびその他のギノリン同族体は、嫌気性微生物に対
しさして効果的でない。

本発明は式： ［式中、Ｒ１は水素またはカルボキシ保１１である］を
有する１−（ｏ、ｐ−ジフルオロフェニル）−７−（置
換ビ１］リジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナノブーリジン−３−
カルボン酸およびその誘導体、並びにその医薬上許容し
つる塩に関するものである。

本明細占中に使用するＦカルボキシ保護基」という用語
は、カルボン酸機能を遮蔽しもしくは保護して、その間
に化合物の他の官能性部位に関与する反応が行なわれる
機能を右するような、−殻内に用い−られるカルボン酸
保護ニスデルを意味づる。さらに、カルボキシ保護基は
、このカルボキシ保護基を酵素加水分解して生物学上活
性な出発酸を遊離しうるようなプロトラグとして使用す
ることもできる。この種の保護されたカルボキシ基は、
加水分解法により対応のカルボン酸まで容易に開裂する
ことが認められている。この種のカルボキシ保ｆ！１は
当業名に周知されており、たとえば米田特許第３．８４
０．５５６号および第３，７１９．６６７号各公報に記
載されたようなペニシリンおよびピ゛ノアロスボリンの
分野でカルボキシル暴を保″、！！する際に広範に使用
されている。代表的保護基はＣ１〜Ｃ８アルキル（たと
えばメチル、エチル。

第三級ブチル）、ベンジル並びにその置換誘導基（たと
えばアルコキシＪ３よびニトロベンジル基）、ジアルキ
ルアミノアルキル、たとえばジメブルアミノエチル）、
アシルオキシアルギル基、たとえばビバロイルオキシメ
ヂルおよびプロピオニルオギシメチルを包含する。

本発明による化合物の不斉中心は、ｒＲＪまたは「Ｓ」
配位のいずれかを有することができる。

さらに、上記化合物の医薬上許容しうる塩も本発明の範
囲内に包含される。本明細書中で使用りる［医薬上許容
しうる塩」という用語は、式■の化合物の無毒性の酸付
加塩およびアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩
類は、式Ｉの化合物・を最終的に単離しかつ精製する際
にその場で製造することができ、或い１ま別途に遊離塩
基もしくは酸基を適当な有機酸もしくは塩基と反応させ
て製造り“ることもできる。代表的な酸付加塩は塩酸塩
。

臭化水素酸塩、硫酸ｊシ、亜硫酸塩、酢酸塩、修酸塩、
バレリン酸塩、オレイン酸塩、バルミチン酸塩。ステア
リン１！Ｉ塩、ラウリンＭｌａ、　ｌｉｌ酸塩、安息香
！Ｓ！２塩、酪酸塩、燐酸塩、トシレート、メシレート
、クエン１！２塩、マレイン酸塩、フマル酸塩。

コハク酸塩、酒石酸塩、グリ」へブトネート、塩。

ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩などを包含する。代
表的なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金ｔｉ１ｍは
ナトリ１ンム、カルシウム、カリウムおよびマグネシウ
ム塩などを包含する。

本発明の化合物は、広範囲の種類のダラム陽性菌および
ダラム陰性菌並びにエンテロバクテリ１７に対し抗菌活
性を有することが判明した。したがつＣ１本発明の化合
物は人聞および動物の両者に生じうるＩＩｌ菌感染の抗
菌性処理において有用である。さらに、これらの化合物
は、そのインビト［］活性の理由で細菌増殖の表面防止
につき洗浄溶液に使用することもできる。

本発明における好適化合物の代表例は１−（０，０−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド［
１−４−オキソ−７−（３−アミノビ［１リジン−１−
イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
、　　１−（ｏ、ｐ−ジフルオロフにル）−６−フルＡ
ロー　１．４−ジヒド０−４−′：Ａキソ−７−（３−
７ミノピロリジンー　１−イル）−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸硫Ｆｌ！、　　１−（ｏ、ｐ−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸トシレートを
包含する。これらは結畠水を有してもよい。

可能性のある微生物は、一般に本発明の化合物により増
殖を阻止しうるようなグラム陽性およびグラム陰性の好
気性および嫌気性微生物、たとえばスタフィ１１　］　
”／カス（３ｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓ）、ラクトバ
チルス（Ｌ　ａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）　、　ストＬ
／　７　トｍｌ　ッカス（３ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
）　、サルシナ（Ｓ　ａｒｃｉｎａ）　。

エツシエリヒア（Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ）　、エン
テロバクタ−（Ｅ　ｎｔｃｒｏｂａｃｔｃｒ）、クレブ
シェラ（Ｋ　Ｉｅｂｓｉｅｌ　ｌａ）、シュードモナス
（ｐ　５ｅｕｄｏｉｏｎａｓ）　、アシネトバクタ−（
Ａ　ｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ＞　、プロテウス（Ｐ　
ｒｏｔｅｕｓ）　。

カンフィロバクター（Ｃａｌｌ）ＶＩＯｂａＣｔＯｒ）
　。

シトロバクタ−（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ）　、　−ｙ
セリア（Ｎ　１ｓｓｅｒｉａ）、バチルス（Ｂ　ａｃｃ
ｉｌｌｕｓ）　、バクテロイド（３ａｃｔｅｒｏｉｄｅ
ｓ）　、ペブトコツカス（ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）　
、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）　、サ
ルモネラ（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌｌａ）。

シゲラ（Ｓ　ｈｉｏｅｌｌａ）、セラチア　（Ｓｅｒｒ
ａＮａ）、　ヘＥ　’７　イルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕｓ）　、プルセラ（３ｒｕｃｃｌ　Ｉａ）などの微生
物を包含する。特に嫌気性微生物は式Ｉの化合物に対し
感受性であり、かつバクテロイド・フラギリス（Ｂ　ａ
ｃｔｅｒｏｉｄｃｓｆｒａｇｉｌｉｓ）、その他のバク
テロイド種、フッバクテリウム・ヌクレアツム（Ｆ　ｕ
ｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎｕｃｌｅａｔｕｍ）　、その
他のフッバクテリウム種、ベイロネラ・バルプラ（Ｖｅ
ｉｌｌｏｎｅｌｌａ　ｐａｒｖｕｌａ）　。

クロストリジウム・ジノイシル（（：、　Ｉｏｓｔｒｉ
ｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）　、クロストリジウム・
ベルフリンゲン（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｐｃｒｆｒ
ｉｎｇｅｎ）、その他のクロストリジウム種、ベプト」
ツキＪ３よびペプトストレプトコッキ並びにプロピオニ
バクテリウム・アクネ（Ｐ　ｒｏｔ）ｉｏｎｉｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ　ａｃｎｅｓ）を包含する。

式Ｉの化合物は、さらに非経口注射用、固体もしくは液
体状の経口投与用、経腸投与用などの医薬、ト許容しう
るギヤリヤと共に組成物に処方することもできる。

非経口注射用の本発明による組成物は医薬上許容しうる
無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液もしくは乳液で
構成することができる。適する非水性ギャリＸｚ　、希
釈剤、溶剤もしくはベヒクルの例はプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物性油（たとえばオリ
ーブ油）、およびたとえばオレイン酸エヂルのような注
射可能な有機エステル類を包含する。さらに、この種の
組成物はたとえば保Ｈ料、湿油剤、乳化剤および分散剤
のような成る種のアジュバントも含有することができる
。これらはたとえば細菌保持用フィルタにより濾過して
、或いは滅菌剤を組成物中に混入して滅菌することもで
きる。さらに、これらは無菌の固体組成物として製造す
ることもでき、これら組成物は使用直前に滅菌水または
その他の無菌注射用媒体に溶解することもできる。

経口投与用のＩＺＩ体投与形態物はカブシル１錠剤。

ピル、粉末および顆粒を包含する。この種の固体投与形
態物においては、粘性化合物をたとえば蔗糖、乳糖もし
くは澱粉のような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合
する。さらに、この種の投与形態物は一般的慣例として
希釈剤以外の助剤、たとえばステアリン酸マグネシウム
のような滑剤を含むこともできる。カプセル、錠剤およ
びピルの場合、投与形態物はさらに緩衝剤を含むことも
できる。錠剤およびピルは、ざらに腸溶性被覆剤を用い
て作成することもでき・る。

経口投与用の液体投Ｉ５形態物は医薬上ｖＦさしつる乳
液、溶液、懸濁液、シロップＪ３よびエリキシールを包
含し、これらは当業界で一般的に用いられるたとえば水
のような不活性希釈剤を含有する。

これら不活性希釈剤の他に、組成物はさらにたとえば湿
潤剤、乳化剤および懸濁剤並びに甘味料。

香料おにび着香料のようなアジ１バントを含むこともで
きる。

経腸投与用の組成物は好ましくは座薬であって、活性物
質の他に、たとえば」」ア脂らしくは座薬用ワックスな
どの賦形薬を含有することができる。

本発明の組成物における活性成分の実際の投与レベルは
、所望の投与方法にしたがって抗菌活性を）窒成するの
に有効な坦の活性成分を得るよう変化させることができ
る。したがって、選択される投与レベルは、投与される
活性化合物の性質、投与ルート処理の所望期間などの因
子に依存する。

一般に、感染微生物によって引起こされた感染に罹患し
た咄乳動物患者に対し経口投与する場合には、体重１　
Ｋｇ当り約０．１〜７５０〜、より好ましくは０，２５
〜約２５０＃１９、特に好ましくは約０．５〜３０ＩＲ
ｇの活性成分が式■の化合物の１日投与レベルである。

所望ならば、１日（ｑ与ａｔよ複数回の投与、たとえば
ｆｎ日２回ｂｔ、、＜は４回に分割することもできる。

本発明による化合物は下記反応式によって製造すること
かできる。： （１）　　　　　　　　（２１■　　　　（４）トリフ
ルオロ酢酸中での６Ｎ塩酸による２、６−ジクロル−５
−フルオロニコチン酸エチル（１）の加水分解は、２．
６−ジクロル−５−フルＡロニコヂン酸（２）を生成す
る。塩化チオニルによる化合物（２）の処理は塩化２，
６−ジフルオロ−５−フルオロ−ニコチニル（３）を与
える。酸塩化物（３）とマロン酸モノエチルのジリチオ
ジアニオンとの反応は２，６−ジクロル−５−フルオロ
ニコチニル酢酸エチル（４）を与える。無水酢酸中にお
けるオルト蟻酸トリエチルによるこのエステルの処理は
１炭素同族体のエノールエーテル中間体を与え、この中
間体は溶剤が蒸発乾燥した後に室温にて塩化メチレン中
で小過剰吊の適当なアニリンと反応して、３−アニリノ
−２−（２，６−ジクロル−５−フルオロ）ニニｌチニ
ルーアクリル酸エブール（５）を生成する。テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）における１Ｍ当ら１の水素化ナトリ
ウムによる化合物の環化は、１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナノブーリジン−３−カルボン酸エチル
（６）を生成する。

塩化メチレンもしくはピリジン中にＪ３ける適当なアミ
ンでのカルボン酸エステル（６）の７−塩素原子の置換
は、所望の７−アミン誘導体（７）を生成する。＠酸に
よるエチルエステル（７）の加水分解は所望の７−置換
アミノ−６−フルオ［１−１−アリール−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−少フチリジン−３−カルボ
ンＭ　（８）を生成覆る。

例示の目的で示しかつ本発明の範囲を限定する目的でな
い以下の実施例により、本発明は−Ｒく良好に理解され
るであろう。

（以下余白） 宋ｉｌユ ２．６−ジクロル−５−フルオロニコチン酸エチル（２
０！Ｊ、８４ミリモル）を４０ｍのトリフルオロ酢酸と
４０ｍの７．４ＩＮ　　ＨＣｊ！どの混合物に溶解させ
た。

この混合物を２４時間にわたり加熱還流させた。溶液を
冷却しかつトリフルオロ酢酸を減圧下での蒸発によって
除去した。冷却した後、１００ｄの水を添加して白色沈
殿物を生成さけた。この沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗
浄しかつ乾燥して、１２．９１９（７３，２％）の２．
６−ジク０ルー５−フルオロ二コシーン酸を得た。ｍ、
ｐ、　１５３〜１５４℃。

２．６−ジクロル−５−フルオロニコチン酸（７ｇ。

３３．３ミリモル）を塩化チオニル（３５ｒｄ　）に溶
解させた。この混合物を８０℃にて２時間加熱した後、
塩化チオニル減）■下での蒸発により除去して、黄色の
塩化２．６−ジクロル−５−フル４ロニコチニルを生成
させた。マロン酸モノエチル（１３，？Ｊ。

１００ミリモル）と３Ｒ１Ｊのピギノリンとを２８０Ｉ
Ｉｄｌの乾燥テトラヒドロフラン（ｌＨＦ）に溶解させ
、かつ−３０℃まで冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍｎ
−ブヂルリヂウムの溶液を、−５℃にて桃色が残留する
まで添加した（　８０ｍ　）。次いで、この懸濁物を一
５０℃まで冷却した。上記のように得られかつ５０＃Ｉ
ｉ！のＴ　Ｈ「に溶解させた酸塩化物を次いで懸濁物に
滴下した。添加の後、ドライアイス浴を除去しかつ反応
物を室温にて１０５聞撹拌した。この反応物を２８０　
ｒａｔのＩＮＨＣＪ！で酸性化しかつエーテルで抽出し
た。エーテルフラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶
液および次いで水により洗浄した。このエーテル溶液を
脱水しかつ蒸発乾固させて残留物を得、これをヘキサン
で洗浄して９．１４９　（９７，９％）　（ｍ、ｐ、６
４〜６５℃）の２．６−ジクロル−５−フルオロニコチ
ニル酢酸エチルを得ＩＣ。

オルト蟻酸トリエチル（５，９９，４０ミリモル）およ
び無水酢酸（１０，９ｇ、　　１０７ミリモル）におけ
る２、６−ジクＯルー　５−フルオロニコチニル酢酸エ
チル（７，２５ｇ、　２０ミリモル）の溶液を１３０℃
にで１時間加熱して、反応の際に生成した酢酸エチルを
除去した。この溶液を流動性の油となるまで減圧蒸発し
て、この油を次いで塩化メチレン（７０ｍｅ　）に溶解
した。１０ｍの塩化メチレンにおける２、４−ジフルオ
ロアニリン（３，６９ｇ、　２８．６ミリモル）を溶液
に添加した。０．５時間後、この溶液を蒸発乾固させ、
かつ残留物を結晶化しかつヘキサンで洗浄して、８．７
７７　（８１，４％）のニコヂニルアクリル酸誘導体（
ｉ、Ｉ）、　１３８〜１４０℃）を得た。

ＴＨＦ（２０Ｉｄ）中の上記二コブニルアクリレート（
８，７０ｇ、　２０．７ミリモル）の水浴における溶液
へ、油懸濁物における６０％水素化ナトリウム（０，８
７９）を添加した。水浴を除去しかつ混合物を窒素雰囲
気下で１時間にわたり加熱還流させかつ冷却し、氷水中
に注ぎ入れた。沈殿物をＰ遇しかつ水洗した。残留物を
５０％エーテルおよび５０％ヘキサン溶液中でトリチル
化して、５．６３ｇ（７１，０％）の１−（ｏ、ｐ・−
ジフルオロフェニル）−６−フルオ［１１−７−り［１
ルー　１，４−ジヒドロ−４＝オキソ−１・、８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸ニブル（ｍ、ｐ、　２１１〜
２１２℃）を得た。

塩化メチレン（Ｓｏｄ）におけるこのカルボン酸エステ
ル（１，６８ｇ、　　４．４ミリモル）の溶液へ３−ア
セタミドビＯリジン（３，７ｇ）を添加し、かつ混合物
を室温にて８時間撹拌した。溶剤を減圧除去し、かつ残
留物を塩化メチレンと水との間に分配さＵた。有機層を
脱水しかつ減圧魚介させて固体を得た。これを水中に懸
濁させ、１８時間撹拌した。

固体を濾過しかつ乾燥して、１．６９９　（８１，２％
）の。

１−（ｏ、ｐ−ジフルオロフェニル）−６−フル第１−
１−　Ｌ、−（３−アセタミドピロリジン−１−イル）
−１，４・−ジじドｔｌ−４−オギソー　１．８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル（ｍ、　ｐ、　２２７
〜２２９℃）を得た。

６Ｎ　　）ｌｃｊ！溶液（２０ｍ）における上記カルボ
ン酸エステル（３，４Ｊ、７．４ミリモル）の懸濁物を
１１０℃にて２４時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発
乾固させた。残留物を無水エタノールで洗浄しかつ濾過
して、１−　（０，Ｄ−ジフルオロフェニル）−６＝フ
ルオ［１−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７〜（３−
アミノピロリジン−１−イル）　−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ［３ｒ　）　ｃｍ−’：　ＣＯＣ０１７３Ｏ
Ｎ　（ＤＭＳＯ−Ｄ６　）：δ値 ２．１１（２）１．ｍ）。

３．８２（５Ｎ、ｍ）。

７．３６（１１−ｌ　　ｍ）　　。

７．６０（１Ｈ，ｍ）。

７．８１　（１１１，ｍ＞　　。

８．１３（１１−１，６，Ｊ＝１３ｔ（ｚ）８．２７（
３１−１，Ｓｂ）。

８．８４（１１Ｌ　　Ｓ）。

ｍｐ＞２５０℃ 実施例１の生成物２．５Ｕを１７ｍ１の１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液に溶解した。水（６０Ｉｎｉ）を添加し、次
いで酢酸（０，７ｄ）を添加した。沈澱物を濾過しかつ
水洗して、２２ｇの　１−（（１，ｐ−ジフルオロフェ
ニル）−６〜フルオＤ−１，４−シヒド【］−］４−オ
キソー７−（３−アミノピロリジニル−１−イル）−１
，８−ナフブーリジン−３−カルボンＦｉ（９６％）を
１９た。

［Ｒ（）−Ｉ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　；　ＣＯ１７２５Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ値 １．６５　　（１１−１，ｍ）　。

１．９７（１ト１．ｍ）。

３．５５　　（５１−１，ｍ）　。

７．２７　　（１１−１，ｍ＞　。

７．４５　　（Ｉ　Ｈ，ｍ＞　。

７．７５　　（１Ｈ，ｍ）　。

７．９９（１Ｆ＋、　　　ｄ、　　　Ｊ＝１３　　　　
Ｈｌ　　　）。

８．６９　　（１Ｈ，Ｓ）。

ｍｐ２４７−２５０　　℃ 水（３５ｄ　）における実施例２の生成物（４０４η）
１ミリモルの懸濁物へ、１戒の１Ｎ硫酸溶液を）１べ加
した。この混合物を加温溶解さけ、かつ減圧下で蒸発乾
固させて実施例２のｔａ酸塩（４３０１１１９）をヤ１
１こ　。

ＩＲ（旧３　ｒ）ｃｍ−１：　ＣＯ１７２！ｉＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−［”）６）：６値 ２．０１　　　（１Ｈ，ｍ）　　。

２．１９　　（１ｌ−１，ｍ）　　。

３．２６−３．８６　（５Ｈ、ｍ　）　　。

４．０１（１トｌ、ｍ）。

７．３６　　＜　１　Ｈ，ｍ）　　。

７．６０（１ト１．ｍ）。

７．８１　　　（Ｉ　　Ｈ，ｍ）　　　。

８．１５　　（１）１．　　ｄ、　　Ｊ＝１３　　Ｈ７
）。

８．８５　　（１Ｈ，Ｓ）。

水１００ｄにおける実施例２の生成物、１．０２ｇとｐ
−ｔ−ルエンスルホン酸−水塩４８０ｒｒ１ｇとの懸濁
物を溶液になるまで加熱沸騰させた。次いで、この溶液
を室温まで冷却し、ついで生成物を凍結乾燥し工実施例
２のトシレート塩（１，４０ｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）Ｃｍ−’　；　ＣＯ１７２５ＮＭ
Ｒ（［’）ＭＳＯ−Ｄ６’）：δ偵２．２８　　（３Ｎ
、　ｓ）　。

３．２−３．９（７Ｈ，ｍ）。

７．１１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８　　Ｈｚ　＞。

７．３５　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　。

７．４７　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　８　　ｔｌｚ　）　
。

７．５９　　（１Ｈ，ｍ）　。

７．８２　　（Ｉ　Ｎ、　　ｍ＞　　。

７．９５　　（２日、ｍ）。

８．１４　　（１Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝１３　１−１ｚ
　　）。

８．８６　　（ＩＮ、　　ｓ）。

水（４０成）おける実施例２の生成物（４０４ｍｙ　）
の懸濁物へ、９７ηのメタンスルホン酸を添加した。

この混合物を加温溶解させ、かつ溶液を凍結乾燥して実
施例２のメタンスルホン酸塩（５０ｈ＋９）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　ＣＯＣ０１７２５Ｎ　（
ＤＭＳＯ−０６）：δ値 ２、ｏ３　　（１Ｈ，ｓ）　。

２．２０　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　。

２．３０　　（３Ｈ，ｓ）。

３．２１−３．８２　　（５ト１．　　　ｍ）　　。

７．３５　　（１Ｈ，ｍ）　　。

７．５８（１Ｆ＋、　　　ｍ）　　　。

７．８３　　（１１−１，ｍ）　　。

７．９５　　（２Ｈ，ｍ）　　。

８．１５　　（１ｔ−１，ｄ、　　Ｊ＝１３　　ｆｉｚ
　　）　　。

８．８４　　（ＩＨ，Ｓ）。

実施例６ （ａ）窒素雰囲気下に２５ｄ丸底フラスコに、１２０１
１１９（０，９４ミリモル）の（３Ｓ）−３−７セタミ
ドビロリジン（これは実施例７におけると同様に作成す
ることができる）と０．３＃ｌｌ！のピリジンと０．１
７　ｍ（１２０■、１．２ミリモル）のトリエチルアミ
ンとを入れた、この系へ４３０１ｆｔｇ（１，１３ミリ
モル）の１−（０，０ジフルオロフエニル）、−６−フ
ルオロ−７−りＯルー　１．４−ジヒドＯ−４−オキソ
−１，８−ナツプ・リジン−３−カルボン酸エチルを添
加し、かつ反応混合物を６５℃にて２１時間加熱し、回
転蒸発器によって濃縮した。粗生物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（１８０ｇのシリカゲル）により精
製し、その際溶出液の極性をり１」［１ホルムＩ）Ｘら
５％メタノール／クロ１コホルムまで徐々に増大させて
、３４３Ｉｒｔｇの（Ｓ）−（３−アセタミドピロリジ
ン−１−イル）　−１−（ｏ、ｐ−ジフルオロ７：［ニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オギソー
１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを橙色固
体として得た（ｍ、　ｐ　２４０〜２４３℃）。

（ｂ）窒素雰囲気下に１００−丸底フラスコに、２２３
■（０，４７ミリモル）の上記カルボン酸ニスデルと３
＃！ｅのＴＨＥとを入れた。コノ系Ａ、９５ｄ（７）　
０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合
物を６５℃にて２時間加熱し、かつ回転蒸発器で濃縮し
た。残留物を水中に溶解し、かつｐＨを酢酸の添加によ
り４に調節した。沈澱物を濾過し、残留物を１０ｒｄｌ
の６Ｍを塩酸水溶液に懸濁さけ、かつ混合物を加熱還流
させた。１９時間後、混合物を濃縮しかつ冷却し、ぞし
て（９られたオフホワイト色の固体の（ｓ）−Ｌ−（３
−アミノピロリジン−１−イル）　−１−（ｏ、ｐ−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオｒ＋−１，４−ジヒド
ｌ’１−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸１３ＭＦを集め、そして減圧オーブン内Ｔ：乾燥
させた（１０１■）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ値 ２．００−３．９０　（複合） ７．３８　　（１１（、ｍ）　。

７．５７　　＜　１　Ｈ，ｍ＞ ７．８３　　（１Ｈ，ｍ） ８．１３　　（１ｔ−１，ｄ、　Ｊ＝１４　　Ｈ７）１
１．８３　　（１）−１，Ｓ　） 水分から保護された系へ、無水酢酸１２５ｍ１！（１，
１３モル）に懸濁された　１００ｇ（０，３７モル）の
Ｎ−カルボベンジルオキシ− を光唄した。この反応混合物を均質になるまで１３０℃
にて加熱しく５〜１０＋ｎｉｎ）、室温まで冷却しかつ
７５０ｄのニーデルで希釈した。次いぐ、撹拌しながら
、ヘキサンを反応混合物が濁るまで添加した。生成物を
室温にて一夜静置した。この生成物を吸引濾過により単
離し、かつ濾過ケーキをヘキサン（４Ｘ　９００　ｄ　
）で洗浄した。白色固体を５０℃にて減圧下に乾燥して
、８０９（８７％）のＮ−カルボベンジルオキシ−し−
アスパラギン酸無水物（ｍ。

ｐ．１０２〜１０４℃）を（ｑた。質量スペクトル、Ｍ
／’：ｌ　２４９。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ値 ３、０　　　（ｄ．　　Ｉ　Ｈ，　　Ｊ＝　　６．４Ｈ
ｚ　　）３、３　　　１．　　１　ｌ−１．　　、Ｊ＝
＝　　７．１Ｈｚ　　）４、８　　　　　（ｍ．　　　
　１　　　１−１．　　　Ｊ＝　　　６．４Ｈｚ　　　
）５、１　　　（ｓ，２ｔ（） ７、３５　　　　（Ｓ．　　　５　　ト１　）８２　　
　　　（ｄ．　　　ＩＨ．　　　Ｊ＝　　　７．１Ｈｚ
　　　）水分から保護された系へ、無水エタノール５０
０ｄにおける８０ｇ（０．３２モル）のＮ−カルボベン
ジルオギシーＬーアスパラギン酸無水物を充填した。

これに撹拌しながら無水エタノール１００ｄ中の１０３
ｍ　（０．　９４七ル）のベンジルアミンを滴加した。

添加は発熱性であり、かつ反応混合物はベンジルアミン
の添加に際し均質となった。添加が完了した優、反応混
合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣ
ｊ！でｌ（３に酸性化した。得られた沈澱物を吸引濾過
によって単離し、さらに水（３Ｘ　２５０　ｍ　＞で洗
浄しかつ減ＬＥ下に４０℃で乾燥させた。生成物はアミ
ド異性体の混合物であった。

この生成物は白色固体８１ｇ（７１％）であった。ｍ。

ｐ．１２４−１３４℃。質ｉ１スペクトル、Ｍ／２３５
ｆ）。

ＮＩｖｌＲ　（ＤＭＳＯ−Ｄ６’）：δ値２、６−２．
８（ｍ，２Ｈ） ４　、３　　　　（ｄ．　　　２ｔ　１　、　　Ｊ＝　
　　５．７Ｈｚ　　）４、４　　（ｍ，　１１−（＞ ５、１　　（Ｓ，２＋−１）。

７、２　　（　ｍ−、　１１１−１　）　。

８、５　　（ｍ．１Ｈ） 水分から保護されたオーブン乾燥系へ、１　５　０　ｍ
ｅ（１．５９モル）の無水酢酸中に懸濁された上記■稈
からのアミド異性体の混合物８０４７　（０．２２７モ
ル）を添加した。この反応混合物を５５〜６０℃にて２
４時間加熱した。室温まで冷却した後、溶剤を回転蒸発
器で除去した。残留物を１１のＣＨ２Ｃｉ２に溶解し、
か’）　５００ｍ１！の１０％Ｎａ２ＣＯ３および５０
０ｍｅのＮ２０で洗浄した。６４１層をＭ　ｇＳ　０４
で脱水し、濾過しかつ溶剤を回転蒸発器で除去した。生
成物を９５％エタノールから再結晶化させて、減圧下で
乾燥した後に白色固体ｅｓｇ（ａｓ％）を得た。

ｍ、ｐ、１３６〜１３７℃。￥’１ｆｆ）スペクトル、
Ｍ／Ｚ３３８゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）：δ値 ２．６０　　（ｄｄ、　１Ｈ，Ｊ＝７．Ｉ　Ｎ７　。

１７．５Ｈ２） ３．０５　　（ｄ、ｄ、１Ｈ。

Ｊ　＝　８．５１−１２　） ４．２５　　（ｍ、　ＩＨ，Ｊ＝　７．１Ｈｚ）４．６
５　　　（Ｓ、　　　２　　ト１　）５゜Ｏ５（Ｓ、２
Ｈ） ５．６５　　（ｄ、　１　Ｈ，Ｊ＝　７．１１−１２　
）７．３０　　　（ｍ、　　　１Ｇ）１）２５０威のＭ
　ｅＯＨに溶解させた前工程からのイミド１１．６ｇ（
３４ミリモル）を　１，２ｇの２０％Ｐｄ／Ｃにより室
温にて水素雰囲気下で１８時間処理した。

濾過により触媒を除去し、かつ２５０成のＭ　ｅ　ＯＨ
で洗浄した。溶剤を回転蒸発器で除去した。減圧下で乾
燥させた侵、粗生成物を２００ｇの７０〜２３０メツシ
ユのシリカゲル」−でのクロマトグラフィーにより精製
した。このカラムを５％Ｍ　ｅ　Ｏ）（／　ＣＨ２Ｃｊ
！２で溶出させた。同じフラクションを集めかつ溶剤を
除去して、白色固体としてしＮ−ベンジル−３３アミノ
スクシンイミド５．４９　（７６％）を得た。ｍ、ｐ、
７０〜７１℃。質量スペクトル、Ｍ／Ｚ２０４゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）；δ値 １．７５　　（ｂｓ、　２ｌ−１） ２．４０　　（ｄ、ｄ、１）１゜ Ｊ＝１７．８Ｈｚ　、　　５．７Ｈｚ　）３．００　　
（ｄ、ｄ、　　ＩＨ。

Ｊ＝１７．８Ｈ７，８，５Ｈｚ） ３．８５　　（ｄｄｄ、１Ｎ。

Ｊ＝１７．８Ｈ２、５，７Ｈ２。

Ｊ　＝　　８．５Ｈｚ　　）　　。

４．１５　　（ｓ、　　２Ｈ）。

７．４０　　（ｍ、５日） 積極的Ｎ２雰囲気下におけるオーブン乾燥された系に、
乾燥Ｔ　ＨＦ　　７ｄに懸濁された２３０ＩＩｔｇ（６
，２ミリモル）のり、　ｉ　Ａρト１４を充填し、水浴
中で冷ｆＪＩ　Ｌ、、かつ、２０ｍの乾燥丁ＨＦ　ｋｌ
、懸濁された１、１５ｇ（５，６ミリモル）のＮ−ベン
ジル−３３−アミノスクシンイミジを撹拌しながら滴下
した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１８時間
撹拌し、水浴中で冷却しかつ２３０ｄの）−１２０と２
３０ｍの６Ｎ　　ＮａＯＨと６９ａｌｔの１１２０とを
慎重に添加した。

得られた沈澱物を吸引濾過により除去しかつＥｔＯＡ　
Ｃ（３ｘ　５０７　）で洗浄した。有ｎ層を合してＮａ
２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過により除去しかつ溶
剤を回転蒸発器で除去して、８６０層ｇ（８７％）の透
明無色の油を得た。この油を５ｍ１ｌの乾燥ベンゼンに
溶解させ、かつ水分から保護されたオープン乾燥フラス
ニ１に入れた。これに乾燥ベンピン２ｒＲ１における無
水酸＠　５５５ｍ１！　（５，０ミリモル）を添加した
。この反応混合物をλ゛ミ温２０時間撹拌した。反応混
合物□を０．５Ｎ　　ＮａＯＨで中和し、水層をＣＨ２
ＣｔＪ　２　（３Ｘ　２０ＩｎＩｌ）で抽出した。有機
層を合してＮａ２ｓ０４で脱水した。溶液を１過しかつ
溶剤を回転蒸発器で除去した。この生成物を４５９の７
０〜２３０メツシユのシリカゲルにおけるカラムク［ｌ
マ［・グラフィーによって精製した。カラムを３％　Ｍ
ｅＯｌ−１／Ｃｌ−１２ＣＣＪ！２ｔ’溶出させ、フラ
クションを厚めかつ溶剤を回転蒸発器で除去した。生成
物を減圧ポンプで乾燥させて、透明無色の油Ｎ−ベンジ
ルー３訃−アセタミドービｌ］リジン４００ｒｆｔｇ（
４０％）を得た。

質１１ｉｔスヘ’／ト／Ｌ、、Ｍ／Ｚ２１８゜ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ３）：δ値 ２．２０　　（ｍ、　２１−１＞ ２．３０　　（ｓ、　３１−１＞ ３．７０　　　（ｍ、　　　４　　ト１　）４．００　
　（ｍ、　１Ｈ） ４．３０　　（ｄｄ、　２１−１．　Ｊ　＝６Ｈｚ　。

１５Ｈｚ） ’（１，３０（ｂｓ、　　　１　　ト１　）７．１０　
　（ｍ、　５Ｈ） ５０７のＭ　ｅ　ＯＨにおける４００Ｉｎ９ｔｉ、、　
８ミリ［−ル）のＮ−ベンジル−３３−アヒタミドービ
ロリジンを、室温にて水素雰囲気下で４００■の１０％
Ｐｄ／Ｃおよび１．８ｄの）−Ｉ　Ｃ１により処理した
。触媒を濾過により除去した。溶剤を３９の１１−ム・
アンド・ハース社のＩＲΔ４００イオン交換樹脂と一緒
に撹拌した。この樹脂を濾過により除去し、かつＭｅＯ
トｌ　（２Ｘ　５０ｍ　）で洗浄した。溶剤を回転蒸発
器で除去した。生成物を減圧ポンプにより乾燥さけて、
２３０　ｍ９の透明無色の油３ｓ−アセタミドーピ［１
リジンを得た。

質量スペクトルＭ／Ｚ　　１２８゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ値 ２．０（ｓ、３　　ト１　） ２．１−３．０（ｍ、６Ｈ） ４．２　　（ｍ、１ｔ−１＞ ４．６　　（ｓ、ＩＨ） ７．３　　（ｍ、１１−１＞ インビト・口試験 試験化合物のインビト１コにおける抗菌活性を慣用の寒
天希釈法によって決定した。微生物を脳心臓潅流（Ｂｌ
−１１）ブｏス（シフ：ｘｏ０３７−０１−６）にて３
６℃で一夜増殖ざゼた。試験化合物の保存溶液（２００
０ｍ４Ｆ　／　ｍＲ）の２６倍希釈物を、［３ＨＩ寒天
に接種して２００〜０．００５　ｍｃｇ／ｍｌｌの範囲
の試験濃度を１！７た。このプレートに約１０４個の微
生物を接種し、次いでこれを３６℃にで１８時間Ｉ８養
しＩζ。最小阻止濃度は、プレー１〜上に可視増殖を示
さない試験化合物の最低濃度とした。

実施例の化合物に対するインビトロ試験の結果をド記第
１表及び第■［表に示ず： 第■表 実施例１の化合物に対するインビトロ試験機　　　　生
　　　　物　　　　　　　　　　　　　　Ｍ　Ｉ　Ｃ（
ｍｃｒ＋／ｍ）（スタフィロ」ツカス・アウレウス）　
ＡＴＣＣ６５３８Ｐ　　　　　　　　　　、　０５（ス
タフィロコッカス・アウレウス）　ＣＨＸ　ＧＢ６Ｂ　
　　　　　　　　　　、　０５（スタフィロコ・ンカス
・アウレウス）Ａ５１７７　　　　　　　　　　　．１
（スタフィロコッカス・アウレウス＞４５　　　　　　
　　　　　　　．１（スタフイ［１コツカス・アウレウ
ス）　４５　ＲＡＲ２、１（スタフィロコッカス・エビ
デルミゾイス＞　３５１９　　　　　　　　　　、１（
スタフィロコッカス・エビデルミゾイス）　３５１９　
ＲＡＲＩ　　　　　　　、　１（ラクトバチルス・カゼ
イ）八ＴＣＣ７４６９，２（ストレプトコッカス・フェ
シウム）　ＡＴＣＣ８０４３，２（ストレプトコッカス
・ボビス）八５１６９　　　　　　　　　　　　　．７
８（ストシブ１〜コツカス・アガラクヂーエ）　ＣＨＸ
　５０８　　　　　　　　　　、３９（ストレプトコッ
カス・ピオゲネス）　ＥＥＳ６１　　　　　　　　　　
　　．２（ミクロコツカス・ルテウス）９３４４　　　
　　　　　　　　　　　　１．５６（エツジｌルキシ・
コリ・ジュール）、０２（エツジ１ルキヤ・コリ＞　ｓ
ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝＜、　ｏ
ｏｓ（エツジ１ルキヤ・コ１月ＤＣ−２、３９（エツジ
１ルキヤ・コリ）　Ｉｔ５６０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　、０１（エツジ１リヒヤ・コリ）にＮ
に４３７２（エンテロバクタ・エアログネス）６丁ＣＣ
ｌ３０４８　　　　　　　　　　　、１（クリブシエラ
・ニューモニア）＾ＴＣＣ８０４５、０２（プロビデン
シア・スヂュアルブ）　ＣＨＸ６４０　　　　　　　　
　　　３．１（シュード七ナス・エアルギノ（す）　Ｂ
ＨＩ＋１０　　　　　　　　　　　　　．２（シ」−ド
ｔナス・エアルギノナ）＾５００７　　　　　　　　　
　　　　　、２（シュードモナス・エアルギノサ）に７
９９／１４Ｔ　　　　　　　　　　　　　、　３９くシ
ュードモナス・エアルギノリ）　Ｋ７９９／６１　　　
　　　　　　　　　．２（アジネトバクター−５ｐ）　
ＣＨＸ６６９　　　　　　　　　　　　　　　　　．１
（シュードモナス・セパシア）　２９６１　　　　　　
　　　　　　　　　６．２（ミクロニ１ツカス・ルテウ
ス）　４６９８　　　　　　　　　　　　　　　　、７
８第■表 実施例１の化合物に対するインビトロ嫌気菌試醗Ｍ　Ｉ
　Ｃ（ｍｃｏ／ｄ） （バクゾロイド・））ギリス）　　　　　　　　　１０
５ＡＴ　２５２８５　　　　．４（バクテロイド・ワラ
１：リス）　　　　　　　　　　７８４　　　　　　　
　　．４（バクゾロイド・フラギリス）　　　　　　　
　　ＵＣ−２、８（バクテロイド・フラギリス）　　　
　　　　　　５ＦＨ２９０ＧＡ　　　　　　　　、　４
（バクテロイド・フラキリス）Ｓｒ）？２９７５−７１
６（バクゾロイド・フラギリス）　　　　　　　　　５
ＦＨ２９２９−１、８（バクテロイド・Ｓ　Ｐ　）　　
　　　　　　　　　　　５ｒＨ２９７５−２１、０（バ
クゾロイド・プルガラス）　　　　　　　　　　７９２
　　　　　　　　　　、４（バクゾロイド・プルガラス
）　　　　　　　　　５ｒＢＣ２３７５７，４（バクテ
ロイド・ディシエンス）　　　　　　　　ＡＴＣＣ２９
４２Ｇ　　　　　　＝＜、０５（バクテロイド・テタイ
オタオミク０ン）　　　　ＡＴＣＣ２９７４２、８（バ
クテロイド・ｉタイＡり１ミクロン）　　　　　１０Ｇ
　　　　　　　　　　、８（バクテロイド・テタイＡり
１ミクロン）　　　　ＡＴＣＣ２９７４１、８（バクテ
ロイド・レジＩイイ）　　　　　　　　　ＡＴＣＣ１５
９３０，８（バクテロイド・ビビウス）　　　　　　　
　　　８６１４０　　　　　　　　．４（フッバクテリ
ウム・ヌクレアツム）　　　　　　ＡＴＣＣ２５５８６
，８（フッバクテリウム・Ｓ　Ｐ　）　　　　　　　　
　　Ｇ５−１０　　　　　　　　　、４（ベイ１コネラ
・バルプラ）　　　　　　　　　　　ＡＴＣＣ１Ｇ７９
０　　　　　　．４（クロストリジウム・ベルフリンゲ
ネス）１０４＾Ｔ１３１２４　　　　　　　、１（クロ
ストリジウム・ベルフリンゲネス）　　　　５ｒｅｃ　
２０２６　　　　　　　、２（クロストリジウム・ベル
フリンゲネス）　　　　　７８８　　　　　　　　　．
１（クロストリジウム・ジフィシル’）　　　　　　　
ＡＴＣＣ９６８９１，６（クロストリジウム・ジフィシ
ル）　　　　　　　ＡＴＣＣ１７８５７，８（クロスト
リジウム・ラモスム）　　　　　　　　７　　　　　　
　　”〈、０５（プロピオニバクテリウム・アクネス）
　　　　　　１３２　　　　　　　　　．８（ペプトコ
ッカス・ア°リ−ツカ口すチクス）　　　　ＡＴＣＣ１
４９６３，４（ペブト」ツカス・マグヌス）　　　　　
　　　　ＡｒＣＣ２９３２８，２゜（ベブトスレプトコ
ツカス・ＳＰ）　　　　　　　ＴＢ−１１，４（ペブト
スレブト］ツカス・ミク【］ス）　　　　＾ｒｃｃ　３
３２７０　　　　　　．２（ベブトスレプトコツカス・
アナエ［１ビウス）　ＡＴＣＣ２７３３７，２゛　　な
　Ｐ性　　モール バクトロイド・フラギリス（Ａ　Ｔ　ＣＣ２５２８５）
をマウス［マサチューセッツ州、ノース　ウイルミント
ン在、チャールス・リバー・ブリージング・ラボラ１−
リースから得られた体重２０ｇのＣＦ−１雌マウス］の
結合組織空気パウチに３回通過させて有害な微生物を得
、この微生物は常に７日問にわたり空気パウチ内に１０
５ｃｆｕよりも大きい生存カウントを与えた。この培養
物を一６０℃にで凍結状態に維持した。チオグリ］レー
トブＵスに１１３ける通過した有害Ｂ・フラギリスの１
８時間培養物を、生理食塩水にて１：２に希釈した。こ
の希釈培養物０〜５−を用いてマウスの空気パウチに注
入した。

これら空気パウチには、その背部に２〜５Ｉ１１の空気
をマウスの皮下組織中へ注射した［クラーク・アンド・
ワインホールドによりジャーナルーオブ・メジカル・マ
イクロバイオロジー、第１２巻、第２３３〜２３７頁（
１９７９）に記載］。次いで、接種物を空気パウチに直
接注入した。

このモデルの増殖に際し、結合組織空気パウチ内容物を
毎日５匹のマウスから５日間にわたって取出し、かつ嫌
気性血液寒天の上ｒ定ｂｔ的に培養した。Ｂ−７ラギリ
スで感染した空気パウチにはＶ液が満されていたのに対
し、空気もしくは塩水を注射した空気パウチは何も物質
を含有しなかった。

マウスを皮下処理した。５匹のマウスの群を、各試験化
合物の少なくとも３種の異なる投与けで処理した。桑物
を注射してから１時間後に投与し、次いで４日間にわた
り１日当り２回処理を行なった。毎日の投与は８時間間
隔で行なった。５匹のマウスを未処理状態で比較としで
用いた。

最後の処理から１８時間後、結合組織空気パウチとその
内容物とを取出し、ボモゲナイズし、かつ嫌気性血液寒
天の上で定量的に培養した。

膿瘍における生存細菌力「クントの幾何平均を計算し、
かつ未処理マウスにＪ３けるしのと比較した。

これらのインヒト１：１における実験的な嫌気的膿瘍試
験結果を下記表■表に示す： 第　■　表：ｍｉから分離された生存バクアロイド・フ
ラギリスの個数５０．０　　　０　　（＋０．０）　　
　２．４（＋０．２）　　　　　２．０（＋０．２）第
■表から見られるように、実施例３の化合物はシブロフ
［１キサジン（他のキノリン抗菌剤）よりも４倍大きい
活性を有し、かつバクテロイド・フラギリスＡ　Ｔ　Ｃ
Ｃ２５２８５にに対するメトロニダゾールよりも３・−
４倍大きい活性を有した。メトロニダゾールは、ヒトに
おけるＢ−フラギリス感染の治療に推奨されている臨床
上有用な抗菌剤である。実施例３は５０１ｒＦｉ／にり
で処理した際に全ＣのＩｌｍ　ｍにＪ３いて感染を克服
したのに対し、シプロフロキサシン処理された動物にお
いては２．４（＋　０．５＞　対ｆｉＣＦ”ＬＩ／Ｊ１
１１！中に：見出ｅし、かつメトロニダゾール処理され
た動物においては２．０（±０．２）対数ＣＦＵＳＩｎ
瘍中に見出された。

したがって、弐丁の化合物はシプロフロキサシンおよび
メト［−］ニダゾールよりも活性が大である。

メトロニダゾールは糧めて効果的な抗嫌気菌薬剤と考え
られかつ上記試験は式■の化合物がメトロニダゾールよ
りも硬化が大であることを示したので、式■の化合物は
インビボにおいて著しく効果的な抗嫌気菌薬剤であると
考えられる。

以上、実施例により本発明を説明したが、本発明の思想
および範囲を逸脱することなく各種の改変を方法、組成
物および／または使用においてなしうることが了解され
よう。

手続？ｆ１１正書（方式） 昭和６３年１り月／１日 １、事件の表示　　　昭和６３年特許願第１９４２８３
号２、発明の名称　　　ナフチリジン抗嫌気菌用化合物
３、補正をづる者 事ｆ１との関係　　特許出願人 名　称　　　　アボット・ラボラトリーズ願書ＩＰ−最
初に添付した明細店の浄書を別紙の通り補充する。

（内容に変更なし）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）希釈剤と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素またはカルボキシ保護基である］
   を有する化合物もしくはその医薬上許容しうる塩とを含
   有する医薬投与形態における抗嫌気菌活性を有する組成
   物。
2. （２）化合物が１−ｏ，ｐ−ジフルオロフェニル−６−
   フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（ｓ）−
   （３−アミノピロリジン−１−イル）−１，８−ナフチ
   リジン−３−カルボン酸およびその医薬上許容しうる塩
   である請求項１記載の組成物。