JPH01110663A - アルドースレダクターゼ酵素系を抑制するスルホンアミド誘導体及びそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルドースレダクターゼ酵素系（ａｉｄｏｓ
ｅ−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｅｎｚｙｍｅ　ｓｙｓｔｅｍ
）を抑制する性質を持った新規なスルホンアミド誘導体
、特に、キサントスルホンアミド及びベンゼンスルホン
アミド誘導体に関する。

近年、糖尿病に関して、主として白内障（ｃａｔａｒａ
ｃｔ）、網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）及び末梢神経障
害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）な
どのような、糖尿病により誘発される合併症に関して多
数の研究が行なわれてきている。

これらの研究に従えば、特に、前記合併症の発生は、グ
ルコースのソルビトールへの転換及びガラクトースのダ
ルシトール（ｄｕｌｃｉｔｏｌ）への転換を触媒する酵
素に帰されると思われる。

実際問題として、病理学的条件下では、糖尿病患者に存
在する過剰のグルコースは、細胞内ソルビトールの蓄積
を引き起こすと共に問題の高浸透圧効果（ｈｙｐｅｒｏ
ｓｍｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ）及び細胞内へのその流体の流
入を伴う。

この臨床像は、糖尿病の上述の合併症、主として目及び
末梢神経障害に関する合併症の病因論的基礎である。

この病因論的起源に関して、アルドースレダクターゼ酵
素（ａｌｄｏｓｅ　　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｅｎｚｙｍ
ｅ　）を抑制することができる物質が研究された。

情報の目的で、文献に公表された下記の論文を引用する
ことができる。

エヌ・カナル及びジー・コミ、アルドースレダクターゼ
抑制剤：薬理学的データ及び治療学的展望、ティアイビ
ーニス−１９８５年８月号、３２８頁（Ｎ、ｃａｎａｌ
　ａｎｄ　Ｇ、　Ｃｏｍ１．　Ａｌｄｏｓｅ　Ｒｅｄｕ
ｃｔａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　：　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄａｔａ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、　ＴＩＰＳ−Ａ
ｕｇｕｓｔ　１９８５．　ｐａｇ。

３２８）。

クリストファー・エイ・リビンスキー等、。

糖尿病合併症の処置の新しい方法としてのアルドースレ
ダクターゼ抑制剤、アニュアル・レポート・オブ・ザ・
メディカル・ケミストリー、第１９巻、１６９、　ｌ　
　９８４　（Ｃｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　　Ａ　、　　Ｌ　
１ｐｉｎｓｋｉｅｔ　　ａｌ、、　　Ａ　１ｄｏｓｅ　
　Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　　Ｉ　ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　　
ａｓ　　ａＮｅｗ　　Ａｐｐｒｏａｃｈ　　ｔｏ　　ｔ
ｈｅ　　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　　ｏｆ　　Ｄｉａｂｅｔ
ｉｃＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　　Ａｎｎ、　　Ｒ
ｅｐ、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、、　　１９゜１６９
、−１９８４）、 リチャード・プールメン等、ストレプトシトシン糖尿病
ラットの５つの組織におけるアルドースレダクターゼの
抑制、バイオケミカル・ファーマコロジー、第３２巻、
１４９５．１９８３（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｐｏｕｌｓｏｎ
　ｅｔ　ａｌ、　　Ｉ　ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａ
ｌｄｏｓｅＲｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎ　Ｆ　ｉｖｅ　Ｔ
　１ｓｓｕｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓ　ｔｒｅｐｔ。

ｚｏｔｏｃｉｎ　Ｄ　１ａｂｅｔｉｃ　Ｒａｔ、　Ｂ　
ｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

３２、１４９５．１９８３）、 デイ・ドポールニク等、ガラクトース血症及び糖尿病ラ
ットにおけるポリオール蓄積：アルドースレダクターゼ
抑制剤による制御、サイエンス第１８２巻、１１４６、
ｌ　９７３　（Ｄ　、　Ｄｖｏｒｎｉｋ　ｅｔａｌ、　
Ｐ　ｏｌｕｏｌ　Ａ　ｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　
Ｇ　ａｌａｃｔｏｓｅｍｉｃａｎｄ　Ｄｉａｂｅｔｉｃ
　Ｒａｔｓ：　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｂｙ　ａｎ　Ａｌｄｏ
ｓｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ　Ｔ　ｎｈｉｂｉｔｏｒ、　Ｓ
　ｃｉｅｎｃｅ＋　１８２＋　１１４５＋１９７３）、 エヌ・シマードーデュクエスネ等６．　アルドースレダ
クターゼ抑制剤、トルレスタット（４２０４８）、によ
るひどいガラクトース血症ラットにおける白内障発生の
防止、プロシーデインダス・オブ・ザ・ソサイエティ・
フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・
メディシン、第１７８巻、５９９．１９８５　（Ｎ　、
　Ｓ　ｉｍａｒｄ−Ｄｕｑｕｅｎｓｎｅ　ｅｔ　ａｌ、
、　Ｐ　ｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａｔａｒａｃｔ
　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｉｎ　５ｅｖｅｒｅｌｙ　
Ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉｃ　Ｒａｔｓ　ｂｙｔｈｅ　　
Ａ　　Ｉｄｏｓｅ　　Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　　Ｉ　　ｎ
ｈｉｂｉｔｏｒ、　　Ｔｏｌｒｅｓｔａしく４２０４８
）、　Ｐｒ、　Ｓａｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅ
ｄ、、　１７８゜５９９、１９８５）、 ツルビニル、アルドースレダクターゼ抑制剤、ドラッグ
・オブ・ザ・ツユ−チャー、１１　（４）、３４５．１
９８６　（Ｓｏｒｂｉｎｉｌ、　Ａ　１ｄｏｓｅ　Ｒｅ
ｄｕｃｔａｓｅ　Ｉ　ｎｈｉｂｉｔｏｒ、　Ｄｒｕｇ　
ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、　１１（４）。

３４５、１９８６）。

この文献から、糖尿病の合併症とアルドースレダクター
ゼ酵素系との関係はますます明確になり、そしてアルド
ースレダクターゼ酵素系の抑制はこれらの合併症の治療
学的処置のための主経路と考えられることは明らかであ
る。

本発明の主題は、スルホンアミド誘導体の種類の新規な
化合物、特に、アルドースレダクターゼ酵素系に対する
顕著な抑制活性を示し、それにより上述の糖尿病合併症
の処置に有用な治療剤として登場するキサントスルホン
アミド誘導体及びベンゼンスルホンアミド誘導体の新規
な化合物である。

本発明に従う新規な誘導体は、−数式、式中、Ｘ及びＹ
はＨ１アルキル、アルコキシ又・はハロゲンを表し、 Ｚは基、 ＣＨ。

■ −３０２−Ｎ−ＣＨ，−ＣＯＯＨ を表し、又はＹとＺは一緒になって、基、（式中、Ｒ１
は電子吸引性基、／％ロゲン及び基、ＣＨ。

■ −５０２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ から選ばれる基である）を形成する、 を有する。

電子吸引性基の好ましい例としては、−ＣＯＯＨ−ＣＯ
ＣＨｚ　　Ｒｚ、ＣＦ、（式中、Ｒ２はアルキル基であ
る）を挙げることができ、ノ＼ロゲンに関しては、フッ
素、塩素及び臭素の内から選択することができる。

本発明の化合物の製造方法は、第１段階で、所望の置換
基を持ったスルホクロライドの製造を意図し、第２段階
で、スルホクロライドとＮ−メチルグリシンとの反応を
意図する。

下記の実施例は、限定の目的ではなくして、本発明の化
合物の製造を説明する。

実施例１ ａ）２−クロロキサントン［デイエイチェイアール、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ、第１１７巻
、１０６８（ＤＨＡＲ，Ｊ　、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、１１７、ｌ’ｏ　６’８）］　８０　ｇ　Ｕ、
３’４７モル）を還流冷却器と塩化カルシウム弁を備え
た５００ｍ（２の一ロフラスコ中でクロロスルホン酸（
３６８，１ｇ、　３．１６モル）２１０ｍ（２に懸濁さ
せる。混合物を磁性撹拌下に油浴中で１２０°Ｃまでゆ
っくりと加熱する。それをガス発生が止むまで（２−３
時間）１２０−１３０°Ｃに保つ。冷却した反応混合物
を粉砕した氷を含むビーカーに機械的撹拌下に注意深く
滴下により加える。重い結晶性生成物を分離し、これを
ブ７ナーでろ過しそして氷入りのＨ２Ｏで洗浄する。そ
れを空気中で乾燥する。粗製の２−（クロロスルホニル
）−７−クロロキサントンｌ１２ｇ（９８％）が得られ
る。ＴＬＣ監視（シリカゲルＦ２ａ５：トルエン、酢酸
１４：ｌ、可視化媒体（ｖｉｓｕａｌｉｚｅｒ）Ｕ　Ｖ
　）生成物をそのままで次の反応に使用する。

ｂ）上記粗製スルホクロライド（１１２ｇ、ｌ。

７モル）をＩＮＫＯＨ（１，７１２）中のＮ−メチルグ
リシン溶液（１５１，３ｇ、１．７モル）中に懸濁させ
る。懸濁液を磁性撹拌下に水浴でゆっぐっと加熱する。

約７０°Ｃですべての固体は溶液となって、僅かな曇り
のみ残す。熱い溶液をろ紙でろ過しそして機械的撹拌下
に５ＮＭＣＩにゆっくりと滴下により加える。

かくして白色の結晶性固体を分離する。生成物を撹拌下
に冷却する。粗製生成物をブフナーでろ過し、Ｈ，Ｏで
洗浄しそ゛して乾燥する。酢酸からの結晶化の後、７−
クロロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル）ス
ルファモイルキサントン９４　ｇ（７２，４％）が得ら
れる。融点２４６−２４８℃、ＴＬＣ：ｌスポット（シ
リカゲルＦｚ４ｓ；トルエン、ジオキサン、ギ酸８：３
：１）。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　；溶媒ポリソール（Ｐ　ｏｌｙｓ
ｏｌ）　；８７ＭＳ−０）δ２　、９５　、ｓ　−３Ｈ
、Ｎ　−ＣＨｓ　；４．０５．５．２Ｈ，−Ｎ−Ｃ上−
２；７−５７　　８゜７０、ｍ、ｆ３Ｈ芳香族。

Ｃ＋ａＨ１２ｃ　ＱＮ○６Ｓに対する分析：　Ｍ、Ｐ　
、３８１．５ＣＨＮ　　　　　　　ＣＱ　　　　　　Ｓ
計算値％　５０．３２　　３．１４　　　３．６６　　
　９．３０　　　８．３８実測値％　５０．６２　　３
，０９　　　３．５７　　　９．６３　　　８．２５実
施例２ ２−フルオロキサントン［エフ・エル・アレン及びコー
ル１．テトラヘドロン、第６巻、３１５．１９５９（Ｆ
　、　Ｌ　、　Ａ１１ｅｎ　ａｎｄ　Ｃｏ１１．、　Ｔ
ａｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　６．３１５、ｌ　９５９）か
ら出発しそして実施例１に記載の如くして、７５％の全
収率で、７−フルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボ
キシメチル）スルファモイルキサントンが得られる。

ＴＬＣ：ｌスポット。

融点・２３３．５−２３５°Ｃ（酢酸）。

■ ＮＭＲ：δ３．９５、ｓ、３Ｈ，−Ｎ−以焦、；４．０
５．２Ｈ１−Ｎ−ＣＨ２；　７．６−８．７、ｍ、６Ｈ
芳香族。

Ｃ＋ａＨ１２Ｆ　Ｎ　Ｏ６ｓに対する分析：　Ｍ、Ｐ、
３６５ＨＮＳ 計算値％　５２．６０　　３．２８　　　３．８３　　
　８．７６実測値％　５２．４５　　３．２１　　　３
．７５　　　８．７０実施例３ キサントン−２，７−ジスルホクロライド［エイチ・ウ
ルリノヒ（Ｈ，Ｕｌｒｉｃｈ）、米国特許第３゜７１４
．１９４号（１９７３）　　：ケミカルアブストラクト
、７８．１３６０７４　　Ｕ］　　１１．８ｇ（３０ミ
リモル）を磁性撹拌下に２ＮＮａＯＨ１５０ｍＱ中のメ
チルグリシン（２６，７ｇ、３００ミリモル）の溶液に
加える。懸濁した固体は迅速に溶解する。−夜装置した
後、溶液をろ紙でろ過しそして撹拌下に５ＮＨＣＱに滴
下により加える。

白色の微結晶性生成物が分離する。次いで懸濁液　。

を３００　Ｏｒｐｍで１０−１５分間遠心分離する。

母液をデカンテーションにより除去しそして固体を遠心
分離によりＨ２Ｃで洗浄する。

生成物をイソプロパツールで取出しそしてブフナーでろ
過する。乾燥した粗製生成物をＤＭＦ／インプロパツー
ルから結晶化させ、かくして融点〉２５０°Ｃを有する
２、７−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル ン７ｇ（４６．８％）が得られる。ＴＬＣ　（シリカゲ
ルＦ２５４　；　ｎ−ブタノール、Ｈ２Ｃ、酢酸４：１
：２、ＵＶ検出器）：ｌスポット。

■ ＮＭＲ　：δ２．９５、Ｓ，６Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ３；４、
０８、４　Ｈ，　−Ｎ　　ＣＨ２；　７　、７　　８．
８、ｍ１６Ｈ　芳香族。

Ｃ　＋ｓＨ　＋ａＮ　２０　１。Ｓ２に対する分析：　
Ｍ．Ｐ．４　９　８（中和当量） ＨＮＳ 計算値％　４５．７８　　　３，６１　　　　５．６２
　　　　１２．８５実測値％　４５．６０　　　３．５
１　　　　５．４５　　　　１２．８０実施例４ ４、　６−シメチルベンゼンー１．３−ジスルホクロラ
イド［ポルラック、ラスティング、アンナーレン４３３
、１　９　３（Ｐｏｌｌａｃｋ，　Ｌｕｓｔｉｎｇ，　
Ａｎｎａｌｅｎｓ　　４　３　３、１９３）］　４２ｇ
　（０．１３８モル）を、２Ｎ，ＮａＯＨ４２０ｍ４中
のＮ−メチルグリシン（５０ｇ、０．５６０モル）の溶
液に、外部から０−５°Ｃに冷却しながら、磁性撹拌下
に少しずつ加える。

固体をゆっくりと溶解し、室温で１２時間の後、溶液を
紙でろ過しそして撹拌下に５ＮＨＣ１２に滴下により加
える。白色の生成物を分離し、これをブフナーでろ過し
そしてＨ２Ｃで洗浄する。

それをエタノール／Ｈ２０から結晶化させて、融点１８
９−１９０°Ｃの４．６−シメチルー１。

３−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−力ルポキシメチル）スル７
アモイルベンゼン４１ｇ（７３．２％）を得る。ＴＬＣ
　（＋ールエン、ジオキサン、ギ酸、５：５：ｌ）＝１
スポット。

ＣＩ４Ｈ２。Ｎ　２０　、Ｓ　２に対する分析、Ｍ．Ｐ
．４０８［中和当モル量（ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏ
ｎ　ｅｑｕｉｍｏｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ＝　４　０　８
） Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ　　　　　Ｓ計算値％　４
１．１７　　　４．９０　　　　６．８６　　　　１５
．６８実測値％　４１．０５　　４．８５　　　６．７
０　　　１５．５５本発明の化合物を、下記の条件で薬
理学的試験及び毒性試験に付した。

簡単にするために、試験した化合物は下記の如くして略
号により示す。

実施例４の化合物：ＡＲＩ　　１ 実施例１の化合物：ＡＲＩ　　６ 実施例２の化合物：ＡＲＩ　　８ 実施例３の化合物：ＡＲＩ　　９ １回のみの投与の後の毒性試験を、２つの動物種（マウ
ス及びラット）に対して、２つの投与経路（経口及び静
脈内）を使用して行った。

ａ）急性毒性：マウス これらの試験では、両方の性の体重２０ｇのスイスマウ
ス（Ｓｗｉｓｓ　ｍｏｕｓｅ）を使用し、１８時間後に
絶食しそして任意量の水を与えた。

上記動物を標準環境条件（温度、２０−２２℃及び５０
％湿度）下に保つ。

化合物を、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅ　１１）に懸濁さ
せて胃プローブ（ｇａｓｔｒｉｃ　ｐｒｏｂｅ）により
投与するか又は炭酸水素ナトリウムの添加により生理学
的溶液中に溶解して注射（ｉｖ　）により投与した。

上記動物を１５日間観察した。

対照は最初の日に数回そして次の日以降は１日に２回行
なわれた。表１に使用した条件と得られた結果を報告す
る。

ｂ）急性毒性：ラット 両方の性の平均体重１２０ｇのウイスターラッ）（Ｗｉ
ｓｔａｒ　ｒａｔｓ）を使用し、１８時間後に絶食させ
そして任意量の水を与えた。厩舎（ｓｔａｌｌｉｎｇ）
及び投与の条件は前節（急性毒性：マウス）に報告した
条件と同じであった。

表２に得られた結果を報告する。

表１ ｍｇ／　ｋｇ／経口　　　　　　　　　　÷＋ ＡＲＩ　８　５０００　　　　　　　　　　　５０＋５
０　　　１０ｍｇ／ｋｇ／経口　　　　　　　　　　十
マウス　　　　　　　　　　　　　　　　　＋表２ 率 ｍｇ／ｋｇ／経口　　　　　　　　　　十−＋ ＡＲＩ　８　５０００　　　　　　　　　　　５０＋５
０　　　３０ｍｇ／ｋｇ／経口　　　　　　　　　　十
（ｗｉｓｔａｒ）　　　　　ｍｇ／　ｋｇ／静脈内　　
　　　　　　士＋ ÷ ＡＲＩ　８　４００　　　　　　２０ｍＱ／ｋｇ　　５
０＋５０　　　　０＋ 化合物ＡＲＩ６（実施例１）の毒性 １６ラツト腹腔内（１ｐ）における急性毒性、１０００
ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ ２、ラット経口（ｐｅｒ　ａｓ）における急性毒性１０
００ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ ３、マウス経口（ｐｅｒ　ｏｓ）における急性毒性１０
００ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ ４、マウス腹腔内（ｉｐ）における急性毒性１０００ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ ラットにおいて繰り゛返し経口投与（３０日）による毒
性−試験プロトコル 化合物　　　　　　用量ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／ダイ（
ｄｉｅ）対照　　　　　　　−− ＡＲＩ６　　　　　１００ ＡＲＩ６　　　　　２００ Ａ　ＲＩ　６　　　　　３００ 結果ニ ー死亡なし 一挙動及び−数的状態（対照群に比べて変化なし） 一生化学的及び血液学的パラメータ（対照に比べて有意
な変化なし） 一顕微鏡検査及びヒストモルホロジー検査（ｈｙｓＬｏ
ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ
）：変化なし“試験管内″薬理学的試験 ″゛試験管内″試験は、ウシ水晶体（ｂｏｖｉｎｅ　ｃ
ｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　１ｅｎｓｅｓ）の抽出物から調
製された、アルドースレダクターゼ活性の抑制を評価す
るために行なわれた。

粗製抽出物の調製 ２−メルカ７°トエタノールｐＨ（５ｎＭ）を含有する
ｐＨ６，８の５０ｍＭＵン酸塩緩衝液４０ｍＱにより、
氷浴中でボッター（Ｐｏｔｔｅｒ）により、４つのウシ
水晶体（８ｇ）をホモシナイスする。遠心分離（１２，
０００％ｇ−２０分−４°Ｃ）の後、上澄液を硫酸アン
モニウムにより飽和の４０％に至らしめ、再び遠心分離
する（１４．００％ｇ）。次いで上澄液を飽和の８０％
（（Ｎ　Ｈ４）２Ｓｏ、）とＬ、１４．００％ｇで２０
分間遠心分離の後、沈降物を回収しそして７ｍＱのリン
酸塩緩衝液に懸濁させる。酵素調製物をアミコン（ＡＭ
ＩＣＯＮ）限外ろ過セルによる限外ろ過により透析する
。

酵素活性の投与 ４００μＱのリン酸塩緩衝液０．２５％ｐＨ６゜８に、
ＮＡＤＰＨ溶液２００μＱ（最終濃度ｌＯＯμＭ）、硫
酸アンモニウム溶液１７０μ０．（最終濃度０．４Ｍ）
、グリセルアルデヒド（５ｍＭ）１００μＱ１酵素抽出
物の調製物４０μＱ及びリン酸塩緩衝液又は試験される
べき幾つかの化合物の量を補充して１０７０μαの最終
容量とした。

酵素の添加から出発して、反応を３７°Ｃで行い、３４
０１Ｍでの光学密度（Ｄ、Ｃ１，）の減少を、反応速度
（ΔＥ／分）が直接計算されるようにプログラムされた
ＤＵＢベックマン分光光度計により監視する。

参照クベソト（ｒｅｆ’ｅｒｅｎｃｅ　ｃｕｖｅｔｔｅ
）は基質を除いてすべての種々の物質を含有する。

表３ ウシ水晶体を起源とする粗製抽出物のアルドースレダク
ターゼ活性に対する種々の化合物のＩＣ５ｏ（Ｍ）＊値 化合物　　　　　　ＩＣ，。

ＡＲＴ　１　　　　　３．６ＸｌＯ−６ＭＡＲ！　５　
　　　　１，４ＸｌＯ−５ＭＡ　ＲＩ　６　　　　　９
．２ＸｌＯ−’ＭＡＲ１８１，０Ｘｌｏ″″　６Ｍ ＡＰ　　Ｉ　　９　　　　　　　　１．０ＸｌＯ””Ｍ
ソルヒ、：、　ル（ＳＯＲＢＩＮＩＬ）２．ＯＸ　１０
−　’Ｍ＊ＩＣ５ｏ−酵素活性を５０％抑制することが
できるモルで表した濃度。

得られた結果は、本発明の化合物のアルドースレダクタ
ーゼ活性の成る抑制作用を示した。

この実験モデルのための化合物ＡＲＩ８及びＡＲＩ９は
、ツルビニルの活性及びＡＲＩＩの活性に比べて、より
高い活性を示す。

゛生体内″薬理学的試験 略号ＡＲＩ６を有する化合物を使用して、下記の試験を
ラット及びウサギにおいて行った。

−ガラクトース血症性白内障（ｇａｌａｃｔｏｓｅｍｉ
ｃ　Ｃａｔａｒａｃｔ）　（ラット）の出現に対する作
用−糖尿病白内障（ラット）の出現に対する作用結果 表４に、ラントで得られた実験結果を報告する。

対照動物の水晶体の曇りの出現は平均して２０日で発現
し、これに対して、５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの用量での
処理は白内障の出現に対して約２０日の遅延を示したこ
とを指摘することができる。

より高い用量ではより強い効果が生じた。表５は、糖尿
病白内障の出現に対する２５ｍｇ／ｋｇ用量の効果を示
す。この実験モデルにおいても、やはり白内障の出現は
対照に比べて約３０日の遅延が観察された。

表４ の効果 ５　　　　　　０．０　　　　０．０　　　　　０．０
１０　　　　　　１０．０　　　０，０　　　　　０．
０１５　　　　　　５０．０　　　０．０　　　　　０
．０２０　　　　　　１００．０　　　０．０　　　　
　０．０２５　　　　　　１００．０　　　１５．０　
　　　　０．０３０　　　　　　１００．０　　　２０
．０　　　　　０．０３５　　　　　　１００．０　　
　４０．０　　　　　０．０４０　　　　　　１００．
０　　　１００．０　　　　１５．０４５　　　　　　
１００．０　　　１００．０　　　　２５．０５０　　
　　　　１００．０　　　１００．０　　　　　＋００
．０上記値は百分率として表されていない。括弧内に各
群の動物の数が示されている。治療食はＤ　−ガラクト
ース５０％を含む。

表５ 経口）の効果 ５　　　　　　　　０．０　　　　０．０１０　　　　
　　　１０．０　　　　０．０１５　　　　　　　　５
０．０　　　　０．０２０　　　　　　　１００．０　
　　０．０２５　　　　　　　１００．０　　　０．０
３０　　　　　　　１００．０　　　０．０３５　　　
　　　　１００．８　　　０．０４０　　　　　　　　
１００．０　　　　２０．０４５　　　　　　　１００
．０　　　３０．０５０　　　　　　　１００．０　　
　１００．０上記値は百分率として表されている。括弧
内には各群の動物の数が示されている。

表４及び５に対応する表６及び７においては、化合物Ａ
ＲＩ−１で得られた値を報告する。

表６ ５　　　　　　０／２０（０，０）　　　０／２０（０
，０）　　　０／２０（０，０）１０　　　　　　　　
　　　８／２０（４０，０）　　　　０／２０（０，０
）本　　　　０／２０（０，０）木１５　　　　　　　
　　　　１０／２０（５０，０）　　　０／２０（０，
０）零　　　　〇／２０（０，０）木２０　　　　　　
　　　　　２０／２０（１００，０）　　０／２０（０
，０）＊　　　　　Ｏ／２０（０，０）本２５　　　　
　　　　　　　２０／２０（１００，の　３／２０（１
５，０）＊　　　　０／２０（０，０）木３０　　　　
　　　　　　２０／２０（１００，０）　　４／２０（
２０，０）＊　　　　０／２０（０，０）本３５　　　
　　　　　　　　２０／２０（１００，０）　　８／２
０（４０，０）木　　　０／２０（０，０）本４０　　
　　　　　　　　２０／２０（１００，０）　　８／２
０（１００，０）木　　３／２０（１５，０）木４５　
　　　　２０／２０（１００，０）　２０／２０（１０
０，０）＊　５／２５（２５，０）＊５０　　　　　２
０／２０（１００，０）　２０／２０（１００，０）　
　２０／２０（１００，０）上記の値は、観察された目
の総数に対する白内障を持った目の数を表す。百分率値
は括弧間に記載されている。

＊対照に対する有意差（ｐ＜０．０５、フィッシャー試
験） 表７ 投 ５　　　　　　　　　０／２０（０，０）　　　　　０
／２０（０，０）ｌｏ　　　　　　　　　　　　　ｇ／
２０（４０，０）　　　　　　　０／２０（０，０）本
１５　　　　　　　　　　　　　１０／２０（５０，０
）　　　　　　Ｏ／２０（０，０）車２０　　　　　　
　　　　　　　２０／２０（１００，０）　　　　　０
／２０（０，０）本２５　　　　　　　　２０／２０（
１００，０）　　　　０／２０（０，０）＊３０　　　
　　　　　　２０／２０（１００，０）　　　　０／２
０（０，０）車３５　　　　　　　　２０／２０（１０
０，０）　　　　０／２０（０，０）＊４０　　　　　
　　　　　　　　２０／２０（１００，０）　　　　　
４／２０（２０，０）本４５　　　　　　　　２０／２
０（１００，０）　　　　６／２０（３０，０）＊５０
　　　　　　　　２０／２０（１００，０）　　　　２
０／２０（１００，０）＊上記の値は観察された目の総
数に対する白内障を持った目の数を表す。

本発明に従う製薬学的組成物は、活性成分として新規な
スルホンアミド誘導体を含みそして糖尿病患者の網膜損
傷（白内障、網膜症（ｒｅｔ　１ｎｏｐａＬｈｙ））及
び末梢神経障害の防止及び／又は治療に有用である。本
発明の製薬学的組成物は、活性成分の他に、標準ベヒク
ル及び賦形剤を含有する錠剤又はカプセル剤の形態にあ
り、そして周知の製薬学的技術に従って製造される。本
発明の組成物について予知される日用量（ｄａｉｌｙ　
ｐｏｓｏｌｏｇｙ）は、病気の重篤さに依存して５０ｍ
ｇ／日乃至２００ｍｇ／日である。

結果として、錠剤又はカプセル剤は、活性化合物５ｍｇ
乃至２００ｍｇを含有するであろう。活性化合物の水へ
の溶解性に依存して、非経口的投与のための溶液も提供
される。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

■、　式、 式中、Ｘ及びＹはアルキル、アルコキシ、ハロゲンを表
し、Ｚは基、 ＣＨ３ ■ ５０２　　Ｎ　　ＣＨ２Ｃ０ＯＨ を表し、又はＹとＺは一緒になって、基、］１ （式中、Ｒ１は電子吸引性基、ハロゲン及び基、ＣＨ３ ５０２Ｎ　　ＣＨ２Ｃ０ＯＨ 自体から選ばれる基である）を形成する、を有するスル
ホンアミド誘導体。

２、前記電子吸引性基が、−ＣＯＯＨｌ−Ｃｏ−ＣＨ２
−Ｒ，及び−ＣＦ３（式中、Ｒ２はアルキル基である）
から選ばれることを特徴とする上記ｌに記載のスルホン
アミド誘導体。

３、前記ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素から選ばれ
ることを特徴とする上記１に記載のスルホンアミド誘導
体。

４．７−クロロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−力ルポキシメ
チル）−スルファモイルキサントンである上記ｌに記載
のスルホンアミド誘導体。

５．７−フルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−力ルポキシ
メチル）−スルファモイルキサントンである上記ｌに記
載のスルホンアミド誘導体。

６．２．７−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−力ルポキシメチル
）−スルファモイルキサントンである上記Ｉに記載のス
ルホンアミド誘導体。

７．４．６−シメチルー１．３−ビス−（Ｎ−メチル−
Ｎ−力ルポキシメチル）−スルファモイルベンゼンであ
る上記１に記載のスルホンアミド誘導体。

８、第１段階で、所望の置換基を持ったスルホハライド
を製造し、得られるスルホハライドを第２段階でＮ−メ
チルグリシンと反応させることを特徴とする、上記Ｉに
記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。

９、標準のベヒクル及び賦形剤と共に、活性成分として
上記ｌに記載のスルホンアミド誘導体を含有することを
特徴とする製薬学的組成物。

１０、標準のベヒクル及び賦形剤と共に、活性成分とし
て上記４−６のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体
を含有することを特徴とする製薬学的組成物。

１１、糖尿病合併症に対して使用することを特徴とする
、上記８及び／又は９に記載の製薬学的組成物。

１２、アルドースレダクターゼ抑制剤として上記１−６
のいずれかに記載のスルホンアミド！導体の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ及びＹは同一であるか又は異なつていてもよく
   、そしてＨ、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表し
   、 Ｚは基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、又はＹとＺは一緒になって、基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は電子吸引性基、ハロゲン及び基、▲数
   式、化学式、表等があります▼ から選ばれる基である）を形成する、 を有するスルホンアミド誘導体。 ２、第１段階で、所望の置換基を持ったスルホハライド
   を製造し、得られるスルホハライドを第２段階でＮ−メ
   チルグリシンと反応させることを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。 ３、標準のベヒクル及び賦形剤と共に、活性成分として
   特許請求の範囲第１項記載のスルホンアミド誘導体を含
   有することを特徴とする製薬学的組成物。 ４、アルドースレダクターゼ抑制剤としての特許請求の
   範囲第１項記載のスルホンアミド誘導体の使用。